JPS62132884A - 2-benzylthieno(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-one derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I [X is H, halogen, 1-5C alkyl or 1-5C alkoxy; a is an integer 1-3; R<1> and R<2> are H, 1-5C alkyl or formula II (Y is X; b is an integer 1-3; m is an integer 1-5) or together with N form formula III (A is 2-6C alkylene or -CH2CH2OCH2CH2-); R<3> and R<4> are H or 1-5C alkyl or together may form 3-5C alkylene; n is an integer 1-5] or an acid addition salt thereof. EXAMPLE:2-(2-Chlorobenzyl)-5,6-dimethyl-3-(2-pyrrolidinethyl)thi-eno[2 ,3-d]pyrim idin-4-(3H)-one. USE:Useful as a medicine for cardiac and circulatory systems having calcium antagonistic action, vasodilator action and antihypertensive action. PREPARATION:For example, a 2-(phenylacetylamino)-3-thiophenecarboxylic acid ester derivative expressed by formula IV (R<5> is 1- 5C alkyul) is cyclocondensed with a diamine expressed by formula V, preferably at 100-200 deg.C to afford the aimed compound expressed by formula I.

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の技術分野］ 本発明は新規な２−ベンジルチェノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体に関し、更に詳しくは
、カルシウム拮抗作用、血管拡張作用、抗高血圧作用を
有する２−ベンジルチェノ　［２，３−ｄｌ　ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン誘導体又はそれらの薬学的に許容
される酸付加塩に関する。Detailed Description of the Invention [Technical Field of the Invention] The present invention relates to a novel 2-benzylcheno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivative, more specifically, it has calcium antagonistic action and vasodilatory action. , 2-benzylcheno [2,3-dl pyrimidin-4(3H)-one derivatives having antihypertensive effects or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof].

［従来技術］ 今日までのところ、２位にベンジル基を置換基として有
するチェノ［２，３−ｄｌ　ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン誘導体に関しては文献にその記載がない。[Prior art] To date, cheno[2,3-dl pyrimidine-4(3H)-
Regarding on derivatives, there is no description in the literature.

前記化合物と類似の構造を有する公知の化合物としては
、２−メチルチェノ［２，３−ｄｌ　ピリミジン−４（
３Ｈ）−オン誘導体が挙げられ、数種の文献、特許明細
書、に記載されている０例えば、スペイン特許第４２６
９９号明細書には。Known compounds having a structure similar to the above compound include 2-methylcheno[2,3-dl pyrimidine-4(
3H)-one derivatives are mentioned and are described in several documents, patent specifications, e.g. Spanish Patent No. 426
In the specification of No. 99.

次式： （式中、Ｒはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基１モ
ルホリフ基等を表し；ｎ′は２又は３の整数を表し、Ｒ
３°及びＲ４°は、それぞれ独立に、水素原子又はメチ
ル基を表すか、あるいは協（動してテトラメチレン基又
はペンタメチレン基を表す、） で示されるチェノ［２，３−ｄｌ　ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン誘導体が記載されている。また、ジャーナル
・オブ俸インディアンｅケミカル・ソサイエティー（Ｊ
、　Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、）、　　５８
　。The following formula: (wherein, R represents a dimethylamino group, a diethylamino group, 1 morpholophyl group, etc.; n' represents an integer of 2 or 3, and R
3° and R4° each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, or together represent a tetramethylene group or a pentamethylene group. (3
H)-one derivatives have been described. Also, Journal of Indian E-Chemical Society (J
, Indian Chew, Sac, ), 58
.

９８２　（１９８１）には、 次式： （式中　Ｒ３”及びＲ４”は、メチル基を表すか、ある
いは協働してトリメチレン基、テトラメチレン基又はペ
ンタメチレン基を表し：Ｒｅは３−ピペリジノプロピル
基、２−フェニルエチル基、Ｏ−メチルフェニル基等を
表す、）で示されるチェノ［２，３−ｄｌ　ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン誘導体が記載されており、数種の化
合物に弱い利尿作用、抗炎症作用又は血圧降下作用があ
ることが示されている。しかし、いずれも２位の置換基
はメチル基に限定されており、置換基がベンジル基の化
合物については記載されていない。982 (1981), the following formula: (wherein R3'' and R4'' represent a methyl group or together represent a trimethylene group, a tetramethylene group or a pentamethylene group; Re is 3-piperid Cheno[2,3-dl pyrimidin-4(3H)-one derivatives represented by ) representing nopropyl group, 2-phenylethyl group, O-methylphenyl group, etc. are described, and several types of compounds It has been shown to have weak diuretic, anti-inflammatory, or antihypertensive effects. However, in all of them, the substituent at the 2-position is limited to a methyl group, and there are no descriptions of compounds in which the substituent is a benzyl group.

また、前述の化合物のチオフェン環がベンゼン環となっ
ている２−ベンジル−３−アミノ−４（３Ｈ）−キナゾ
リン誘導体については。Further, regarding the 2-benzyl-3-amino-4(3H)-quinazoline derivative in which the thiophene ring of the above-mentioned compound is a benzene ring.

次式： で示される２−ベンジル−３−（２−ジエチルアミノエ
チル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンが鎮度作用を有する
ことが報告されている［アルツナイム−フォルシュ（Ａ
ｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、）１３，６８８（１９
６３）］。It has been reported that 2-benzyl-3-(2-diethylaminoethyl)-4(3H)-quinazolinone represented by the following formula has a sedative effect [Arzunaim-Forsch (A
rzneim, Forsch, ) 13,688 (19
63)].

更に、 次式： で示される２−ベンジル−３−（２−アミノエチル）−
４（３Ｈ）−キナゾリノンが知られているが、その薬理
作用については報告されていない［ジャーナルーオブ・
インディアン・ケミカル−ソサイエティ−（Ｊ、　Ｉｎ
ｄｉａｎ　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、）、　５７　。Furthermore, 2-benzyl-3-(2-aminoethyl)- represented by the following formula:
4(3H)-quinazolinone is known, but its pharmacological effects have not been reported [Journal of
Indian Chemical Society (J, In
dian Chem, Sac, ), 57.

８３５　（１９８０）］。835 (1980)].

これらのキナゾリン銹導体は、ベンゼン環とチオフェン
環の化学的性質の相異を考慮すれば。Considering the chemical properties of these quinazoline conductors, benzene ring and thiophene ring.

２−ベンジルチェノ［２，３−ｄｌ　ピリミジン話導体
との相違は明白である。The difference from the 2-benzylcheno[2,3-dl pyrimidine conductor is obvious.

［発明の目的］ 本発明の目的は、新規にして有用な２−ベンジルチェノ
　［２，３−ｄ］　ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導
体を提供することにある。[Object of the Invention] An object of the present invention is to provide novel and useful 2-benzylcheno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives.

［発明の構成］ 本発明は。[Structure of the invention] The present invention is.

次式（Ｉ）： Ｌ式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５の
アルキル基又は炭素数１〜５のアルコキシ基を表し；ａ
は１〜３の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立
に、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は （式中、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５の
アルキル基又は炭素数１〜５のアルコキシ基を表し；ｂ
は１〜３の整数を表し；ｍは１〜５の整数を表す、） で示される基を表すか、あるいは協１動して窒素原子と
共に （式中、Ａは炭素数２〜６のフルキレン基又は式：　−
ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２−で示される基を表す、） で示される環状アミノ基を表し；Ｒ３及びＲ４は、それ
ぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を
表すか、あるいは協１動して炭素数３〜５のフルキレン
基を表し；ｎは１〜５の整数を表す、］ で示される２−ベンジルチェノ［２，３−ｄ］　ピ’）
　ミシ７−４　（３Ｈ）−オン誘導体又はそれらの薬学
的に許容される酸付加塩に関するものである。The following formula (I): In the L formula, X represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms; a
represents an integer of 1 to 3, and R1 and R2 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or (wherein, Y is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms) or represents an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms; b
represents an integer of 1 to 3; m represents an integer of 1 to 5; Group or formula: -
R3 and R4 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or together represent a cyclic amino group represented by CH2CH20CH2CH2-; represents a fullkylene group of numbers 3 to 5; n represents an integer of 1 to 5;] 2-benzylcheno[2,3-d]pi')
The present invention relates to Misi7-4 (3H)-one derivatives or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

前記式（Ｉ）中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の
定義において、炭素数１〜５のアルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基、ｎ　−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基。In the definition of X, Y, R1, R2, R3 and R4 in the formula (I), examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n- Butyl group.

５ｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基が挙げられる。Ｘ及
びＹの定義において、炭素数１〜５のアルコキシ基とし
ては、例えばメトキシ基、ニドキシ基、ｎ−プロポキシ
基、インプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペントキ
シ基が挙げられる。Ｘ及びＹの定義において、ハロゲン
原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子が挙げられる。Examples include 5ec-butyl group and n-pentyl group. In the definitions of X and Y, examples of the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms include methoxy group, nidoxy group, n-propoxy group, impropoxy group, n-butoxy group, and n-pentoxy group. In the definitions of X and Y, examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.

Ｘ及びＹはそれぞれモノ置換、ジ置換、トリ置換でもよ
く、またＸ又はＹがジ置換又はトリ置換の場合、置換基
は互いに同一でも異なっていてもよい。X and Y may each be mono-substituted, di-substituted, or tri-substituted, and when X or Y is di-substituted or tri-substituted, the substituents may be the same or different from each other.

Ｒ１及びＲ２が協働して窒素原子と共に形成すは、例え
ばアジリジノ基、ピロリシフ基、ピペリジノ基、ヘキサ
メチレンイミノ基、モルホリフ基が挙げられる。Examples of groups formed by R1 and R2 together with a nitrogen atom include an aziridino group, a pyrrolisif group, a piperidino group, a hexamethyleneimino group, and a morpholif group.

また、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩基性化
合物の毒性を実質的に増大しない醜の付加塩を、ｔｉ味
する。これらは、例えば塩醜、硫酸、リンｍ等の誠酸、
又は酢酸、マロン醜、フマル酸、マレイン酸、コハク酸
、酒石醜、メタンスルホン酸、パラトルエンスルボン酸
等の有機酸の塩が挙げられる。このような酸付加塩は本
発明化合物を適当な溶媒に溶かし、酸をそのまま、ある
いは適当な溶媒に溶かして加えることにより得られる。Furthermore, as pharmaceutically acceptable acid addition salts, we also consider unsightly addition salts that do not substantially increase the toxicity of the basic compound. These include, for example, salt acid, sulfuric acid, phosphorous acid, etc.
Alternatively, salts of organic acids such as acetic acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, and paratoluenesulfonic acid may be mentioned. Such acid addition salts can be obtained by dissolving the compound of the present invention in a suitable solvent and adding the acid as it is or dissolved in a suitable solvent.

適当な溶媒としては、例えばエーテル、エタノール等が
挙げられる。Suitable solvents include, for example, ether, ethanol, and the like.

次に本発明の化合物の製造法について述べる。Next, a method for producing the compound of the present invention will be described.

本発明の化合物（Ｉ）は１例えば以下に示す合成経路Ａ
−Ｈにより製造することができる。Compound (I) of the present invention can be synthesized by 1, for example, synthetic route A shown below.
-H.

経路Ａ 経路Ｂ 経路Ｃ 経路Ｄ 経路Ｅ （式中、Ｘ、ＲＬ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、ａ及びｎは前述
の意味を有し、Ｒ５は炭素数１〜５のアルキル基を表し
、Ｒ８はハロゲン原子、メシルオキシ基又はトシルオキ
シ基を表す、）合成経路Ａ 合成経路Ａは、２−（フェニルアセチルアミノ）−３−
チオフェンカルボン酸エステル誘導体（ＩＩ　）とジア
ミン（■）とを縮合閉環することにより化合物（ｒ）を
得る製造法である。ジアミン（■）は化合物（ｒｌ）に
対して０．５〜５当量用いる。反応溶媒は、反応に関与
しない溶媒ならば特に限定されないが、例えばベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエ
ーテル等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類；酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は０〜２
５０℃、好ましくは１００〜２００℃で１反応詩間は０
．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。また
、必要に応じて酸又は塩基を触媒として添加してもよい
。Route A Route B Route C Route D Route E (wherein, X, RL, R2, R3, R4, a and n have the aforementioned meanings, R5 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R8 is 2-(phenylacetylamino)-3-
This is a production method in which compound (r) is obtained by condensing and ring-closing thiophenecarboxylic acid ester derivative (II) and diamine (■). Diamine (■) is used in an amount of 0.5 to 5 equivalents based on compound (rl). The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction; for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol diethyl ether; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Examples include ethyl acetate, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. The reaction temperature is 0-2
At 50℃, preferably 100-200℃, the interval between one reaction is 0.
．． It is 5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours. Furthermore, an acid or a base may be added as a catalyst if necessary.

合成経路Ｂ 合ｒ＆　経路Ｂは、２−ベンジル−４Ｈ−チェノ［２，
３−ｄ］　−１，３−才キサジン−４−オン話導体（ｍ
）とジアミン（ＶＩ［）との縮合により化合物（１）を
得る製造法である。ジアミン（■）は化合物（ｍ）に対
して０．５〜５当量用いる。Synthetic route B Synthesis r & Route B is 2-benzyl-4H-cheno[2,
3-d] -1,3-year-old xazine-4-one conductor (m
) and diamine (VI[) to obtain compound (1). Diamine (■) is used in an amount of 0.5 to 5 equivalents based on compound (m).

反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないカ
１例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素；テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリ
コールジエチルエーテル等のエーテル類；アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類；酢酸エチル、ジメチル
ホルムアミド。The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol diethyl ether; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; acetic acid. Ethyl, dimethylformamide.

ジメチルスルホキシド等が挙げられる０反応温度は０〜
２００℃、好ましくは１００〜１５０℃で１反応時間は
０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。ま
た、必要に応じて酸又は塩基を触媒として添加してもよ
い。Dimethyl sulfoxide etc. can be mentioned.The reaction temperature is 0~
One reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours at 200°C, preferably 100 to 150°C. Furthermore, an acid or a base may be added as a catalyst if necessary.

合成経路Ｃ 合成経路Ｃは、Ｎ−置換アミノアルキル−２−（フェニ
ルアセチルアミノ）−３−チオフェンカルボン酸アミド
誘導体（ＩＶ）を縮合閉環する化合物（Ｉ）の製造法で
ある０反応は、無溶媒であるいは反応に関与しない溶媒
、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレング
リコールジエチルエーテル等のエーテル類；アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸エチル、無水酢
酸、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等
の溶媒中で行なう。反応温度は０〜２００℃、好ましく
はＺｏｏ−１５０℃で１反応時間は、０．５〜４８時間
、好ましくは１〜２４時間である。また、必要に応じて
酸を触媒として添加してもよい。Synthetic route C Synthetic route C is a method for producing compound (I) in which N-substituted aminoalkyl-2-(phenylacetylamino)-3-thiophenecarboxylic acid amide derivative (IV) is condensed and ring-closed. Solvents or solvents that do not participate in the reaction, such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol diethyl ether; acetone;
Ketones such as methyl ethyl ketone; carried out in a solvent such as ethyl acetate, acetic anhydride, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. The reaction temperature is 0 to 200°C, preferably Zoo-150°C, and one reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours. Furthermore, an acid may be added as a catalyst if necessary.

合成経路り 合成経路りは、２−ベンジル−３−（ハロゲノアルキル
又はスルホニルオキシアルキル）チェノ［２，３−ｄ］
　ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体（Ｖ）とアミン
（ＶＷ）との反応により化合物ＣＤを得る製造法である
。アミン（ＶＩＡ）は化合物（Ｖ）に対して０．５〜５
当量用いる０反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限
定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、イソアミ
ルアルコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル等の
エーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類；ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジメチルスル
ホキシド等が挙げられる０反応温度は０〜２００℃、好
ましくは５０〜１５０°Ｃで、反応時間は０．５〜４８
時間、好ましくは１〜２４時間である０反応に際し、脱
酸剤として過剰のアミン（ＶＢ［）　、又はトリエチル
アミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン等のアミ
ン類、若しくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を存在
させることは反応を円滑に進める上で好ましい。Synthetic route The synthetic route is 2-benzyl-3-(halogenoalkyl or sulfonyloxyalkyl)cheno[2,3-d]
This is a production method in which compound CD is obtained by reacting a pyrimidin-4(3H)-one derivative (V) with an amine (VW). Amine (VIA) is 0.5 to 5 relative to compound (V)
The reaction solvent to be used in an equivalent amount is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and includes, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; alcohols such as methanol, ethanol, and isoamyl alcohol; tetrahydrofuran;
Ethers such as dioxane and ethylene glycol diethyl ether; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; dimethyl formamide, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, etc. The reaction temperature is 0 to 200°C, preferably 50 to 150°C. Time is 0.5-48
During the reaction, which is preferably 1 to 24 hours, an excess of amine (VB[), or amines such as triethylamine, pyridine, diazabicycloundecene, etc., or sodium hydroxide, potassium hydroxide, Preferably, an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate is present in order to facilitate the reaction.

合成経路Ｅ 合成経路Ｅは、２−ベンジルチェノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体（Ｖｒ）とアミノアル
キルハライド（又はアミノアルキルスルホネート）　　
（ＩＸ）との反応による化合物（Ｉ）の製造法である。Synthetic route E Synthetic route E consists of a 2-benzylcheno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivative (Vr) and an aminoalkyl halide (or aminoalkyl sulfonate).
This is a method for producing compound (I) by reaction with (IX).

アミノアルキルハライド（又はアミノアルキルスルホネ
ー））　　（ＩＸ）は化合物（Ｖｌ）に対し、０．５〜
５当量用いる０反応溶媒は２反応に関与しない溶媒なら
ば特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、
イソアミルアルコール等のアルコール類；テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエー
テル等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類；酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ
る０反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０
℃で、反応時間は０．５〜４８時間、好ましくは１〜２
４時間である０反応に際し、金属ナトリウム、水素化ナ
トリウム、カリウムし一ブトキシド等の塩基を存在せし
めると反応が円滑に進行する。Aminoalkyl halide (or aminoalkyl sulfone) (IX) is 0.5 to
The reaction solvent used in an amount of 5 equivalents is not particularly limited as long as it does not participate in the 2 reactions, but examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methanol, ethanol,
Alcohols such as isoamyl alcohol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol diethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone; ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, etc. 0 Reaction temperature is 0 to 200 °C, preferably 50-150
℃, the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 2 hours.
During the 4-hour reaction, the reaction proceeds smoothly if a base such as metallic sodium, sodium hydride, potassium monobutoxide, etc. is present.

本発明の化合物を医薬として用いる場合、常法によりヒ
トに経口又は非経口で適用される。経口的に用いる場合
は１回１〜１００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好ま
しく、静脈注射の場合は１日０．０１”１０ｍｇを１日
１〜５回投与するのが好ましく、また、直腸内投与の場
合は１回１−１００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好
ましい、その際、本発明の化合物ＣＩ）又はその塩は、
通常用いられる製薬用担体、賦形剤その他の添加物を含
む組成物で利用するのが一般的である。医薬担体は固体
でも液体でもよく、固体担体の例としては乳糖、白陶土
、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、
寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン醜、ステアリン
酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げら
れる。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、
落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノ
ール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水
等が挙げられる。When the compound of the present invention is used as a medicine, it is administered orally or parenterally to humans in a conventional manner. When used orally, it is preferable to administer 1 to 100 mg at a time, 1 to 3 times a day, and in the case of intravenous injection, it is preferable to administer 0.01"10 mg 1 to 5 times a day, and In the case of rectal administration, it is preferable to administer 1 to 100 mg once to 3 times a day, in which case the compound CI) of the present invention or a salt thereof is
It is generally used in a composition containing commonly used pharmaceutical carriers, excipients, and other additives. Pharmaceutical carriers may be solid or liquid; examples of solid carriers include lactose, china clay, sucrose, crystalline cellulose, cornstarch, talc,
Examples include agar, pectin, acacia, stearin, magnesium stearate, lecithin, and sodium chloride. Examples of liquid carriers include syrup, glycerin,
Examples include peanut oil, polyvinylpyrrolidone, olive oil, ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, water, and the like.

本発明の化合物を含んだ医薬は１種々の剤層をとること
ができ、固体担体を用いる場合は、錠剤、粉末、顆粒、
硬ゼラチンカプセル入り粉末若しくは顆粒、坐剤又はト
ローチとすることができる。Pharmaceuticals containing the compound of the present invention can have one of various drug layers, and when a solid carrier is used, tablets, powders, granules,
It can be made into a powder or granules in hard gelatin capsules, suppositories or troches.

固体担体の量は広範に変えることができるが、好ましく
は約１ｍｇ−１ｇとする。液状担体を用いる場合は、シ
ロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入り
のような滅菌注射剤又は水性若しくは非水性の懸濁液と
することができる。The amount of solid carrier can vary widely, but is preferably about 1 mg-1 g. If a liquid carrier is used, it can be a syrup, emulsion, soft gelatin capsule, sterile injectable preparation such as an ampoule, or an aqueous or non-aqueous suspension.

また１本発明の化合物（Ｉ）又はその塩をシクロデキス
トリン包接化合物又はリポソーム中に入れる操作をして
用いることもできる。It is also possible to use the compound (I) of the present invention or a salt thereof by incorporating it into a cyclodextrin clathrate compound or liposome.

［発明の効果］ 本発明の化合物は、カルシウム拮抗作用、血管拡張作用
、抗高血圧作用を有し、心臓及び循環系の医薬として有
用である。[Effects of the Invention] The compounds of the present invention have calcium antagonistic effects, vasodilatory effects, and antihypertensive effects, and are useful as medicines for the heart and circulatory system.

［発明の実施例］ 次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、こ
れにより本発明は何ら制限を受けるものではない。[Examples of the Invention] Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereby.

合成例１２−２−クロロベンジル　−５６−シメチルー
４Ｈ−チェノ　２３−ｄ１３　オキサジン−４−オン ２−アミノ−３−エトキシカルボニル−４，５−ジメチ
ルチオフェン　１．２９ｇ（６，５ミリモル）及び炭酸
カリウム０．９０ｇ（６，５ミリモル）をアセトン、水
（各８　ｍｊＬ　）の混合溶媒に加え、水冷下撹拌しな
がら２−クロロフェニル酢酸クロリド　１．２３ｇ（６
，５ミリモル）を滴下した。水冷下で１時間、更に室温
で２時間攪拌した後、水２０ｍＪｌを加え、析出した黄
色結晶を７戸数した。Synthesis Example 12-2-Chlorobenzyl-56-dimethyl-4H-cheno 23-d13 Oxazin-4-one 2-amino-3-ethoxycarbonyl-4,5-dimethylthiophene 1.29 g (6.5 mmol) and potassium carbonate Add 0.90 g (6.5 mmol) to a mixed solvent of acetone and water (8 mjL each), and add 1.23 g (6.5 mmol) of 2-chlorophenylacetic acid chloride while stirring under water cooling.
, 5 mmol) was added dropwise. After stirring for 1 hour under water cooling and further for 2 hours at room temperature, 20 mJl of water was added, and 7 yellow crystals were separated.

得られた結晶を２０％水酸化ナトリウム水溶液に加え２
時間加熱還流後、室温まで冷却し濃塩酸で酸性とした。The obtained crystals were added to a 20% aqueous sodium hydroxide solution.
After heating under reflux for an hour, the mixture was cooled to room temperature and acidified with concentrated hydrochloric acid.

析出した油状物質を塩化メチレンで抽出して無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して２−（２−クロ
ロフェニルアセチルアミノ）−４，５−ジメチル−３−
千オフェン酢醇　１．４５ｇ（収率６９％）を得た。The precipitated oily substance was extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2-(2-chlorophenylacetylamino)-4,5-dimethyl-3-
1.45 g (yield: 69%) of 1,000-offene vinegar sauce was obtained.

これにクロロホルム１５ｍＪｌを加え、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド０．９７ｇ（４，７ミリモル）のクロ
ロホルム溶液７ｍｌを室温下加えて４時間攪拌した。生
じた白色沈殿を炉別し、クロロホルム溶液を減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：塩化メチレン）で精製することにより油状の２−
（２−クロロベンジル）−５，６−’；メチルー４Ｈ−
チ！ノ［２，３−ｄ］　　［１，３］オキサジン−４−
オン　０．７５ｇ（収率５５％）を得た。To this was added 15 mJl of chloroform, and 7 ml of a chloroform solution of 0.97 g (4.7 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide was added at room temperature, followed by stirring for 4 hours. The resulting white precipitate was filtered out, and the chloroform solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: methylene chloride) to obtain oily 2-
(2-chlorobenzyl)-5,6-'; methyl-4H-
blood! No[2,3-d][1,3]oxazine-4-
0.75 g (yield 55%) of On was obtained.

２−（２−クロロベンジル）−５，６−シメチルチエノ
　［２，３−ｄ］　　［，３１オキサジン−４−オン　
３０６ｍｇ（１，０ミリモル）及び２−ピロリジノエチ
ルアミン　１７０ｍｇ　（１、５ミリモル）をキシレン
３ｍＪＬに溶解し４時間加熱還流後、キシレンを減圧留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；５％メタノール／塩化メチレン）によ
り精製し、２−（２−クロロベンジル）−５，６−シメ
チルー３−（２−ピロリジノエチル）チェノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１８４ｍｇを得た（
融点１４４〜１４６℃）。2-(2-chlorobenzyl)-5,6-dimethylthieno [2,3-d] [,31oxazin-4-one
306 mg (1.0 mmol) and 170 mg (1.5 mmol) of 2-pyrrolidinoethylamine were dissolved in 3 mJL of xylene, and after heating under reflux for 4 hours, the xylene was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 5% methanol/methylene chloride) to obtain 2-(2-chlorobenzyl)-5,6-dimethyl-3-(2-pyrrolidinoethyl)cheno[2 ,3-
d] 184 mg of pyrimidin-4(3H)-one was obtained (
melting point 144-146°C).

これをエタノール２ｍｌに溶解し、７％塩化水素エタノ
ール溶液１ｍＪｌを加え、更にエーテルを加えて析出し
た結晶を枦取して塩醜塩１５８ｍｇ（収率３９％）を得
た。This was dissolved in 2 ml of ethanol, 1 ml of a 7% hydrogen chloride ethanol solution was added, and ether was further added, and the precipitated crystals were collected to obtain 158 mg of salt-ugly salt (yield: 39%).

融点　２４２〜２４４℃ 質量スペクトル（ｍ／Ｚ） ４０１　（Ｍ”）　　、　９７　（基準イオンピーク）
実施例２及び３ 合成例１、実施例１と同様にして、対応する出発物質を
用いることにより２−（２−クロロベンジル）−５，６
−シメチルー３−　［２−［（２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル）メチルアミン］エチルコチェノ［２，３
−ｄｌ　ピリミジン−４（３）１）−オン（化合物２）
及び２−　（２、５−ジメトキシベンジル）−５，６−
シメチルー３−（２−ジメチルアミノエチル）チェノ［
２、３−ｄｌ　ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物
３）を合成した。それぞれの融点及び質量スペクトルの
測定結果を表■に示す。Melting point 242-244°C Mass spectrum (m/Z) 401 (M”), 97 (reference ion peak)
Examples 2 and 3 2-(2-chlorobenzyl)-5,6 was prepared in the same manner as in Synthesis Example 1 and Example 1 using the corresponding starting materials.
-Simethyl-3- [2-[(2-(3-methoxyphenyl)ethyl)methylamine]ethylcocheno[2,3
-dl pyrimidin-4(3)1)-one (compound 2)
and 2-(2,5-dimethoxybenzyl)-5,6-
dimethyl-3-(2-dimethylaminoethyl)cheno[
2,3-dl pyrimidin-4(3H)-one (compound 3) was synthesized. The measurement results of each melting point and mass spectrum are shown in Table 3.

合成例２２−２−　ロロベンジル　−５合成例１と同様
の方法によりチオフェンカルボン酸エステル銹導体とし
て２−アミノ−３−エトキシカルボニル−４，５，６，
７−チトラヒドロベンゾチオフエンを用いることにより
油状の２−（２−クロロベンジル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４Ｈ−［１］−ベンゾチェノ［２，３−
ｄ］　　［１，３］オキサジン−４−オンを得た（収率
４０％）。Synthesis Example 22-2-Lolobenzyl-5 By the same method as in Synthesis Example 1, 2-amino-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,
By using 7-titrahydrobenzothiophene, oily 2-(2-chlorobenzyl)-5,6,7,8-
Tetrahydro-4H-[1]-benzocheno[2,3-
d] [1,3]oxazin-4-one was obtained (yield 40%).

ミジン−４３Ｈ−オンの ■ ２−（２−クロロベンジル）−５，６，７゜８−テトラ
ヒドロベンゾチェノ［２，３−ｄ］［１、３］オキサジ
ン−４−オン　３７ａｍｇ（１，１４ミリモル）及びＮ
、Ｎ−ジメチルエチ１／７ジアミン　１６４ｍｇ　（１
，８６ミリモル）をキシレン５ｍ文に溶解し３時間加熱
還流後。■ 2-(2-chlorobenzyl)-5,6,7゜8-tetrahydrobenzocheno[2,3-d][1,3]oxazin-4-one 37 amg (1,14 mmol) and N
, N-dimethylethyl 1/7 diamine 164mg (1
, 86 mmol) was dissolved in 5 mL of xylene and heated under reflux for 3 hours.

キシレンを減圧留去した。得られた残液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：５％メタノール／塩
化メチレン）により精製し？−（２−クロロベンジル）
　−３−（２−ジメチルアミノエチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロベンゾチェノ　［２，３−ｄ］　ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン　ｌＯｌｍｇ（収率２２％）
を得た。Xylene was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 5% methanol/methylene chloride). -(2-chlorobenzyl)
-3-(2-dimethylaminoethyl)-5,6,7,
8-tetrahydrobenzocheno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one lOlmg (yield 22%)
I got it.

融点　１２８〜１２９℃ 質量スペクトル（ｍ／Ｚ） ４０１（Ｍ“）、７１（基準イオンピーク）実施例５〜
１２ 合成例２、実施例４と同様にして、対応する出発物質を
用いることにより各種３−アミノアルキル−２−ベンジ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチェノ［２，
３−ｄｌｌ：’リミジンー４（３Ｈ）−オン誘導体を合
成した（化合物５〜１２）、各化合物の融点及び質量ス
ペクトルの測定結果を表ＩＩに示す。Melting point 128-129°C Mass spectrum (m/Z) 401 (M"), 71 (reference ion peak) Example 5-
12 In the same manner as in Synthesis Example 2 and Example 4, various 3-aminoalkyl-2-benzyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzocheno[2,
3-dll:' rimidin-4(3H)-one derivatives were synthesized (compounds 5 to 12), and the melting points and mass spectrum measurement results of each compound are shown in Table II.

応用例１　カルシウム　４ ラット摘出胸部大動脈条片のカルシウム収縮に対する本
発明化合物の拮抗作用について検討した。Application Example 1 Calcium 4 The antagonistic effect of the compound of the present invention on calcium contraction in isolated rat thoracic aorta strips was investigated.

体重３５０〜４５０ｇの雄性ウィスター系ラットの胸部
大動脈を摘出し、螺旋性標本を作成した。この標本を除
カルシウムクレープスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈ
ｅｎｓｅｌｅｉｔ）液中に吊るし８０ｍＭカリウムの存
在下で１０ｍＭＣａ２＋になるようにＣａ０文、を添加
して標本に収縮を起こさせた。The thoracic aorta of a male Wistar rat weighing 350 to 450 g was removed to prepare a spiral specimen. This specimen was removed from calcium Krebs-Henserite (Krebs-H).
The specimens were suspended in a suspension solution and caused to contract by adding Ca0 to 10 mM Ca2+ in the presence of 80 mM potassium.

最大収縮状態にある標本に被験化合物を添加して弛緩作
用を調べた。結果を化合物番号と対応させ表■に示す。The test compound was added to the specimen in the state of maximum contraction, and its relaxing effect was investigated. The results are shown in Table ■ in correspondence with compound numbers.

表■Table■

Claims (1)

【特許請求の範囲】 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５の
アルキル基又は炭素数１〜５のアルコキシ基を表し；ａ
は１〜３の整数を表し；Ｒ＾１及びＲ＾２は、それぞれ
独立に、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は 次式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５の
アルキル基又は炭素数１〜５のアルコキシ基を表し；ｂ
は１〜３の整数を表 し；ｍは１〜５の整数を表す。） で示される基を表すか、あるいは協働して窒素原子と共
に 次式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは炭素数２〜６のアルキレン基又は式：−Ｃ
Ｈ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２−で示される基を表
す。） で示される環状アミノ基を表し；Ｒ＾３及びＲ＾４は、
それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜５のアルキル
基を表すか、あるいは協働して炭素数３〜５のアルキレ
ン基を表し；ｎは１〜５の整数を表す。］ で示される２−ベンジルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン誘導体又はそれらの薬学的に許容
される酸付加塩。[Claims] The following formula: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc.▼ [In the formula, X represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms. ;a
represents an integer from 1 to 3; R^1 and R^2 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or the following formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (In the formula, Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms; b
represents an integer of 1 to 3; m represents an integer of 1 to 5. ) represents a group represented by the following formula or together with a nitrogen atom: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (wherein A is an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms or the formula: -C
Represents a group represented by H_2CH_2OCH_2CH_2-. ) represents a cyclic amino group; R^3 and R^4 are
Each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or together represents an alkylene group having 3 to 5 carbon atoms; n represents an integer of 1 to 5. ] A 2-benzylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.