JPS62130B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、Daedalea dickinsii KSDD6、
FERM−Ｐ No.3993又はLentinus edodes
KSLE7、FERM−Ｐ No.3994をデイステイラー
ズ・ソルブルスに接種して得られる菌糸体由来の
多糖体でKS物質と命名されるインターフエロン
誘起剤に関する。
本発明者等はすでにLentinus edodesの芽胞お
よびその培養菌体より強力なインターフエロン誘
起剤である２本鎖RNAが抽出されることを見出
している（F.Suzuki、T.Koide、A.Tsunoda、＆
N.Ishida：Mushroom Science IX（Part ）、
Proceedings of the Ninth International
Scientific Congress on the Cultivation of
Edible Fungi、Tokyo、1974、p509）。
更にLentinus edodesからレンチナンと称され
る抗腫瘍物質が調製されうることも知られている
（G.Chihara、Y.Maeda、J.Hamuro、T.Sasaki
＆ F.Fukuoka：Nature、p687、222、May17、
1969
G.Chihara、J.Hamuro、Y.Maeda、Y.Arai
＆ F.Fukuoka：Cancer Research 30、2776−
2781、1970）。
本発明者らは、同様担子菌類についての培養
を、特殊な培地（後記）で更に研究を行なつてい
たところ、培養菌糸体よりレンチナンとは異なる
糖組成を有する多糖体の抽出に成功し、この多糖
体にインターフエロン誘起能を見出し、その結果
発現されるインフルエンザ感染に対する防御作用
を見出し、本発明を完成した。
本発明によれば、インターフエロン誘起作用を
有する多糖体は、次のようにして培養した
Daedalea dickinsii KSDD6、FERM−Ｐ No.
3993又はLentinus edodes KSLE7、FERM−Ｐ
No.3994の菌糸体より抽出される。
(1) 菌体の培養
本発明物質を調製するには、上記担子菌を約
３〜５゜Ｐに調節したデイステイラーズ・ソル
ブルズを主成分とする培地に無菌的に接種し、
通常の通気培養条件下、たとえば15〜35℃、好
ましくは20〜30℃、0.01〜2.5／／分、好
ましくは0.5〜1.5／／分の通気を行ないつ
つ、約１〜30日間、好ましくは約15〜25日間培
養を行なう。
(2) 本発明物質の抽出
上記培養混合物を過または遠心分離により
菌糸体を分離し、次いで菌糸体を所望により適
宜細断し、熱水または塩類希水溶液、好適には
60〜130℃、特に80〜100℃の約５％NaCl含有
水を用いて抽出を行なう。抽出は撹拌下約５分
〜３時間、特に30〜60分間行なえば充分であ
る。
抽出液について所望により固形物を分離後、
水と任意に混和する有機溶媒、たとえばメタノ
ール、エタノールを用いて沈澱処理を行ない、
得られた沈澱を過または遠心分離により集
め、凍結乾燥によりインターフエロン誘起作用
を有する多糖体が得られる。なお上記有機溶媒
沈澱操作の代りに硫安等を用いた塩析法によつ
ても、同様の目的を達することができる。な
お、抽出を行なわずに菌体そのものを必要に応
じて細断、精製等の処理をしてから飲用製品と
することもできる。
前記に用いられるデイステイラーズ・ソルブル
ズは、サワーマツシユ法によるグレンウイスキー
の製造工程（カーク・オスマー、“エンサイクロ
ベデイア・オブ・ケミカル・テクノロジー”第２
版、第１巻、501〜531頁参照）において副生する
ものである。
かくして得られる多糖体は、次のごとき物性な
らびに生理活性を有する。
(A) 物性：
(1) 元素分析；（C.H.Nメーターにより）；
C18.6±2.3％、H2.8±0.4％、N1.3±0.2％、
灰分10.5±1.3％。
(2) 分子量；（バイオゲルＰ−シリーズカラム
およびアミコン・ウルトラフイルトレーシヨ
ンにより）；約70000。
(3) 分解点；（常法により）；300℃以上。
(4) 赤外吸収スペクトルにおける主要吸収帯
（cm-1）；3350（谷）、2900（谷）、1640
（谷）、1480（小山）、1400（谷）、1320（シヤ
ープ谷）、1240（小谷）、1070（谷）、1030
（谷）、560（谷）。
(5) 溶剤に対する溶解性：水に可溶、エタノー
ル、ｎ−ブタノール、アセトン、ヘキサンに
不溶。
(6) 呈色反応；（KS物質の１％水溶液につい
て）
アンスロン反応；陽性
モルガン・エルソン反応；陰性
カルバゾール・硫酸反応；陽性
(7) 塩基性、中性、酸性の区別；KS物質の水
溶液のPH；６〜７。
(8) 物質の性状；不定形粉末。
(9) アミノ酸組成（ｇ／100ｇ）；
アルギニン0.4±0.05 アラニン0.6±0.08
リジン0.5±0.06 グリシン0.8±0.1 ヒスチ
ジン0.4±0.05 プロリン0.5±0.1 フエニル
アラニン0.2±0.05 グルタミン酸1.5±0.5
チロシン0.2±0.05 セリン１±0.1 ロイシ
ン0.4±0.06 スレオニン0.8±0.1 イソロイ
シン0.3±0.04 アスパラギン酸１±0.5 メ
チオニン0.1±0.05 トリプトフアン0.08±
0.02 バリン0.4±0.05 シスチン0.3±0.05
(10) 糖組成；（ガスクロマトグラフイーによ
り）；グルコース；57±６％、ガラクトー
ス；５±0.5％、マンノース；26±３％、キ
シロース；８±0.8％、アラビノース；５±
0.3％。
(B) 生物活性：
(1) インターフエロン誘起活性
マウス、ウサギ、ニワトリに対して１〜
500mg／Kg体重、好ましくは１〜200mg／Kg体
重の腹腔内投与で、または１〜2000mg／Kg体
重、好ましくは１〜500mg／Kg体重の経口投
与でインターフエロン誘起活性を示す。
(2) インフルエンザ感染防御作用
前記(1)項と同様の投与量でインフルエンザ
感染防御作用を有する。
(C) 毒性：
The present invention relates to Daedalea dickinsii KSDD6,
FERM-P No.3993 or Lentinus edodes
This invention relates to an interferon-inducing agent named KS substance, which is a mycelium-derived polysaccharide obtained by inoculating Distillers sorbulus with KSLE7, FERM-P No. 3994. The present inventors have already discovered that double-stranded RNA, a strong interferon inducer, can be extracted from Lentinus edodes spores and their cultured cells (F. Suzuki, T. Koide, A. Tsunoda, &
N.Ishida: Mushroom Science IX (Part),
Proceedings of the Ninth International
Scientific Congress on the Cultivation of
Edible Fungi, Tokyo, 1974, p509). Furthermore, it is known that an antitumor substance called lentinan can be prepared from Lentinus edodes (G. Chihara, Y. Maeda, J. Hamuro, T. Sasaki
& F. Fukuoka: Nature, p687, 222 , May17,
1969 G.Chihara, J.Hamuro, Y.Maeda, Y.Arai
& F. Fukuoka: Cancer Research 30 , 2776−
2781, 1970). The present inventors conducted further research on the cultivation of basidiomycetes using a special medium (described below), and succeeded in extracting a polysaccharide having a sugar composition different from lentinan from the cultured mycelium. The present invention was completed by discovering interferon-inducing ability in this polysaccharide and discovering the resulting protective effect against influenza infection. According to the present invention, a polysaccharide having an interferon-inducing effect was cultured as follows.
Daedalea dickinsii KSDD6, FERM-P No.
3993 or Lentinus edodes KSLE7, FERM-P
Extracted from mycelium of No.3994. (1) Culture of bacterial cells To prepare the substance of the present invention, the above-mentioned basidiomycetes are aseptically inoculated into a medium mainly composed of Detailer's Solubles adjusted to about 3 to 5 degrees P.
Under normal aerated culture conditions, for example, 15-35°C, preferably 20-30°C, with aeration of 0.01-2.5//min, preferably 0.5-1.5//min, for about 1-30 days, preferably about Cultivate for 15-25 days. (2) Extraction of the substance of the present invention The mycelium is separated from the above culture mixture by filtration or centrifugation, and then the mycelium is appropriately shredded as desired, and the mycelium is washed with hot water or a dilute salt solution, preferably
Extraction is carried out using water containing about 5% NaCl at 60-130°C, in particular 80-100°C. It is sufficient that the extraction is carried out under stirring for about 5 minutes to 3 hours, especially for 30 to 60 minutes. After separating the solid matter from the extract if desired,
Performing a precipitation treatment using an organic solvent that is optionally miscible with water, such as methanol or ethanol,
The resulting precipitate is collected by filtration or centrifugation, and freeze-dried to obtain a polysaccharide having interferon-inducing activity. Note that the same objective can also be achieved by a salting-out method using ammonium sulfate or the like instead of the organic solvent precipitation described above. In addition, the bacterial cells themselves can be shredded, purified, etc. as necessary without being extracted, and then made into a drinking product. The Daystellers Sorbles used in the above are based on the sour mash process for producing grain whiskey (Kirk Othmer, "Encyclopedia of Chemical Technology", Vol. 2).
Edition, Volume 1, pp. 501-531). The polysaccharide thus obtained has the following physical properties and physiological activities. (A) Physical properties: (1) Elemental analysis; (by CHN meter);
C18.6±2.3%, H2.8±0.4%, N1.3±0.2%,
Ash content 10.5±1.3%. (2) Molecular weight; (by Biogel P-series column and Amicon Ultrafiltration); approximately 70,000. (3) Decomposition point: (by conventional method); 300℃ or higher. (4) Main absorption bands in infrared absorption spectrum (cm -1 ); 3350 (trough), 2900 (trough), 1640
(Tani), 1480 (Koyama), 1400 (Tani), 1320 (Shayap Valley), 1240 (Koya), 1070 (Tani), 1030
(tani), 560 (tani). (5) Solubility in solvents: Soluble in water, insoluble in ethanol, n-butanol, acetone, and hexane. (6) Color reaction; (for 1% aqueous solution of KS substance) Anthrone reaction; positive Morgan-Elson reaction; negative carbazole/sulfuric acid reaction; positive (7) Distinction between basic, neutral, and acidic; for aqueous solution of KS substance PH; 6-7. (8) Properties of substance: amorphous powder. (9) Amino acid composition (g/100g); Arginine 0.4±0.05 Alanine 0.6±0.08
Lysine 0.5±0.06 Glycine 0.8±0.1 Histidine 0.4±0.05 Proline 0.5±0.1 Phenylalanine 0.2±0.05 Glutamic acid 1.5±0.5
Tyrosine 0.2±0.05 Serine 1±0.1 Leucine 0.4±0.06 Threonine 0.8±0.1 Isoleucine 0.3±0.04 Aspartic acid 1±0.5 Methionine 0.1±0.05 Tryptophan 0.08±
0.02 Valine 0.4±0.05 Cystine 0.3±0.05 (10) Sugar composition; (by gas chromatography); Glucose: 57±6%, Galactose: 5±0.5%, Mannose: 26±3%, Xylose: 8±0.8%, Arabinose; 5±
0.3%. (B) Biological activity: (1) Interferon-inducing activity 1 to 1 for mice, rabbits, and chickens
It exhibits interferon-inducing activity upon intraperitoneal administration of 500 mg/Kg body weight, preferably 1-200 mg/Kg body weight, or oral administration of 1-2000 mg/Kg body weight, preferably 1-500 mg/Kg body weight. (2) Influenza infection protective effect It has influenza infection protective effect at the same dosage as in (1) above. (C) Toxicity:
【表】
(D) 投与方法
散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、油剤、水
剤、乳剤、懸濁剤の形で投与する方法、または
これとは別にKS物質を含有する菌体もしくは
発酵培養物をそのまま飲用する方法等が採用さ
れうる。また投与に際しては希釈して投与して
もよく、希釈剤としては、小麦粉、澱粉等の通
常医薬に利用可能な増量剤が考えられる。
なお投与量については、KS物質を各動物に
毒性の項で示したレベルより少ない量で投与す
ると前記した効果が得られる。
本発明に用いられるDaedalea dickinsii
KSDD6およびLentinus edodes KSLE7の種々
の培地における生育状態を下記に示す（−……
生育なし、＋、〓、〓……それぞれ生育あり
（弱、中、強））。[Table] (D) Method of administration Method of administration in the form of powders, granules, tablets, capsules, oil solutions, solutions, emulsions, suspensions, or alternatively, bacterial cells or fermentation cultures containing KS substances A method such as drinking the product as it is may be adopted. In addition, the drug may be diluted before administration, and examples of diluents include bulking agents that can be used in conventional medicines, such as wheat flour and starch. Regarding the dosage, the above-mentioned effects can be obtained if the KS substance is administered to each animal in an amount lower than the level shown in the toxicity section. Daedalea dickinsii used in the present invention
The growth conditions of KSDD6 and Lentinus edodes KSLE7 in various media are shown below (-...
No growth, +, 〓, 〓...with growth (weak, medium, strong)).
【表】
次に実施例および参考例をあげて説明する。
例 １
Daedalea dickinsii KSDD6、FERM−Ｐ No.
3993をデイステイラーズ・ソルブルズ単独培地で
24℃で14日間振とう培養して得られた培養菌を、
デイステイラーズ・ソルブルズ（３゜Ｐ）に接種
し、24℃で1.8／／分の通気を行ないつつ11
日間培養した。培養混合物を遠心分離することに
より菌糸体38ｇを得た。
得られた菌糸体に熱５％食塩水10を加え、60
分間煮沸後上澄液と沈澱を分離した。同様の操作
を更に２回繰返した。このようにして得られた上
澄液を合せ、これに最終エチルアルコール濃度が
70％になるようにエチルアルコールを加え、冷暗
所に一夜放置した。生成した沈澱を集め、凍結乾
燥して目的とするKS物質４ｇを得た。
得られた物質の物性を調べた結果を下記に示
す。
(1) 元素分析：（C.H.N.メーターにより）；
C18.03％、H2.98％、N1.30％、灰分10.9％。
(2) 分子量；（バイオゲルＰ−シリーズカラムお
よびアミコン・ウルトラフイルトレーシヨンに
より）；約70000
(3) 分解点；（常法により）：300℃以上。
(4) 赤外吸収スペクトル；第１図に示す。
(5) 溶剤に対する溶解性；水に可溶、エタノー
ル、ｎ−ブタノール、アセトン、ヘキサンに不
溶。
(6) 呈色反応；（KS物質の１％水溶液につい
て）
アンスロン反応；陽性
モルガン・エルソン反応；陰性
カルバゾール・硫酸反応；陽性
(7) 塩基性、中性、酸性の区別
KS物質の水溶液のPH；6.5
(8) 物質の性状；不定形粉末
(9) アミノ酸組成；（ｇ／100ｇ）
アルギニン0.41 アラニン0.60 リジン0.49
グリシン0.73 ヒスチジン0.38 プロリン0.48
フエニルアラニン0.22 グルタミン酸1.53
チロシン0.15 セリン1.03 ロイシン0.43 ス
レオニン0.73 イソロイシン0.32 アスパラギ
ン酸1.12 メチオニン0.15 トリプトフアン
0.08 バリン0.43 シスチン0.25
(10) 糖組成：（ガスクロマトグラフイーによ
り）；第２図に示す。
例 ２
Lentinus edodes KSLE7、FERM−Ｐ No.
3994をデイステイラーズ・ソルブルズ単独培地で
25℃において14日間振とう培養して得られた培養
菌を、デイステイラーズ・ソルブルズ（３゜Ｐ）
に接種し、25℃で1.5／／分の通気を行ない
つつ10日間培養した。培養混合物を遠心分離する
ことにより菌糸体40ｇを得た。
得られた菌糸体に熱水10を加え、60分間煮沸
後上澄液と沈澱を分離した。同様の操作を２度繰
返した。このようにして得られた上澄液を合せ、
これに最終エチルアルコール濃度が70％となるよ
うにエチルアルコールを加え、冷暗所に一夜放置
した。生成した沈澱を集め凍結乾燥して、目的と
するKS物質５ｇを得た。
得られた物質の物性を調べた結果を下記に示
す。
(1) 元素分析；（C.H.Nメーターにより）；
C18.59％、H2.79％、N1.26％、灰分10.5％。
(2) 分子量；（バイオゲルＰ−シリーズカラムお
よびアミコン・ウルトラフイルトレーシヨンに
より）；約70000
(3) 分解点；（常法により）；300℃以上。
(4) 赤外吸収スペクトル；第３図に示す。
(5) 溶剤に対する溶解性；水に可溶、エタノー
ル、ｎ−ブタノール、アセトン、ヘキサンに不
溶。
(6) 呈色反応；（KS物質の１％水溶液につい
て）
アンスロン反応；陽性
モルガン・エルソン反応；陰性
(7) 塩基性、中性、酸性の区別
KS物質の水溶液のPH；6.5
(8) 物質の性状；不定形粉末
(9) アミノ酸組成；（ｇ／100ｇ）；
アルギニン0.39 アラニン0.60 リジン0.48
グリシン0.77 ヒスチジン0.36 プロリン0.59
フエニルアラニン0.24 グルタミン酸1.21
チロシン0.17 セリン0.96 ロイシン0.34 ス
レオニン0.70 イソロイシン0.34 アスパラギ
ン酸1.01 メチオニン0.12 トリプトフアン
0.06 バリン0.41 シスチン0.27
(10) 糖組成；（ガスクロマトグラフイーによ
り）；第４図に示す。
例 ３
インフルエンザ感染防御試験
平均体重14〜16ｇのDDI系マウス40匹を対照群
としてマウスにインフルエンザウイルスを経鼻噴
霧感染させた。次に同様に感染されたマウスに例
２で得たKS物質を投与し、また陽性対照群には
ヴイラゾールを投与し、生存日数と生存率を調べ
た。KS物質とヴイラゾールは生理食塩水に溶解
したのち、ウイルス感染前１時間、同時、感染後
１、３、６時間目の各時間、以後４日間は１日２
回腹腔に計15回投与した。またKS物質を経口に
より、同様の手順で投与した群も試験群とした。
また同様マウス40匹に対し腹腔より0.5mlの生理
食塩水を投与した群を対照群とした。
使用ウイルスはインフルエンザA2／熊本株
で、マウスに充分馴化した株であり、感染経路は
噴霧感染による鼻腔接種で、ウイルス接種量は
7LD50であつた。その結果は第１表に要約した。[Table] Next, examples and reference examples will be given and explained. Example 1 Daedalea dickinsii KSDD6, FERM-P No.
3993 in Daystellers Sorbles single medium
Cultured bacteria obtained by shaking culture at 24℃ for 14 days,
Inoculated into Daystaller's Solbles (3°P) and incubated at 24°C with aeration of 1.8/min.
Cultured for 1 day. 38 g of mycelium was obtained by centrifuging the culture mixture. Add 10% hot 5% saline solution to the obtained mycelium,
After boiling for a minute, the supernatant and precipitate were separated. The same operation was repeated two more times. Combine the supernatant liquid obtained in this way and add the final ethyl alcohol concentration.
Ethyl alcohol was added to give a concentration of 70%, and the mixture was left in a cool, dark place overnight. The generated precipitate was collected and freeze-dried to obtain 4 g of the desired KS substance. The results of examining the physical properties of the obtained substance are shown below. (1) Elemental analysis: (by CHN meter);
C18.03%, H2.98%, N1.30%, ash 10.9%. (2) Molecular weight: (by Biogel P-series column and Amicon Ultrafiltration); approximately 70,000 (3) Decomposition point: (by conventional method): 300°C or higher. (4) Infrared absorption spectrum; shown in Figure 1. (5) Solubility in solvents: Soluble in water, insoluble in ethanol, n-butanol, acetone, and hexane. (6) Color reaction; (for 1% aqueous solution of KS substance) Anthrone reaction; positive Morgan-Elson reaction; negative carbazole/sulfuric acid reaction; positive (7) Basic, neutral, acidic distinction PH of aqueous solution of KS substance ;6.5 (8) Properties of substance; Amorphous powder (9) Amino acid composition; (g/100g) Arginine 0.41 Alanine 0.60 Lysine 0.49
Glycine 0.73 Histidine 0.38 Proline 0.48
Phenylalanine 0.22 Glutamic acid 1.53
Tyrosine 0.15 Serine 1.03 Leucine 0.43 Threonine 0.73 Isoleucine 0.32 Aspartic acid 1.12 Methionine 0.15 Tryptophan
0.08 Valine 0.43 Cystine 0.25 (10) Sugar composition: (by gas chromatography); shown in Figure 2. Example 2 Lentinus edodes KSLE7, FERM-P No.
3994 in Daystellers Sorbles single medium
The cultured bacteria obtained by shaking culture at 25℃ for 14 days was cultured at Daystaller's Solubles (3℃).
The cells were inoculated and cultured at 25°C for 10 days with aeration of 1.5 minutes per minute. 40 g of mycelium was obtained by centrifuging the culture mixture. 10 g of hot water was added to the obtained mycelium, and after boiling for 60 minutes, the supernatant liquid and precipitate were separated. The same operation was repeated twice. Combine the supernatant liquid obtained in this way,
Ethyl alcohol was added to this so that the final ethyl alcohol concentration was 70%, and the mixture was left in a cool, dark place overnight. The generated precipitate was collected and freeze-dried to obtain 5 g of the desired KS substance. The results of examining the physical properties of the obtained substance are shown below. (1) Elemental analysis (by CHN meter); C18.59%, H2.79%, N1.26%, ash 10.5%. (2) Molecular weight: (by Biogel P-series column and Amicon Ultrafiltration); approximately 70,000 (3) Decomposition point: (by conventional method); 300°C or higher. (4) Infrared absorption spectrum; shown in Figure 3. (5) Solubility in solvents: Soluble in water, insoluble in ethanol, n-butanol, acetone, and hexane. (6) Color reaction; (for 1% aqueous solution of KS substance) Anthrone reaction; positive Morgan-Elson reaction; negative (7) Distinction between basic, neutral, and acidic PH of aqueous solution of KS substance; 6.5 (8) Substance Properties: Amorphous powder (9) Amino acid composition: (g/100g): Arginine 0.39 Alanine 0.60 Lysine 0.48
Glycine 0.77 Histidine 0.36 Proline 0.59
Phenylalanine 0.24 Glutamic acid 1.21
Tyrosine 0.17 Serine 0.96 Leucine 0.34 Threonine 0.70 Isoleucine 0.34 Aspartic acid 1.01 Methionine 0.12 Tryptophan
0.06 Valine 0.41 Cystine 0.27 (10) Sugar composition (by gas chromatography); shown in Figure 4. Example 3 Influenza infection protection test A control group consisted of 40 DDI mice with an average weight of 14 to 16 g, and the mice were infected with influenza virus by nasal spray. Next, the KS substance obtained in Example 2 was administered to similarly infected mice, and Virazole was administered to a positive control group, and the number of survival days and survival rate were determined. After the KS substance and Virazol were dissolved in physiological saline, they were administered for 1 hour before virus infection, at the same time, at 1, 3, and 6 hours after infection, and twice a day for the next 4 days.
The drug was administered into the peritoneal cavity a total of 15 times. A group in which the KS substance was orally administered using the same procedure was also used as the test group.
In addition, a group of 40 mice in which 0.5 ml of physiological saline was administered intraperitoneally was used as a control group. The virus used is influenza A 2 /Kumamoto strain, which has been sufficiently adapted to mice.The infection route is nasal inoculation by spray infection, and the amount of virus inoculated is
It was 7LD 50 . The results are summarized in Table 1.
【表】
例 ４
平均体重14〜16ｇのDDI系マウスに、例１で得
られたKS物質を１回腹腔より200mg／Kg体重およ
び経口により500mg／Kg体重投与し、24時間後に
インフルエンザA2／熊本株の10LD50を感染させ
た。生存日数と生存率を調べた結果を第２表に要
約する。なお陽性対照群としてのヴイラゾール投
与群は、例３と同様の手順で投与し、対照群も同
様であつた。[Table] Example 4 To DDI mice with an average body weight of 14 to 16 g, the KS substance obtained in Example 1 was administered once intraperitoneally at 200 mg/Kg body weight and orally at 500 mg/Kg body weight, and 24 hours later, influenza A 2 / 10LD 50 of Kumamoto strain was infected. Table 2 summarizes the results of examining survival days and survival rates. The virazole administration group as a positive control group was administered in the same manner as in Example 3, and the control group was also administered in the same manner.
【表】
これらの結果から、本発明のKS物質は、ウイ
ルス感染前の一回投与でも、例３に示した手順で
投与した場合と同様に有効であり、この結果は、
KS物質がインターフエロンを介してウイルス感
染防御効果を発現していることを示唆している。
例 ５
平均体重22ｇのDDI系マウス40匹に腹腔より例
２で得られたKS物質200mg／Kg体重を投与した群
（）、同40匹に経口によりKS物質500mg／Kg体重
を投与した群（）を処理群とし、動物体内に誘
起されるインターフエロン（interferon、ウイル
ス感染阻止物質）力価を検討した。この際同様マ
ウス40匹に対してキナクリン（quinacrin）200
mg／Kg体重を腹腔より投与した群（）を陽性対
照群とし、更に同様マウス40匹に対し腹腔より
0.5mlの生理食塩水を投与した群（）を対照群
とした。
各群とも投与後４、８、12、16、20、24、28、
32時間後に40匹より任意に抽出した５匹のマウス
を屠殺し、採取した血液を3000r.p.m.で10分間遠
心し、血清を分離した。
誘起されたインターフエロンは、マウスＬ細胞
由来の一変異株でチミジン・キナーゼ欠損のＬ−
1D細胞に対する水胞性口内炎ウイルス（VSV）
の感染を、段階的に希釈したマウス血清がどこま
で阻止するかにより定量し、最終的に米国立予防
衛生研究所（National Institute of Health
（NIH））より供与された国際マウスインターフエ
ロンを用いて国際単位に換算した。
その結果を第５図に示す。
例 ６
KS物質によつてマウス血清中に誘起されたイ
ンターフエロンについて、以下の検討を行なつ
た。
例１により得られたKS物質200mg／Kg体重を、
平均体重21ｇのDDI系マウスの腹腔に投与し、20
時間後に屠殺し、採取した血液を3000r.p.m.にお
いて10分間遠心し、血清を分離し、この血清を56
℃で１時間加熱処理したもの、0.1N塩酸でPH2.0
に調整し、４℃に18時間放置したもの、更に最終
濃度1000mcg／mlとなる量のトリプシンで37℃に
おいて３時間処理したものについて例５と同様に
インターフエロン力価を検討した。
その結果を第３表に要約した。[Table] From these results, the KS substance of the present invention is as effective even when administered once before viral infection as when administered according to the procedure shown in Example 3;
This suggests that the KS substance exerts a protective effect against viral infection via interferon. Example 5 A group in which 200 mg/Kg of the KS substance obtained in Example 2 was intraperitoneally administered to 40 DDI mice with an average body weight of 22 g (); a group in which 500 mg/Kg of the KS substance obtained in Example 2 was administered orally to the same 40 mice ( ) was used as the treatment group, and the interferon (viral infection inhibiting substance) titer induced in the animals was examined. In this case, 200 doses of quinacrin were administered to 40 mice.
The group () in which mg/Kg body weight was intraperitoneally administered was used as the positive control group, and 40 mice were injected intraperitoneally in the same manner.
The group to which 0.5 ml of physiological saline was administered () was the control group. 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 after administration for each group.
After 32 hours, five mice randomly selected from the 40 mice were sacrificed, and the collected blood was centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes to separate serum. The induced interferon is a mutant strain derived from mouse L cells, L-, which is thymidine kinase-deficient.
Vesicular stomatitis virus (VSV) against 1D cells
The results were quantified based on the extent to which serially diluted mouse serum inhibited the infection of mice.
It was converted into international units using the International Mouse Interferon provided by (NIH). The results are shown in FIG. Example 6 The following study was conducted on interferon induced in mouse serum by a KS substance. 200 mg/Kg body weight of the KS substance obtained in Example 1,
Administered intraperitoneally to DDI mice with an average weight of 21 g,
After an hour, the blood was sacrificed and the collected blood was centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes to separate the serum.
Heat treated at ℃ for 1 hour, PH2.0 with 0.1N hydrochloric acid
The interferon titer was examined in the same manner as in Example 5 for samples that were adjusted to 100% and left at 4°C for 18 hours, and then treated with trypsin at a final concentration of 1000mcg/ml for 3 hours at 37°C. The results are summarized in Table 3.
【表】
これらの結果、KS物質によりマウス血清中に
誘起されたウイルス感染阻止物質は、トリプシン
処理により活性が失われ、56℃、１時間の加熱お
よびPH2.0の酸処理で不安定であつたことから、
Wheelock、Falcoff（Falcoff、Ｒ；Some
properties of virus and immune induced
human lymphocyte interferons、J.Glu.Virol、
16、251、1972、Wheelock、E.F.；Interferon
like virus inhibiter induced in human
leukocytes by Histohemagglutinin、Science、
149、310、1965）の報告した免疫インターフエロ
ンであることが解つた。
例 ７
KS物質により誘起されたインターフエロンの
種特異性を検討するため以下の試験を行なつた。
平均体重２Kgの家兎10羽、平均体重20ｇのマウ
ス30匹、平均体重800ｇのニワトリ10羽の腹腔に
例１で得られたKS物質200mg／Kg体重を各々投与
し、20時間後にそれぞれの群より採取した血液
を、3000r.p.mで10分間遠心分離し、これら３群
の動物の血清を分離した。
次に、あらかじめ用意したウサギ由来の樹立
RK−13細胞、マウス由来のＬ−1D細胞および初
代培養のニワトリ繊維芽細胞を、これら３群の血
清の希釈液で20時間37℃で前処理し、例５で示し
た方法でウイルス感染阻止効果を調べた。
その結果を第４表に要約した。[Table] These results showed that the virus infection inhibitory substance induced in mouse serum by the KS substance lost its activity when treated with trypsin, and was unstable when heated at 56°C for 1 hour and treated with an acid at pH 2.0. Because of that,
Wheelock, Falcoff (Falcoff, R; Some
properties of virus and immune induced
human lymphocyte interferons, J.Glu.Virol,
16 , 251, 1972, Wheelock, EF; Interferon
like virus inhibitor induced in human
leukocytes by Histohemagglutinin, Science,
149 , 310, 1965). Example 7 The following test was conducted to examine the species specificity of interferon induced by KS substances. 200 mg/Kg body weight of the KS substance obtained in Example 1 was administered into the abdominal cavity of 10 rabbits with an average weight of 2 kg, 30 mice with an average weight of 20 g, and 10 chickens with an average weight of 800 g, and 20 hours later, each group The collected blood was centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes to separate the serum of the animals in these three groups. Next, we prepared the rabbit-derived establishment in advance.
RK-13 cells, mouse-derived L-1D cells, and primary cultured chicken fibroblasts were pretreated with diluted serum from these three groups at 37°C for 20 hours, and virus infection was inhibited using the method shown in Example 5. We investigated the effects. The results are summarized in Table 4.
【表】
これらの結果から解るように、KS物質によつ
て家兎で誘起されたインターフエロンは、ウサギ
由来のRK−13細胞でのみウイルス感染に対して
抵抗性を有したが、マウス由来細胞やニワトリ由
来細胞でのウイルス感染阻止作用は認められなか
つた。同様にして、KS物質によつてマウスで誘
起されたインターフエロンはマウス由来のＬ−
1D細胞でのみウイルス感染に対する抑制作用を
有し、ニワトリで誘起されたインターフエロンに
ついても全く同様であつた。
従つてKS物質によつて誘起されるインターフ
エロンは種特異性を有するものである。[Table] As can be seen from these results, interferon induced in domestic rabbits by the KS substance was resistant to virus infection only in rabbit-derived RK-13 cells, but in mouse-derived cells. No inhibitory effect on virus infection was observed in cells derived from chicken or chicken. Similarly, interferon induced in mice by KS substances is derived from mouse L-
It had a suppressive effect on viral infection only in 1D cells, and the same was true for interferon induced in chicken. Therefore, interferon induced by KS substances has species specificity.
第１図は例１で得られたKS物質の赤外吸収ス
ペクトル図、第２図は例１で得られたKS物質の
糖分析ガスクロマトグラム、第３図は例２で得ら
れたKS物質の赤外吸収スペクトル図、第４図は
例２で得られたKS物質の糖分析ガスクロマトグ
ラム、第５図はKS物質のインターフエロン誘起
作用を示すグラフである。
Figure 1 is an infrared absorption spectrum diagram of the KS substance obtained in Example 1, Figure 2 is a sugar analysis gas chromatogram of the KS substance obtained in Example 1, and Figure 3 is a sugar analysis gas chromatogram of the KS substance obtained in Example 2. FIG. 4 is an infrared absorption spectrum diagram, FIG. 4 is a sugar analysis gas chromatogram of the KS substance obtained in Example 2, and FIG. 5 is a graph showing the interferon-inducing effect of the KS substance.
Claims (1)
C18.6±2.3％、H2.8±0.4％、N1.3±0.2％、灰
分10.5±1.3％ (2) 分子量；（バイオゲルＰ−シリーズカラムお
よびアミコン・ウルトラフイルトレーシヨンに
より）；約70000 (3) 分解点；（常法により）；300℃以上 (4) 赤外吸収スペクトルにおける主要吸収帯（cm
-1）；3350（谷）、2900（谷）、1640（谷）、1480
（小山）、1400（谷）、1320（シヤープ谷）、1240
（小谷）、1070（谷）、1030（谷）、560（谷） (5) 溶剤に対する溶解性；水に可溶、エタノー
ル、ｎ−ブタノール、アセトンおよびヘキサン
に不溶 (6) 呈色反応；（KS物質の１％水溶液につい
て） アンスロン反応；陽性 モルガン・エルソン反応；陰性 カルバゾール・硫酸反応；陽性 (7) 塩基性、中性、酸性の区別；KS物質の水溶
液のPH６〜７ (8) 物質の性状；不定形粉末 (9) アミノ酸組成（ｇ／100ｇ） アルギニン0.4±0.05、リジン0.5±0.06、ヒス
チジン0.4±0.05、フエニルアラニン0.2±
0.05、チロシン0.2±0.05、ロイシン0.4±
0.06、イソロイシン0.3±0.04、メチオニン0.1
±0.05、バリン0.4±0.05、アラニン0.6±
0.08、グリシン0.8±0.1、プロリン0.5±0.1、
グルタミン酸1.5±0.5、セリン１±0.1、スレオ
ニン0.8±0.1、アスパラギン酸１±0.5、トリプ
トフアン0.08±0.02、シスチン0.3±0.05 (10) 糖組成；（ガスクロマトグラフイーにより）
グルコース57±６％、ガラクトース５±0.5
％、マンノース26±３％、キシロース８±0.8
％、アラビノース５±0.3％。 ２ 下記の物性を有するKS物質を有効成分とす
るインターフエロン誘起剤。 (1) 元素分析；（C.H.Nメーターにより）；
C18.6±2.3％、H2.8±0.4％、N1.3±0.2％、灰
分10.5±1.3％ (2) 分子量；（バイオゲルＰ−シリーズカラムお
よびアミコン・ウルトラフイルトレーシヨンに
より）；約70000 (3) 分解点；（常法により）；300℃以上 (4) 赤外吸収スペクトルにおける主要吸収帯（cm
-1）；3350（谷）、2900（谷）、1640（谷）、1480
（小山）、1400（谷）、1320（シヤープ谷）、1240
（小谷）、1070（谷）、1030（谷）、560（谷） (5) 溶剤に対する溶解性；水に可溶、エタノー
ル、ｎ−ブタノール、アセトンおよびヘキサン
に不溶 (6) 呈色反応；（KS物質の１％水溶液につい
て） アンスロン反応；陽性 モルガン・エルソン反応；陰性 カルバゾール・硫酸反応；陽性 (7) 塩基性、中性、酸性の区別；KS物質の水溶
液のPH６〜７ (8) 物質の性状；不定形粉末 (9) アミノ酸組成（ｇ／100ｇ） アルギニン0.4±0.05、リジン0.5±0.06、ヒス
チジン0.4±0.05、フエニルアラニン0.2±
0.05、チロシン0.2±0.05、ロイシン0.4±
0.06、イソロイシン0.3±0.04、メチオニン0.1
±0.05、バリン0.4±0.05、アラニン0.6±
0.08、グリシン0.8±0.1、プロリン0.5±0.1、
グルタミン酸1.5±0.5、セリン１±0.1、スレオ
ニン0.8±0.1、アスパラギン酸１±0.5、トリプ
トフアン0.08±0.02、シスチン0.3±0.05 (10) 糖組成；（ガスクロマトグラフイーにより）
グルコース57±６％、ガラクトース５±0.5
％、マンノース26±３％、キシロース８±0.8
％、アラビノース５±0.3％。 ３ 下記の物性を有するKS物質を有効成分とす
るウイルス感染防御剤。 (1) 元素分析；（C.H.Nメーターにより）；
C18.6±2.3％、H2.8±0.4％、N1.3±0.2％、灰
分10.5±1.3％ (2) 分子量；（バイオゲルＰ−シリーズカラムお
よびアミコン・ウルトラフイルトレーシヨンに
より）；約70000 (3) 分解点；（常法により）；300℃以上 (4) 赤外吸収スペクトルにおける主要吸収帯（cm
-1）；3350（谷）、2900（谷）、1640（谷）、1480
（小山）、1400（谷）、1320（シヤープ谷）、1240
（小谷）、1070（谷）、1030（谷）、560（谷） (5) 溶剤に対する溶解性；水に可溶、エタノー
ル、ｎ−ブタノール、アセトンおよびヘキサン
に不溶 (6) 呈色反応；（KS物質の１％水溶液につい
て） アンスロン反応；陽性 モルガン・エルソン反応；陰性 カルバゾール・硫酸反応；陽性 (7) 塩基性、中性、酸性の区別；KS物質の水溶
液のPH６〜７ (8) 物質の性状；不定形粉末 (9) アミノ酸組成（ｇ／100ｇ） アルギニン0.4±0.05、リジン0.5±0.06、ヒス
チジン0.4±0.05、フエニルアラニン0.2±
0.05、チロシン0.2±0.05、ロイシン0.4±
0.06、イソロイシン0.3±0.04、メチオニン0.1
±0.05、バリン0.4±0.05、アラニン0.6±
0.08、グリシン0.8±0.1、プロリン0.5±0.1、
グルタミン酸1.5±0.5、セリン１±0.1、スレオ
ニン0.8±0.1、アスパラギン酸１±0.5、トリプ
トフアン0.08±0.02、シスチン0.3±0.05 (10) 糖組成；（ガスクロマトグラフイーにより）
グルコース57±６％、ガラクトース５±0.5
％、マンノース26±３％、キシロース８±0.8
％、アラビノース５±0.3％。 ４ ダエダリヤ属又はレンチナス属に属するKS
物質生産菌を培養し、培養物からKS物質を採取
することを特徴とする下記の物性を有するKS物
質の製造法。 (1) 元素分析；（C.H.Nメーターにより）；
C18.6±2.3％、H2.8±0.4％、N1.3±0.2％、灰
分10.5±1.3％ (2) 分子量；（バイオゲルＰ−シリーズカラムお
よびアミコン・ウルトラフイルトレーシヨンに
より）；約70000 (3) 分解点；（常法により）；300℃以上 (4) 赤外吸収スペクトルにおける主要吸収帯（cm
-1）；3350（谷）、2900（谷）、1640（谷）、1480
（小山）、1400（谷）、1320（シヤープ谷）、1240
（小谷）、1070（谷）、1030（谷）、560（谷） (5) 溶剤に対する溶解性；水に可溶、エタノー
ル、ｎ−ブタノール、アセトンおよびヘキサン
に不溶 (6) 呈色反応；（KS物質の１％水溶液につい
て） アンスロン反応；陽性 モルガン・エルソン反応；陰性 カルバゾール・硫酸反応；陽性 (7) 塩基性、中性、酸性の区別；KS物質の水溶
液のPH６〜７ (8) 物質の性状；不定形粉末 (9) アミノ酸組成（ｇ／100ｇ） アルギニン0.4±0.05、リジン0.5±0.06、ヒス
チジン0.4±0.05、フエニルアラニン0.2±
0.05、チロシン0.2±0.05、ロイシン0.4±
0.06、イソロイシン0.3±0.04、メチオニン0.1
±0.05、バリン0.4±0.05、アラニン0.6±
0.08、グリシン0.8±0.1、プロリン0.5±0.1、
グルタミン酸1.5±0.5、セリン１±0.1、スレオ
ニン0.8±0.1、アスパラギン酸１±0.5、トリプ
トフアン0.08±0.02、シスチン0.3±0.05 (10) 糖組成；（ガスクロマトグラフイーにより）
グルコース57±６％、ガラクトース５±0.5
％、マンノース26±３％、キシロース８±0.8
％、アラビノース５±0.3％。 ５ 培養における培地がデイステイラーズ・ソル
ブルズのみからなる特許請求の範囲第４項記載の
KS物質の製造法。[Claims] 1. A KS material having the following physical properties. (1) Elemental analysis; (by CHN meter);
C18.6±2.3%, H2.8±0.4%, N1.3±0.2%, ash 10.5±1.3% (2) Molecular weight; (by Biogel P-series column and Amicon Ultrafiltration); approximately 70000 ( 3) Decomposition point; (by conventional method); 300℃ or higher (4) Main absorption band in infrared absorption spectrum (cm
-1 ); 3350 (valley), 2900 (valley), 1640 (valley), 1480
(Mound), 1400 (Valley), 1320 (Shaap Valley), 1240
(Kotani), 1070 (Tani), 1030 (Tani), 560 (Tani) (5) Solubility in solvents; Soluble in water, insoluble in ethanol, n-butanol, acetone and hexane (6) Color reaction; ( Regarding 1% aqueous solution of KS substance) Anthrone reaction; positive Morgan-Ellson reaction; negative carbazole-sulfuric acid reaction; positive (7) Distinction between basic, neutral, and acidic; PH6-7 of aqueous solution of KS substance (8) of the substance Properties: Amorphous powder (9) Amino acid composition (g/100g) Arginine 0.4±0.05, Lysine 0.5±0.06, Histidine 0.4±0.05, Phenylalanine 0.2±
0.05, tyrosine 0.2±0.05, leucine 0.4±
0.06, isoleucine 0.3±0.04, methionine 0.1
±0.05, valine 0.4±0.05, alanine 0.6±
0.08, glycine 0.8±0.1, proline 0.5±0.1,
Glutamic acid 1.5±0.5, serine 1±0.1, threonine 0.8±0.1, aspartic acid 1±0.5, tryptophan 0.08±0.02, cystine 0.3±0.05 (10) Sugar composition; (by gas chromatography)
Glucose 57±6%, galactose 5±0.5
%, Mannose 26±3%, Xylose 8±0.8
%, arabinose 5 ± 0.3%. 2. An interferon inducer containing a KS substance having the following physical properties as an active ingredient. (1) Elemental analysis; (by CHN meter);
C18.6±2.3%, H2.8±0.4%, N1.3±0.2%, ash 10.5±1.3% (2) Molecular weight; (by Biogel P-series column and Amicon Ultrafiltration); approximately 70000 ( 3) Decomposition point; (by conventional method); 300℃ or higher (4) Main absorption band in infrared absorption spectrum (cm
-1 ); 3350 (valley), 2900 (valley), 1640 (valley), 1480
(Mound), 1400 (Valley), 1320 (Shaap Valley), 1240
(Kotani), 1070 (Tani), 1030 (Tani), 560 (Tani) (5) Solubility in solvents; Soluble in water, insoluble in ethanol, n-butanol, acetone and hexane (6) Color reaction; ( Regarding 1% aqueous solution of KS substance) Anthrone reaction; positive Morgan-Ellson reaction; negative carbazole-sulfuric acid reaction; positive (7) Distinction between basic, neutral, and acidic; PH6-7 of aqueous solution of KS substance (8) of the substance Properties: Amorphous powder (9) Amino acid composition (g/100g) Arginine 0.4±0.05, Lysine 0.5±0.06, Histidine 0.4±0.05, Phenylalanine 0.2±
0.05, tyrosine 0.2±0.05, leucine 0.4±
0.06, isoleucine 0.3±0.04, methionine 0.1
±0.05, valine 0.4±0.05, alanine 0.6±
0.08, glycine 0.8±0.1, proline 0.5±0.1,
Glutamic acid 1.5±0.5, serine 1±0.1, threonine 0.8±0.1, aspartic acid 1±0.5, tryptophan 0.08±0.02, cystine 0.3±0.05 (10) Sugar composition; (by gas chromatography)
Glucose 57±6%, galactose 5±0.5
%, Mannose 26±3%, Xylose 8±0.8
%, arabinose 5 ± 0.3%. 3. A virus infection prevention agent containing a KS substance having the following physical properties as an active ingredient. (1) Elemental analysis; (by CHN meter);
C18.6±2.3%, H2.8±0.4%, N1.3±0.2%, ash 10.5±1.3% (2) Molecular weight; (by Biogel P-series column and Amicon Ultrafiltration); approximately 70000 ( 3) Decomposition point; (by conventional method); 300℃ or higher (4) Main absorption band in infrared absorption spectrum (cm
-1 ); 3350 (valley), 2900 (valley), 1640 (valley), 1480
(Mound), 1400 (Valley), 1320 (Shaap Valley), 1240
(Kotani), 1070 (Tani), 1030 (Tani), 560 (Tani) (5) Solubility in solvents; Soluble in water, insoluble in ethanol, n-butanol, acetone and hexane (6) Color reaction; ( Regarding 1% aqueous solution of KS substance) Anthrone reaction; positive Morgan-Ellson reaction; negative carbazole-sulfuric acid reaction; positive (7) Distinction between basic, neutral, and acidic; PH6-7 of aqueous solution of KS substance (8) of the substance Properties: Amorphous powder (9) Amino acid composition (g/100g) Arginine 0.4±0.05, Lysine 0.5±0.06, Histidine 0.4±0.05, Phenylalanine 0.2±
0.05, tyrosine 0.2±0.05, leucine 0.4±
0.06, isoleucine 0.3±0.04, methionine 0.1
±0.05, valine 0.4±0.05, alanine 0.6±
0.08, glycine 0.8±0.1, proline 0.5±0.1,
Glutamic acid 1.5±0.5, serine 1±0.1, threonine 0.8±0.1, aspartic acid 1±0.5, tryptophan 0.08±0.02, cystine 0.3±0.05 (10) Sugar composition; (by gas chromatography)
Glucose 57±6%, galactose 5±0.5
%, Mannose 26±3%, Xylose 8±0.8
%, arabinose 5 ± 0.3%. 4 KS belonging to the genus Daedaria or Lentinus
A method for producing a KS substance having the following physical properties, which comprises culturing substance-producing bacteria and collecting the KS substance from the culture. (1) Elemental analysis; (by CHN meter);
C18.6±2.3%, H2.8±0.4%, N1.3±0.2%, ash 10.5±1.3% (2) Molecular weight; (by Biogel P-series column and Amicon Ultrafiltration); approximately 70000 ( 3) Decomposition point; (by conventional method); 300℃ or higher (4) Main absorption band in infrared absorption spectrum (cm
-1 ); 3350 (valley), 2900 (valley), 1640 (valley), 1480
(Mound), 1400 (Valley), 1320 (Shaap Valley), 1240
(Kotani), 1070 (Tani), 1030 (Tani), 560 (Tani) (5) Solubility in solvents; Soluble in water, insoluble in ethanol, n-butanol, acetone and hexane (6) Color reaction; ( Regarding 1% aqueous solution of KS substance) Anthrone reaction; positive Morgan-Ellson reaction; negative carbazole-sulfuric acid reaction; positive (7) Distinction between basic, neutral, and acidic; PH6-7 of aqueous solution of KS substance (8) of the substance Properties: Amorphous powder (9) Amino acid composition (g/100g) Arginine 0.4±0.05, Lysine 0.5±0.06, Histidine 0.4±0.05, Phenylalanine 0.2±
0.05, tyrosine 0.2±0.05, leucine 0.4±
0.06, isoleucine 0.3±0.04, methionine 0.1
±0.05, valine 0.4±0.05, alanine 0.6±
0.08, glycine 0.8±0.1, proline 0.5±0.1,
Glutamic acid 1.5±0.5, serine 1±0.1, threonine 0.8±0.1, aspartic acid 1±0.5, tryptophan 0.08±0.02, cystine 0.3±0.05 (10) Sugar composition; (by gas chromatography)
Glucose 57±6%, galactose 5±0.5
%, Mannose 26±3%, Xylose 8±0.8
%, arabinose 5 ± 0.3%. 5. The method according to claim 4, in which the culture medium consists only of Detailers Sorbles.
Method for producing KS substances.
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| GB10622/78A GB1572074A (en) | 1977-03-30 | 1978-03-17 | Chemotherapeutic substances and methods of manufacturing same |
| DE19782813353 DE2813353A1 (en) | 1977-03-30 | 1978-03-28 | SUBSTANCE KS-2-A, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THE AGENT CONTAINING THIS SUBSTANCE |
| FR7809021A FR2385734A1 (en) | 1977-03-30 | 1978-03-29 | ANTITUMORAL SUBSTANCE OBTAINED BY CULTURE OF MYCELIUM |
| FI780947A FI60235C (en) | 1977-03-30 | 1978-03-29 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TUMOERCELLTILLVAEXT INHIBERANDE KS-2-A SUBSTANS |
| CH339178A CH641204A5 (en) | 1977-03-30 | 1978-03-30 | ANTITUMOR SUBSTANCE OBTAINED BY CULTURE OF MYCELIUM. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59204129A (en) * | 1983-05-06 | 1984-11-19 | Noda Shiyokukin Kogyo Kk | Adjuvant |
| JPS59184070U (en) * | 1983-05-26 | 1984-12-07 | 三菱電機株式会社 | Freezer refrigerator |
| JPH0825897B2 (en) * | 1987-06-18 | 1996-03-13 | 呉羽化学工業株式会社 | Antiviral agent |
-
1977
- 1977-03-30 JP JP3594477A patent/JPS53121919A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS53121919A (en) | 1978-10-24 |
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