JPS62138473A - Carbostyril derivative-cyclodextrin inclusion compound - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A carbostyril-cyclodextrin inclusion compound including a carbostyril derivative shown by formula I [R<1> is H or benzoyl (which may contain nitro, amino, phenyl lower alkoxy, OH, carboxy, phenyl lower alkoxy, carbonyl lower alkoxy, etc., as substituent group on phenyl ring); R<2> is benzoyl which may contain alkoxy on phenyl ring]. EXAMPLE:1-( 4-Hydroxybenzoyl )-6-[4-( 3,4-dimethoxybenzoyl )-1-piperazinyl]-3,4- dihydrocarbostyril-cyclodextrin A (molar ratio of 2:5) inclusion compound. USE:A cardiac which is stable, readily pharmaceutically manufactured and shows improved water solubility. PREPARATION:A compound shown by formula II is reacted with a compound shown by formula R<1>X (X is halogen) to give a compound shown by formula I.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルホスチリル誘導体−シクロデキス
トリン包接化合物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to novel calphostyryl derivative-cyclodextrin clathrate compounds.

発明の開示 本発明のカルボスチリル誘導体−シクロデキストリン包
接化合物は、文献未載の新規化合物であって、シクロデ
キストリンをホスト分子とし、これに下記一般式（１）
で表わされるカルボスチリル誘導体が包接されたものて
必る。DISCLOSURE OF THE INVENTION The carbostyryl derivative-cyclodextrin clathrate compound of the present invention is a novel compound that has not been described in any literature.
The carbostyril derivative represented by is necessarily included.

Ｒ１ （式中Ｒ＋は水素原子又はフェニル環上に置換基として
ニトロ基、低級アルキル基をイーすることの必るアミノ
基、フェニル低級アルコキシ基、本設基、カルボキシ基
、フェニル低級アルコキシカルボニル低板アルコキシ基
、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ低級アルコキ
シ基、及び低級アルキル基を有するアミン低級アルキル
基なる群から選ばれた置換基を有していてもよいベンゾ
イル基を示す。Ｒ２はフェニル環上に低級アルコキシ基
を有することのめるベンゾイル基を示す。〕 上記一般式り］〉で表わされるカルホスチリル誘導体は
、新規又は公知の化合物である。該カルホスチリル誘導
体（よ、心筋の収縮を増ハ（１ざＵろ作用（陽性変力作
用）を有し、例えばうっ血斗心不全等の心臓疾恣の治療
のための強心剤として有用である。更に上記カルボスチ
リル誘導体は、冠面流量増加作用をも有してあり、また
心拍数を増加させないか又はその増加の程度か僅かであ
り、しかも持続時間が長いという特長を併せ有している
。R1 (In the formula, R+ is a hydrogen atom or a nitro group, an amino group that requires a lower alkyl group as a substituent on the phenyl ring, a phenyl lower alkoxy group, a basic group, a carboxy group, a phenyl lower alkoxycarbonyl group) Represents a benzoyl group which may have a substituent selected from the group consisting of an alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a carboxy lower alkoxy group, and an amine lower alkyl group having a lower alkyl group.R2 is a lower alkyl group on the phenyl ring. The calfostyryl derivative represented by the above general formula is a new or known compound. (positive inotropic effect), and is useful as a cardiotonic agent for the treatment of heart diseases such as congestive heart failure.Furthermore, the above-mentioned carbostyril derivatives also have a coronal flow increasing effect, It also has the advantage of not increasing the heart rate or only increasing the heart rate to a small degree, and having a long duration.

シクロデキストリンをホス１へ分子とし、これに上記一
般式（コ〉で表わされるカルボスチリル誘導体を包接さ
せた場合には、上記作用に加え、より安定で製剤化し易
くなると共に、生理的に支障のないｐＨ領域にて極めて
良好な水溶性を示すものとなる。しかもこの化合物は副
作用も少ないものでおり、従って本発明の包接化合物は
、例えば注射剤の形態で有利に使用され得る。When cyclodextrin is converted into a molecule of phos 1 and a carbostyryl derivative represented by the above general formula (C) is included in it, in addition to the above-mentioned effects, it becomes more stable and easier to formulate, and it also poses no physiological problem. The clathrate compound of the present invention can be advantageously used, for example, in the form of an injection.

本発明において、一般式（１）のカルホスチリル誘導体
としては、上記一般式（１〉に該当する限り公知化合物
及び新規化合物を問わすいずれも使用できる。上記一般
式（１）において、Ｒ１及びＲ２で示される各基は、具
体的には以下の通りである。In the present invention, as the calfostyryl derivative of general formula (1), both known compounds and new compounds can be used as long as they meet the above general formula (1>).In the above general formula (1), R1 and R2 are Specifically, each group shown is as follows.

低級アルキル基を有することのめるアミノ基としては、
アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミン
、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイ
ソプロピルアミノ、シーｎ−ブチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジエチルアミノ、メチル、エチルアミノ、メチル
。As amino groups that can have lower alkyl groups,
Amino, methylamino, ethylamino, propylamine, isopropylamine, n-butylamino, tert-
Butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, c-n-butylamino, diethylamino, diethylamino, methyl, ethylamino, methyl.

プロピルアミン、メチル、ｎ−ブチルアミノ、エチル、
ペンチルアミノ、プロピル、ヘキシルアミノ基等の炭素
数１〜６の直１貞又は分枝鎖アルキル基を１〜２個有す
ることのめるアミノ基を例示できる。Propylamine, methyl, n-butylamino, ethyl,
Examples include amino groups having 1 to 2 straight or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as pentylamino, propyl, and hexylamino groups.

フェニル低級アルコキシ基としては、ベンジルオキシ、
２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、３−フ
ェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニ
ルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ、］、
］コシジメチル−２−フェニルエトキシ２−メチル−３
−フェニルプロポキシ等のアルコキシ部分が炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基でおるフェニルアルコ
キシ基を例示できる。Examples of phenyl lower alkoxy groups include benzyloxy,
2-phenylethoxy, 1-phenylethoxy, 3-phenylpropoxy, 4-phenylbutoxy, 5-phenylpentyloxy, 6-phenylhexyloxy, ],
] Koshidimethyl-2-phenylethoxy2-methyl-3
-The alkoxy moiety such as phenylpropoxy has 1 or more carbon atoms
A phenylalkoxy group which is a straight chain or branched chain alkoxy group in 6 can be exemplified.

フェニル低板アルコキシカルボニル低級アルコキシ基と
しては、フェニルメトキシカルボニルメトキシ、２−（
２−フェニルエ１〜キシ力ルホニル）エトキシ、１−（
１−フェニルエ１ヘキシカル小ニル）エトキシ、３−（
３−フェニルプロポキシカルボニル）プロポキシ、４−
（４−フェニルブ１ヘキシカルボニル ２−（２−フェニルエトキシ力ルホニル）エトキシ、５
−（５−フェニルペンチルオキシ力ルホニル）ペンチル
オキシ、６−（６−フェニルへキシルオキシカルボニル
）へキシルオキシ、２−メチルー３−（３−フェニルプ
ロボギシカルホニル）プロポキシ等の２つのアルコキシ
部分か炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であ
るフェニルアルコキシ力ルホニルアルコキシ塁を例示で
きる。Examples of the phenyl lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group include phenylmethoxycarbonylmethoxy, 2-(
2-phenyl(1-xysulfonyl)ethoxy, 1-(
1-phenyl ethoxy, 3-(
3-phenylpropoxycarbonyl)propoxy, 4-
(4-phenylbut1hexycarbonyl2-(2-phenylethoxysulfonyl)ethoxy, 5
-(5-phenylpentyloxysulfonyl)pentyloxy, 6-(6-phenylhexyloxycarbonyl)hexyloxy, 2-methyl-3-(3-phenylprobogycycarbonyl)propoxy, etc. with two alkoxy moieties Examples include phenylalkoxy and sulfonylalkoxy groups which are linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms.

低級アルカノイルオキシ基としては、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ
、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルカノイルオキシ基を例示
できる。Examples of lower alkanoyloxy groups include formyloxy,
Examples include straight or branched alkanoyloxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, pentanoyloxy, and hexanoyloxy groups.

カルボキシイ氏級アルコキシ基としては、カルボキシメ
トキシ、２−カルホキジェトキシ、１−カルボキシエト
キシ、３−カルボキシプロポキシ、４−カルボキシブト
キシ、５−カルボキシペンチルオキシ １−ジメチル−２−カルホキジェトキシ、２−メチル−
３−カルボキシプロポキシ基等のアルコキシ部分が炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基で必るカルホキ
ジアルコキシ基を例示できる。Examples of carboxylic alkoxy groups include carboxymethoxy, 2-carboxyjetoxy, 1-carboxyethoxy, 3-carboxypropoxy, 4-carboxybutoxy, 5-carboxypentyloxy 1-dimethyl-2-carboxyjetoxy, 2-methyl-
Examples include carboxydialkoxy groups in which the alkoxy moiety is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a 3-carboxypropoxy group.

低級アルキル基を有するアミン低級アルキル基としては
、メチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、１−
プロピルアミノエチル、３−イソプロピルアミノプロピ
ル、４−ｎ−ブチルアミノブチル、５−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノペンチル、６−ペンチルアミノヘキシル、１，
１−ジメチル−２−へキシルアミノエチル、ジメチルア
ミノメチル、２−メチル−３−ジエチルアミンプロピル
、ジプロピルアミノメチル、２−ジイソプロピルアミノ
エチル、１−ジ−ｎ−ブチルアミノエチル、３−ジメチ
ルアミノメチル、４−ジメチルアミノメチル、５−（メ
チル、エチルアミノ）ペンチル、６−（メチル、プロピ
ルアミン）ヘキシル、１、１−ジメチル−２−（メチル
、ｎ−ブチルアミノ）エチル、２−メチル−３−（エチ
ル、ペンチルアミノ）プロピル、（プロピル、ヘキシル
アミノ〉メチル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を１〜２個有するアミノアルキル（炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖アルキル）基を例示できる。Examples of the amine lower alkyl group having a lower alkyl group include methylaminomethyl, 2-ethylaminoethyl, 1-
Propylaminoethyl, 3-isopropylaminopropyl, 4-n-butylaminobutyl, 5-tert-butylaminopentyl, 6-pentylaminohexyl, 1,
1-dimethyl-2-hexylaminoethyl, dimethylaminomethyl, 2-methyl-3-diethylaminepropyl, dipropylaminomethyl, 2-diisopropylaminoethyl, 1-di-n-butylaminoethyl, 3-dimethylaminomethyl , 4-dimethylaminomethyl, 5-(methyl, ethylamino)pentyl, 6-(methyl, propylamine)hexyl, 1,1-dimethyl-2-(methyl, n-butylamino)ethyl, 2-methyl-3 -Aminoalkyl having 1 to 2 straight or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as (ethyl, pentylamino)propyl, (propyl, hexylamino) methyl groups (1 to 2 carbon atoms)
6 straight chain or branched chain alkyl) groups can be exemplified.

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ、ペンチルアミノ、ヘキシルオキシ基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示できる。Examples of lower alkoxy groups include straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, pentylamino, and hexyloxy groups.

フェニル環上に置換基としてニトロ基、低級アルキル基
を有することのめるアミン措、フェニル１氏１？及アル
コキシ塞、水ｍＭ、カルホキシ基、フェニル低扱アルコ
キシカルボニル低仮アルコキシ基、低級アルカノイルオ
キシ基、カルボキシ低級アルコキシ基、及び低級アルキ
ル基を有するアミン低級アルキル基なる群から選ばれた
置換基を有していてもよいベンゾイル基としては、ベン
ゾイル、２−、３−又は４−ニトロベンゾイル、２，４
−ジニトロベンゾイル、２−、３−又は４−アミンベン
ゾイル、２，４−ジアミノベンゾイル、２−。An amine that can have a nitro group or a lower alkyl group as a substituent on the phenyl ring, phenyl 1 Mr. 1? and a substituent selected from the group consisting of alkoxy groups, water mM, carboxy groups, phenyl-lower alkoxycarbonyl lower alkoxy groups, lower alkanoyloxy groups, carboxy lower alkoxy groups, and amines having lower alkyl groups. Examples of the optional benzoyl group include benzoyl, 2-, 3- or 4-nitrobenzoyl, 2,4
-Dinitrobenzoyl, 2-, 3- or 4-aminebenzoyl, 2,4-diaminobenzoyl, 2-.

３−又は４−ヒドロキシベンゾイル、３，４−ジヒドロ
キシベンゾイル、２．３−ジ−１〜ロキシベンゾイル、
２，４−ジヒドロキシベンゾイル、２。3- or 4-hydroxybenzoyl, 3,4-dihydroxybenzoyl, 2,3-di-1-roxybenzoyl,
2,4-dihydroxybenzoyl, 2.

６−ジヒドロキシベンゾイル、３，５−ジヒドロキシベ
ンゾイル、２，５−シじドロギシベンゾイル、３，４．
５−トリヒドロキシベンゾイル、２。6-dihydroxybenzoyl, 3,5-dihydroxybenzoyl, 2,5-dihydroxybenzoyl, 3,4.
5-trihydroxybenzoyl, 2.

４、６−トリヒドロキシベンゾイル、２−、、３−又は
４−カルポキシベンン゛イル、２，４−ジカルボキシベ
ンゾイル、３，５−シカルホキシベンソ゛イル、２−、
３−又は４−ヘンシルオキシベンゾイル、２−（２−フ
ェニルエトキシ）ベンゾイル、３−（］−フェニルエト
キシ）ベンゾイル、４−（３−フェニルプロポキシ）ベ
ンゾイル、３−（１，１−ジメチル−２−フェニルエト
キシ）ベンゾイル、４−（５−フェニルペンチルオキシ
）ベンゾイル、３−（６−フエニルヘキジルオキシ）ベ
ンゾイル、３，４−ジペンシルオキシベンゾイル、２，
５−ジベンジルオキシベンゾ７ｒル、３゜４．５−トリ
ベンジルオキシベンゾイル、２−１３−又は４−ジメチ
ルアミノベンゾイル、２−メチルアミノベンゾイル、３
−エチルアミノベンゾイル、４−プロピルアミノベンゾ
イル、２−イソプロピルアミノベンゾイル、３−ｎ−ブ
チルアミノベンゾイル、４−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
ベンゾイル、２−ペンチルアミノベンゾイル、こ３−へ
キシルアミノベンゾイル、４−ジペンチルアミノベンゾ
イル、２−メチル、ｎ−ブチルアミノベンゾイル、３，
５−ジ（ジメチルアミノ）ベンゾイル、２−．３−、又
は４−アセチルオキシベンゾイル、２−プロピオニルオ
キシベンゾイル、３−ブチリルオキシベンゾイル、４−
ペンタノイルオキシベンゾイル、２−ヘキサノイルオキ
シベンゾイル、２．４−ジアセチルオキシベンゾイル、
３．５−ジアセチルオキシベンゾイル キシベンゾイル シ）ベンツ゛イル、３−（１−カルボキシエトキシ）ベ
ンゾイル、２−（３−カルホキジプロポキシ）ベンツ゛
イル、３−（４−カルボキシブトキシ）ベンゾイル、４
−（５−カルホキシペンチルオキシ）ベンツ″イル、２
−（６−カルホキシヘキシルオキシベンゾイル、２，６
−ジカルホキシメトキシベンゾイル ル、２，５−シカルポキシメトキシペンン゛イル、２、
４．６−トリカルポキシメトキシベンン゛イル、４−ヒ
ドロキシ−３−ジメチルアミノメチルベンゾイル、３−
カルホキジメトキシ−５−ヒドロキシベンゾイル、３−
ヒドロキシ−５−ジメヂルアミノメチルベンン”イル、
４−ヒドロキシ−３−力ルポキシメトキシベンゾイル、
゛４ーカルボキシメトキシー２ーヒドロキシベンゾイル
、４−フェニルメトキシカルホニルメトキシベンゾイル
、３−（２−　（２−フェニルエトキシカルボニル）エ
トキシ〕ベンゾイル、２−　（１−　（１−フェニルエ
トキシカルボニル）エトキシ〕ベンゾイル、４−Ｃ３　
　（３−フェニルエトキシカルボニル）プロポキシ）ベ
ンゾイル、３−（４−（４−フェニルリブ１〜キシカル
ボニル ２−　（６−　＜６−フニニルヘキシルオキシカルボニ
ル（フェニルメトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイル
、３．５−ジ（フェニルメトキシカルボニルメトキシ〉
ベンゾイル、３，４−ジ（フェニルメトキシカルボニル
メトキシ）ベンゾイル、２，４。4,6-trihydroxybenzoyl, 2-, 3- or 4-carpoxybenzoyl, 2,4-dicarboxybenzoyl, 3,5-dicarboxybenzoyl, 2-,
3- or 4-hensyloxybenzoyl, 2-(2-phenylethoxy)benzoyl, 3-(]-phenylethoxy)benzoyl, 4-(3-phenylpropoxy)benzoyl, 3-(1,1-dimethyl-2 -phenylethoxy)benzoyl, 4-(5-phenylpentyloxy)benzoyl, 3-(6-phenylhexyloxy)benzoyl, 3,4-dipencyloxybenzoyl, 2,
5-dibenzyloxybenzoyl, 3゜4.5-tribenzyloxybenzoyl, 2-13- or 4-dimethylaminobenzoyl, 2-methylaminobenzoyl, 3
-ethylaminobenzoyl, 4-propylaminobenzoyl, 2-isopropylaminobenzoyl, 3-n-butylaminobenzoyl, 4-tert-butylaminobenzoyl, 2-pentylaminobenzoyl, 3-hexylaminobenzoyl, 4-dipentyl aminobenzoyl, 2-methyl, n-butylaminobenzoyl, 3,
5-di(dimethylamino)benzoyl, 2-. 3- or 4-acetyloxybenzoyl, 2-propionyloxybenzoyl, 3-butyryloxybenzoyl, 4-
Pentanoyloxybenzoyl, 2-hexanoyloxybenzoyl, 2,4-diacetyloxybenzoyl,
3.5-Diacetyloxybenzoylxybenzoylcy)benzoyl, 3-(1-carboxyethoxy)benzoyl, 2-(3-carboxydipropoxy)benzyl, 3-(4-carboxybutoxy)benzoyl, 4
-(5-carboxypentyloxy)benzyl, 2
-(6-carboxyhexyloxybenzoyl, 2,6
-dicarpoxymethoxybenzoyl, 2,5-dicarpoxymethoxybenzoyl, 2,
4.6-tricarpoxymethoxybenzoyl, 4-hydroxy-3-dimethylaminomethylbenzoyl, 3-
carboxydimethoxy-5-hydroxybenzoyl, 3-
hydroxy-5-dimedylaminomethylbenn"yl,
4-hydroxy-3-rupoxymethoxybenzoyl,
゛4-Carboxymethoxy-2-hydroxybenzoyl, 4-phenylmethoxycarbonylmethoxybenzoyl, 3-(2- (2-phenylethoxycarbonyl)ethoxy)benzoyl, 2- (1- (1-phenylethoxycarbonyl)ethoxy ]benzoyl, 4-C3
(3-phenylethoxycarbonyl)propoxy)benzoyl, 3-(4-(4-phenylrib1-xycarbonyl2- (6- Phenylmethoxycarbonylmethoxy>
Benzoyl, 3,4-di(phenylmethoxycarbonylmethoxy)benzoyl, 2,4.

６ートリ（フェニルメトキシカルボニルメトキシ）ベン
ゾイル、４−メチルアミノメチルベンゾイル、３−（２
−エチルアミノエチル）ベンゾイル、２−（１−プロピ
ルアミノエチル）ベンゾイル、３−（３−イソプロピル
アミノプロピル）ベンゾイル、４−　（４−ｎ−ブチル
アミノブチル）ベンゾイル、２−（６−ペンチルアミノ
ヘキシル）ベンゾイル、２−（ジメチルアミノメチル）
ベンゾイル、３−（３−ジエチルアミンプロピル）ベン
ゾイル、４−　（５−　（メチル、エチルアミノ）ペン
チル〕ベンゾイル、２−　（６−　（メチル、プロピル
アミノ〉ヘキシル〕ベンゾイル塁等のフェニル環上に置
換基としてニトロ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を１〜２個有することのあるアミノ塞、アルコ
キシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基
であるフェニルアルコキシ基、水駿基、カルホキシ基、
２つのアルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルコキシ基で必るフエニルアルコキシカルホニルアル
コキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルカノイル
オキシ基、アルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖アルコキシであるカルホニルアルコキシ基、及び炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を１〜２個有す
るアミノアルキル（炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アル
キル）基なる群から選ばれた置換基を１〜３個有してい
てもよいベンゾイル基を例示できる。6-tri(phenylmethoxycarbonylmethoxy)benzoyl, 4-methylaminomethylbenzoyl, 3-(2
-ethylaminoethyl)benzoyl, 2-(1-propylaminoethyl)benzoyl, 3-(3-isopropylaminopropyl)benzoyl, 4-(4-n-butylaminobutyl)benzoyl, 2-(6-pentylaminohexyl) ) benzoyl, 2-(dimethylaminomethyl)
Substituents on the phenyl ring such as benzoyl, 3-(3-diethylaminepropyl)benzoyl, 4- (5- (methyl, ethylamino) pentyl) benzoyl, 2- (6- (methyl, propylamino) hexyl) benzoyl group, etc. phenyl whose alkoxy moiety is a straight or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; Alkoxy group, hydrogen group, carboxy group,
A phenylalkoxycarbonylalkoxy group in which two alkoxy moieties are a straight chain or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a straight chain or branched chain alkanoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, and alkoxy moiety is a straight chain or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms A carbonyl alkoxy group which is a straight chain or branched chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and an aminoalkyl group having 1 to 2 straight chain or branched chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms (1 to 6 carbon atoms) Examples include benzoyl groups which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of linear or branched alkyl groups.

フェニル環上に、低級アルコキシ基を有することのある
ベンゾイル基としては、ベンゾイル、２−１３−又は４
−メトキシベンゾイル、２−．３−又は４−エトキシベ
ンゾイル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ペンチ
ルオキシベンゾイル、４−へキシルオキシベンゾイル、
３，４−ジメトキシベンゾイル、３，４−ジェトキシベ
ンゾイル、２．５−ジメトキシベンゾイル、２，６−シ
メトキシベンゾイル基等のフェニル環上に炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を１〜２個有することの
あるベンゾイル基を例示できる。Examples of the benzoyl group that may have a lower alkoxy group on the phenyl ring include benzoyl, 2-13- or 4-
-methoxybenzoyl, 2-. 3- or 4-ethoxybenzoyl, 4-isopropoxybenzoyl, 4-pentyloxybenzoyl, 4-hexyloxybenzoyl,
3,4-dimethoxybenzoyl, 3,4-jethoxybenzoyl, 2,5-dimethoxybenzoyl, 2,6-dimethoxybenzoyl, etc. having 1 to 6 carbon atoms on the phenyl ring
An example is a benzoyl group which may have 1 to 2 straight or branched alkoxy groups.

一般式（１）のカルボスチリル誘導体は、種々の方法で
合成され得るが、−例えば下記反応行程式に示される方
法で製造される。The carbostyril derivative of the general formula (1) can be synthesized by various methods, but for example, it is produced by the method shown in the reaction scheme below.

反応行程式 ％式％（１） （式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を
示す。） 一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物の反応は
、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。こ
こで使用される塩基性化合物としては、例えば水素化ナ
トリウム、金属カリウム、金属ナトリウム、ナトリウム
アミド、カリウムアミド等のアルカリ金属化合物、リチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム等のリチウム化合物等を例示
できる。Reaction formula % Formula % (1) (In the formula, R1 and R2 are the same as above. It is carried out in the presence of a medium basic compound. Examples of the basic compound used here include alkali metal compounds such as sodium hydride, metallic potassium, metallic sodium, sodium amide, and potassium amide, and lithium compounds such as lithium and n-butyllithium.

使用される溶媒としては、ジオキサン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
の極性溶媒等を例示できる。一般式（３）の化合物の使
用量としては、一般式（２）の化合物に対して通常少な
くとも等モル、好ましくは等モル−２倍モル程度とする
のがよい。該反応は、通常−２０〜７０’Ｃ１好ましく
は一２０’Ｃ−４温付近にて好適に進行し、一般に数分
〜１２時間程度にて終了する。Examples of solvents used include ethers such as dioxane, diethylene glycol dimethyl ether, diethyl ether, and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide. can be exemplified. The amount of the compound of general formula (3) to be used is usually at least equimolar, preferably about equimolar to twice the molar amount of the compound of general formula (2). The reaction normally proceeds suitably at a temperature of -20 to 70'C1, preferably around -20'C-4, and is generally completed in about several minutes to about 12 hours.

−ＦＩＱ式（１）の化合物において、Ｒ１がフェニル環
上にフェニル低級アルコキシ基を有するベンゾイル基で
ある場合、該化合物を接触還元することにより、Ｒ１が
フェニル環上に置換基として水酸基を有するベンゾイル
基である一般式（１）の化合物が製造される。-FIQ In the compound of formula (1), when R1 is a benzoyl group having a phenyl lower alkoxy group on the phenyl ring, by catalytic reduction of the compound, R1 is a benzoyl group having a hydroxyl group as a substituent on the phenyl ring. A compound of general formula (1), which is a group, is produced.

上記接触還元は、通常の脱フェニル低級アルキル化反応
の条件を広く採用でき、例えば適当な溶媒中パラジウム
−炭素、パラジウム−黒、白金黒等の接触還元触媒の存
在下Ｏ′Ｃ〜室温付近にて０．５〜５時間程度で実施さ
れる。ここで溶媒としては例えば水、メタノール、エタ
ノール、イソプロパツール等の低級アルコール類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸、ジ
メチルホルムアミド等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒
を挙げることができる。接触還元触媒は、原料化合物に
対して通常１０〜５０重量％程度用いられる。またこの
反応系内に濃塩酸等の酸を添加することにより該反応を
促進させることができる。The above catalytic reduction can be carried out under a wide range of conditions for ordinary dephenyl lower alkylation reactions, for example, in the presence of a catalytic reduction catalyst such as palladium-carbon, palladium-black, platinum black, etc. It is carried out in about 0.5 to 5 hours. Examples of the solvent include water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, polar solvents such as acetic acid and dimethylformamide, and mixed solvents thereof. The catalytic reduction catalyst is usually used in an amount of about 10 to 50% by weight based on the raw material compound. The reaction can also be accelerated by adding an acid such as concentrated hydrochloric acid into the reaction system.

斯くして本発明で使用される上記一般式（１）のカルボ
スチリル誘導体が製造される。In this way, the carbostyryl derivative of the above general formula (1) used in the present invention is produced.

本発明において、ホスト分子として用いられるシクロデ
キストリンとしては、例えばα−シクロデキストリン、
β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、Ｏ
−ジメチル　α−又はβ−シクロデキストリン、Ｏ−ジ
エチル　α−又はβ−シクロデキストリン、０−ジ−ｎ
−プロピルα−又はＢ−シクロデキストリン、０−ジ−
ｎ−ブチル　α−又はβ−シクロデキストリン、〇−ジ
ーｔｅｒｔ−ブチル　α−又はβ−シクロデキストリン
、Ｏ−シペンチル　α−又はβ−シクロデキストリン、
Ｏ−ジヘキシル　α−又はβ−シクロデキストリン、○
−メチル　α−又はβ−シクロデキストリン、〇−エチ
ル　α−又はβ−シクロデキストリン、０−ｎ−プロピ
ル　α−又はβ−シクロデキストリン、０−ｎ−ブチル
　α−又はβ−シクロデキストリン、Ｑ−ｎ−ペンチル
　α−又はβ−シクロデキストリン、ｏ−ｎ−ヘキシル
　α−又はβ−シクロデキストリン、ｏ−トリメチル　
α−又はβ−シクロデキストリン、〇−トリエチル　α
−又はβ−シクロデキストリン等の炭素数］〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基が１〜３個置換したα−又はβ
−シクロデキストリン類、Ｏ−ヒドロキシメチル　α−
又はβ−シクロデキストリン、０−（２−ヒドロキシエ
チル）α−又はβ−シクロデキストリン、０−（２−ヒ
ドロキシプロピル）　α−又はＢ−シクロデキストリン
、０−（３−ヒドロキシプロピル）　α−又はβ−シク
ロデキストリン、０−（４−ヒドロキシブチル）　α−
又はβ−シクロデキストリン、０−（５−ヒドロキシペ
ンチル）　α−又はβ−シクロデキストリン、０−（６
−ヒドロキシエチル）　α−又はβ−シクロデキストリ
ン、０−（ジヒドロキシメチル）　α−又はβ−シクロ
デキストリン、０−（２，２−ジヒドロキシエチル）　
α−又はβ−シクロデキストリン、０−（１，２−ジヒ
ドロキシエチル）　α−又はβ−シクロデキストリン、
α−（２，３−ジヒドロキシプロピル）　α−又はβ−
シクロデキストリン、０−　（３，３−ジヒドロキシプ
ロピル〉　α−又はβ−シクロデキストリン、Ｏ−（４
，４−ジヒドロキシブチル）　α−又はβ−シクロデキ
ストリン、Ｏ−（トリビトロキシメチル）　α−又はβ
−シクロデキストリン、Ｏ−（１，２，２−トラヒドロ
キシエチル）　α−又はβ−シクロデキストリン、０−
（１，２，３−トリヒドロキシプロピル）　α−又はβ
−シクロデキストリン、α−（１，３，４−トリヒドロ
キシブチル）　α−又はβ−シクロデキストリン、０−
（４，５，６−トリヒドロキシへキシル）　α−又はβ
−シクロデキストリン等の置換基としてヒドロキシ基を
１〜３個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基が１〜３個置換したα−又はβ−シクロデキストリ
ン類等を挙げることができる。In the present invention, examples of the cyclodextrin used as a host molecule include α-cyclodextrin,
β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, O
-dimethyl α- or β-cyclodextrin, O-diethyl α- or β-cyclodextrin, O-di-n
-propyl α- or B-cyclodextrin, O-di-
n-butyl α- or β-cyclodextrin, 0-di-tert-butyl α- or β-cyclodextrin, O-cypentyl α- or β-cyclodextrin,
O-dihexyl α- or β-cyclodextrin, ○
-methyl α- or β-cyclodextrin, 0-ethyl α- or β-cyclodextrin, 0-n-propyl α- or β-cyclodextrin, 0-n-butyl α- or β-cyclodextrin, Q-n -pentyl α- or β-cyclodextrin, on-hexyl α- or β-cyclodextrin, o-trimethyl
α- or β-cyclodextrin, 〇-triethyl α
- or β-cyclodextrin etc. α- or β substituted with 1 to 3 carbon atoms] to 6 linear or branched alkyl groups
-Cyclodextrins, O-hydroxymethyl α-
or β-cyclodextrin, 0-(2-hydroxyethyl) α- or β-cyclodextrin, 0-(2-hydroxypropyl) α- or B-cyclodextrin, 0-(3-hydroxypropyl) α- or β -Cyclodextrin, 0-(4-hydroxybutyl) α-
or β-cyclodextrin, 0-(5-hydroxypentyl) α- or β-cyclodextrin, 0-(6
-hydroxyethyl) α- or β-cyclodextrin, 0-(dihydroxymethyl) α- or β-cyclodextrin, 0-(2,2-dihydroxyethyl)
α- or β-cyclodextrin, 0-(1,2-dihydroxyethyl) α- or β-cyclodextrin,
α-(2,3-dihydroxypropyl) α- or β-
Cyclodextrin, 0-(3,3-dihydroxypropyl) α- or β-cyclodextrin, O-(4
, 4-dihydroxybutyl) α- or β-cyclodextrin, O-(tribitroxymethyl) α- or β
-cyclodextrin, O-(1,2,2-trahydroxyethyl) α- or β-cyclodextrin, 0-
(1,2,3-trihydroxypropyl) α- or β
-cyclodextrin, α-(1,3,4-trihydroxybutyl) α- or β-cyclodextrin, 0-
(4,5,6-trihydroxyhexyl) α- or β
- List α- or β-cyclodextrins substituted with 1 to 3 straight or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and having 1 to 3 hydroxy groups as a substituent of cyclodextrin, etc. I can do it.

炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が１〜３個
置換したα−又はβ−シクロデキストリン類及び置換基
としてヒドロキシ基を１〜３個有する炭素数１〜６の直
鎮又は分枝鎖状アルキル基が１〜３個置換したα−又は
β−シクロデキストリン類は、例えば糖、デンプン等を
アルキル化又はヒドロキシアルキル化する従来公知の方
法を採用することにより製造され得る。その代表例を示
せば、α−シクロデキストリン又はβ−シクロデキスト
リンとアルキル化剤とを塩基性化合物の存在下、適当な
溶媒中で反応させればよい。α- or β-cyclodextrins substituted with 1 to 3 straight or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and straight chain derivatives having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 3 hydroxy groups as substituents; Alternatively, α- or β-cyclodextrins substituted with 1 to 3 branched alkyl groups can be produced, for example, by employing a conventionally known method of alkylating or hydroxyalkylating sugar, starch, etc. A typical example is to react α-cyclodextrin or β-cyclodextrin with an alkylating agent in the presence of a basic compound in a suitable solvent.

ここでアルキル化剤としては、例えば一般式〔式中Ｒ３
はヒドロキシ基を１〜３個有することのおる炭素数１〜
６の直鎮又は分枝鎖状アルキル基、Ｘはハロゲン原子を
示す。〕 で表わされる化合物、ジメチル硫酸、ジエチルｌｉＪ！
ｉ酸等のジ低級アルキル硫酸、エチレンオキシ１へ、プ
ロピレンオキシド、１，２−エポキシブタン、２．３−
エポキシブタン等の低級アルキル基か買換していてもよ
いエチレンオキシド類等を挙げることができる。Here, as the alkylating agent, for example, the general formula [in the formula R3
has 1 to 3 carbon atoms and may have 1 to 3 hydroxy groups
6 represents a straight or branched alkyl group, and X represents a halogen atom. ] Compounds represented by, dimethyl sulfate, diethyl liJ!
di-lower alkyl sulfuric acid such as i acid, ethylene oxy 1, propylene oxide, 1,2-epoxybutane, 2.3-
Examples include ethylene oxide, which may be replaced with a lower alkyl group such as epoxybutane.

塩基性化合物としては、従来公知のものを広く使用でき
、例えば承部化バリウム、水素化す１・１ノラム、水素
化カリウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウ
ムアミド、カリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の無殿塩基等が挙げられ
る。As the basic compound, a wide variety of conventionally known basic compounds can be used, such as barium hydride, 1.1 norum hydride, potassium hydride, sodium metal, potassium metal, sodium amide, potassium amide, sodium hydroxide, hydroxide, etc. Non-density bases such as potassium, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and the like can be mentioned.

また溶媒としては、具体的にはジオキリン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒
等を例示できる。尚、アルキル化剤として低級アルキル
基が置換していてもよいエチレンオキシド類を使用する
場合には、溶媒として水を使用してもよい。Specific examples of solvents include ethers such as diochirin, tetrahydrofuran, diethyl ether, and diethylene glycol dimethyl ether, benzene, toluene,
Examples include aromatic hydrocarbons such as xylene and chlorobenzene, polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide, and mixed solvents thereof. In addition, when using ethylene oxide which may be substituted with a lower alkyl group as an alkylating agent, water may be used as a solvent.

α−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリンと
アルキル化剤との反応は、通常０〜１００°Ｃ付近、好
ましくはＯ〜７０’Ｃ付近にて好適に進行し、一段に１
〜１２０時間程度時間路する。アルキル化剤の使用量と
しては、α−シクロデキストリン又はβ−シクロデキス
トリンに対して通常少なくとも等モル程度、好ましくは
等モル−大過剰量とするのがよい。The reaction between α-cyclodextrin or β-cyclodextrin and the alkylating agent usually proceeds suitably at around 0 to 100°C, preferably around 0 to 70°C, and is carried out in one step.
It takes about 120 hours. The amount of the alkylating agent to be used is usually at least equimolar, preferably equimolar to large excess relative to α-cyclodextrin or β-cyclodextrin.

本発明のカルボスチリル誘導体−シクロデキストリン包
接化合物は、例えば次に示す方法で製造される。まずシ
クロデキストリンを水に溶解するか又はスラリー状に懸
濁させてシクロデキストリンの水溶液又は水懸濁液を調
製する。次に該水溶液又は水懸濁液に上記カルボスチリ
ル誘導体をそのまま添加するか又は該誘導体を水と相溶
性のある有機溶媒に溶解した液を添加し、よく振盪又は
混練すればよい。本発明では、シクロデキストリンを水
に溶解させた状態で使用するのが好ましい。The carbostyryl derivative-cyclodextrin clathrate compound of the present invention is produced, for example, by the method shown below. First, an aqueous solution or suspension of cyclodextrin is prepared by dissolving cyclodextrin in water or suspending it in the form of a slurry. Next, the above-mentioned carbostyril derivative may be added as it is to the aqueous solution or aqueous suspension, or a solution obtained by dissolving the derivative in an organic solvent compatible with water may be added, and the mixture may be thoroughly shaken or kneaded. In the present invention, it is preferable to use the cyclodextrin dissolved in water.

水と相溶性のある有機溶媒としては、例えばメタノール
、エタノール、インプロパツール等のアルコール類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロ
トン性溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジエチルエー
テル等が挙げられる。Examples of organic solvents that are compatible with water include alcohols such as methanol, ethanol, and impropatol, aprotic solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide, acetone, acetonitrile, and diethyl ether.

一般式（１）のカルボスチリル誘導体とシクロデキスト
リンとの使用割合としては、特に限定されず広い範囲内
で適宜選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量
以上とするのがよい。振盪又は混練は、通常室温〜１０
０’Ｃ付近、好ましくは空温〜５０’Ｃ付近にて行なう
のかよい。上記振盪又は混練は、通常３０分〜５時間程
度行なわれ、その後反応混合物を罎過又は減圧）層線し
て目的とする本発明の包接化合物か製造される。The ratio of the carbostyryl derivative of general formula (1) and cyclodextrin to be used is not particularly limited and can be appropriately selected within a wide range, but it is usually preferable to use an equimolar amount or more of the latter to the former. Shaking or kneading is usually performed at room temperature to 10
It may be carried out at around 0'C, preferably at air temperature to around 50'C. The above-mentioned shaking or kneading is usually carried out for about 30 minutes to 5 hours, and then the reaction mixture is filtered or layered under reduced pressure to produce the desired clathrate compound of the present invention.

本発明の包接化合物は、水に対する溶解度が向上される
と共に、熱や紫外線に対する安定性も向上されたもので
おる。また本発明の包接化合物は苦味も有していない。The clathrate compound of the present invention has improved solubility in water and stability against heat and ultraviolet rays. Furthermore, the clathrate compound of the present invention does not have a bitter taste.

本発明の包接化合物は、そのままであるいは開用の製剤
担体と共に動物及び人に投与することができる。投与単
位形態としては特に限定がなく、必要に応じ適宜選択し
て使用される。斯かる投与単位形態としては錠剤、顆粒
剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非経口剤等を例
示できる。投与されるべき有効成分の量としては、特に
限定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の効果
を発揮するためには１日当り体重１ｋｇ当り１〜１０ｍ
ｑとするのがよい。また投与単位形態中に有効成分を５
０〜５００ｍｑ含有せしめるのがよい。The clathrate compounds of the present invention can be administered to animals and humans as such or together with a commercially available pharmaceutical carrier. The dosage unit form is not particularly limited and may be appropriately selected and used as required. Examples of such dosage unit forms include tablets, granules, oral preparations such as oral solutions, and parenteral preparations such as injections. The amount of the active ingredient to be administered is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but in order to achieve the desired effect, the amount of active ingredient to be administered is 1 to 10 m/kg body weight per day.
It is better to set it to q. It also contains 50% of the active ingredient in dosage unit form.
It is preferable to contain 0 to 500 mq.

本発明において錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口
剤は常法に従って製造される。例えば錠剤は、本発明の
包接化合物をゼラチン、澱粉、乳゛塘、ステアリン酸マ
グネシウム、滑石、アラビアゴム等の通常の製剤学的賦
形剤と混合し、賦形される。カプセル剤は、本発明の包
接化合物を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し
、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填される
。In the present invention, oral preparations such as tablets, capsules, and oral solutions are manufactured according to conventional methods. For example, tablets are formed by mixing the clathrate compounds of the invention with conventional pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, milk powder, magnesium stearate, talcum, gum acacia, and the like. Capsules are prepared by mixing the clathrate compound of the present invention with an inert pharmaceutical filler or diluent, and filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules, and the like.

シロップ剤もしくはエリキシア剤は、本発明の包接化合
物を蔗糖等の甘味剤、メチル−及びプロビルパラベン類
等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して製造される。A syrup or elixir is produced by mixing the clathrate compound of the present invention with a sweetening agent such as sucrose, a preservative such as methyl- and probylparabens, a coloring agent, a seasoning agent, and the like.

また非経由剤は常法に従って製造される。例えば、注射
剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、且つ血液と等張でおるのが好ましく、これら液剤、
乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべて使用
でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化インステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。尚
、この場合等強性の溶液を調製するに充分な量の食塩、
ブドウ糖おるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等
を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、
香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該製剤中に含有
せしめてもよい。更に安定性を高めるだめに非経口剤は
、充填後に冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術に
より水を除去することができる。而して使用直前に凍結
乾燥゛０末を再調製することもできる。In addition, non-intermediate agents are manufactured according to conventional methods. For example, when prepared as an injection, solutions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood;
When forming emulsions and suspensions, all diluents commonly used in this field can be used, such as water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated instearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, Examples include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. In this case, sufficient amount of salt to prepare an iso-strength solution,
Glucose or glycerin may be included in the pharmaceutical preparation, and conventional solubilizing agents, buffering agents, soothing agents, etc. may also be added. In addition, coloring agents, preservatives,
Flavoring agents, flavoring agents, sweeteners, and other pharmaceutical agents may also be included in the formulation. To further increase stability, parenteral formulations can be frozen after filling and water removed by freeze drying techniques known in the art. Thus, the freeze-dried powder can be reconstituted immediately before use.

実施例 以下に参考例及び実施例を挙げる。Example Reference examples and examples are listed below.

参考例 β−シクロデキストリン３４．６ｇに１４．１％水酸化
ナトリウム水溶液７５ｍＱを加え、空温撹拌下プロピレ
ンオキシド５．３５Ｃ］を徐々に加える。その後室温に
て１時間、更に６０°Ｃにて１時間撹拌反応後、反応混
合物を塩酸にて中和する。Reference Example 75 mQ of a 14.1% aqueous sodium hydroxide solution is added to 34.6 g of β-cyclodextrin, and 5.35 C of propylene oxide is gradually added while stirring at air temperature. Thereafter, the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then at 60°C for 1 hour, and then the reaction mixture was neutralized with hydrochloric acid.

透析法にて無機物を除去し、次いで凍結乾燥して白色粉
末状のへブタキス（６−０−（２−ヒドロキシプロピル
）〕−〕β−シクロデキストリン３０６Ｑを得る。Inorganic substances are removed by dialysis, followed by freeze-drying to obtain Hebutakis(6-0-(2-hydroxypropyl))-]β-cyclodextrin 306Q in the form of a white powder.

実施例１ ｌ−（４−ヒドロキシベンゾイル）＝６−（４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル〉−１−ピペラジニル）−３
，４−ジヒドロカルボスチリル（以下「化合物■」とい
う＞１．ＯＣ］、ヘプタキス（６−０−（２−ヒドロキ
シプロピル））−β−シクロデキストリン（以下「シク
ロデキストリンＡ」という＞７．５０及びブドウ糖１．
８０に水を加えて溶解し、５０ｍ１２の溶液とする。０
．２μｍのメンブランフィルタ−を用いて無菌ン濾過し
、化合物■−シクロデキストリンＡ包接化合物の注射液
を得る。Example 1 l-(4-hydroxybenzoyl)=6-(4-(3,
4-dimethoxybenzoyl〉-1-piperazinyl)-3
, 4-dihydrocarbostyryl (hereinafter referred to as "Compound ■">1.OC), heptakis (6-0-(2-hydroxypropyl))-β-cyclodextrin (hereinafter referred to as "Cyclodextrin A">7.50), and Glucose 1.
80 and dissolve it in water to make a solution of 50ml. 0
．． Aseptic filtration is performed using a 2 μm membrane filter to obtain an injection solution of compound (1)-cyclodextrin A clathrate compound.

この包接化合物は、化合物■ニジクロデキストリンＡ＝
２：５のモル比で成るものである。This clathrate is a compound ■ dichlordextrin A=
The molar ratio is 2:5.

実施例２ １−ベンゾイル−６−（４−（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル（以下「化合物■」という＞１．０ＣＩ、シ
クロデキストリンＡ８．５ｇ及びブドウ糖１．８０に水
を加えて溶解し、５０ｒｎＱの溶液とする。０．２μｍ
のメンブランフィルタ−を用いて無菌濾過し、化合物■
−シクロデキストリンＡ包接化合物の注射液を得る。Example 2 1-benzoyl-6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyryl (hereinafter referred to as "compound ■") >1.0 CI, cyclodextrin A 8.5 g and glucose 1.80 by adding water and dissolving it to make a solution of 50rnQ.0.2μm
Sterile filtration is performed using a membrane filter of
- Obtaining an injection solution of cyclodextrin A clathrate compound.

この包接化合物は、化合物■ニジクロデキストリンＡ＝
２：５のモル比で成るものでおる。This clathrate is a compound ■ dichlordextrin A=
The molar ratio is 2:5.

実施例３ 化合物■及びヘプタキス（２，６−０−ジメチル）−β
−シクロデキストリン（以下「シクロデキストリンＢ」
という〉を用い、実施例１と同様にして化合物■−シク
ロデキストリンＢ包接化合物の注射液を１ｑる。Example 3 Compound ■ and heptakis(2,6-0-dimethyl)-β
- Cyclodextrin (hereinafter referred to as "cyclodextrin B")
In the same manner as in Example 1, 1 q of an injection solution of the compound (1)-cyclodextrin B clathrate was prepared using the same method as in Example 1.

この包接化合物は、化合物■ニジクロデキストリンＢ＝
２：３のモル比で成るものでおる。This clathrate is a compound ■ dichlordextrin B=
It has a molar ratio of 2:3.

実施例４ 化合物工及びβ−シクロデキストリンを用い、実施例１
と同様にして化合物ニーβ−シクロデキストリン包接化
合物の注射液を得る。Example 4 Using a compound and β-cyclodextrin, Example 1
In the same manner as above, an injection solution of the compound nee β-cyclodextrin clathrate is obtained.

この包接化合物は、化合物■：β−シクロデキストリン
＝２：５のモル比で成るものである。This clathrate compound has a molar ratio of Compound (1):β-cyclodextrin=2:5.

実施例５ 化合物■及びα−シクロデキストリンを用い、実施例１
と同様にして化合物ニーα−シクロデキストリン包接化
合物の注射液を得る。Example 5 Example 1 using compound ■ and α-cyclodextrin
In the same manner as above, an injection solution of the compound α-cyclodextrin clathrate is obtained.

実施例６ 化合物■及びγ−シクロデキストリンを用い、実施例１
と同様にして化合物■−γ−シクロデキストリン包接化
合物の注射液を得る。Example 6 Using compound ■ and γ-cyclodextrin, Example 1
In the same manner as above, an injection solution of the compound ①-γ-cyclodextrin clathrate compound is obtained.

実施例７ ６−（４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（以下
「化合物■」という）及びシクロデキストリンＡを用い
、実施例１と同様にして化合物■−シクロデキストリン
Ａ包接化合物の注射液を得る。Example 7 The same procedure as in Example 1 was carried out using 6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyryl (hereinafter referred to as "compound ■") and cyclodextrin A. An injection solution of compound (1)-cyclodextrin A clathrate compound is obtained.

この包接化合物は、化合物■ニジクロデキストリンＡ＝
１：１１のモル比で成るものである。This clathrate is a compound ■ dichlordextrin A=
The molar ratio is 1:11.

実施例８ 化合物■及びシクロデキストリンＢを用い、実施例１と
同様にして化合物■−シクロデキストリンＢ包接化合物
の注射液を得る。Example 8 Using Compound (1) and Cyclodextrin B, an injection solution of Compound (1)-Cyclodextrin B clathrate is obtained in the same manner as in Example 1.

この包接化合物は、化合物■ニジクロデキストリンＢ＝
２　：　１１のモル比で成るものでおる。This clathrate is a compound ■ dichlordextrin B=
It has a molar ratio of 2:11.

実施例９ 化合物■及びβ−シクロデキストリンを用い、実施例１
と同様にして化合物■−β−シクロデキストリン包接化
合物の注射液を得る。Example 9 Using compound ■ and β-cyclodextrin, Example 1
In the same manner as above, an injection solution of compound (1)-β-cyclodextrin clathrate compound is obtained.

この包接化合物は、化合物■：β−シクロデキストリン
＝３：２２のモル比で成るものである。This clathrate compound has a molar ratio of compound (1):β-cyclodextrin=3:22.

実施例１０ β−シクロデキストリン、シクロデキストリンＡ及びシ
クロデキストリンＢの各種濃度の水溶液を調製し、化合
物■、化合物■又は化合物■を過剰に加え、約４時間室
温にて振盪する。得られる懸濁液を孔径０．２μｍのメ
ンブランフィルタ−を用いて）濾過後、得られる溶液中
の化合物■、化合物■又は化合物■の濃度を高速液体ク
ロマトグラフ法〔検出器；紫外吸光光度計、測定波長２
５４　ｎｍ、島津製作所製５ＰＤ−２Ａ、カラム；ヌク
レオシル５Ｃナーゲル社製、内径 １８・ ４．６ｍｍｘ１．５ｃｍ、移動層；１％酢酸／メタノー
ル＝３／４、内部標準物質；ｎ−プロピルパラベン〕に
て測定する。結果を下記第１表、第２表及び第３表に示
す。Example 10 Aqueous solutions of β-cyclodextrin, cyclodextrin A, and cyclodextrin B at various concentrations are prepared, and an excess of Compound (1), Compound (2), or Compound (2) is added and shaken at room temperature for about 4 hours. After filtering the resulting suspension (using a membrane filter with a pore size of 0.2 μm), the concentration of Compound (1), Compound (2), or Compound (2) in the resulting solution was determined by high performance liquid chromatography (detector: ultraviolet absorption photometer). , measurement wavelength 2
54 nm, 5PD-2A manufactured by Shimadzu Corporation, column: Nucleosil 5C manufactured by Nagel, inner diameter 18.4.6 mm x 1.5 cm, mobile phase: 1% acetic acid/methanol = 3/4, internal standard: n-propyl paraben]. Measure. The results are shown in Tables 1, 2 and 3 below.

第　　１　　表 第　　２　　表 第　　３　　表 実施例１１ 上記実施例１〜４及び実施例７〜９で得られた各種包接
化合物の安定度定数を次に示す方法に従って求める。即
ち、ヒグチらの方法（Ｔ、Ｈｉｇｕｃｈｉ。Table 1 Table 2 Table 3 Table 3 Example 11 The stability constants of the various clathrate compounds obtained in Examples 1 to 4 and Examples 7 to 9 are determined according to the following method. That is, the method of Higuchi et al.

Ｋ、Ａ、Ｃｏｎｎｏｒｓ、Ａｄｖａｎ、Ａｎａｌ、Ｃｈ
ｅｍ、　Ｉｎ５ｔｒ、　、４．１１７（１９６５）　）
に従い溶解度相図を作成し、下式から見掛けの安定度定
数（Ｋ）を算出する。結果を下記第４表に示す。K, A, Connors, Advan, Anal, Ch.
em, In5tr, 4.117 (1965))
Create a solubility phase diagram according to the following, and calculate the apparent stability constant (K) from the formula below. The results are shown in Table 4 below.

カルホスチリル　　　シクロデキストリン　。包接化合
物干　　　　　　　　　　　　　　　　←誘導体　（Ａ
）　　　　　　　　ＣＢ）　　　　　　　　　（Ｃ）（
Ｃ）−ｙ−ｙｏ　　（モル／Ｑ＞ （Ａ）＝ｙｏ（モル／Ｑ＞ ＣＢ）＝Ｘ　　（Ｖ　　Ｖｏ　）　　（モル／Ｑ＞ここ
で Ｘ＝加えられたシクロデキストリンの濃度ｙ＝シクロデ
キストリン溶液中におけるカルボスチリル誘導体の飽和
濃度 Ｖｏ＝純水中にあけるカルボスチリル誘導体の飽和濃度
で必る。Calphostyryl cyclodextrin. Inclusion compound ← derivative (A
) CB) (C)(
C) -y-yo (mol/Q> (A) = yo (mol/Q> CB) = X (V Vo ) (mol/Q> where X = concentration of added cyclodextrin y = cyclodextrin solution The saturation concentration Vo of the carbostyril derivative in pure water is equal to the saturation concentration of the carbostyril derivative in pure water.

第　　４　　表 実施例１２ 体重９〜１５ｋｃ＋の…雄の雑種成犬を用いた。犬をベ
ンドパルビタール・ナトリウム３０ｍ（１／ｋ（Ｊの静
脈内投与により麻酔し、引き続きベンドパルビタール・
ナトリウム４ｍＭｋＭｈｒで静脈内に持続注入、一定の
麻酔深度を保った。人工呼吸器を用いて、１分間１８回
の呼吸数、２０ｍＱ／ｋｇの吸気量の条件で人工呼吸し
、開胸した。左心至収縮力は左心至外壁に装着したアー
チ型ストレインゲージを介して測定した。左大腿動脈に
ポリエチレンチューブを挿入して圧トランスデユーザー
を介して全身血圧を測定し、全てのパラメーターはイン
ク書き記録計上に記録した。上記実施例１及び２で得ら
れた注射液を、大腿動脈に挿入したカテーテルを介して
投与した。本発明の包接化合物の変力作用は該化合物投
与の１分後、５分後、１０分後、３０分後及び６０分後
に該化合物投与前の発生張力に対する％変化として表わ
した。結果を下記第５表に示す。Table 4 Example 12 An adult male mongrel dog weighing 9 to 15k+ was used. The dog was anesthetized by intravenous administration of bendoparbital sodium 30 m (1/k), followed by bendoparbital sodium.
A constant depth of anesthesia was maintained by continuous intravenous infusion of 4mMkMhr of sodium. Artificial respiration was performed using a ventilator at a rate of 18 breaths per minute and an inspiratory volume of 20 mQ/kg, and the chest was opened. The left heart contraction force was measured using an arch-shaped strain gauge attached to the outer wall of the left heart. Systemic blood pressure was measured via a pressure transducer with a polyethylene tube inserted into the left femoral artery, and all parameters were recorded on an ink recorder. The injection solutions obtained in Examples 1 and 2 above were administered via a catheter inserted into the femoral artery. The inotropic effect of the clathrate compounds of the present invention was expressed as a percent change in the tension developed before administration of the compound at 1, 5, 10, 30 and 60 minutes after administration of the compound. The results are shown in Table 5 below.

第　　５　　表 （以　上）Table 5 (that's all)

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子又はフェニル環上に置換基とし
てニトロ基、低級アルキル基を有することのあるアミノ
基、フェニル低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基
、フェニル低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基
、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ低級アルコキ
シ基、及び低級アルキル基を有するアミノ低級アルキル
基なる群から選ばれた置換基を有していてもよいベンゾ
イル基を示す。 Ｒ＾２はフェニル環上に低級アルコキシ基を有すること
のあるベンゾイル基を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体を包接させたことを
特徴とするカルボスチリル誘導体−シクロデキストリン
包接化合物。(1) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (In the formula, R^1 is a hydrogen atom or an amino group that may have a nitro group or a lower alkyl group as a substituent on the phenyl ring, or a phenyl lower alkoxy group) , a hydroxyl group, a carboxy group, a phenyl lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a carboxy lower alkoxy group, and an amino lower alkyl group having a lower alkyl group. R^2 represents a benzoyl group that may have a lower alkoxy group on the phenyl ring. ] Carbostyryl derivative-cyclodextrin inclusion characterized by including the carbostyryl derivative represented by Compound.