JPS62135455A - Purification of s-carboxymethyl-l-cysteine - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To enable the purification of S-carboxymethyl-L-cysteine (abbreviated as CMCY) useful as an expectorant in high yield and efficiency from a CMCY solution containing cystine, by exclusively reducing cystine to cysteine and crystallizing CMCY. CONSTITUTION:A cystine-containing CMCY is dissolved in hydrochloric acid, etc., to obtain a CMCY solution, which is added with zinc dust, etc., and reduced at 0-40 deg.C for 0.5-3hr to convert cystine to cysteine having high solubility. The product is passed through a column packed with an anion exchange resin to remove zinc salt as a complex. The reaction liquid is adjusted to 2.6-3.2pH to effect the crystallization of objective CMCY. The concentration of the hydrochloric acid is 0.2-8N and the amount of the zinc dust is 1-50mol per 1mol of cystine. The reaction may be carried out by an electrolytic reduction using an electrolytic cell.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は去痰作用を有する医薬品として有用なＳ−カル
ボキシメチル−Ｌ−システインの精製法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to a method for purifying S-carboxymethyl-L-cysteine, which is useful as a pharmaceutical with expectorant action.

従来の技術 Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システイン（以下ＣＭＣＹ
と記す）の精製法については従来から、いくつかの提案
がなされている。Conventional technology S-carboxymethyl-L-cysteine (hereinafter referred to as CMCY)
Several proposals have been made regarding the purification method of

−Ｍに、ＣＭＣＹはＬ−システインとモノクロル酢酸と
の縮合により製造されている。この際、Ｌ−システイン
が酸化されて溶解度の小さいＬ−シスチンが生成し、こ
れがＣＭＣＹの結晶中に混入してくる。このＣＭＣＹ中
のし一ンスチンを除く方法として、ＣＭＣＹを塩酸塩と
して取得し、Ｌ−シスチンと分離する方法〔公開特許公
報　昭６Ｏ−７２８５７）、Ｌ−シスチンの等電点近辺
のｐＨ領域でＬ−シスチンのみを優先的に晶出、除去す
る方法〔公開特許公報　昭６０−７２８５５〕などが知
られている。-M, CMCY is produced by condensation of L-cysteine and monochloroacetic acid. At this time, L-cysteine is oxidized to produce L-cystine with low solubility, which is mixed into the CMCY crystal. As a method for removing cystine from CMCY, there is a method in which CMCY is obtained as a hydrochloride and separated from L-cystine (published patent publication No. 6O-72857). - A method of preferentially crystallizing and removing only cystine [Publication of Patent Publication No. 1986-72855] is known.

発明が解決しようとする問題点 ＣＭＣＹを塩酸塩として取１等する方法では、ＣＭＣＹ
の塩酸塩を取得する工程での収率が悪く、また塩酸塩の
フリー化が必要であり、全工程での精製収率は６０％と
著しく悪い。また、Ｌ−シスチンの等電点近辺のｐＨ領
域でＬ−シスチンのみを優先的に晶出、除去する方法は
Ｌ−シスチンを含むＣＭＣＹ溶液を５０℃、４日間攪拌
した後に処理するため、Ｌ−シスチンの優先晶出に長時
間を要する。Problems to be Solved by the Invention In the method of taking CMCY as a hydrochloride, CMCY
The yield in the process of obtaining the hydrochloride is poor, and it is necessary to free the hydrochloride, and the purification yield in the entire process is extremely poor at 60%. In addition, the method of preferentially crystallizing and removing only L-cystine in the pH region near the isoelectric point of L-cystine involves stirring a CMCY solution containing L-cystine at 50°C for 4 days before processing. - Preferential crystallization of cystine takes a long time.

このように、従来の方法は精製収率が低い、あるいはｔ
ｉ製に長時間を要するなど、工業的にかならずしも有利
な方法とは言いがたい。このことから、シスチンを含有
するＣ　Ｍ　（、Ｙの溶液からＣ！、Ｉ　ＣＹを効率よ
くかつ収率よく精製する方法が求められている。Thus, conventional methods have low purification yields or t
It is difficult to say that this method is necessarily advantageous from an industrial perspective, as it takes a long time to make the product. From this, there is a need for a method for efficiently purifying C!, ICY from a solution of cystine-containing CM(, Y) with high efficiency and high yield.

問題点を解決するための手段 本発明者は溶解度が小さく、またＣ〜（ＣＹと挙動を同
じくするシスチンをＣＭＣＹの溶液から除去しＣＭＣＹ
を精製するにあたり、シスチンのみを還元して、溶解度
の大きいシスティンとした後、ＣＶＡ　ＣＹを晶析させ
る方法を見出し、本発明を完成した。Means for Solving the Problems The present inventor removed cystine, which has low solubility and behaves in the same way as C~(CY), from a solution of CMCY.
In purifying CVA CY, they discovered a method of reducing only cystine to form highly soluble cysteine and then crystallizing CVA CY, thereby completing the present invention.

以下に本発明の詳細な説明する。The present invention will be explained in detail below.

本発明はシスチンを含有するＣＭＣＹの溶液からＣＭＣ
Ｙをｆｉ！するにあたり、シスチンを還元してシスティ
ンとしたのち、ＣＭｃＹを晶析させることを特徴とする
ＣＭＣＹの精製法に関する。The present invention provides CMC from a solution of CMCY containing cystine.
fi Y! The present invention relates to a method for purifying CMCY, which comprises reducing cystine to cysteine and then crystallizing CMcY.

本発明の出発原料となるシスチンを含有するＣＭＣＹの
溶液としては、Ｌ−システインとモノクロル酢酸との縮
合溶液を用いるか、シスチンを混晶的に含むＣＭＣＹ結
晶を酸またはアルカリを用いて溶解した溶液を用いる。As the solution of CMCY containing cystine, which is the starting material of the present invention, a condensation solution of L-cysteine and monochloroacetic acid is used, or a solution in which CMCY crystals containing cystine in a mixed crystal form is dissolved using an acid or an alkali. Use.

ＣＭＣＹの溶解に用いる酸としては塩酸、硫酸、Ｐ−）
ルエンスルホン酸などが用いられる。アリカリとしては
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが用いられる。Acids used to dissolve CMCY include hydrochloric acid, sulfuric acid, P-)
Luenesulfonic acid and the like are used. As the alkali, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. are used.

使用する酸あるいはアルカリの濃度、量は、ＣＭＣＹを
溶解する濃度、量であれば特に制限するものではない。The concentration and amount of acid or alkali used are not particularly limited as long as they can dissolve CMCY.

しかし、アルカリを用いる場合、高濃度のアルカリ溶液
中や加温下でＣＭＣＹはラセミ化を起こしやすいので好
ましくない。従って、アルカリを使用する場合には、１
規定以下、２０℃以下のアルカリ溶液を使用するのが好
ましい。However, when an alkali is used, CMCY tends to undergo racemization in a highly concentrated alkaline solution or under heating, which is not preferable. Therefore, when using an alkali, 1
It is preferable to use an alkaline solution at a temperature below the specified level and below 20°C.

シスチンの還元方法としては、一般的な化学還元法や電
解還元法を用いればよい。As a method for reducing cystine, a general chemical reduction method or an electrolytic reduction method may be used.

化学還元法としてはアルミニウムアマルガムあるいは、
亜鉛と酸（酢酸あるいは塩酸）を用いる方法などが知ら
れている。たとえば、亜鉛−塩酸を用いる化学還元法で
はシスチンを含むＣＭＣＹを塩酸に溶解して、これに亜
鉛末を加えて還元する。塩酸濃度は０．２〜８規定、好
ましくは１〜３規定とする。亜鉛末の使用量はシスチン
に対して等モル−５０倍モルであり、好ましくは２〜５
倍モルである。反応温度は特に制限するものではないが
、０〜４０℃でよい。このときの反応時間は０．５〜３
時間あれば十分である。またＣＭＣＹの濃度は塩酸に溶
解する範囲であれば、とくに限定するものではないが、
１〜３０重量％である。Chemical reduction methods include aluminum amalgam or
A method using zinc and an acid (acetic acid or hydrochloric acid) is known. For example, in a chemical reduction method using zinc-hydrochloric acid, CMCY containing cystine is dissolved in hydrochloric acid, and zinc powder is added to the solution for reduction. The concentration of hydrochloric acid is 0.2 to 8 normal, preferably 1 to 3 normal. The amount of zinc powder used is equimolar to cystine - 50 times the molar amount, preferably 2 to 5 times the molar amount.
It is twice the mole. The reaction temperature is not particularly limited, but may be 0 to 40°C. The reaction time at this time is 0.5 to 3
It's enough time. The concentration of CMCY is not particularly limited as long as it is soluble in hydrochloric acid;
It is 1 to 30% by weight.

一方、電解還元法としては通常の電解槽を用いて行うこ
とができる。たとえば、陽極および陰極を備えた電解槽
は隔膜をそなえていてもいなくてもよいが、イオン交換
膜などの隔膜をもったものが好ましい。電極としては通
常用いられるものが使用可能であるが、電解液の液性に
よって電極の材質を選ぶ必要がある。一般には電極とし
て、白金、銀、水銀、鉛、炭素などが用いられる。該電
解嗜は機械的にかきまぜるか、またはポンプなどによっ
て反応液を循環させるが、一般には後者の方法が好まし
い。電解還元法における電圧、電流密度、あるいは温度
はとくに制限はないが、電解電圧は０．５〜５０Ｖ、好
ましくは１〜ＩＯＶで、電流密度は３０Ａ／ｄｍ’以下
でＯ，ＯＩＡ／ｄｍ’の少量でもよい。一般的には０．
０２〜２５Ａ／ｄｍ’の電流密度を使用するのが好まし
い。電解還元の温度は一１０〜８０℃で行えるが、好ま
しくは０〜３５℃である。被還元物の溶媒としては通常
の電解質を含む溶媒であればよい。水を用いるのが最も
経済的である。通常の電解質には水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、硫酸ナトリウム、塩酸、硫酸などが用いら
れる。一般的には、電解液あたり、０１〜１５重屯％で
利用される。電解反応は少なくとも０．５時間またはそ
れ以上で実施できる力（、一般には１〜１０時間で実施
するのが好ましい。On the other hand, the electrolytic reduction method can be carried out using a normal electrolytic cell. For example, an electrolytic cell equipped with an anode and a cathode may or may not have a diaphragm, but preferably has a diaphragm such as an ion exchange membrane. Although commonly used electrodes can be used, the material of the electrodes must be selected depending on the liquid properties of the electrolyte. Generally, platinum, silver, mercury, lead, carbon, etc. are used as electrodes. The electrolyte may be stirred mechanically or the reaction solution may be circulated using a pump, but the latter method is generally preferred. There are no particular restrictions on the voltage, current density, or temperature in the electrolytic reduction method, but the electrolytic voltage is 0.5 to 50 V, preferably 1 to IOV, and the current density is 30 A/dm' or less and O, OIA/dm'. A small amount is fine. Generally 0.
Preferably, a current density of 02 to 25 A/dm' is used. The electrolytic reduction can be carried out at a temperature of -10 to 80°C, preferably 0 to 35°C. As the solvent for the reductant, any solvent containing a normal electrolyte may be used. It is most economical to use water. Common electrolytes used include sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium sulfate, hydrochloric acid, and sulfuric acid. Generally, it is used in an amount of 01 to 15 tonne per electrolyte. The electrolytic reaction can be carried out for at least 0.5 hours or more, although it is generally preferred to carry out the electrolytic reaction for 1 to 10 hours.

このようにして、シスチンを含有するＣＭＣＹＭＣ中の
シスチンを還元してシスティンとした溶液を（尋ること
ができる。この溶液からの高純度Ｃ＞１１　ＣＹの取得
（ま常法によって容易に実施できろ。In this way, a solution in which cystine in CMCYMC containing cystine is reduced to cystine can be obtained. High purity C>11 CY can be obtained from this solution (which can be easily carried out by conventional methods). reactor.

たとえば、亜鉛末と塩酸で還元した反応液からＣＭＣＹ
の結晶を取得する：）よ、反応液の塩酸濃度を１．５〜
１２規定、好ましくは２規定に調整し、陰イオン交換樹
脂（Ｃｆ体）を通塔し、亜鉛塩を錯体として除去する。For example, CMCY is produced from a reaction solution reduced with zinc dust and hydrochloric acid.
To obtain crystals:), adjust the hydrochloric acid concentration of the reaction solution to 1.5~
It is adjusted to 12N, preferably 2N, and passed through an anion exchange resin (Cf body) to remove the zinc salt as a complex.

通塔した液はｐＨを２．６〜３２、好ましくは２．８に
調整することによって高品質のＣＭＣＹ結晶を取得する
ことができる。また、電解還元を行った液はそのままｐ
Ｈを調整することによってＣＭＣＹの結晶を取得するこ
とができる。High quality CMCY crystals can be obtained by adjusting the pH of the liquid passed through the column to 2.6 to 32, preferably 2.8. In addition, the electrolytically reduced solution can be used as it is.
By adjusting H, a CMCY crystal can be obtained.

以下に本発明の実施例を示す。Examples of the present invention are shown below.

実施例１゜ Ｌ−シスチンを２重量％含有するＣＭＣＹ　ｌ　００ｇ
を２規定塩酸１．０００ｍ１に溶解し、この溶液を電解
還元に付してシスチンをシスティンに還元した。電解還
元は、上記溶液を陰極液とし、１０％硫酸水溶液を陽極
液として用いて行った。電解槽は陰極に銀板（２ｇｍ’
）、陽極に炭素ＩＮ（２ｇｍ’）を用い、隔膜には陽イ
オン交換膜を使用した。陰極液および陽極液はポンプを
用い１．４１２／分の速度で各ｆｆ１Ｆをそれぞれ循環
させた。Example 1 CMCY l containing 2% by weight of L-cystine 00g
was dissolved in 1.000 ml of 2N hydrochloric acid, and this solution was subjected to electrolytic reduction to reduce cystine to cysteine. Electrolytic reduction was performed using the above solution as the catholyte and a 10% aqueous sulfuric acid solution as the anolyte. The electrolytic cell has a silver plate (2gm') on the cathode.
), carbon IN (2 gm') was used for the anode, and a cation exchange membrane was used for the diaphragm. The catholyte and anolyte were circulated through each ff1F at a rate of 1.412/min using a pump.

電流密度６〜？　Ａ　／　ｄ　ｍ’、温度２０〜２５℃
で１０時間電解還元することによりシスチンはシスティ
ンに還元された。Current density 6~? A/d m', temperature 20-25℃
Cystine was reduced to cysteine by electrolytic reduction for 10 hours.

電解終了後、陰極液を取り出し、この溶液に活性炭３ｇ
を加え、脱色したのち、１２％アンモニア水約３５　Ｑ
ｍｌでｐ　Ｈ２，８になるまで中和した。After electrolysis, take out the catholyte and add 3g of activated carbon to this solution.
After adding and decolorizing, add about 35 Q of 12% ammonia water.
ml to neutralize to pH 2.8.

５℃まで冷却後、晶析した結晶をろ過し、ついて、水１
０　Ｑｍｌで洗浄した。乾燥して得られた結晶は８９ｇ
であった。この結晶の純度は９９．５％以上、Ｌ−シス
チンおよび他のアミノ酸は０．１％以下であった。After cooling to 5°C, the crystallized crystals were filtered and mixed with 1 ml of water.
Washed with 0 Qml. 89g of crystals obtained by drying
Met. The purity of this crystal was 99.5% or more, and the content of L-cystine and other amino acids was 0.1% or less.

実施例２゜ Ｌ−シスチンを２．５重量％含有するＣＭＣＹｌｏｏｇ
を２規定塩酸７５　Ｑｍｌに溶解し、室温でかきまぜな
がら亜鉛末３．４ｇを加え、Ｌ−シスチンを還元した。Example 2゜CMCYloog containing 2.5% by weight of L-cystine
was dissolved in 75 Qml of 2N hydrochloric acid, and 3.4 g of zinc powder was added while stirring at room temperature to reduce L-cystine.

２０分攪拌したのち、反応液を強塩基レジン〔ダイアイ
オン（ＤＩＡＩＯＮ■）ＳＡＩＯＢＩ　　ＣＣ１体＞　
３２　Ｑｍｌに空間速度（Ｓ。After stirring for 20 minutes, the reaction solution was mixed with a strong base resin [DIAION ■ SAIOBI CC 1 body]
32 Qml is the space velocity (S.

Ｖ、　）　１．０で通塔した。ついで、２規定塩酸１５
０ｍ１を通塔し、流出液を合わせた。この溶液を１２％
アンモニア水約３３５ｍｌでｐ　Ｈ２，８になるまで中
和した。冷却後、結晶をろ過し、水１０　Ｑｍｌで水洗
した。乾燥して得られた結晶は８８ｇであった。この結
晶の純度は９９．５％以上、Ｌ−シスチンおよび他のア
ミノ酸の含量は０．１％以下であっ発明の効果 本発明方法によれば、効率よく、かつ収率よく／スチン
ヲ含有し一＝’ｚ）Ｓ−ンルボキンメチルーＬ−システ
インを取得することがてきる。V, ) passed the tower at 1.0. Then, 2N hydrochloric acid 15
0 ml was passed through the column and the effluents were combined. Add this solution to 12%
It was neutralized with about 335 ml of aqueous ammonia until the pH reached 2.8. After cooling, the crystals were filtered and washed with 10 Qml of water. The amount of crystals obtained by drying was 88 g. The purity of the crystals was 99.5% or more, and the content of L-cystine and other amino acids was 0.1% or less. Effects of the Invention According to the method of the present invention, the crystals containing L-cystine and other amino acids can be produced efficiently and with good yield. ='z) S-nluboquine methyl-L-cysteine can be obtained.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] シスチンを含有するＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システ
インの溶液からＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システイン
を精製するにあたり、シスチンを還元してシステインと
したのち、Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システインを晶
析させることを特徴とするＳ−カルボキシメチル−Ｌ−
システインの精製法。In purifying S-carboxymethyl-L-cysteine from a solution of S-carboxymethyl-L-cysteine containing cystine, cystine is reduced to cysteine, and then S-carboxymethyl-L-cysteine is crystallized. S-carboxymethyl-L-, which is characterized by
Cysteine purification method.