JPS6216478A - ５−〔（４−ｏ−ヒドロキシフエニル−１，３−ジオキサン−５−イル）アルケニル〕−１（ｈ）−テトラゾ−ル、その製造方法及び該化合物を含有する製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規テトラゾール誘導体、さらに詳細にはト
ロンボキサンＡｓ　（以後“πね”と称する）の一つ以
上の作用に拮抗しかつ治療剤として有効な新規５−［（
４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサン−５
−イル）アルケニル）　−１（Ｈ）−テトラゾールに関
する。

’ＩＸＡ、は多種類の症状、例えは虚血性心臓病すなわ
ち心筋梗塞症、アンヤナ；大脳血管症例えば越脳貧血、
片頭痛及び発作；末梢血管症例えばアテローム性動脈硬
化症、細管異常、高血圧症及びυｇド不平衡による凝血
症；及び肺動脈症例えば肺動脈塞栓症、気管支喘息、気
管支炎、肺炎、呼吸困難及び気腫に関連しているといつ
て工い。従ってＴＸＡ２の作用に拮抗する化合物は、前
記疾病の任意の一つ以上又はπ＾の作用に拮抗するのが
望ましい任意の他の症状の予防又は治療の際の治療的価
値を有すると考えることかでをる。

ヨーロッパ特許出願公開第９４２３９号には、ＴＸＡ２
拮抗性含有するとして、若干の４−フェニル−１，３−
ジオキサン−５−イルアルケノイツク酸が開示されてい
る。

本発明によれば、一般式Ｉ： Ｍ（Ｊ 〔式中Ｒ１及びＲ２を一緒にすると６個未満の炭素原子
になる場合には、Ｒ１及びＲ２が独立的に、水素、（１
〜６Ｃ）アルキル及びトリフルオロメチルから選択され
るか、又はＲ１は場合によってはハロゲン１．トリフル
オロメチル、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキ
シから独立的に選択された１又は２個の置換基を有する
フェニルでアシかつＲ２は水素であり：Ｙはビニレンで
あプ；ｎは１又は２であり；ｍは１．２又は３であり；
かつ大Ｉのジオキサン環の４及び５位の基がシス−相対
配置を有する〕で示される５−１：（４−ｏ−ｗドロキ
シフェニル）−１゜３−ジオキサンー５イル）アルケニ
ル］−１（Ｈ）−テトラゾール又はその魯剤的認容性塩
が提供される。

式Ｉで示される化合物が少なくとも２イ１の不゛斉炭素
原子（つまシジオキサン虐の４及び５位における炭素原
子）を有しかつ光学活性の２セミ形で存在しかつ単離さ
れうろことが認められる。さらに式ｌの化合物は、−二
しン基Ｙに関する別個の立体異性形（”Ｅ”及び”２”
）でも存在しかつ単離されうる。本発明が、寛ハの一つ
以上の作用に拮抗することのできる任意のラセミ形、光
学活性形又は立体異性形、又はこれらの混合物を包含す
ることは明らかであり、個−の光学異性体の製造方法（
例えば光学活性出発物質からの合成又はラセミ形の分割
による）個々の”Ｅ”及び°２”立体異性体の製造方法
（例えばこれらの混合物のクロマトグラフィー分離によ
る）及び下記の標準テストを用いる′ｒｘＡ２拮抗性の
測定方法は当業界周辿である。

特定の相対的配置は添付の式で示されるけれども、その
配置が必ずしも絶対的配置に相応しないことは明らかで
ある。

Ｒ１又はＲ２が（１〜６Ｃ）アルキルである場合のＲ１
又はＲ２の特定なものは、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル又はｔ−ブチルである。１
１及びＲ２の組合せの特定なものは、例えばＲ１が水素
、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル又はトリ
フルオロメチルであＪ）、Ｒ”が水素、メチル又はトリ
フルオロメチルである；Ｒ１が場合により上記のように
置換されたフェニルであり　１．　：ａ”が水素である
。

妃がフェニルである場合にＲ１に存在しうる任意の置換
分の特定なものは、例えばハロゲノの場合：フルオロ、
クロロ又はブロモであり、（１〜４Ｃ）アルコキシの場
合：メトキシ又はエトキシである。

一般にｍは好漬しくは２又は３であり、ｎは好ましくは
１である。

Ｂｌ及びＲ２を一緒に表わす場合の特定な例は二Ｒ１及
びＲ２が共に水素又はメチルである；Ｒ１がトリフルオ
ロメチル、イソプロピル又はｔ−プチルであり、Ｒ２が
水素である；Ｒ１がクロロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ又はメトキシ置換分を有するフェニルであり
、Ｒ２が水素である。

Ｙは好ましくはシス−ビニレンである。

本発明による化合物の好ましい群は、弐Ｉ：Ｏ 〔式中Ｂｌ及びＲ２が共にメチル基であるか、Ｒ３がイ
ソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル又はクロ
ロ又はシアノ置換分を有するフェニルであり、舒が水素
であり；ｐが２又は３である〕で示される化合物又はそ
の製剤的認容性塩から成る。

式■で示される化合物の特定の製剤的認容性塩は、例え
はアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えばリテク
ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウ
ム塩、アルミニウム及びアンモニウム塩、及び有機アミ
ン及び生理学的認容性陽イオンを形成する第四塩基の塩
、例えはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルア
ミン、エチレンジアミン、ピペリジン、モルホリン、ｔ
ロリジン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、テトラメチルアン
そニウムヒドロキシド及びベンジルトリメチルアンモニ
ウムヒドロキシドの−である。

本発明の代表的化合物は実施例に記載しである。これら
の化合物の中で例５及８に記載したテトラゾール又はそ
の製剤的認容性塩が特に重要である。

式ＩＯ化合物は、構造的に類似の化合物の製造のための
°、当業界周知の有機化学の慣用的手段によって製造す
ることができる。このような手段が本発明の他の特徴と
して提供されかつ次の方法（Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍ及びＹ
は前記のものを表わす）によって説明される： ａ）式１： ＨＯ で示されるアルデヒドを、式■： 〔式中Ｒ′は（１〜６Ｃ）アルキル又はアリール（％に
フェニル）であり、Ｍ＋は陽イオン、例えはアルカリ金
属陽イオン、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウム
陽イオンである〕で示されるライ／ティング（ｆｉｔｔ
ｉｎｇ　）試楽と反応される。

この方法は一般に主として、ビニレン基を結合する置換
分が主としてシス−相対配置を有する式Ｉの化合物、つ
ｔｂ”ｚ”異性体を生成する。しかしまたトランス−相
対配置を有する式■の化合物も、同方法から、初めに得
られたシス−及びトランス−異性体混合物の慣用的分離
によって得られる。

該方法は有利には、過当な溶剤又は希釈剤、例えば芳香
族溶痢例えばベンゼン、トルエン又はクロロベンゼン；
エーテル例えは１．２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチル
メチルエーテル、ジプチルエーテル又はテトラヒドロフ
ラン；ジメチルスルホキシド又はテトラメチレンスルホ
ン又はこのような溶剤又は希釈剤の１橿以上の混合物中
で行う。同方法は、一般に例えば−８０°Ｃ〜４０℃の
範囲の温度で行うが、有利には室温又は室温に近い温度
ｔで、つま）０〜３５℃の範囲で行うこともできる。

ｂ）式■： で示される化合物をアシドと反応させる。

特に適当なアジドは、例えばアルカリ金属アジド、例え
ばアジ化ナトリウム又はカリウムであって、好ましくは
ハロゲン化アンモニウム、例えば塩化アンモニウム、臭
化アンモニウム又は塩化トリエチルアンモニウムと一緒
に使用される。この方法は、有利には例えば５０〜１６
Ｃ℃の範囲の温度で、有利には適当な極性溶剤例えばＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアばド又はＮ−メチルぎロリドン
中で行う。

（→　式ｖＩ： 〔式中ｒは適当な保護基、例えば（１〜６Ｃ）アルキル
（例えばメチル又はエチル）、アシル（例えばアセチル
、ベンゾイル、メタンスルホニル又はｐ−トルエンスル
永ニル）、アリル、テトラヒドロピラン−２−イル又は
トリメチルシリルである〕で示されるフェノール誘導体
を脱保護する 使用される精密な脱保噛条件は、保護基ｒの性質に依存
する。すなわち例えばＲ“がメチル又はエチルである場
合、脱保霞は、例えは５０〜１６Ｃ℃の範囲の温度で適
当な溶剤（例えばＮ。

Ｎ−ジメチル系ルムアミド又は１，３−ジメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジオン
）中で、ナトリウムチオエトキシドと一緒に加熱するこ
とによって行うことが、できる。またエチル又はメチル
保護基は、例えば０〜６Ｃ℃の範囲の温度で過当な溶剤
（例えばテトラヒドロフランスはｔ−ブチルメチルエー
テル）中でリチクムジフェニルホスファイドと反応させ
ることによって除去することができる。保鹸基がアシル
である場合には、同保護基は、例えばＯ〜６Ｃ°ｃｏ範
囲の温度で適当な水性溶剤（例えば水性（１〜４Ｃ）ア
ルカノール〕中で塩基（例えは水酸化ナトリウム又はカ
リウム）の存在で、例えば加水分解することによって除
去することができる。保護基がアリル又はテトラヒドロ
ビラン−２−イルの場合には、トリフルオロ酢酸のよう
な強酸で処理することによって除去することができ、保
護基がトリメチルシリルである場合には、慣用手段を用
いて水性テトラゾチルアンモニウム弗化物又はナトリウ
ム弗化物と反応させることに工って除去することができ
る。

（ｄ）　　Ｒ１又はＲ２がトリフルオロメチル以外のも
のである式Ｉの化合物の場合には、式■：〔式中Ｑ１及
びＱ２の一方が水素であり、他方が水素又は式−ＣＲａ
Ｒｂ・ＯＨ（Ｒａ及びＨｂは同じか又は異なる（１−６
Ｃ）アルキルである）の基である〕で示されるエリトロ
ジオール誘導体を、式Ｒ６・Ｃｏ−Ｒ６（式中Ｒ６及び
Ｒ６はトリフルオロメチルと異るＨｌ及びＲ２それぞれ
と同じものを表わす）で示されるカルボニル化合物、又
はアセタール、ヘミアセタール又はその水和物と反応さ
せる。

式Ｒ５・Ｃｏ−Ｒ６のカルボニル化合物〔又は同化合物
の水和物、又は同化合物と（１−４０）アルカノール（
例えばメタノール又はエタノール）とのアセタール又は
ヘミアセタール〕は一般に過剰に使用する。

肋記反応は一般に、例えは０〜８０℃の範囲の温度で、
酸性触媒、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、燐酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は酸性樹脂
の存在で、有利には過当な溶剤又は希釈剤、例えばトル
エン、キシレン又はエーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジブチルエーテル、メチルｔ−ジチルエーテル又は
１，２−ジメトキシエタンの存在で行う。

Ｑｌ及びＱ２が共に水素である場合の式■の出発物質は
、例えば、他の方法で得られた式Ｉの化合物（Ｒ１及び
′Ｒ２が共にアルキル、例えばメチル又はエチルである
場合）のジオキサン環の緩酸接触加水分解又はアルコー
ル分解によって製造することができる。加水分解又はア
ルコール分解は、通常１０〜８０℃の範囲の温度で、溶
剤としてのアルカノール（例えばエタノール又は２−プ
ロパツール）又はエーテル（例えばテトラヒドロフラン
）中で、水性鉱酸例えは塩化水素酸を用いて実施する。

Ｑｌ及びＱ２の一方が水素であり、他方が式−ＣＲａＲ
’ｂ−ＯＨの基である式■の出発物質は、Ｑｌ及びＱ２
が共に水素である式■の出発物質の前記形成の中間生成
物である。しかしこの中間生成物は通常は単離されない
か又は特性決定されない。

従って本発明はまた、有利には例えば１０〜８０℃の範
囲の温度で、酸触媒（例えば前記触媒の１種）の存在で
かつ場合により適当な溶剤又は希釈剤（前記のものの１
種）の存在でＨＡ及びＲ２の一方がハロゲン、メチル又
はエチル（好ましくはメチル又はエチル）であり、他方
がメチル又はエチルである場合の式ＩＯ化合物を、式Ｒ
５・Ｃｏ−１６（式中ＢＩ５及びＲ６は前記のものを表
わす）で示される化合物又は同化合物のアセタール、ヘ
ミアセタール又は水和物の過剰と反応させることから成
る方法（４）の変法を提供する。

前記方法で使用される出発物質は、構造的に類似の化合
物の製造のために公知の、例えばヨーロッパ特許出願公
開第９４２３９号で記載されたような有機化学の一般的
手段によって製造することができる。すなわち、弐Ｉの
アルデヒドは法王の実施例で記載した方法の一つによっ
て得ることができる。

式■のニトリルは、例えば上記方法（ａ）で記載したラ
イスティング反応における式■のイルドの代ｔ）に弐Ｒ
，Ｐ　＝　ＣＨ・（ＣＨｚ）Ｈの過当なイルドを代用す
ることによっても得られる。また式■のニトリルは、式
ｖＩ： で示される相応のアミドの慣用の脱水に工っても得られ
、前記アミド自体は、それらに対応するカルボン酸のメ
チルエステル（それ自体公知であるか又は構造的に類似
の公知カルボン酸エステルと同様にして得られる）のア
ンモノリシスによって製造′される。

弐■の必要なライＸティング試薬は、慣用手段、例えば
相応のハロゲン化ホスホニウムヲ強塩基、例えば水素化
ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム
　ｔ−ブトキシド又はブチルリチウムで処理することに
よって製造することができる。同試薬は一般に、上記縮
合方法（ａ）を実施する直前にその場で生成される。

式■の化合物の塩が要求される場合には、生理学的認容
性陽イオンを与える過当な塩基と反応させることによっ
て又は任意の他の慣用手段によって前記塩が得られる。

また、式■の化合物の光学活性形が要求される場合には
、光学活性出発物質を用いて前記方法の一つを行うこと
ができる。また、式Ｉの化金物の２セミ形を、過当な有
機塩基、例えばエフェドリン、Ｎ　、Ｎ　、Ｎ−）リメ
チル（１−フェニルエチル）アンモニウムヒｒロキシド
又は１−フェニルエチルアミンの光学活性形と反応させ
、次にこうして得られた塩のジアステレオ異性体混合物
を常法により分離し、例えば適当な溶剤、例えＶｉ（１
−４０）アルカノールから分別結晶化２行い、次いで例
えば、希薄塩化水素酸のような水性鉱酸を使用する常法
による酸処理によって式Ｉの前記化合物の光学活性形を
単離してもよい。

本ＢＡ＃ｌ書で記載した多数の中間生成物は新規であっ
て、本発明の他の別個の特徴として提供される。

冒頭に述べたように、式Ｉの化合物は、ＴＸＡ２物質で
ある。拮抗作用は次下の標準試験のｍ：で証明すること
ができる： ←）パイパー（Ｐｉｐｅｒ　）及びヴアーン（Ｖａｎｅ
　）〔ネイチャー（Ｎａ、ｚｕｒｅ　）、１９６９，２
２３゜２９〜３５頁〕によって考案され、新しく製造さ
れたＴＸＡ２試料（使用前にクエン酸化された、血小板
に富むウサギ血漿（２５０μｇ）にアラキト酸を加えか
っこの混合物に９０秒間十分に凝集させることによって
形成される）を７ゴニストとして使用するウサギ大動脈
裸出モデル；またＵ４６６１９として公知のＴＸＡ２擬
剤（ｍｉｍｅｔ＋ｉｃ　ａｇｅｎｔ　）　［ＲＬ　ジョ
ーン（Ｊｏｎｅｓ　）等によって１ケミストリー、ビオ
ケミストリー・アンド・７アルマコロジカル・アクチビ
ティ−・オブ・プロスタノイズ（Ｃｈｅｍｉｓｔ、ｒｙ
　ｒＢｉｏｃｈｅｍｉｓｚｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｃｚｉｖｉｚｙｏｆ　Ｐｒｏｓ
ｚａｎｏｉｄｓ　）”、（ＳＭ　　ロバーツ及びＦシャ
インマン（８ｃｈｅｉｎｍａｎｎ　）編集、ベルがモン
・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ　）、１９７
９）。

２１１頁に記載されている〕もアゴニストとして使用し
てもよい。

（ｂ）　　ボーン（Ｂｏｒｎ　）　［ネイチャー（Ｎａ
ｔ＋ｕｒｅ　）、１９６２．１９４．９２７〜９２９負
〕によって記載された試験を基礎としかつ次の手Ｊｌｌ
ｌを包含する血小板凝集試験： （ｉ）　　用量−効果曲細か形成されるように′ｒＸＡ
２擬剤Ｕ４６６１９を加えて血小板に富むクエン酸化ヒ
ト血漿′Ｉｋ＃に集させる； （１１）被検化合物の増大する量の存在（一般に１０−
５Ｍ〜１０−１０　Ｍの範囲）で０４６６１９刺戟血小
板凝集の用蓋−効果曲線をつくる；（ｉｉ＋）　　被検
化合物の存在及び不在におけるＵ４６６１９凝集に対す
る５０％効果の計算値から、いくつかの濃度に関して平
均した、被検化合物のＴＸＡ２拮抗作用の効力を示すＫ
ｌ）値を計算する； （ｃ）　　ＴＸＡ２擬剤Ｕ４６６１９の静脈内投与によ
って、コンツエットーロスラ−（Ｋｏｎｙ、ｅｉｚ−Ｒ
ｏｓｓｌｅｒ　）の麻、酔ギニア産ブタモデル〔コリャ
ー（Ｃｏ１１ｉｅｒ　）及びジェームス（Ｊａｍｅｓ　
）によって変東、Ｂｒ１．　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、　ｓ　１９６７　％３０．２８３〜６Ｃ７負〕に誘発
された気管支収縮の被検化合物による抑制の測定を包含
する気管支収縮試験。次の手Ｊ＠を含む： （＋）　　生理学的食塩浴准中の増大する濃度の０４６
６１９（０，２〜４μ９／ゆ）の一定容量の静脈内投与
によってＵ４６６１９誘発気管支収縮に対する累積用量
−効果曲腺を得かつ気管支収縮を、実験動物に対する空
気流なしに理論的に得られる気管支収縮の最大として衣
わす； （１１）被検化合物の経口投与後６１！８間の間６Ｃ分
間隔でＵ４６６１９ｖｊ発気管支収縮に対する累積月並
−効果曲線をつくる； （ｉｉｉ）　　’ｒＸＡ２拮抗作用の効力を示す被検化
合物の用量比（つまり被検化合物の存在及び不在で５０
％気管支収縮を惹起させるために必要なＵ４６６１９の
収縮率）を計算する。

血管に対するＴＸＡ２作用の拮抗性は例えばラットで次
のようにして証明することができる：雄うット〔アルダ
リー・パーク（ＡｌｄｅｒｌｅｙＰａｒｋ　）系統〕　
をナトリウムベンドパルビタールで麻酔し、血圧を頚動
脈で監視する。ＴＸＡ２擬剤Ｕ４６６１９　５μｇ／に
！９を頚静脈を介して静脈内投与して収縮期血圧の２０
〜３０ｍｍＨｇ（２６４０〜６９７０パスカル）の上昇
を誘発させる。このプロセスを２回反復してＵ　４６６
１９に対する反応の再現性を確定する。次に被検化合物
を静脈内（頚静脈より）又は経口的（カニユーレにより
直接胃中へ）に投与し、被検化合物の投与後５分して実
験動物をＵ４６６１９で攻撃し、医いでＵ４６６１９の
昇圧作用がブロックされなくなるまで連続的に１０分毎
に、攻撃を続ける。

また生体中のＴＸＡ２の作用の拮抗性は、例えばＧｌ）
で記載した標準的方法と類似の方法を用いて、ウサギ、
ラット、ギニア産ブタ又はイヌのような実験動物に被検
化合物を投与した後得られる、血小板凝集に対する被検
化合物の効果を評価することによって証明することもで
きる。

しかしイヌ血小板の凝集試験の場合には、予定された閾
値濃度の血小板凝集剤アデノシンジホスフェート（約０
．４〜１．２　Ｘ　１０−’　Ｍ　）をＴＸＡ２擬剤Ｕ
４６６１９と併用する必侠がある。

ガえば５−　［３（Ｚ）　−５−（〔２、４、５−シス
］　−４−０−ヒドロキシフェニル−２１ソプロビル−
１，３−ジオキサン−５−イル）ペンテニル］　−１（
Ｈ）−テトラゾール（以下の例５で記載）は、若干の前
記試験において次の性質を有している： （ａ）　　ｐＡ２　７．３２ （ｂ）　　Ｗｂ　　　４．５６　Ｘ　１０−８Ｍ（Ｃ）
　　用量比２５（経口５０μ＆ｌｋ＆＞一般に、式■の
化合物は前記試験の一つ以上で著しいＴＸＡ２拮抗性を
示す、つまり試験←）ｐＡ２　＞　６．Ｏｐ試験（ｂ）
Ｋｂ＜５　ｘ　１０−’　；試験（Ｃ）用量比〉５（経
口１００μ＆／ｋｌｌ）。また式■の化合物は、前記の
ラット血圧試験及び／又は生体外血小板試験の一つ以上
で著しい活性を示す。

生体内活性用量では額著な有害作用は認められなかった
。

上述のように、式■の化合物は、　ＴＸＡ２作用の一つ
以上に拮抗することが所望される、温血動物の疾病又は
有害症状の治療又は予防に使用することができる。この
目的のために式■の化合物は、一般に経口、直腸、静脈
内、皮下、筋肉内又は吸入経路によって投与し、例えは
０．０１〜５ｍ９／ゆ体重の範囲の用量を、投与経路、
症状の重さ及び治療下の患者の大きさ及び年令に依存し
て１日４回まで投与する。

式Ｉの化合物は一般に、式Ｉの化合物又は前記定義のよ
うな同化合物の製剤的認容性塩および製剤的認容性希釈
剤又は担持剤から成る製剤組成物の形で使用する。この
ような組成物は、本発明の他の特徴として提供されかつ
洩々の投与形で存在していてよい。例えば経口投与用錠
剤、カプセル、溶液又は懸濁液の形；直腸投与用生薬の
形；静脈内又は筋肉内注射投与用滅菌溶液又は懸濁液、
の形；吸入投与用エーロゾル又は９Ｌ霧溶液又は懸濁液
の形；及び通気性投与の場合の、製剤的認容性不活性固
体希釈剤の１ａ！以上（例えはラクトース）を含む粉末
の形であってよい。

製剤組成物は、当業界周知の製剤的認容性希釈剤及び担
持剤を用いて常法によって製造することができる。経口
投与用錠剤及びカプセルは有利には、式Ｉの活性成分と
胃酸との接触を最小にするために、例えはセルロースア
セテート７タレートから成る腸溶皮と一緒に形成しても
よい。

また本発明の製剤組成物は、治療すべき疾病又は症状に
有効であると知られた１種以上の薬剤を含有していても
よい。また、心臓又は血管の疾病又は症状の治療上使用
する場合には、本発明の製剤組成物中に、通常例えは公
知の血小板凝集防止剤、脂血減少剤、抗昇圧剤、β−ア
ドリナリン作動遮断剤又は血管拡張剤も存在していてよ
い。同様に、肺性疾病又は症状の治療で使用する場合に
は、該組成物中に通常、抗ヒスタミン、ステロイド（例
えばベクロメタソンジプロぎオネート）、ナトリウムク
ロそグリケート、ホスホジェステラーゼ抑制剤又はβ−
アドレナリン作動刺戟剤も存在していてよい。

また式Ｉの化合物は、治療医学上で使用する他に、新治
療剤のリサーチの一部として、実験動物例えばネコ、イ
ヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスでＴＸＡ２作用の
評価のための試験系を開発しかつ標準化する除の薬理学
的用具としても有用である。また式Ｉの化合物は、ＴＸ
Ａ２拮抗性を有するために、例えば脚又は器官移植の間
に人工的体外循環を受ける温血動物（又はその部分）の
血液及び血管の生活力を維持するために使用してもよい
。この目的のために使用する場合には、一般に、血液中
に例えば０．１〜１０１１９／ｌの範囲の定常濃度が得
られるように式Ｉの化合物又は同化合物の生理学的認容
性塩を投与する。

次に非限定的例によって本発明を説明する。

例中他の指摘がない限り以下のとおりである：１）蒸発
は真空回転蒸発によって行った；ｉ＋）　　作業は室温
で、つまり１８〜２６℃の範囲で行った； ｉｉ）　　反応の進行は、メルク（Ｍｅｒｋ　）　０．
２５１！ｌ珪酸デル６ＣＦ２５４板（Ａｒｔ、、　５７
１５　）　　による薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
によって監視した；フラッシュ及び中圧液体クロマトグ
ラフィーはメルク珪酸ゲル（Ａｒｚ、　９３８５）によ
り実施し、′ＩＬＣ又はＵＶ吸収により監視した；前記
材料は***国ダルムシュタット在Ｅ、メルク（Ｍｅｒｋ
　）社から入手した；ｉｖ）　　収音は説明のためにの
み記載してあり、必ずしも得られる最大儀ではない： Ｖ）　　ＮＭＲスペクトルは、通常内部標準としてテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して、ＣＤｃｉ３中で
２Ｑ　Ｑ　ＭＨ４で測定し、ＴＭＳに対する相対的なケ
ミカルシフト（δ値）　（ｐｐｍ）として表わし、主要
ピークの表示には法王の略語を使用する：Ｓ、単一線；
ｍ１多重線；１、三重線；　ｂｒ、広い；ｄにｌ腺。多
！＆の場合に単一ケミカルシフトが与えられる場合には
、同シフトは多Ｊｉｌｔを作る信号の中心点に相当する
； ｖｉ）　　最終生成物はラセミ体として単離し、凪へ微
葉分析、質欽スペクトル分析及び／又は他の標準的方法
によって特性表示をした。

実施例 例１ 乾燥ナト２ヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ａｆ）　中の＜
Ｃ２，４，５−シス）−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−
２−トリフルオロメ？ルー１．３−ジオキサン−５−イ
ル）アセトアルデヒド（４１９〜）の溶液を、アルゴン
下で攪拌及び水冷却によって、（４−ＣＩ　（Ｈ）−テ
トラゾール−５−イル）−７”チル）トリフェニルホス
ホニウムブ、ロミド（２゜６６ｇ）及びカリウム　も−
ブトキシド（１，１３ｇ）から製造したイリドの乾燥Ｔ
Ｈｐ（２５ｄ）中溶液に加えた。この混合物を４°Ｃで
１時間攪拌し、次に環境温度で１時間攪拌し１６次いで
氷水中に注入した。５％ｖ／ｖエーテル／ヘキサン（２
Ｘ２５／１１１７）を用いて得られた混合物から抽出を
行った。水相を２Ｍ塩化水素酸で酸性化してｐＨ５とな
し、これにエーテル（３×３０１ｄ）を用いて抽出を施
した。

集めた抽出液を水（３Ｘ２５ｄ）で洗浄し、飽和塩水（
２Ｘ２５＋ｆｆＪ）で洗浄し、脱水しく　ＭｇＳＯ４）
かつ蒸発させた。得られた黄色油状物を、トルエン／酢
酸エチル／酢酸（５〇二５０　：　２ｖ／ｖ　）　　を
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
５−　［４（Ｚ）　−６−（〔２，４，５−シス’：］
−４−０−ヒドロキシフェニル−２−）　！７フルオロ
メチルー１．３−ゾオキサン−５−イル）へキセニル）
　−１（Ｈ）テトラゾールを固体発泡物質（４６９！ｎ
９）として得た。

ＮＭＲ：１．９０（３Ｈ，ｍ）、　２．００　（３Ｈ，
ｍ）、２．４１（ＩＨ，ｍ）、　２．９２（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝８　ＨＦ、　）、４．０１　　（Ｉ　　Ｈ、ｂｒ　
ａ　Ｊ　＝　１　１　　Ｈｒ、）、４．２１　　（ＩＨ
，ｄＪ＝１　１　Ｈｚ）、　５．１１（Ｉ　　Ｈ、ｑ　
Ｊ　＝５　Ｈｚ）　、５．３７　　（３Ｈ、ｍ　）、６
．８５　　（Ｉ　　Ｈ、ｄＪ＝８Ｈｚ　　）、　６．９
０　　（ＩＨ。

ａ、ｒ＝８Ｈｚ）、　７．１３（ＩＨ，ｔ、ａＪ＝８．
１　　Ｈｚ　　）、７．２４　（Ｉ　　Ｈ、ｄＪ＝８Ｈ
ｚ　　）　　；ｍ／ｅ　３９９　（Ｍ＋Ｈ）”。

出発アルデヒドは次のようにし℃得られたニオシンを、
酢酸エチル（５ＯＮ）中の５（ｚ）−７−（〔２，４，
５−シス）−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−）　リ
フルオロメチル−１゜３−ジオキサン−５−イル）ヘプ
テノ酸（Ａ）（１，２２，９）の溶液中に、−７８°Ｃ
で、永久的な青色が生じるまで通した。矢に港叡を、無
色になるまでアルゴンでフラッシュした。次に酢酸エチ
ル（２０／ｄ）中のトリフェニルホスフィン（１，２６
９）の浴ｔＬを加え、この混合物を一７８°Ｃで１時間
攪拌し、次いで周囲温度で一晩中攪拌する。混合物を蒸
発させた。残留物をヘキサン中の２５％Ｖ／Ｖ酢酸エチ
ルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、（１ｍ２．４．５−シス〕−４−〇−ヒ
ドロキシフエ、ニル−２−）　ＩＪフルオロメチル−１
，３−ジオキサン−５−イル）アセトアルデヒド（４４
８〜）、（ｍ、ｐ、　１３８〜１４０℃）を得た。

ＮＭＲ：　２．６４　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、２．９８（Ｉ
Ｈ。

ａａ　Ｊ　＝　１８．９　Ｈｚ　）、４．２０　（２Ｈ
、ｍ　）、、５．１１　（、Ｉ　Ｈ、ｑＪ　＝３Ｈｚ　
）、５．３０（ＩＨ。

ｄ　Ｊ　＝　２　ＨＦ、　）、６．１８　（Ｉ　Ｈ、ｓ
　）、６．９６（１Ｈ、ｔ、ａＪ　＝８．１　Ｈｚ　）
、７．１８　（２Ｈ。

ｍ）、９．６Ｃ　（Ｉ　Ｈ、Ｂ　）　；ｍ／ｅ　２９０
　（Ｍ”）。

出発ヘプテノ酸Ａ自体は次のようにして得られる： （ｉ）　　ＴｌＨＦ　（４００祷）中に（４，５−シス
）−５−アリル−４−ｏ−メトキシフェニル−２゜２−
ジメチル−１，３−ジオキサン（５１，ｉ）、水（１２
０ｍ）及び２Ｍ塩化水Ｘ［（５，０１ｄ）を含有する溶
液を、７０°Ｃで攪拌しながら２時間攪拌した。この混
合物を水（１１）中に注入し、次にエーテル（３Ｘ５０
０＃Ｉ７）を用いて抽出を施した。集めた抽出液を水（
２Ｘ　２５０ｉＱで洗浄し、次に塩水（２Ｘ２５０ｄ）
で洗浄し、脱水しく　ｕｇｓｏ、　）かつ蒸発してエリ
トロ−２−アリル−１−ｏ−メトキシフェニル−１，３
−プロパンジオール（Ｂ）を、結晶固体（４３，（り　
９ｇ）　ｍ、ｐ−５９〜６Ｃ’Ｃとして得た。

（ｉ＋）　　）リエチルアミン（３１，５０酎）を含有
するジクｏロメタｙ（４００ｍ？）中のＢ（４３，６９
Ｉ）の浴液に、ジクロロメタン（１２０α）中のｐ−ト
ルエンスルホニルクロＩＪ　ト（４３，４ｇ）の浴液を
６Ｃ分間加えかつ４℃に保った。この混合物を４°Ｃで
さらに１時間攪拌し、次に周囲温度で６４時間攪拌し、
最後にエーテル（１，２１）で希釈する。生じる混合物
を次々に、水（２Ｘ２００１１Ｌｇ）、０．２Ｍ水性塩
化水素酸（２００，ｄ）、飽和塩水（２Ｄ　Ｑｄ）、２
％ｗ／ｖ水性炭酸水素ナトリウム（２００Ｍ）、水（２
ｘ２００１１Ｌｌ）、次いで飽和塩水（２００／ｄ）で
洗浄した。有機相を脱水しく　Ｍｇ５Ｏ＋　）　、蒸発
させた。得られた油状物を、５％ｖ／ｖ酢酸エテル／ヘ
キサンと共に粉砕して固体となし、これを１：３ｖ／ｖ
ｉ！！ｉ’Ｆ酸エチル／ヘキサン（５００酎）から再結
晶した。これによって６−（エリトロ−２−アリル−１
−０−メトキシフェニル−１゜３−７’ロパンジオール
）　ｐ−トルエンスルホネートエステル（Ｃ）　（５４
，４９）、ｍ、１）、１０３〜．１０４℃が得られた。

（ｉ）　　乾燥ＴＨＦ（６Ｃ０ＩＩＬｌ）中のＣ（５４
，４ｇ）の溶液を、−７８℃でアルビン下に、無水トリ
フルオロアセトアルデヒド（トリフルオロアセタールア
ルデヒドメチルへミアセタール５０ｇから製造）で処理
した。この混合物を一７８°Ｇで１時間攪拌し、周囲温
度に加熱し、さらに１時間攪拌した。無水炭酸カリウム
（３８，７２！Ｉ）を加え、攪拌混合物を７０°Ｇで１
６時間加熱した。混合物を濾過して分離し、残留物をさ
らにＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発し、残留物にフラッ
シュクロマドグ、５−フィーを施し、２　％　ｖ／ｖ酢
酸エチル／ヘキサンを用いて溶出してＣ２，４゜５−シ
ス〕−５−アリルー４−ｏ−メトキシフェニル−２−）
　ＩＪフルオロメチル−１，３−ジオキサン（Ｄ）　（
３５，０１）　ｔ−結晶固体、ｍ、ｐ。

４６〜４５°Ｇとして得た。

（１■）オゾンを、−７８℃で酢酸エチル（８００成）
中のＤ　（３５，０１）の溶液中に通し、永久的に青色
を生じるまで通した。酢酸エチル（２００ｆｆｉＪ）中
のトリフェニルホスフィン（４５，５５ｇ）の溶液を加
え、この混合物を一晩中周囲温度に加熱した。蒸発後、
残留物にエーテル（５００１ｄ）を加え、不俗のトリフ
ェニルホスフィンオキシトを濾過して除去した。濾液を
蒸発させた。得られた油状物”ｔ、７’：ｙツシュクロ
マトグラフイーにより、初めに酢酸エチル／ヘキサン１
０　％　ｖ／ｖで、次に酢酸エチル／ヘキサン２５％ｖ
、／ｖで溶出して精製して、（〔２，４，５−シス〕−
４−。−メトキシフェニル−２−）　１７　フルオロメ
チル−１，３−ジオキサン−５−イル）−アセトアルデ
ヒド（Ｅ）（３３，２５９）、ｍｐ、　６７〜６８℃を
得た。

（ｖ）　　乾燥Ｔａｙ（１５０ｍ）中のＥ　（３３，２
５＆）の溶液を、アルゴン下に攪拌しかつ水冷却しなが
ら（４−カルホキシブチル）トリフェニルホスホニウム
プロミド（１２１，０５ｇ）及びカリウム　ｔ−ブトキ
シド（６１，２１，９）から製造したイリドの乾燥ＴＨ
Ｆ（７５０編）中浴液に加えた。この混合物を４℃で１
時間攪拌し、矢に周囲温度で一晩中攪拌し、次に氷水（
１，５１）中に注入した。得られた混合物に５０％ｖ／
ｖエーテル／ヘキサン（２Ｘ５００ｆｆｉＪ）で抽出を
施こし、中性物質の部分を除去した。次に水相を２Ｍ塩
化水素酸で酸性化して…２〜３とし、エーテル（４Ｘ４
００ａ）で抽出を行った。これらの集めた抽出液を水（
３Ｘ２５０１ｄ）で洗浄し、次に飽和塩水（２Ｘ２００
＋１１６）で洗浄し、脱水しく　Ｍｇ５ｏ４）かつフラ
ッシュクロマトグラフィーで、トルエン／酢酸エチル／
酢酸（８５’　１５　：　２　ｖ／ｖ　）で溶出するこ
とによって精製して固体（４０，１５ｇ’）を得た。ヘ
キサン（６Ｃ０１ｄ）から再結晶することによって５（
ｚ）−７−（〔２，４，５−シス］−４−ｏ−メトキシ
フェニル−２−トリフルオロメチル−１゜３−ジオキサ
ン−５−イル）ヘプテノ酸（Ｆ）（３６，２９）、ｍｐ
、　１０４〜１０５．５℃が得られた。

（ｖＤ　　Ｆ　（１９，４’ｆ＆ｉ　）　ｆｃ、８０〜
８５℃でアルゴン下に乾燥１，３−ジメチル−３，４，
５゜６−テトラヒドロー２（ＩＩ（）−ピリミジノン（
ＤＭＰＵ）　（５００ａ／　）中のナトリウムチオエト
キシド（２５，２９）の攪拌溶液に加えた。この混合物
を２．２５時間攪拌し、１０℃に冷却しかつ氷水混合物
（１り中に注入した。水性混合物にジクロロメタン（２
Ｘ５００α）で抽出を施し、２Ｍ塩化水素酸で酸性化し
てｐＨ３となしかつこれからエーテル（３Ｘ５００ｄ）
で抽出を行った。集めた抽出物を水（３ｘ３ＱＱＮ）で
洗浄し、次に飽和塩水（２Ｘ３００ｍ）で洗浄し、次い
で脱水しく　Ｍｇ５Ｏ４）かつ浴剤を蒸発させた。得ら
れた油状物をフラッシュクロマトグラフィーで、トルエ
ン／酢酸エチル／酢酸（８０：　２０　：　２　ｖ／ｖ
　）によって浴出して精製した。１５％Ｖ／Ｖエーテル
／ヘキサン（１５０ｇＬｌ）　カら再結晶化すると、５
（Ｚ）−７−（〔２゜４．５−シス）−４−０−ヒドロ
キシフェニル２−トリフルオロメチル−１，３−ジオキ
サン−５−イル）ヘプテノ酸（Ａ）（１１，６９）、ｍ
ｐ、９３〜９５°Ｃが得られた。

また出発アルデヒドは次のようにして製造することがで
きる： （１）乾燥ＴＨＦ（４Ｍ）中Ｏ［２，４，５−シス）−
５−アリル−４−０−メトキシフェニル−２−トリフル
オロメチル−１，６−ジオキサン（１，２２Ｊｌを、４
°Ｃでアルゴン下で、乾燥ＴＨＦ　（１２ｍｌ　）中の
リチウムジフェニルホスファイト〔クロロジフェニルホ
スフィン（２，２３９）及びリチウム金属（２８３ｒｎ
９）から製造〕で処理した。この混合物を４℃で１５分
間、５０℃で６時間攪拌し、次に１０℃に冷却しかつ氷
水混合物（５０＃Ｊ）中に注入した。水性混合物を２Ｍ
塩化水素酸で酸性化してｐ？１３となしこれにエーテル
（３ｘ３００ｉｕ）で抽出を施した。集めた抽出液を、
水（４Ｘ１５紅）及び飽和塩水（１５１１１Ｊ）で順次
に洗浄し、矢に脱水しく　Ｍｇ５ｏ、　）かつ蒸発させ
た。残留油状物を、ＭＰＬＣによって、ヘキサン／酢酸
エチル／酢酸（８２，５：　１０．５　：　０．１　ｖ
／ｖ　）を用いて精製して、［２，４，５−シスコー５
−アリルー４−〇−ヒドロキンフェニル−２−トＩＪフ
ルオロメチルー１，６−ゾオキサン〔（））を無色油状
物を得、このものを結晶化すると固体（１，１１９）、
ｍｐ、　８０〜８１．５℃が得られた。

ＮＭＲ：　１．８８　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、２．００　（
ＩＨ，ｍ）、２．４９　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、４．０２（
１）１．ａｔ、Ｊ”　１２　、１．５Ｈｚ）、４．３３
　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ　Ｊ　＝１２　、　Ｉ　Ｅ（ｚ　）、
５．０５　（２Ｈ、ｍ　）、５．１０（Ｉ　Ｈ，ｑＪ　
＝　３　Ｈｙ、　）、５．３３　（Ｉ　Ｈ、ｄＪ　＝　
２Ｈｙ、　）、５．５８　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、６．４１
（ＩＨ，Ｓ）、　６．８２　　（Ｉ　　Ｈ、ａａ　Ｊ　
＝　７、Ｉ　　Ｈ７，）、６．９２　（Ｉ　　Ｈ、ｚｄ
Ｊ　＝７　　、　１Ｈｚ）、’　　７．１１　（Ｉ　Ｈ
、ｃｄ、ｒ＝７　、１．５Ｈｚ　）、７．２０　（Ｉ　
Ｈ、ｔ、ｄ＝７　、１．５Ｈ７；　）ｍ／ｅ　３０６　
（Ｍ　十ＮＨ４）” （１１）オゾンを、−７８℃で酢酸エチル（７５Ｍ）中
のＧ（１，０ｇ）の溶液中に通し、永久的に背色を発色
するまで続けた。酢酸エチル（２０＃＋７）中のトリフ
ェニルホスフィン（１，３７１）の溶液を加え、この混
合物を一７８°Ｃで１時間攪拌し、次に周囲温度で一晩
中攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をフラッシュクロ
マトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン６Ｃ％Ｖ／Ｖ
で浴出することによって精製して、〔（２，４，５−シ
ス）−４−０−ヒドロキシフェニル−２−トＩＪ　フル
オーメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセトア
ルデヒドを結晶固体＜７６６ｍ９）、ｍｐ、１４０〜１
４２℃を得た。

ＮＭＲ：　２．５１　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｄａ、ｒ＝１８　
、３Ｈｚ）、２．６４　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、２．９８　
（Ｉ　Ｈ、ｄａ　、ｒ”　１８　　、９　Ｈｚ　）、４
．１９（２Ｈ，ｍ）、５．１１　　（Ｉ　Ｈ、ｑＪ　＝
３Ｈｚ　）、５．３２　（ＩＨ、ｄ　Ｊ　＝　２Ｈｙ、
　）、６．１７　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）、６．７９　（Ｉ　
Ｈ、ｂｒｄＪ＝８Ｈ１）、６．９６（１ａ、ｚａＪ＝７
．ＩＨｚ）、７．１９　（２Ｈ。

ｍ）、９．６１　　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）。

例２ 乾燥ＴＨＦ（１０ＩＩＬｌ）中の（４−０−ヒドロキシ
フェール−２，２−ジメテ”　−１＃　３−シオキサン
−シス−５−イル）゛アセトアルデヒド（１，２５，ｌ
の浴液を、アルゴン下に攪拌しかつ水冷却しながら、（
４−［１（Ｈ）−テトラゾール−５−４ル〕ブチル）ト
リフェニルホスホニウムゾロミド（、７，０１ｇ）及び
カリウム　ｔ−ブトキシド（３，３６！ｊ）から製造し
たイリドの乾燥ＴＨＦ　（７０ＩＬｌ）中の溶液に加え
た。この混合物１に４°Ｃで１時間攪拌し、周囲温良で
１時間攪拌し、次に氷水（１００ｄ）中に注入した。

得られた混合物に、５０％Ｖ／Ｖエーテル／ヘキサン（
２×５０酩）で抽出を施した。水相を酢酸で酸性化し、
エーテル（３Ｘ５０ｍｌで抽出を行った。集めた抽出液
を水（３Ｘ２５１ｄ）、次に飽和塩水（２Ｘ２５１ｕ）
で洗浄し、脱水しく　Ｍｇ５Ｏａ　）かつ蒸発させた。

得られた黄色油状物を７ラツシユクロマトグラフイーで
、トルニーヒドロキシフェニル−２，２−ジメチル−１
゜３−ジオキサン−シス−５−イル）へキセニル−１（
Ｈ）−テトラゾールを白色固体発泡物質（１，１４７ｇ
＞として得た。

ＮＭＲ：１．６７（６Ｈ，Ｓ）、１．８８　（６Ｈ，ｍ
）、２．６８　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、２．９４　（２Ｈ、
ｍ　）、３．９０（ＩＨ，ｂｒｄＪ＝１２Ｈ＊）、４．
２５（Ｉ　Ｈ、ｄｍ　Ｊ　＝　１１　Ｈｚ　）、５．３
２　（２Ｈ。

ｍ）、５．５２　（Ｉ　Ｈ、ｄＪ＝２Ｈｒ、　）、６．
８８（２Ｈ，ｍ）、７．００　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｄＪ＝７
Ｈｚ　）、７．Ｌ７　（Ｉ　Ｈ、ｔ、ａＪ＝８−Ｉ　Ｈ
ｚ　）　ｐｍ／ｅ　　３５９　（Ｍ＋Ｈ）”。

出発アセトアルデヒドは次のようにして得られた： （ｉ）（４，５−シス）−５−アリル−４−〇−メトキ
シフェニルー２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン（
９，７０）を、１２５〜１３０°Ｃでアルゴン下に、乾
燥ＤＭＰＵ　（１５０ｄ）中のナトリウムチオエトキシ
ド（１８，６ｇ）の攪拌浴液に加えた。この混合物を、
１．２５５時間攪拌、１００Ｃに冷却しかつ氷と水との
混合物（１１）中に注入した。この水性混合物を、酢酸
で酸性化し、これに酢酸エチル（３Ｘ４００ｍ）を用い
て抽出を施した。集めた抽出液を水（６×２５０ＩＦＬ
ｌ）、次に飽和塩水（１ｘ２５０ｇ）で洗浄し、脱水し
く　Ｍｇ５Ｏ，）かつ蒸発させた。

得られた油状物を１２．５　Ｔｏ　ｖ／ｖ酢酸エチル／
ヘキサンで浴出するフラッシュクロマトグラフィーによ
ってｎ製して（４，５−シス）−５−アリル−４−ｏ−
ヒＶロキシフェニルー２．２−ジメチル−１，６−ジオ
キサン（９，０１ｇ）、ｍｐ、　５０〜５２℃を得た。

ＮＭＲ：　１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．５８　（３Ｈ，
ｓ）、１．６４（ＩＨ，ｍ）、２．００　（Ｉ　　Ｈ、
ｍ　）、２．５７　　（Ｉ　　Ｈ、ｍ　）、３．９１　
　（Ｉ　　Ｈ、ａａ　Ｊ＝１２．２Ｈ２）、４．１４　
（１ｉ　、　ｄｍ　Ｊ　＝１２　Ｈ２）、５．０２　（
２Ｈ、ｍ　）、５．４５（Ｉ　Ｈ、ｄＪ、、＝３Ｈｚ　
）、５．６Ｃ　（ＩＨ，ｍ）、６．８７　（３Ｈ、ｍ　
）、７．１　７　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、８−４７（ＩＨ−
ｓ）；　ｍ／ｅ２４８（Ｍ”）。

（１１）オゾンを、−７８°Ｃで酢酸エチル（２００ゴ
）中の（４，５−シス）−５−アリル−４−ｏ−ヒドロ
キシフェニル−２．２−ゾメチルー１１，３−ジオキサ
ン（７，２０Ｆ　）の浴液中に通し、永久的な青色の生
じるまで続けた。この解散を無色になるまでアルゴンで
フラッジした。

次に酢酸エチル（７５ａＪ）中のトリフェニルホスフィ
ン（１１，０１の溶液を加え、この混合物を一７８℃で
１時間攪拌し、次いで周囲温良で一晩中撹拌した。混合
物を蒸発させ、残留物を、ヘキサン中の２７．５　％　
ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製シて、（４−ｏ−ヒドロキシフェニル
−２゜２−ジメチル−１，６−ジオキサン−シス−５−
イル）アセトアルデヒドを無色油状物（７，００ｇ）ｔ
−生成させた。

ＮｕＲ：１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．５９（３Ｈ，ｓ）
、２．４４　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、３．０８　（Ｉ　Ｈ、
ｍ　＞、３．８０（ＩＨ，ｄａ、ｒ＝１２．２Ｂｙ）、
４．２８　（Ｉ　Ｈ、ｄｍＪ　＝１２Ｈｚ　）、５．４
４（Ｉ　Ｈ、ｄＪ＝３Ｈｚ　）、６．８７　（３Ｈ，ｔ
ｏ）、７．１７　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、８．３０　ＣＩ　
Ｈ、Ｓ　）、９．６５（ＩＢ、ｓ）；ｍ／ｅ２５０ＣＭ
”）。

例６ イソブチルアルデヒド（１，５７１７ｔＪ）中の５−［
４（Ｚ）　−６−（４−オキソ−ヒドロキシフェニル）
　−１（Ｈ）−テトラゾール（６２０〜）の浴ｉ’ｒ、
ｐ−）ルエ／スルホン酸（５ｍ９）で処理しかつ２時間
攪拌した。次にエーテル金加えこの混合物に０．１Ｍ水
酸カリウム（ＩＸ４０ｊｌＡ）で抽出を施した。集めた
抽出液を水（３ｘ１５Ｍ）、次に飽和塩水（２Ｘ１５ｒ
Ｉｄｌ）で洗浄し、脱水しく　Ｍｇ５ｏ、　）かつ蒸発
させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（５７
，５：　４２．５：　１ｖ／ｖ　）で溶出する中圧液体
クロマトグラフィーによって精製して、５−　Ｃ４（Ｚ
）　−６−（〔２，４，５−シス］−４−０−ヒドロキ
シフェニル−２−、インゾロざルー１，３−ジオキサン
−５−イル）へキセニル３−１　（Ｈ）−テトラゾール
を、白色固体発泡物質（４１６〜）として得た。

ＮＭＲ：　１．０４　（６Ｈ、ｄ　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　
）、１．７２（ＩＨ，ｍ）、１．８８（３Ｈ，ｍ）、２
．０７（３Ｈ，ｍ）、２．６Ｃ　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、２
．９４（２Ｈ，ｍ）、３．９８　（Ｉ　Ｈ、ｄｍＪ　＝
１１Ｈｚ　）、４．１５　（Ｉ　Ｈ、ａａ　Ｊ　＝　１
２．１　Ｈｚ　）、４．６Ｃ　（Ｉ　Ｈ、＠Ｊ＝４Ｈ２
）、５．２６　（ＩＨ。

ｄＪ＝２Ｈｚ）、５．３３　（２Ｈ、ｍ　）、６．８９
（２Ｈ，ｍ）、７．０［］（ＩＨ，ｄｄＪ＝７゜１．５
Ｈ７，）、７．１８　（Ｉ　Ｈ−ｍ）　；１ｍ／ｅ　３
７２（Ｍ＋）。

例４ 乾燥ＴＨｐ（１５ｄ）中の（４−０−ヒドロキシフェニ
ル−２，２−ジメｆｋ−１、３−シ：ｉｒキサンーシス
−５−イル）アセトアルデヒド（２，５０，！ｉ’）’
ｔ−、アルゴン下に攪拌しかつ水冷却しながら（３−［
１（Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕フロビル）トリフ
ェニルホスホニウムゾロミド（１１，３３ｇ）及びカリ
ウム　ｔ−デトキクド（５，６Ｃ、Ｆ　）から製造した
イリドの乾燥ＴＨＦ　（１１，３３，９）中の溶液に加
えた。この混合物を４°Ｃで１時間欠に周囲温度で１時
間攪拌し、次いで氷水（２００１ｄ）に注入した。得ら
れた水性混合物に５０％Ｖ／Ｖエーテル／ヘキサン（２
Ｘ１００１ｄ）で抽出を施し、抽出物を葉てた。水相を
氷酢酸でｖＩｌ、性化し、これにエーテル（３×１００
．Ｗ−Ｊ）で抽出を施した。集めた抽出液を水（４ｘ１
００Ｍ）、次に飽和塩水（２Ｘ５０１１１Ｊ）で洗浄し
、脱水しく　Ｍｇ５Ｏ４）　カつ蒸発させた。得られた
黄色油状物をエーテル／ヘキサン／酢酸（８５：　１５
　：　１　ｖ／ｖ　）で溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーによってｆＰＩ製して５−Ｃ３，（Ｚ）−５−
（４−ｏ−ヒ）’。

キシフェニル−２，２−ジメチル−１，３−１オキサン
−シス−５−イル）ペンテニル］−１（Ｈ）−テトラゾ
ールを、白色固体発泡物質（２，５４ｇ）として得た。

ＮＭＲ：　　１．６　５　　（，３Ｈ、ｓ　　）　、　
１．６　（Ｓ（３Ｈ，８ン、１．７８（２Ｈ，ｍ）、２
．６１（３Ｈ，ｍ）、３．１１　（２Ｈ，ｚＪ　＝７Ｈ
ｚ）、３．８１（ＩＨ。

ａａＪ＝１２　、　Ｉ　Ｈｚ　）、４．２２　（Ｉ　Ｈ
、ａｍＪ＝１２ＨＦ、）、５．３４　（２）（、ｍ　）
　、５．５２（Ｉ　Ｈ、（ｌ　Ｊ　＝　’ｌ　Ｈｚ　）
、６．８７　（２Ｈ，ｍ）、７．０２（ｉＨ，ｄｄＪ＝
７．１．５Ｈ７）、７．１６　（Ｉ　Ｈ、ｚｄＪ＝８．
１．５Ｈｓ　）　；ｍ／ｅ　３４５　（Ｍ＋Ｈ）”。

出発ホスホニウム塩は次のようにして得られた： Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０１１Ｌｅ）中の
（３−シアノプロピル）トリフェニルホスホニウムプロ
ミド（４１，０１、塩化アンモニウム（０，１ｇ）及び
アジ化ナトリウム（８，１３ｇ）の混合物を１２５°Ｃ
でアルゴン下に攪拌しながら１８時間加熱した。この混
合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過によって除去し、
残留物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０Ｒ１）で
洗浄した。集めた濾液及び洗浄した液を蒸発させた。得
られた黄色油状物を水（１００ＩＬｌ）に浴かし、１６
時間４℃に保った。形成された結晶固体を集め、５０％
Ｖ／Ｖメタノール／エーテル（２０ＯＮ）から再結晶化
させて（６−Ｃ１（Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕プ
ロピル）−ト１，１　フェニルホスホニウム７”ｌ：Ｉ
　ミド（２６，１５９）、ｍｐ、　２００〜２０２．５
℃を得た。

ＮＭＲ（９Ｑ　ＭＨ３，ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　２−０
７　（２Ｈ。

ｍ）、３．１４　（２Ｈ、ｃ　Ｊ＝８Ｈｚ　）、６．７
２（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１５Ｈ，ｍ）。

例５ イソジチルアルデヒド（１，７６１＋１Ｊ）中の５−［
３（Ｚ）　−５−（４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２，
２−ジメチル−１，６−ジオキサン−シス−５−イル）
ペンテニル）　−１（Ｈ）−テトラゾール＜６６６Ｍ？
）’ｆｒ、ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍ９）で処理し
、２時間攪拌した。次にエーテル（５０ｒＬｌ）を加え
、この混合物に０．２Ｍ水酸化カリウム（３×３０１ｄ
）に抽出を施した。

集めた水性抽出液を酢酸を用いて酸性化し、次にこのも
のに工、−チル（３×３０ｆｆｉＡ）で抽出を施した。

これらの集めた抽出液？水（３×１５ｍ１　）　、次に
飽和塩水（２Ｒ１５ｍｌ）で洗浄し、次に脱水しく　Ｍ
ｇ５ｏ４）かつ蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸
エチル／酢酸（５０：５０：　１ｖ／ｖ　）で浴出する
中圧散体クロマトグラフィーによって精製し、５−　Ｃ
５（Ｚ）　−５−〔（２，４，５−シスＥ−４−ｏ−ヒ
ドロキシフェニル−２−イソプロ？ルー１，３−ジオキ
サン−５−イル）ペンテニル）　−１（Ｈ）−テトラゾ
ールを、白色固体発泡物質（４５８１Ｖ）として得た。

ＮＭＲ：　１．０４　（６Ｈ、ｄＪ＝７Ｈｚ　）、１．
８２（２Ｈ，ｍ）、２．０２　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、２．
５８（３Ｈ，ｍ）、３．１１（２Ｈ，ｍ）、６．９６（
Ｉ　Ｈ、ｄｍ　Ｊ　＝　１１　Ｈｙ、　）、４．０７　
（Ｉ　Ｈ。

ｄｄＪ＝１１　　、Ｉ　Ｈｙ、）、　４．６　４　　（
Ｉ　　Ｈ、ｄＪ　＝　４　Ｈｚ　　）、　５．２８　　
（Ｉ　　Ｈ、ａＪ＝２Ｈｚ）、５．３４（２Ｈ，ｍ）、
６．Ｂ　７　　（２Ｈ、ｍ　）、７．０２（ＩＨ，ａａ
、Ｊ＝７．１．５Ｈｚ）、７．１６（ＩＥ、ｚａＪ＝７
．ｉ、５Ｈｙ；）、”ｍ／ｅ３５９　　（Ｍ＋Ｈ）”、
３５８　（Ｍ”）。

例６〜８ 乾燥トリヘン（２Ｕ）とＴ）（Ｆ　（１成）との混合物
中の５−　Ｃ３（Ｚ）　−５−（４−ｏ−ヒドロキシフ
ェニル−２、２−ジメチル−１，３−ジオキサン−シス
−５−イル）ペンテニル）−１（Ｈ）−テトラゾール（
３４４１ｎ９）、０−クロロベンズアルデヒド（１６９
■）及びｐ−トルエンスルホン酸（２〜）の浴＊を２４
時間攪拌した。矢にエーテル（４０１１１Ｊ）ｔ−加え
、この混合物に０．１Ｍ水酸化カリウム（４０１Ｌｌ）
で抽出を施した。水性抽出液を酢酸及び酸性化し、次い
でこのものにエーテル（３Ｘ２０ｒｎｌで抽出を施した
。集めた抽出液を水（３Ｘ１０１ｄ）、次に飽和塩水（
２Ｒ１０ｍｌ）で洗浄し、仄いで脱水しく　Ｍｇ５ｏ、
　）かつ蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エテル
／酢酸（４５：５５：１ｖ／ｖ　）で溶出する中圧液体
クロマトグラフィーによって釉製して、５−［３（ｚ）
−５−（〔２゜４．５〕−シス、＋　２−　ｏ−クロロ
フェニル−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１．３−ジオ
キサン−５−イル）ペンテニル］　−１（Ｈ）−テトラ
ゾール）（例６）を白色固体発泡物質（２１１Ｗｉ９）
トしテ得？、：；ＮＭＲ：　１．９５　（２Ｈ、ｒｎ　
）、２．５１（２１（、ｍ）、２．７７　（Ｉ　Ｈ、ｍ
　）、３．００　（２Ｈ，１Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２２　
（２Ｈ。

ｍ）、５．４２　（２Ｈ、ｍ　）、５．５３（ＩＨ，ｄ
Ｊ　＝　２Ｈｚ　）、６．１１　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）、６
．８２（Ｉ　Ｈ、ｂｄ　Ｊ　＝　８Ｈｙ、　）、６．９
０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．３
６　（３Ｈ、ｍ　）、７．７２　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　；
　ｍ／ｅ　４２６　（Ｍ”）。

同様にして、Ｏ−クロロベンズアルデヒドの代りに０−
シアノベンズアルデヒド（１５７ｍｙ）から出発して、
反応を３日間行うと、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（４
０：　６Ｃ　：　１　ｖ／ｖ　）で浴出する中圧液体ク
ロマトグラフィー後に、５−　［３（ｚ）　−５−（〔
２、４、５−シス〕−２−〇−シアノフェニル−４−〇
−ヒドロキクフェニルー１．３−ゾオキサン−５−イル
）ヘンテニル］−１（ＩＨ）−テトラゾール（例７）が
白色固体発泡物質（１０８ｍｇ）として得られたｙ　Ｎ
ＭＲ’　１−９０　（２Ｈ＝　ｍ　）、２．３５（２Ｈ
。

ｍ）、２．７０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、３．０３　（２Ｈ
，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｍ）、５．２６　（Ｉ　Ｈ、
ｍ　）、５．４８　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、５．４９（ＩＨ
，ａ、ｒ＝２Ｈｚ　）、５．８３　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）、
６．８２　（Ｉ　Ｈ。

ｂｄ　Ｊ　＝　８　Ｎ７．　）、６．８８　（Ｉ　Ｈ、
ｚｄ、７＝７　。

ｌ　Ｈｚ　）、７．１５（２ｕ、ｍ）、７−６１（３Ｈ
。

ｍ）、７．８４　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　；　ｍ／ｅ　４１
７　（Ｍ”）。

陶様にして、ｐ−シアノベンズアルデヒド（１５７ｒｎ
９）から出発し、反応を２日間行うとヘキサン／酢酸エ
チル／酢酸（３５：６５：１ｖ／ｖ　）で浴出する中圧
カラムクロマトグラフィー後に、５−　［３（Ｚ）　−
５−（〔２、４、５−シス）−２−ｐ−シアノフェニル
−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１．３−ゾオキサン−
５−イル）ペンテニル）　−１（Ｈ）−テトラゾール（
例８）が白色固体発泡物Ｊｊｕ（１６６Ｉｎ９）として
得られた；Ｎ１ｖｌＲ：１．８６（ＩＨ，ｍ）、２．０
１（１Ｈ，ｍ）、２．４２　（２Ｈ、ｍ　）、２．５６
（ｊＨ，ｍ）、３．００　（２Ｈ、ｍ）、　４．２０（
２Ｈ，ｂｒｓ）、５．４１（２Ｈ，ｍ）、５．４９　（
Ｉ　Ｈ、ｄＪ＝２Ｈｒ、）、５．８１（ＩＨ。

Ｓ）、６．８３　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ　Ｊ　＝　８　１　Ｎ
７．　）、６．９１　（ＩＨ，ｔ、ｄＪ＝７．ＩＨｚ）
、７．１６（２Ｈ，ｍ）、７−６９　（’、４　Ｈ−ｓ
　）　ｙ　ｍ／ｅ　４１７（Ｍ＋）。

例９ 例示の製剤適用形には、標準方法により得られる次の錠
剤及びカプセル調剤が包含される：ラクト−スルｈ　、
Ｅｕｒ　　　　　　　　　　８９　、２５クロスカルメ
ロースナトリウム　　　４．０トクモロコシデンプンペ
ースト （５％ｗ／ｙペースト）　　　　　　　　　　　　０．
７５ステアリン酸マグネシウム１．０ 錠剤Ｈ ９／タブレツト 化合物ｘ＊ｉｏ。

ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ　　　　　　　１８２．７５ク
ロスカルメロースｆ）　ＩＪつＡ　　　　１２．０トウ
モロコシデンプンペースト （５％ｗ／ｖ水性ペースト）　　　　　　　　　２．２
５ステアリン酸マグネシウム　　　　　３．０カプセル 〜／タブレット 化合物Ｘ＊１０ ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ　　　　　　　４８８．５ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　１．５注：化合物Ｘ＊
はテトラゾール誘導体式■又はその塩、例えは任意の前
記例で記載した式Ｉの化合物ｔ−表わす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は、一緒に選択されたＲ＾１及
   びＲ＾２が６個未満の炭素原子を有するならば、水素、
   （１〜６Ｃ）アルキル及びトリフルオロメチルから独立
   的に選択され；又は Ｒ＾１は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル
   、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから独立
   的に選択された１又は２個の置換基を有するフェニルで
   あり、かつ Ｒ＾２は水素であり； Ｙはビニレンであり； ｎは１又は２であり； ｍは１、２又は３であり； 式中のジオキサン環の４及び５位の基はシス−相対配置
   を有する〕 で示される５−〔（４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１，
   ３−ジオキサン−５−イル）アルケニル〕−１（Ｈ）−
   テトラゾール又はこのものの製剤的認容性塩。 ２、Ｒ＾１及びＲ＾２が６個未満の炭素原子を有するな
   らば、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素、メチル、エチル、プロ
   ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル及びトリフル
   オロメチルから独立的に選択され； 又はＲ＾１は場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ト
   リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシ及びエト
   キシから独立的に選択された１又は２個の置換基を有す
   るフェニルでありかつＲ＾２は水素である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ
   −ブチル又はトリフルオロメチルでありかつＲ＾２は水
   素、メチル又はトリフルオロメチルであり； 又はＲ＾１が場合により特許請求の範囲第１項又は第２
   項で定義したように置換されたフェニルでありかつＲ＾
   ２が水素である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
   化合物。 ４、Ｙがシス−ビニレンであり、ｎが１であり、ｍが２
   又は３である特許請求の範囲第１項から第３項までのい
   づれか１項記載の化合物。 ５、Ｒ＾３及びＲ＾４は共にメチルであり； 又はＲ＾３はイソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロ
   メチル又はクロロ又はシアノ置換基を有するフェニルで
   ありかつＲ＾４は水素であり； ｐは２又は３であり； 式IIのジオキサン環の４及び５位の基がシス−相対配置
   を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、５−〔３（Ｚ）−５−（〔２，４，５−シス〕−４
   −ｏ−ヒドロキシフェニル−２−イソプロピル−１，３
   −ジオキサン−５−イル）ペンテニル〕−１（Ｈ）−テ
   トラゾール、５−〔３（Ｚ）−５−（〔２，４，５−シ
   ス〕−２−ｐ−シアノフェニル−４−ｏ−ヒドロキシフ
   ェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）ペンテニル〕
   −１（Ｈ）−テトラゾールから選択された化合物及びそ
   れらの製剤的認容性塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ７、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
   、アルミニウム及びアンモニウム塩、及びメチルアミン
   、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミ
   ン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン
   、エタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチ
   ルグルカミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド
   及びベンジルトリメチルとの塩である特許請求の範囲第
   １項から第６項までのいづれか１項記載の化合物。 ８、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は、一緒に選択されたＲ＾１及
   びＲ＾２が６個未満の炭素原子を有するならば、水素、
   （１〜６Ｃ）アルキル及びトリフルオロメチルから独立
   的に選択され；又は Ｒ＾１は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、
   シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから独立的
   に選択された１又は２個の置換基を有するフェニルであ
   りかつ Ｒ＾２は水素であり； Ｙはビニレンであり； ｎは、又は２であり； ｍは１、２又は３であり； 式中のジオキサン環の４及び５位の基はシス−相対配量
   を有する〕で示される化合物又はその製剤的認容性塩の
   製造方法において、式III：▲数式、化学式、表等があ
   ります▼III 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは前記のものを表わす〕で
   示されるアルデヒドを、式IV： Ｒ′＿３Ｐ＝▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中Ｒ′は（１〜６）アルキル又はアリールであり、
   Ｍ＾＋は陽イオンである〕で示されるウイテイング試薬
   と反応させ、次に式 I の化合物の光学活性形が要求さ
   れる場合には、前記反応を適当な出発物質の光学活性形
   を用いて行うか又はラセミ形を適当な光学活性塩基を用
   いて分割し；及び製剤的認容性塩が要求される場合には
   、式 I の化合物の遊離酸の形を生理学的認容性陽イオ
   ンを与える適当な塩基と反応させることを特徴とする前
   記製造方法。 ９、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は、一緒に選択されたＲ＾１及
   びＲ＾２が６個未満の炭素原子を有するならば、水素、
   （１〜６Ｃ）アルキル及びトリフルオロメチルから独立
   的に選択され； 又はＲ＾１は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから独
   立的に選択された１又は２個の置換基を有するフェニル
   でありかつＲ＾２は水素であり； Ｙはビニレンであり； ｎは１又は２であり； ｍは１、２又は３であり； 式中のジオキサン環の４及び５位の基はシス−相対配置
   を有する〕 で示される化合物又はその製剤的認容性塩の製造方法に
   おいて、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙ、ｍ、ｎは前記のものを表わ
   す〕で示されるニトリルをアジドと反応させ；次に式
   I の化合物の光学活性形が要求される場合には、前記反
   応を適当な出発物質の光学活性形を用いて行うか又はラ
   セミ形を適当な光学活性塩基を用いて分割し；及び製剤
   的認容性塩が要求される場合には、式 I の化合物の遊
   離酸の形を生理学的認容性陽イオンを与える適当な塩基
   と反応させることを特徴とする前記製造方法。 １０、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は、一緒に選択されたＲ＾１及
   びＲ＾２が６個未満の炭素原子を有するならば、水素、
   （１〜６Ｃ）アルキル及びトリフルオロメチルから独立
   的に選択され；又は Ｒ＾１は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、
   シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから独立的
   に選択された１又は２個の置換基を有するフェニルであ
   りかつＲ＾２は水素であり； Ｙはビニレンであり； ｎは１又は２であり； ｍは１、２又は３であり； 式中のジオキサン環の４及び５位の基はシス−相対配置
   を有する〕で示される化合物又はその製剤的認容性塩の
   製造方法において、 式VI：▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙ、ｍ、ｎは前記のものを表わ
   し、Ｒ″は適当な保護基である〕で示されるフェノール
   誘導体を脱保護し；次に式 I の化合物の光学活性形が
   要求される場合には、前記反応を適当な出発物質の光学
   活性形を用いて行うか又はラセミ形を適当な光学活性塩
   基を用いて分割し；及び製剤的認容性塩が要求される場
   合には、式 I の化合物の遊離酸の形を生理学的認容性
   陽イオンを与える適当な塩基と反応させることを特徴と
   する前記製造方法。 １１、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は、一緒に選択されたＲ＾１及
   びＲ＾２が６個未満の炭素原子を有するならば、水素、
   （１〜６Ｃ）アルキル及びトリフルオロメチルから独立
   的に選択され； 又はＲ＾１は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから独
   立的に選択された１又は２個の置換基を有するフェニル
   でありかつＲ＾２は水素であり； Ｙはビニレンであり； ｎは１又は２であり； ｍは１、２又は３であり； 式中のジオキサン環の４及び５位の基はシス−相対配置
   を有する〕 で示される化合物又はその製剤的認容性塩の製造方法に
   おいて、Ｒ＾１又はＲ＾２がトリフルオロメチル以外の
   ものである式 I の化合物の場合には、式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中Ｑ＾１及びＱ＾２の一方が水素であり、他方が水
   素又は式−ＣＲａＲｂ・ＯＨ（式中Ｒａ及びＲｂは同じ
   であるか又は異なる（１〜６Ｃ）アルキルである）で示
   される基である〕で示されるエリトロ−ジオール誘導体
   を、式Ｒ＾５・ＣＯ・Ｒ＾６〔式中Ｒ＾５及びＲ＾６は
   、トリフルオロメチルと異なるＲ＾１及びＲ＾２それぞ
   れと同じものを表わす〕で示されるカルボニル化合物、
   又はこのもののアセタール、ヘミアセタール又は水和物
   と反応させ；次に式 I の化合物の光学活性形が要求さ
   れる場合には、前記反応を適当な出発物質の光学活性形
   を用いて行うか又はラセミ形を適当な光学活性形を用い
   て分割し；及び製剤的認容性塩が要求される場合には、
   式 I の化合物の遊離酸の形を生理学的認容性陽イオン
   を与える適当な塩基と反応させることを特徴とする前記
   製造方法。 １２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は、一緒に選択されたＲ＾１及
   びＲ＾２が６個未満の炭素原子を有するならば、水素、
   （１〜６Ｃ）アルキル及びトリフルオロメチルから独立
   的に選択され； 又はＲ＾１は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから独
   立的に選択された１又は２個の置換基を有するフェニル
   でありかつＲ＾２は水素であり； Ｙはビニレンであり； ｎは１又は２であり； ｍは１、２又は３であり； 式中のジオキサン環の４及び５位の基はシス−相対配置
   を有する〕 で示される化合物又はその製剤的認容性塩の製造方法に
   おいて、Ｒ＾１及びＲ＾２がトリフルオロメチル以外の
   ものである式 I の化合物の場合には、Ｒ＾１及びＲ＾
   ２が独立的にメチル又はエチルである場合の式 I の化
   合物を、酸触媒の存在で、式Ｒ＾５・ＣＯ・Ｒ＾６〔式
   中Ｒ＾５及びＲ＾６はトリフルオロメチルと異なるＲ＾
   １及びＲ＾２それぞれと同じものを表わす〕で示される
   化合物の過剰、又は前記化合物のアセタール、ヘミアセ
   タール又は水和物の過剰と反応させ；次に式 I の光学
   活性形が要求される場合には、前記反応を適当な出発物
   質の光学活性形を用いて行うか又はラセミ形を適当な光
   学活性塩基を用いて分割し；及び製剤的認容性塩が要求
   される場合には、式 I の化合物の遊離酸の形を生理学
   的認容性陽イオンを与える適当な塩基と反応させること
   を特徴とする前記製造方法。 １３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は、一緒に選択されたＲ＾１及
   びＲ＾２が６個未満の炭素原子を有するならば、水素、
   （１〜６Ｃ）アルキル及びトリフルオロメチルから独立
   的に選択され； 又はＲ＾１は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、シアノ、ニトロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから独
   立的に選択された１又は２個の置換基を有するフェニル
   でありかつ Ｒ＾２は水素であり； Ｙはビニレンであり； ｎは１又は２であり； ｍは１、２又は３であり； 式中のジオキサン環の４及び５位の基はシス−相対配置
   を有する〕 で示される化合物又は同化合物の製剤的認容性塩を含有
   する製材組成物。