JPS62132867A - イミダゾ−ル誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 髪！上五五艮公！ 本発明は、医薬の分野において潰瘍治療剤として使用さ
れる。シメチジン又はエチンチジン等のヒスタミンＨ２
−受容体拮抗剤を製造する際の中間体として有用な、４
−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミダ
ゾール又はその塩の新規な製造法に関するものである。

従来の技術 本発明に係る先行技術としては、４−メチルイミダゾー
ルに２式 （式中、×１及び×２は同−又は異なって低板アルキル
基、低級アルケニル基、アラルキル基もしくは隣接する
窒素原子と共に異項環を形成する基を示す）で表される
アミン類及びホルムアルデヒドを反応させて１式 （式中、×１及び×２は前記の意味を有する）で表され
る化合物を得１次いでこれに式 （式中、×３は低級アルキル基、低級アルケニル基又は
アラルキル基を示し、Ｑは酸残基を示す）で表されるア
ルキル化剤を作用させて１式（式中　ｘｌ　、ｘ２　、
ｘ３及びＱは前記の意味を有する）で表される四級アン
モニウム塩を得１次いでこれにシステアミンを反応させ
ることにより。

４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミ
ダゾール又はその塩を得る製造法が知られている。（特
開昭５８−１６２５７６号、特開昭５９−５１６６号及
び特開昭５９−７１７２号公報参照）。

発明が解決しようとする問題点 前記公報においては、アルキル化剤として高価なヨウ化
メチルを使い、加えて「単一容器内で４−メチルイミダ
ゾールを原料物質とし、４級アンモニウム塩を経由して
４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミ
ダゾールを製造できる」と記載されているが、該公報の
実施例の開示にみるかぎり、製造工程の簡略化、ひいて
は製造経費の低減化を達成するのに十分な製造法とは言
えない。

問題点を解決するための手段 前掲の問題点を解決するため９本発明者らは。

製造工程の簡略化及び安価な試薬などの使用を検討した
。その結果意外にも、アルキル化剤としては安価な硫酸
ジメチルが使用できること、さらに４−メチルイミダゾ
ール［１］から４−（２−アミノエチル）チオメチル−
５−メチルイミダゾール［Ｉ］を得る全工程が同一の容
器内で、しかも水、メタノール等の安価な極性溶媒を使
用して。

極めて経済的に実施できることを発見し本発明を完成し
た。

作　　　用 本発明は下記反応式で表される全工程を極性溶媒中で、
しかも単一容器内で連続して行うことを特徴とする後記
式［Ｉ］で示される４−（２−アミノエチル）チオメチ
ル−５−メチルイミダゾール又はその塩の新規な製造法
に関する。

（式中　Ｒ１及びＲは低級アルキル基を示し、またＲ１
とＲとが互いに連結して炭素鎖中に酸素原子を含むこ、
とのあるアルキレン基を形成してもよい）次に、この明
ＩＩＢ書の記載において言及されるこの発明の範囲内に
包含される各種用語の定義とその適当な例について以下
に詳細に説明する。

低級アルキル基とは９例えばメチル基、エチル基。

プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基等の１ないし６個の炭素原子からなるアルキ
ル基である。また炭素鎖中に酸素原子を含むこともある
アルキレン基とは９例えばテトラメチレン基、ペンタメ
チレン基。

式：　−（ＣＩ　　）　−〇−（ＣＨ２）　Ｔ−で表さ
れる基等である。

次に本発明の製造法について、さらに具体的に説明する
。

本発明の製造法によれば９本発明の目的化合物４−（２
−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミダゾール
は、４−メチルイミダゾール［Ｉｌ［］を出発物質とし
て、工程（Ａ）、工程（Ｂ）、工程（Ｃ）の順に連続し
て同一容器内で行うか、又は、一般式［ＩＶ］で表され
るマンニッヒ塩基を出発物質として、工程（Ｂ）、工程
（Ｃ）の順に連続して同一容器内で行うかのいずれかの
方法により製造される。　本発明の製造法を実施する際
に各工程共通して使用される極性溶媒としては９例えば
水、メタノール、又は水とメタノールとの混合溶媒等が
挙げられる。

本発明の工程（Ａ）、すなわち４−メチルイミダゾール
にホルムアルデヒド、アミン［■］及び酸とを反応させ
てマンニッヒ塩基［ＩＶ］を得る工程において、ホルム
アルデヒド源として実際に使用するにはホルマリン、パ
ラホルムアルデヒド等が便利である。また酸としては塩
酸、臭化水素酸。

硫酸、リン酸等の無機酸、又はトルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が使用で
きる。各試薬の使用量は４−メチルイミダゾール１モル
に対して、ホルムアルデヒドは１ないし１．５モル、ア
ミン［Ｉ［Ｉｌは１ないし３モル、酸は１ないし３モル
である。反応温度は５０℃ないし１００℃であり、好ま
しくは７０℃ないし９０℃である。反応時間は５ないし
４０時間であり、好ましくは８ないし２４時間である。

この工程により。

マンニッヒ塩基［ｒＶ］が得られる。

工程（Ａ）で得られた反応液を用い、続いて工程（Ｂ）
を行う。　工程（Ａ）で得られた反応液を空温以下、好
ましくは一１０℃ないし１０℃に冷却し６次いで硫酸ジ
メチルを徐々に滴下する。この時の硫酸ジメチルの使用
量は４−メチルイミダゾール１モルに対して、０゜５な
いし２モル、好ましくは０．７ないし１．２モルである
。この工程での反応時間は５分間ないし１時間、好まし
くは２０ないし３０分間である。この工程により、４級
アンモニウム塩［Ｖ］が得られる。

続いて、工程（Ｂ）で得られた反応液をそのまま用いて
、工程（Ｃ）を行なう。工程（Ｂ）で得られた反応液を
Ｏないし４０℃、好ましくは２０℃ないし３０℃に保ち
、システアミン又はその塩、及び塩基を加えて反応を行
なう。この時使用される塩基としては水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジ
エチルアミン等がある。システアミンの使用量は４−メ
チルイミダゾール１モルに対して０．５モルないし２モ
ル、好ましくは０．７ないし１モルであり、また塩基の
使用量は、システアミンが遊離塩基の場合は０１７モル
ないし２モル、システアミンが酸付加塩の場合は１．４
ないし３モルである。この工程の反応時間は１時間ない
し３０時間。

好ましくは５時間ないし２０時間である。

以上の工程（Ａ）、工程（Ｂ）及び工程（Ｃ）の連続実
施により４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メ
チルイミダゾールを主要生成物として含有する反応液が
得られる。この４−　（２−アミノエチル）チオメチル
−５−メチルイミダゾールは公知の精製法０例えば結晶
化法、溶媒抽出法、カラムクロマトグラフィー等の精製
法により。

４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミ
ダゾールの遊離塩基又はその塩として単離することがで
きる。また単離せずに粗生成物のままシメチジン又はエ
チンチジンの製造原料として使用することも可能である
。ここにおいて、使用可能な４−（２−アミノエチル）
チオメチル−５−メチルイミダゾールの塩としては塩ａ
、硫ａ。

硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩が挙げられる。

なお、マンニッヒ塩基［ｒＶ］を出発物質として。

工程（Ｂ）及び工程（Ｃ）を連続して実施する場合も、
使用できる試薬の種類９反応条件及び精製法等に関して
は４−メチルイミダゾールを出発物質とする場合と同様
である。但し、この場合には試薬の使用量はマンニッヒ
塩基［ＩＶ］を基準として行う。さらに詳細には、工程
（Ｂ）における硫酸ジメチルの使用量はマンニッヒ塩基
［■］１゜０モルに対して１．０モルないし２．０モル
、好ましくは１．０モルないし１．５モルである。又工
程（Ｃ）におけるシステアミンの使用量はマンニッヒ塩
基［ｒＶ］　　１．０モルに対し１．０モルないし２．
０モル。

好ましくは１．２モルないし１．５モルである。また塩
基の使用量はマンニッヒ塩基［ｒＶ］　　１．０モルに
対して１．０モルないし４．０モル、好ましくは２．０
モルないし３．０モルである。

実施例 以下に本発明の実施例をあげ９本発明をより具体的に説
明する。なお１本発明はこれによって限定されるもので
はない。

Ｌ−立一凰−ユ ４−ジエチルアミノメチル−５−メチルイミダゾールの
二塩酸塩２．４０　ｇ（１０，０ｍｍｏｌ）を８．８５
ｔａの水に溶解し、水冷撹拌下５０％水酸化ナトリウム
水溶液１．１５　ａｌｌ　（２０，６ｍｍｏｌ）を加え
た後、硫酸ジメチル１．００　ｒｒｄｌ　（１０，５ｍ
ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下する。滴下終了後水冷下
で３０分１次いでｖ’Ａで１時間撹拌し、続いて再び水
冷下に７５％システアミン塩酸塩水溶液１．６６　ｇ（
１１，０ｍｍｏｌ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液１
．４０１１１ｆｌ（２５，１ｍｍｏｌ）を加えて空温で
一夜撹拌する。

反応終了後反応液に食塩を加えて飽和し、続いて５０％
水酸化ナトリウム水溶液０．５−を加えた後。

ブタノール各１５−により３回抽出する。ブタノール抽
出液を約１５−まで減圧濃縮し、析出する無機塩を濾別
後、濾液に３５％塩酸２．０ｄを加えて減圧乾固する。

残渣をメタノール−イソプロパツール（１：１）の混合
溶媒１２７から再結晶すると、４−（２−アミノエチル
）チオメチル−５−メチルイミダゾールの二塩酸ｊ：Ａ
　１．７０　ｇ（収率７０％）が無色針状晶、　ｍ　ｐ
　１８４〜１８７℃として得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ）、２
．６８〜２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．１２〜３．４２（
２Ｈ，ｍ）、３．９３（２Ｎ、ｓ）、８．５５（ＩＨ，
ｓ） ｍａｘ１５８０．１５１０，１４８０，１３１０，１２
８０゜１２６０．１１８０，１１６０，１１５０，９５
０゜８８０、８００ 実施例２ ４−ピペリジノメチル−５−メチルイミダゾール１．０
８　ｇ（６，０ｍｍｏｌ）をメタノール３−と水３−の
混液に溶解し、撹拌下、内温−１０℃を保ちながら硫酸
ジメチル０．５７　ｄ（６，０ｍｍｏｌ）を滴下する。

滴下終了後水冷下で１時間１次いで室温で３時間撹拌し
、続いて再び水冷下に７５％システアミン塩酸塩水溶液
０．９１　ｇ（６，０ｍｍｏｌ）と５０％水酸化ナトリ
ウム水溶液０．７６　　ｄ（１３，６ｍｍｏｌ）を加え
た後、空温で一夜撹拌する。

反応終了後メタノールを減圧留去し、残留液に水５４食
塩２ｇ及び５０％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍを加
えた後、ブタノール各１０ｄにより２回抽出する。ブタ
ノール抽出液を約６−まで減圧濃縮し、析出する無機塩
を濾別後部液を減圧乾固する。残渣を塩化水素を含むメ
タノール−アセトンの混液から再結晶すると、４−（２
−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミダゾール
の二塩酸塩１．１２９　（収率７６％）が無色針状晶、
ｍｐ１８６〜１８８℃、として得られる。

実施例３ ４−メチルイミダゾール４．１１　ｇ（５０ｍｍｏｌ）
　。

３７．５％ホルマリン４．８１９　（６０ｍｍｏｌ）　
、ジエチルアミン６．２１　ｒｄ　（６０ｍｍｏｌ）及
び５．９４　Ｎ塩酸１０゜１ｒｎｌ（６０ｍｍｏｌ）を
水３５ｄに溶解し、８５℃で８時間撹拌後室温まで放冷
する。この液に水冷撹拌下５０％水酸化ナトリウム水溶
液３．３５　ｍ！！　（６０，１ｍｍｏｌ　）を加え９
次いで硫酸ジメチル５．７０−（６０，２ｍｍｏｌ　）
を１０分間かけて滴下する。滴下終了後水冷下で１時間
２次いで空温で１時間撹拌し、続いて再び水冷下に７５
％システアミン塩酸塩水溶液７．７９９　（５１，４ｍ
ｍｏｌ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液６．２０ｄ（
１１１，２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一夜撹拌する
。

反応終了後反応液に食塩を加えて飽和し、続いて５０％
水酸化ナトリウム水溶液１．Ｏｄを加えた後。

ブタノール各５０−により３回抽出する。ブタノール抽
出液を約５０ｄまで減圧濃縮し、析出する無機塩を濾別
後、ｉ！！液に３５％塩酸１０−を加えて減圧乾固する
。残渣をメタノール−イソプロパツール＜１：１）の混
合溶媒１次いでエタノールから二度再結晶を繰り返すと
４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミ
ダゾールの二塩酸塩５．４９ｇ（収率４５％）が無色針
状晶、　ｍ　ｐ　１８１〜１８６℃として得られる。

実施例４ ４−ジエチルアミノメチル−５−メチルイミダゾールの
二塩酸塩２．４０９　（１０ｍｍｏｌ）を９−の水に溶
解し、水冷撹拌下５０％水酸化ナトリウム水溶液１．２
−（２１ｍｍｏｌ）を加えた後、内温５℃以下を保ちな
がら硫酸ジメチル１．００　ｄ　（１０，５ｍｍｏｌ　
）を滴下する。滴下終了後水冷下で１時間２次いで室温
で１時間撹拌し、続いて再び水冷下に７５％システアミ
ン塩酸塩水溶液１．６６　ｇ（１１ｍｍｏｌ）及び水酸
化ナトリウム水溶液１，４Ｉｄ（２５ｍｍＯ１）を加え
て室温で一夜撹拌する。

一上記の反応液に、水冷撹拌下、３０分間を要して□、
。

シアサミドジチオ炭酸ジメチルエステル１．５ｇ′こ、
′ｌ′ （！１’Ｏｍｎ＋ｏ　Ｉ　）のメタノール溶液１０ＩＩ
ＩＩｌを加え、水冷下で２時間８次いで室温で２時間撹
拌復水３０−を加える。　沈澱を濾取し、イソプロパツ
ールから再結晶すると、Ｎ−シアノ−Ｎ−−［２−（５
−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオエチル］
−８−メチルイソチオウレア１．２０　（Ｊ　（収率４
５％）が無色プリズム晶、　ｍ　ｐ　１４２〜１４４℃
、として得られる。

’Ｈ−Ｎ）ＩＲ（ＣＤ、　００）δ：２．５３（３Ｈ，
Ｓ）、２．６２（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈ２）、　３．４９
（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

３、６５（２Ｈ，ｓ）、　７．４０（ＩＨ，ｓ）ｍａｘ
１３５０．１２４０，１２００，１１１０，１０７０゜
１肌り四里 本発明の製法により提供される安価な製造中間体、４−
（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミダゾ
ールの利用により抗潰瘍剤として有用なシメチジン及び
エチンチジンの製造経費が低減化できる。したがって０
本発明はシメチジン及びエチンチジンの製造に貢献をな
すものである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）４−メチルイミダゾール［II］に、ホルムアルデ
   ヒド及び一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルキル基を示し、ま
   たＲ＾１とＲ＾２とが互いに連結して炭素鎖中に酸素原
   子を含むことのあるアルキレン基を形成してもよい）で
   表されるアミンを反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記の意味を有する）で表
   されるイミダゾール誘導体を得、これに硫酸ジメチルを
   作用させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ で表される四級アンモニウム塩を得、次いで、これにシ
   ステアミン又はその塩を反応させて式▲数式、化学式、
   表等があります▼［ I ］ で表される４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−
   メチルイミダゾールを得る工程を、極性溶媒中単一容器
   内で連続して行うことを特徴とする４−（２−アミノエ
   チル）チオメチル−５−メチルイミダゾール又はその塩
   の製法。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルキル基を示し、ま
   たＲ＾１とＲ＾２とが互いに連結して炭素鎖中に酸素原
   子を含むことのあるアルキレン基を形成してもよい）で
   表されるイミダゾール誘導体に硫酸ジメチルを作用させ
   て、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記の意味を有する）で表
   される四級アンモニウム塩を得、次いでこれにシステア
   ミン又はその塩を反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ で表される４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−
   メチルイミダゾールを得る工程を、極性溶媒中単一容器
   内で連続して行うことを特徴とする４−（２−アミノエ
   チル）チオメチル−５−メチルイミダゾール又はその塩
   の製法。
3. （３）極性溶媒として水、メタノール又はその混合物を
   使用することを特徴とする特許請求の範囲第（１）項又
   は第（２）項記載の製法。