JPS62145067A - ２−〔（３，５−ジハロ−４−アミノベンジル）〕イミダゾリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規な化合物、アドレナリン性薬剤として、
又外の充血を処置するためにそれらの化合物を使用する
組成物及び方法に関する。

背景技術 鼻の充血は、カゼ、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎及び枯
草熱を含むいくつかの疾患の特徴になっている。鼻の充
血は、鼻の粘膜の血管の拡張によっておこされ、その結
果鼻腔をおおう組織の腫脹を生じる。鼻の粘膜の血管は
、アドレナリン性受容体に富む。アドレナリン性刺戟に
よって作用する、普通に使用される局所用鼻脱充血剤の
中には、イミダシリン誘導体ナファゾリン、オキシメタ
ゾリン、キシロメタゾリン及びテトラヒドロゾリンがあ
る。これらのアドレナリン性刺戟剤は、鼻の粘膜中の血
管を収縮させ、かくして鼻の組織の充血を軽快させる。

いぐつかの制作用がこれらの薬剤の使用に随伴している
。

例えば、オキシメタゾリン及びナファゾリンは、鼻の粘
膜の刺戟をおこすことが多い。局所用鼻脱充血剤の過度
又は長期の使用は、反撥充血又は薬物性鼻炎をおこすこ
とがある。反撥充血又は薬物性鼻炎は、充血が赦初＠減
されるが、その後更に脱充血剤を投与する時軽減されな
い−ｌ−大きな鼻づ−まりの反炭がある症状である。そ
の上、局所用脱充血剤が全身吸収される場合には、副作
用は、不眠、頭痛、吐気、興奮、め筐い、発汗、高血圧
、頻肘、動悸及び不整詠を含むことがある。

かくして、艮好な局所脱充血活性を有し、かつ鼻の刺戟
その他の副作用の潜在性が低下している化合物が所望さ
れる。

発明の開示 式 （式中Ｒ，及びＲ２は、各々同一であるか又は異なって
いて、ＣＩＸ　Ｂｒ、Ｉ又はＦである）の化合物；並び
に医薬として使用可能なその塩は、アルファ−１アドレ
ナリン性受容体刺戟剤かつアルファ−２アドレナリン性
受容体抑制剤であり、又真の脱充血剤である。これらの
化合物は、アルファ−１アドレナリン性受容体アゴニス
ト及びアルファ−２アドレナリン性受容体アンタゴニス
ト活性の組合せを示す。

スプレー又は局所用液として鼻の中に投与される時、鼻
の充血の軽快が観察され、一方望ましくない副作用が軽
減又は除去される。

本発明の化合物の医薬として使用可能な塩は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ホウ酸又はリン酸のような無機酸との
、或いは酢酸、シュウ酸、バレリン酸、オレイン酸、パ
ルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、フ
マル酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸又は
クエン酸のような有機酸との、或いはメタンスルホン酸
又はｐ−）ルエンスルホン酸のような有機スルホン酸と
の毒性のない酸付加塩を包含するが、それらに限定され
ない。

本発明の化合物は、いずれの有効な医薬として１史用可
能な形態でも、例えば経口、非経口又は圧入投与形態、
或いは鼻内投与形態で投与することができる。適当な非
経口投与径路は、例えば、これらの化合物の筋肉内、靜
詠内、腹腔内又は皮下投与を包含する。

活性化合物の外に、非経口注射のための本発明による組
成物は、医薬として使用可能な無菌水性又は非水性溶液
、懸ｆｗＸＪ液、エーロゾル又は乳濁液よりなっていて
よい。適当な非水性担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例は
、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油のような植物油、並びにオレイン酸エチルのよ
うな注射可能な有機エステルを包含する。前記の組成物
は又、保存剤、湿潤剤、乳化剤、並びに分散剤のような
補助剤を含有していてよい。それらは、例えば１．別画
保持性のフィルターを通す濾過により、或いは組成物中
に滅菌剤を、徂み入れることにより滅菌することができ
る。それらは又、無口固形組成物の形態で製造すること
ができ、これを無菌の水、或いは他の無菌の注射可能な
媒質に使用直前に溶解することができる。

経口投与のための固形投与形態は、カプセル、錠剤、ピ
ル、粉末及び顆粒を包含する。前記の固形投与形態にお
いては、活性化合物を、少なくとも１棟のシュクロース
、ラクトース又はデンプンのような不活性の希釈剤と混
合してよい。前記の投与形態は又、普通の実地における
ように１不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステ
アリン酸マグネシウムのような滑剤よりなっていてよい
。錠剤、カプセル及びピルの場合には、投与形態は又、
緩衝剤よシなっていてよい。錠剤及びピルは、その外ｎ
Ｊ溶性被膜と共に製造することができる。

経口投与のための液体投与形態は、水のような常用の不
活性希釈剤を含有する、医薬として使用可能な溶液、懸
濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。前記の不活
性希釈剤の外に、組成物は又、湿潤剤、乳化剤、懸−化
剤、並びに甘味剤、付香剤及び香料のような、助剤よシ
なっていてよい。

鼻内投与のための投与形態は、滴剤又はスプレーとして
投与するだめの液体媒質生活性化合物の溶液、−懸濁液
又は乳濁液を包含する。適当な液体媒質は、水、プロピ
レングリコールその他の医薬として使用可能なアルコー
ル類、並びにゴマ又は落花生油その他の医薬として使用
可能な植物油を包含する。鼻内投与のための投与形態は
又、加圧容器からの投与のためジクロロジフロロメタン
又はクロロトリフロロエタンあような液体プロペラント
中活性化合物の溶液、懸濁液又は乳濁液を包含する。鼻
内投与のための投与形態は又、活性化合物を含有する軟
膏又はゲルを包含する。

鼻内投与のための投与形態は、滅菌してよく、そして（
又は）保存剤、安定化剤、乳化剤、浸透圧を変える友め
の塩、或いは緩衝化剤のような助剤を含有してよい。

本発明の組成物中活性化合物の投与量は、特定の組成物
及び投与法について所望の治療反応を得るように変えて
よい。一般に、活性化合物は、０．　ＯＯ０１〜１．０
％の１１１度の水溶液スプレーとして投与される。更に
好適には、この濃度は０．０２５〜０．１０俤である。

所望の場合には、１日量を複数の投与量に分割してよい
。

前記のことは、次の実施例から更によく理解することが
でき、それらは、例示の目的で示され、本発明の概念の
範囲を限定するものではない。

例１ ａ５−ジクロロ−４−アミノベンジルアルコールメチル
−４５−ジクロロ−４−アミノベンゾエートｆｌｌＯ？
）、ＮａＢＨｎ（１４２，５ｒ）及びｔ−ブタノール（
１，Ｉ　Ｌ　）の混合物にメタノール（４００ｍＬ）を
２時間に亘って簡加した。添加の終末において、混合物
を３時間還流し、冷却し、次にＨｚＯ（１，２Ｌ）を注
意深く添加した。

得られたＩＷＩを分離し、有機相を水（２Ｘ２００ｍＬ
）で洗浄し、分離し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ＜　）　Ｌ、濾過
し、蒸発させ゛Ｏ升望の生成物（８’ｌ）、ｍｐ１ｔｏ
〜１１２℃を得た。

例２ ３５−　シクロロー４−アミノベンジルアルコール（８
８２）をジクロロエタン（９００ｍＬ）に溶解し、次に
ジクロロエタ７（２００ｍＬ　）生塩化チオニル（１４
１Ｆ）を、攪拌下にすばやく添加した。発熱反応がおこ
り、溶液は増粘された。約３０分後反応混合物は粘稠で
なくなり、コハク色になった。還流を更に１時間継続し
、次いで反応液を濃縮した。油として所望の生成物が得
られ、これはフリーザー中で固化した。

例３ 例２からの生成物（１２５？　）をエーテル（ａｏｏｍ
Ｌ）に溶解し、攪拌ＴｍＨＣ２（３００ｍＬ）及びエー
テル（２００ｍＬ）の水冷混合物に添加した。固体が生
じ、これを１５分後濾過し、ＤＭＳＯ（４３０ｍＬ　）
中粉末ＮａＣＮ（８６Ｆ）の水冷懸濁液に添加した。こ
の混合物ｔ−６０℃に加熱し、４５分間攪拌した。反応
物を冷却し、固体を濾過した。濾過された固体をＣＨｚ
Ｃｂ　（４００ｍ　Ｌ　）に溶解し、次に冷水性ＮａＯ
Ｈ及び次に飽和ブラインで順次洗浄した。有機層を分離
し、乾燥（Ｍｇ５Ｏｉ　）　して所望の生成物、ｍｐＨ
７〜ｌ１９℃を得た。

例４ 例３の生ｂ’ｔ’＋’１ｌＪ（１０？　）ｅＤＭＥ（８
０ｍｌ　）及びＭｅＯＨ（９，５ｍＬ）に溶解した。こ
の溶液を水浴中冷却し、厖（２）をこの溶液に３０分間
バブルさせた。反応フラスコにせんをし、室温において
一夜放置した。この浴液を濃縮し、エーテル（５０ｍＬ
　）を添加し、得られた固体を濾過しだ。

この固体をＥｔＯＨ（８０ｍＬ　）に添加し、溶液を冷
却し次いでエチレンジアミン（１７，８ｒｎＬ　）ｅ１
ｍ加した。１５分間攪拌の後、この溶液を１５分間還流
させた。反応混合物を自縄し、ＣＨＣｌ３　（４０ｍｔ
、　）を添加し、次いでＨｚＯ及び水性４５％ＫＯＨ（
５ｍＬ　）を添加した。混合して後、有機層を分離し、
ＨｚＯ（２ｘ５０ｍＬ　）で洗浄した。有機層を再び分
離し、メタノール性ＨＣ１ｆ添加した。Ｍｇ５Ｏｉ上乾
燥後、蒸発させて粗生成物を得た。これｉｃＨ３ｃＮ（
１５０ｍＬ）に溶解し、蒸気浴上約３分間加熱した。こ
の溶液を冷却し、生じた結晶を濾過し、冷ＣＨ３ＣＮ　
（２０ｍＬ）、次にエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、所
望の生成物、ｍｐ２６１〜２６４℃を得た。

例５ メｆｋ−３．５−ジフロロー４−アミノベンゾエートか
ら出発し、例１〜４の操作を順次用いて、所望の化合物
を得る。

例６ ミダゾリン塩酸塩 メチル−３，５−ショート−４−アミノベンゾエートか
ら出発し、例１〜４の操作を１ｌｌＪ次用いて、所望の
化合物を得る。

例７ ａ、方法　雌つサギ胸動詠の噛手状ストリップ（４×２
０＋ｊ）を、次の組成（ｍＭ）の重炭酸塩緩衝液を含有
するｍｋ！を浴に懸濁した：　’ＮａＣ１１１９、ＫＣ
ｌ４．７、ＣａＣ１ｚ２．５、Ｍｇ５０４１．５、ＫＨ
２ＰＯ４１，２、ＮａＨＣＯ３２５、デキストロース１
１、アスコルビンａＯ，３、並びにＮａＥＤＴＡＯ６０
３゜この溶液に、３７℃、ｐＨ７，４０において９５％
０２＋５チＣＯ２を通気した。２Ｇの張力に予荷重され
た組織の等良性収縮を、グラスＦＴＯ３歪計で測定し、
グラスモデル７ボリグラフ上記録した。９０分間の平衡
化の後、組織を２Ｇの張力に再調節し、標準アゴニスト
、ノルエピネフリンに対する対照累積用骨−反応曲線を
得た。ノルエピネフリンの洗出（石０〜９０分）の後、
組織を再び平衡化し、試験アゴニストの累積用量−反応
曲線を得た。

ｂ、結果　例４の生成物は、方法ａに従って試験する時
、ウサギｎｔｈにおいて完全（アルファー１）アゴニス
トであり、ノルエピネフリンより１．３１±０．２２倍
強かった。

例８ フエノキシベンザミン（ＰＢＺ）処置イヌ伏在靜詠にａ
、方法　いずれか一方の性のピーグル大から切除した側
方伏在静詠のリングｃ幅３〜４１１１３１）を次の組成
（ｍＭ）の重炭酸塩緩衝液を含有する１０−の組織浴に
懸濁した：ＮａＣ１１１９、ＫＣｌ４．７、ＣａＣ１ｚ
　２．５、Ｍｇ５０４１．５、ＫＨ２ＰＯ４１，２、Ｎ
ａＨＣＯｓ　２０％デキストロース１１、アスコルビン
酸Ｑ、　３　、ＮａＥＤＴＡ　　Ｏ−０３、コカイン０
．０３、ハイドロコーチゾ／ヘミサクシネー）０．０４
、並びにプロパノロール０．００４゜この溶液に３７℃
、ｐＨ７，４０において９５％０２＋５％ＣＯ２を通気
した。２Ｇの張力で予荷重した組織の同張性収縮を、グ
ラスＦ’ＴＯ３歪計で測定し、グラスモデル７ポリグラ
フ上記録した。１５〜２０分間の平衡化及びノルエホフ
リン（ＩＥ−４Ｍ）による最大収縮に続いて、組織を６
０分間洗浄し、この時３０分間フエノキシベｙザミｙ（
ＰＢＺ、ＩＢ　−７Ｍ）Ｋ＠ｇした。ＰＢＺ処置の終末
において、続いて６０分間完全洗浄を行なった。

次に組織を２Ｇの張力に再調整し、標準アゴニスト、ノ
ルエピネフリンに対する対照累積用量−反応曲線を得た
。ノルエフェドリンの洗出（４５〜６０分）の後、組織
を再び平衡化させ、試験アゴニストの累積用量−反応曲
線を得た。

このモデルにおいてアゴニストを試験する時、前記薬剤
の種々の濃度を、ノルエピネフリンの第２の用量−反応
曲線の前３０分に組織浴中に添加する。この実験を、試
験化合物又は対照媒体の各濃度について反覆する。競合
アンタゴニズムを評価し、ｐＡ２（１／親和力）及びそ
の勾配を使用して特性化する。

ｂ、結果　例４の生成物は、方法ａに従って試験した時
、１０−３Ｍの濃度までこの組織においてアルファー２
アゴニスト活性がなかった（ｎ＝２）。一方、例４の生
成物は、この組織においてノルエピネフリン収縮の競合
アルファー２アゴニズムを示した（　ｐＡ２＝６．５１
±０．２３：勾配＝０．９３±０．１９　）。

例９ ウサギ肺動詠のプレシナプシス受容体におけるアルファ
−１／アルフアー２受容体相互作用 ａ、方法　雌ウサギの肺動詠の鯛手状ス）　ＩＪツブ（
４×３０□）を、４Ｈノルエピネフリン（１１Ｃｉ　／
ミリモルにおいて０．３７５×１０−６Ｍ）で６０分温
装に続イテ、２つの白金電極の間グラスＦＴ０３Ｍ計に
垂直にのせた。次にこの標品を次の組成（ｍＭ）の媒体
緩備液でスーパーフユーズした：　ＮａＣＬ　１１９、
ＫＣｌ　４．７、ＣａＣ１２２，５、Ｍｇ５Ｏ＋　１．
５、ＮＡＣＨＯｓ　２５、ＫＨ２ＰＯ４１，２、グルコ
ース１１、アスコルビン酸０．３、ＮａＥＴＤＡ　　Ｏ
，０３、コカイン０．０３、ハイドロコーチシンヘミサ
クシネート０．０４、プロプラノ”、−／’０．００４
゜この溶液を３７℃、ｐＨ７，４０において９５％０２
＋５％ＣＯ２で通気し：そして２Ｈｚ分の定速ニおいて
スーパーヒユーズした。４８分の間隔でこの組織に電場
刺戟（２Ｈｚ：９Ｖ；０．３ミリ秒：３分）をかけて、
スーパー７ユゼートの分画３分収集におけるトリチウム
のオーバーフローの増大に反映され（プレシナプシスの
事象）そして組織の等長柱収縮（ポストシナプシスのｓ
象）を伝達する内因性ノルエピネフリンの放出を誘発さ
せた。

ｂ、　結果　　このスーパーフユーズされたウサギ１１
ｒＩ８動腓試験において、例４の生成物は、１０’−７
Ｍの低濃度においてポストシナプシス（アルファー１）
受容体の明らかな刺戟を示した。・ 一方、同じ実験において、例４の生成物は、刺戟オーバ
ースローに対する抑制効果がなく　（ＩＦ５Ｍまでの濃
度）、プレシナプシス（アルファー２）アゴニスト活性
を有しないことを意味した。即ち、例４の生成物は、刺
戟トリチウムオーバーフローを高め（濃度１０−６Ｍ）
、かくして再びこの化合物がアルファー２活性を有する
ことを示した。

例１Ｏ 麻酔イヌにおける鼻内スプレー投与後の気道抵抗に対ａ
、方法　体重９〜１２に４のいずれか一方の性のピーグ
ル犬をネンプタール（３０■／Ｋｆ、靜詠内）で麻酔し
、必要に応じ実験の間桶充用量を投与した。イヌに折返
しのついた気管内管を挿管し、バーバード呼吸ポンプを
用いて室内空気を通気した。スターサムＤ２３Ｇｂ圧力
変換器を使用して大腿動林からｄｉ血圧を記録した。血
圧信号から心時数のタキグラフの記録が得られた。

麻酔機械（ＣＡＥＣＯ）によって与えられた空気の一定
の流れ（２リットル／分）を、６ＷＪの直径にティパー
されて石の鼻孔に合わされている６ｃｍの長さのプラス
チック管中に注入した。空気は鼻腔を潅流し、口を通っ
て排出された。

鼻粘膜の大きな表面積によって現われた空気に対する抵
抗は、モデルＭＰ４５バリシン変換器を使用して、水備
単位の鼻の圧力として測定された。薬の投与については
、ネプライズされた薬を含有する６９０超音波給湿機を
通る流れが空気の配管中バイパスの配置によってできた
。この機器は、薬の溶液を蒸気に気化し、蒸気が空気の
流れによって鼻道中に運ばれた。５分間の潅流に亘って
流体１．６５−をネプライズするように較正された。こ
のようにして投与される薬の量はきわめて少なく、直接
測定可能でないので、給湿機中の桑の濃度及び各投与に
おいて使用された流体の容量から計算された（イヌあた
シ岬）。鼻の抵抗、心屏数及び血圧は、投薬前及び２時
間後にモニターされた。鼻のす、結果　方法ａに従って
試験された時、アエロゾル状態で投与された例４の生成
物は、鼻腔を通してその通路上空気の流れに対する抵抗
の強くかつ用量に依存する減少を生じた。この効果を生
じる例４の生成物の限界用量は０．００１６５■であっ
た。このパラメーターの初期の一時的上昇が、試験され
たすべての化合物のすべての用量の場合に、ｖｉｌ、際
され、ネブライジング操作の処置を反映した。有効林脱
光血用量において、例４の化合物は、アルファアゴニス
トの場合に観察されるとおり全身血液動力学効果がなか
った。例４の生成物の最高試験用量ｆ１．６５＋ｖ）の
みが、基健水準より約１０チ高い、血圧のわずかの上昇
を生じた。

この親祭は、例４の生成物の鼻粘膜からの吸収が不良で
あり、かくして負の副作用をおこす可能性が夕ないこと
を示唆する。

例１１ 例４の生成物をリン酸緩衝化正常食塩水に溶解し、ｐＨ
約７に調節した。次の濃度の溶液を調整した：０．０５
．０．１５．０，５及び１．５％。１群５匹の雄ラット
（００棟）に各用量を投与した。処置の開始時ラットは
ほぼ５週令であった。投薬の前に、ケタミン塩酸塩を腹
腔内投与して一時的麻酔をおこして試験化合物の投与金
谷易にした。各群のラットにほぼ０．０４ｍＬ／日の溶
液を１４日間与えた。

この投薬量は、両鼻孔の間に等分された（即ち、Ｏｏ２
ｍＬ／４孔／日）。

例４の生成物は、試験したその最大濃度、即ち１．５％
においてさえ鼻粘膜の障害又は全身毒性効果をおこさな
かった。

それに反して、オキシメタシリ／は、試験された時、０
．５％及び１．５％の濃度において鼻粘膜の傷害を誘発
した。

これらの用量の反復投与の後大部分の動物において全身
副作用及び死がおこり、オキシメタゾリンに随伴する全
身吸収及び毒性を示唆した。オキシメタゾリンは、０．
０５％〜０．１５％の濃縮において毒性又は鼻の傷害を
おこさなかった。

要約すると、本発明の化・合物は、アルファー１アゴニ
スト活性、アルファー２アンタゴニスト活性、鼻脱充血
剤としての効果を示し、鼻粘膜の刺戟を示さない。

前記のことは、本発明を例示するのみであり、本発明を
開示された化合物、方法及び組成物に限定するものでは
ない。例えば、本発明の化合物は又、眠又は耳の充血を
処置するのに有用である。それらは又、抗うつ剤、抗高
血圧剤又は血小板凝集の阻害剤として１更用することが
できる。轟該技術熟漁者に明らかな他の改変及び変化も
又、特許請求の範囲中足められる本発明の範囲及び本性
の中にはいるものである。

特許出願人　アボット　ラボラトリーズ化　理　人　弁
理士　斎　藤　武　彦、’−、観、’：、１／／−ば 同　　　　弁理士　川　瀬　良　治２イー１．・　　−
パ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は、各々同一であるか又は異な
   つていて、ハロゲンである）の化合物又は医薬として使
   用可能なその塩。 ２、Ｒ＿１及びＲ＿２がＣｌである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は、各々同一であるか又は異な
   つていて、ハロゲンである）の化合物：或いは医薬とし
   て使用可能なその塩を有効成分とするアルフア−１アド
   レナリン性受容体を刺戟し、かつアルフア−２アドレナ
   リン性受容体を抑制するための治療剤。 ４、Ｒ＿１及びＲ＿２がＣｌである特許請求の範囲第３
   項記載の治療剤。 ５、式：▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は、各々同一であるか又は異な
   つていて、ハロゲンである）の化合物；或いは医薬とし
   て使用可能なその塩を有効成分とする鼻の充血を処置す
   るための治療剤。 ６、Ｒ＿１及びＲ＿２がＣｌである特許請求の範囲第３
   項記載の治療剤。