JPS62123120A - Composition for treating periodontosis - Google Patents

Abstract

PURPOSE:The titled composition, obtained by further blending a minocycline-Mg compound-polyhydric alcohol system with a water-soluble high polymer, specific methacrylic acid based copolymer and a solubilizing agent, having good residence property in an administration part and capable of exhibiting lasting effect. CONSTITUTION:A composition for treating periodontosis obtained by blending preferably 0.1-5wt% minocycline or a salt thereof which is an active ingredient with 0.5-10wt% Mg compound, e.g. magnesium chloride, a polyhydric alcohol, e.g. glycerol, 0.2-10wt% water-soluble high polymer, e.g. hydroxyethyl cellulose, 0.5-10wt% ethyl methacrylate-chlorotrimethylammonium ethyl methacrylate copolymer and 5-25wt% solubilizing agent, e.g. triacetin. The composition is capable of residing in administration sites, e.g. periodontal pockets, for a long time and exhibiting lasting effect without deteriorating the stability of the minocycline.

Description

【発明の詳細な説明】 軒裏１へ秤１列」 本発明はテトラサイクリン系抗生物質の一種であるミノ
サイクリンを含有する歯周疾患治療用組成物に係り、詳
細にはミノサイクリンを安定に配合し、かつ、長時間投
与部位に滞留し、持続的効果を発揮する歯周疾患治療用
組成物に関する。[Detailed description of the invention] 1 row of scales to the soffit 1" The present invention relates to a composition for treating periodontal disease containing minocycline, which is a type of tetracycline antibiotic, and specifically, a composition stably containing minocycline, The present invention also relates to a composition for treating periodontal diseases that remains at the administration site for a long time and exerts a sustained effect.

従来の技術とその問題点 テトラサイクリン系抗生物質にはテトラサイクリンをは
じめ、ミノサイクリンを含めて数種の類縁化合物が包含
されるが、これらはいずれも非常に不安定な物質であり
、従来からテトラサイクリン系抗生物質を医薬組成物へ
安定に配合するための検討が種々なされている。Conventional technology and its problems Tetracycline antibiotics include tetracycline and several related compounds including minocycline, but all of these are extremely unstable substances, and so tetracycline antibiotics have traditionally been used. Various studies have been made to stably incorporate substances into pharmaceutical compositions.

例えば、特開昭５２−９０６１６号は２−ピロリドン水
溶液中でマグネシウム化合物のようなアルカリ土類金属
化合物を用いてオキシテトラサイクリン、ドキシサイク
リン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリンまた
はそれらの塩をキレート化することにより、これらのテ
トラサイクリン系抗生物質の安定化を図った注射用の水
溶液を開示している。また、特開昭５１９４０２８号は
アルカリ土類金属イオン、ポリビニルピロリドンおよび
脂肪族アミドを配合し、ｐｔｒ５．Ｏ〜７．５にするこ
とにより、オキシテトラサイクリンの安定化を図った医
薬組成物を開示している。さらに、米国特許第３３３５
０５５号はテトラサイクリンをマグネシウムイオンおよ
びイソニコヂン酸アミドなどのピリジン誘導体で安定化
する方法を開示している。For example, JP-A-52-90616 discloses that oxytetracycline, doxycycline, tetracycline, chlortetracycline, or their salts are chelated using an alkaline earth metal compound such as a magnesium compound in an aqueous 2-pyrrolidone solution. Discloses an injectable aqueous solution containing a stabilized tetracycline antibiotic. Furthermore, JP-A No. 5194028 contains alkaline earth metal ions, polyvinylpyrrolidone and aliphatic amide, and ptr5. Discloses a pharmaceutical composition in which oxytetracycline is stabilized by adjusting the concentration to 0 to 7.5. Additionally, U.S. Patent No. 3335
No. 055 discloses a method for stabilizing tetracyclines with magnesium ions and pyridine derivatives such as isonicodinamide.

しかしながら、テトラサイクリン系抗生物質の１種であ
るミノサイクリンについては、従来その安定化を検討し
た例は見当らない。However, with respect to minocycline, which is a type of tetracycline antibiotic, there have been no studies on the stabilization of minocycline.

ところで、数年前よりテトラザイクリン系抗生物質の歯
科領域への摘要が種々検討されており、ミノサイクリン
を歯周疾患Φ者に経口的に内服させた場合、歯肉ｉ１ｒ
！浸出液（ＧＣＦ）内にミノサイクリンが高濃度で到達
し、かかる疾患を良好に治療することが報告されている
。（Ｊ　、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ。By the way, various studies have been conducted on the use of tetrazycline antibiotics in the dental field for several years.
! It has been reported that minocycline reaches high concentrations in the transudate fluid (GCF) and successfully treats such diseases. (J, Periodontal.

、５１（９）５３０−５３４（１９８０））。, 51(9) 530-534 (1980)).

また、最近にいたり、ミノサイクリンの経口投与により
歯肉炎症および歯肉縁下細菌の変化についても、良好な
結果が得られていることが報告されている（Ｊ、　Ｐｅ
ｒｉｏｄｏｎｔａｌ、　、５３（９）、５５７−５６１
（＋　９８２））。In addition, it has recently been reported that oral administration of minocycline produces good results regarding gingival inflammation and changes in subgingival bacteria (J, Pe.
riodontal, 53(9), 557-561.
(+982)).

前記のミノサイクリンの歯科への応用はいずれらミノサ
イクリン塩酸塩製剤の経口投与に基づく検討であって、
ミノサイクリン自体を、例えば、口腔内局所である歯周
炎症部位に局所的に直接投与するものではない。また、
テトラサイクリンをポリメタアクリル酸エチルやエチレ
ン−酢酸ビニルと合して歯周疾患の局所へ適用する固体
製剤を得ることが提案されているが、（Ｊ　、Ｐｅｒｉ
ｏｄｏｎｔａｌ。The dental applications of minocycline mentioned above are all studies based on oral administration of minocycline hydrochloride preparations, and
Minocycline itself is not directly administered locally to the site of periodontal inflammation, which is the oral cavity. Also,
It has been proposed to combine tetracycline with polyethyl methacrylate or ethylene-vinyl acetate to obtain a solid formulation for topical application of periodontal disease.
odontal.

５３（Ｉ　１）、６９３−６９９（１９８２）および５
４（Ｉ　Ｏ）、５７５−５７９（１９８３））、満足す
べき乙のではなく、ミノサイクリンについて、そのよう
な製剤は提案されていない。53 (I 1), 693-699 (1982) and 5
4 (IO), 575-579 (1983)), no such formulation has been proposed for minocycline, although this is not satisfactory.

歯周次組に対してはミノサイクリン自体を直接口腔内局
所である歯周炎症部位、例えば、歯周ポケットに投与し
、ＧＣＦ内にミノサイクリンを高濃度に存在させれば良
いのであるが、ミノサイクリンが前記の如く不安定な物
質であり、未だ、この疾患に使用するミノサイクリンを
含汀する局所投与用の安定な医療用組成物は得られてい
ない現状である。For periodontal disorders, it is sufficient to administer minocycline itself directly to the periodontal inflammation site, which is a local area in the oral cavity, such as the periodontal pocket, so that minocycline is present at a high concentration within the GCF. As mentioned above, minocycline is an unstable substance, and a stable medical composition for topical administration containing minocycline for use in this disease has not yet been obtained.

したかって、近年、ミノサイクリンの使用特に歯科領域
の適用に際して、その安定化が要望されるようになって
いる。Therefore, in recent years, there has been a demand for stabilization of minocycline when it is used, particularly when applied to the dental field.

このような事情にかんがみ、本発明者らは先にミノサイ
クリンの医療用組成物への安定化配合について鋭意検討
し、その結果、マグネシウム化合物を含有する多価アル
コールを基剤とすることにより、ミノサイクリンが安定
化され、これが、テトラサイクリン系抗生物質中でもミ
ノサイクリンにのみ見られる特異的な効果であることを
知り、この点についてはすでに特許出願中である（特願
昭５９−２５３７８８号）。In view of these circumstances, the present inventors first conducted intensive studies on stabilizing the formulation of minocycline into medical compositions, and found that minocycline can be stabilized by using a polyhydric alcohol containing a magnesium compound as a base. It was discovered that this is a specific effect seen only in minocycline among tetracycline antibiotics, and a patent application regarding this point is already pending (Japanese Patent Application No. 59-253788).

前記のマグネシウム化合物を含有する多価アルコールの
基剤にミノサイクリンを配合した組成物は、歯周疾患部
位である例えば歯周ポケットに投与された場合、ＧＣＦ
内にミノサイクリンが高濃度に滞留され、ある程度の治
療効果が得られるものの、ＧＣＦ内のミノサイクリンの
濃度がそれ程長期に持続しないというものであり、頻回
投与を必要とする場合もあった。When a composition containing minocycline in a polyhydric alcohol base containing a magnesium compound is administered to a periodontal disease site, for example, a periodontal pocket, GCF
Although a high concentration of minocycline is retained within the GCF and a certain degree of therapeutic effect can be obtained, the concentration of minocycline within the GCF does not persist for a very long period of time, and frequent administration may be required.

そこで、本発明者らはミノサイクリンか安定に配合され
、かつその効果も長時間にわたる歯周疾患冶療用組成物
の開発を検討し、その結果前記のマグネノウム化合物−
多価アルコールーミノザイクリンの組合わせに加え、さ
らに、水溶性高分子物質、ある種のメタアクリル酸系コ
ポリマーおよびその可溶化剤を適宜組合わせ配合した組
成物が、ミノサイクリンの安定性を損なうことなく、長
時間投与部位に滞留し、効果が持続的なものであること
を新たに見出し、本発明を完成するにいたった。Therefore, the present inventors investigated the development of a composition for treating periodontal diseases that contains minocycline stably and has long-lasting effects, and as a result, the above-mentioned magnenoum compound -
In addition to the combination of polyhydric alcohol and minocycline, compositions containing appropriate combinations of water-soluble polymeric substances, certain methacrylic acid copolymers, and their solubilizers impair the stability of minocycline. The present invention was completed based on the new discovery that the drug remains at the site of administration for a long time and has a sustained effect.

問題点を解決するための手段と作用 すなわち、本発明は、活性成分としてミノサイクリンま
たはその医薬上許容される塩を、マグネシウム化合物、
水溶性高分子物質、多価アルコール、メタアクリル酸エ
チル、メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ルコポリマーおよび可溶化剤からなる混合物に配合して
なることを特徴とする歯周疾患治療用組成物を提供する
ものである。Means and Effects for Solving the Problems Namely, the present invention provides minocycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a magnesium compound,
Provided is a composition for treating periodontal disease, which is formulated into a mixture of a water-soluble polymeric substance, a polyhydric alcohol, ethyl methacrylate, a trimethylammonium ethyl methacrylate copolymer, and a solubilizer. It is something.

この場合において、本発明の組成物は、その−態様にお
いて、水溶性高分子物質および多価アルコールからなる
ヒドロゲルにミノサイクリンまたはその医薬上許容され
ろ塩およびマグネシウム化合物を配合してなる混合物に
、メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチ
ルアンモニウムエチルコポリマーおよび可溶化剤を配合
した歯周疾患治療用組成物であるのが好ましい。In this case, the composition of the present invention, in its embodiment, adds methane to a mixture comprising minocycline or a pharmaceutically acceptable filter salt thereof and a magnesium compound in a hydrogel comprising a water-soluble polymeric substance and a polyhydric alcohol. A composition for treating periodontal disease containing an ethyl acrylate/trimethylammonium ethyl methacrylate copolymer and a solubilizer is preferred.

本発明の歯周疾患治療用組成物は、前記のすでに本発明
者らが提案しているマグネシウム化合物−多価アルコー
ルーミノザイクリンの配合組合わｔ）　＋、：　加工、
特に、水溶性高分子物質と該メタアクリル酸系コポリマ
ーを配合した点て組成物自体の付着性と、活性成分たる
ミノサイクリンが多価アルコール中に完全溶解した微細
粒子が確保されるため、歯周疾患部位である歯周ポケッ
トに投与した場合、ミノサイクリンのＧＣＦ内への長期
にわたる残序が達成されるものである。The composition for treating periodontal diseases of the present invention comprises the combination of magnesium compound-polyhydric alcohol-minozycline already proposed by the present inventors t) +: Processing;
In particular, the adhesiveness of the composition itself, which is a combination of a water-soluble polymeric substance and the methacrylic acid copolymer, and the fine particles in which minocycline, the active ingredient, is completely dissolved in the polyhydric alcohol are ensured. When administered to the periodontal pocket, which is the diseased site, minocycline remains in the GCF for a long period of time.

そして前記の如く提供される本発明のミノサイクリンを
安定に配合した特異的組成物は、口腔内局所、特に歯周
疾患部位である、例えば、歯周ポケットに直接投与でき
、その効果も長期間にわたり発揮し得るものである。The specific composition stably containing minocycline of the present invention provided as described above can be directly administered locally in the oral cavity, particularly to periodontal disease sites, such as periodontal pockets, and its effects are long-lasting. It is something that can be demonstrated.

したがって、これまで経口的にミノサイクリンを投与す
ることによる全身的な副作用、例えば、消化器系副作用
である食欲不振、悪心、下痢等の症状の発現、血小板減
少、好酸球増多等の生化学的副作用あるいは菌交代症等
が散見されていたが、本発明の１拍周疾患治療用組成物
を用いろことによりこれらの副作用の発現が極力防止さ
れた乙のとなり、臨床的にも特に優れた組成物であると
いえる。Therefore, until now, systemic side effects due to oral administration of minocycline, such as gastrointestinal side effects such as anorexia, nausea, and diarrhea, and biochemical symptoms such as thrombocytopenia and eosinophilia, have been reported. However, by using the composition for treating 1-beat disease of the present invention, the occurrence of these side effects was prevented as much as possible, and it is clinically particularly excellent. It can be said that the composition is

それ故に、特に好ましい本発明の目的は、前記の如く安
定化されたミノサイクリン含有組成物を、歯周ポケット
内に適用する歯周疾患治療方法を提供するものである。Therefore, a particularly preferred object of the present invention is to provide a method for treating periodontal disease, which involves applying a minocycline-containing composition stabilized as described above into periodontal pockets.

本発明の歯周疾患治療用組成物において、用いるマグネ
シウム化合物としては、医薬」二許容されるものであれ
ばいずれでもよく、例えば、塩化マグネシウム、酢酸マ
グネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グ
ルコン酸マグネソウムおよびこれらの水和物などが挙げ
られ、ことに塩化マグネシウムが好ましい。一般に、マ
グネシウム化合物は組成物全体に対して０．５〜１０％
（重量％、以下同じ）、好ましくは、１〜５％の割合で
配合することにより、ミノサイクリンの良好な安定が図
れる。In the composition for treating periodontal diseases of the present invention, the magnesium compound used may be any pharmaceutically acceptable compound, such as magnesium chloride, magnesium acetate, magnesium sulfate, magnesium carbonate, magnesium gluconate, and Hydrates of these can be mentioned, with magnesium chloride being particularly preferred. Generally, the magnesium compound is 0.5-10% based on the total composition.
(wt%, the same applies hereinafter), preferably in a ratio of 1 to 5%, good stability of minocycline can be achieved.

多価アルコールとしては、グリセリン、エチレングリコ
ール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、
ジブロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１．
５−ペンタンジオール、ｌ。Polyhydric alcohols include glycerin, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol,
Dibropylene glycol, hexylene glycol, 1.
5-pentanediol, l.

３−ブチレングリコールなどが単独で、または混合して
用いられ、ミノサイクリン安定化上、ことにグリセリン
が好ましい。3-Butylene glycol and the like are used alone or in combination, and glycerin is particularly preferred from the viewpoint of stabilizing minocycline.

また、本発明の組成物中に配合するミノサイクリンは遊
離のものでら、例えば、塩酸塩、硫酸塩、トリクロル酢
酸塩などの医薬上許容される酸付加塩いずれでもよく、
薬効上の観点から、一般に、遊離のミノサイクリンとし
て、組成物全体に対して１５％程度まで、通常、０．１
〜５％程度配合することができる。In addition, minocycline to be incorporated into the composition of the present invention may be free or may be any pharmaceutically acceptable acid addition salt such as hydrochloride, sulfate, trichloroacetate, etc.
From the viewpoint of medicinal efficacy, free minocycline is generally added up to about 15% of the total composition, usually 0.1%.
It can be blended in an amount of about 5%.

用いる水溶性高分子物質としては、多価アルコール中に
溶解するものが好ましく、例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カラギーナン、ローカスト
ビーンガム、グアーガム、ヒドロキノエチルセルロース
、キザンタンガム、トラガントガム、澱粉、スクシノグ
ルヵンなどが挙げられ、これらは単独もしくは２種以上
組合わせて配合することができる。とりわけ、ミノサイ
クリンの安定化ならびにその徐放効果のためにはヒドロ
キシエチルセルロースが好ましい。The water-soluble polymer substance used is preferably one that dissolves in polyhydric alcohol, such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carrageenan, locust bean gum, guar gum, hydroquinoethylcellulose, xanthan gum, tragacanth gum, starch, and succinoglucan. These can be used alone or in combination of two or more. In particular, hydroxyethylcellulose is preferred for stabilizing minocycline and its sustained release effect.

この水溶性高分子物質は、本発明の組成物において、多
価アルコールと共にヒドロゲルを形成し、そのための増
粘作用を発揮するもので、その含有量は組成物全体に対
して０．２〜１０重量％程度とするのが好ましい。In the composition of the present invention, this water-soluble polymer substance forms a hydrogel together with the polyhydric alcohol and exhibits a thickening effect for this purpose, and its content is 0.2 to 10% of the total composition. It is preferable to set it to about % by weight.

メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチル
アンモニウムエチルコポリマーはオイドラギットＲＳと
して知られるメタアクリル酸系コポリマーで、得られる
組成物の性能」二、組成物全体に対して０．５〜１０重
量％程度配合することが好ましい。Ethyl methacrylate/trimethylammonium methacrylate ethyl chloride copolymer is a methacrylic acid copolymer known as Eudragit RS, and is blended in an amount of about 0.5 to 10% by weight based on the total composition. It is preferable to do so.

本発明で用いる可溶化剤は、該メタアクリル酸系コポリ
マーを溶解ずろらので、組成物の性能上、多価アルコー
ルとは相溶しないものが好ましく、かかる可溶化剤とし
ては、トリアセチン、トリブチリン、ジアセチルエチレ
ングリコールなどのような低級多価アルコールと低紙脂
肪酸のエステル１、セバシン酸ジエチル、フタル酸ジエ
チル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、
コハク酸ジブチルなどのような低級アルコールとノカル
ボン酸のエステルが挙げられる。これらは単独でも、２
種以上併用してもよく、組成物全体に対して５〜２５重
量％の割合で用いられる。特に、１、リアセチンが好ま
しい。また、ミノサイクリンの安定化、その徐放効果の
観点から、該メタアクリル酸系コポリマー：可溶化剤の
重量比を１・２〜Ｉ：２５とすることが好ましい。The solubilizing agent used in the present invention does not dissolve the methacrylic acid-based copolymer, so from the viewpoint of the performance of the composition, it is preferably one that is incompatible with the polyhydric alcohol. Examples of such solubilizing agents include triacetin, tributyrin, Esters of lower polyhydric alcohols and lower fatty acids such as diacetyl ethylene glycol etc.1, diethyl sebacate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, diisopropyl adipate,
Examples include esters of lower alcohols and nocarboxylic acids, such as dibutyl succinate. These can be used alone or 2
They may be used in combination, and are used in an amount of 5 to 25% by weight based on the total composition. Particularly preferred is 1. Liacetin. Moreover, from the viewpoint of stabilizing minocycline and its sustained release effect, it is preferable that the weight ratio of the methacrylic acid copolymer:solubilizer is 1.2 to I:25.

本発明の組成物は、基本的に、マグネシウム化合物、水
溶性高分子物質、多価アルコールの王者の混合物にミノ
サイクリンが含有され、さらに、それに該メタアクリル
酸系コポリマーと可溶化剤か配合された粘稠な液状ない
しはペースト状の組成物であり、数％程度までの水を含
有させることは可能であるが、ミノサイクリンの安定性
の観点から非水系であることが望ましい。The composition of the present invention basically contains minocycline in a mixture of a magnesium compound, a water-soluble polymeric substance, and a polyhydric alcohol, and further contains the methacrylic acid copolymer and a solubilizer. It is a viscous liquid or paste composition, and although it is possible to contain up to several percent of water, it is preferably non-aqueous from the viewpoint of the stability of minocycline.

したがって好ましい本発明の歯周疾患治療用組成物は、
具体的には下記処方。Therefore, preferred compositions for treating periodontal diseases of the present invention include:
Specifically, the following prescription.

ミノサイクリンまたはその塩０．５〜５．０重量％水溶
性高分子物質品分　　　０，２〜１００重量％マグネノ
ウム化合物　　　　　０５〜１０．０型組％可溶化剤　
　　　　　　　　５０〜２５０重量％メタアクリル酸系
コポリマー０５〜１０．０重量％多価アルコール　　　
　　　　残　部 からなる配合比であり、より好ましい組成物は：塩酸ミ
ノサイクリン　　　　　０５〜５．０重量％ヒトロキノ
エヂルセルロース０２〜１０．０重ｔｉ１％塩化マグネ
ノウム　　　　　　０５〜ｉｏ、ｏｆｆ１ｍ％トリアセ
チン　　　　　　　　５０〜２５．０重量％オイドラギ
ソトＩｔｓ　　　　　　Ｏ，５〜１００重量％グリセリ
ン　　　　　　　　　残　部 の処方からなるものである。Minocycline or its salt 0.5-5.0% by weight Water-soluble polymer substance 0.2-100% by weight Magnenium compound 05-10.0% Solubilizer
50-250% by weight methacrylic acid copolymer 05-10.0% by weight polyhydric alcohol
A more preferable composition is: Minocycline hydrochloride 05-5.0% by weight Human quinoedyl cellulose 02-10.0% Ti1% Magnenium chloride 05-io, off1m% Triacetin 50-25.0 The formulation consists of 5% to 100% glycerin (by weight) and 5% to 100% glycerin.

本発明の歯周疾患治療用組成物は、通常の製剤化技術に
従って調製することができる。The composition for treating periodontal disease of the present invention can be prepared according to conventional formulation techniques.

例えば、多価アルコールにマグネシウム化合物および水
溶性高分子物質を溶解し、次いでミノサイクリンまたは
その医薬」二許容される塩を添加し、混合物を得る。一
方、該メタアクリル酸系コポリマーを可溶化剤に溶解し
た液を調製し、これを前記のミノサイクリンまたはその
医薬上許容される塩を含有する混合物に混合配合し、所
望の組成物を得ることができる。なおこの場合において
要すれば加熱を行っても良く、例えば４０〜２００℃程
度の条件が良い。For example, a magnesium compound and a water-soluble polymeric substance are dissolved in a polyhydric alcohol, and then minocycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to obtain a mixture. On the other hand, a desired composition can be obtained by preparing a solution in which the methacrylic acid-based copolymer is dissolved in a solubilizer, and mixing and blending this with the mixture containing minocycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof. can. In this case, heating may be performed if necessary, for example, conditions of about 40 to 200°C are preferable.

本発明の組成物の調製は前記に限定されず、任意の順序
で所定の成分を配合し行い得ることができることはいう
までもなく、所望により、エタノールやイソプロパツー
ル、非イオン界面活性剤を適当量添加してもよい。It goes without saying that the preparation of the composition of the present invention is not limited to the above, and can be carried out by blending the predetermined components in any order, and if desired, ethanol, isopropanol, or a nonionic surfactant may be added. An appropriate amount may be added.

かくして調製される本発明の組成物の例を挙げろと以下
のものか例示されろ。Please cite the following as examples of compositions of the invention thus prepared.

実施例１ 収−外　　　　　　　　　　　　　゛莢ミノサイクリン
塩酸塩　　　　　　　　３．０ヒドロキンエチルセルロ
ース　　　　　４．０塩化マグネシウム六水和物　　　
　　　５．０トリアセヂン　　　　　　　　　　　　１
２．０オイドラギツトｒ（９２，０ グリセリン　　　　　　　　　　　７４．０グリセリン
にヒドロキシエチルセルロースおよび塩化マグネシウム
を分散し、１００°Ｃに加熱して溶解した。溶解後、５
０℃に冷却し、ミノサイクリン塩酸塩を添加、均一に混
合して混合物を得る。一方、オイドラギットＲ８をトリ
アセチンに溶解した液を作成し、これを前記混合物に加
え均一に混合して所望の組成物を得る。Example 1 Extract Minocycline hydrochloride 3.0 Hydroquine ethyl cellulose 4.0 Magnesium chloride hexahydrate
5.0 triacedine 1
2.0 Eudragitt r (92.0 Glycerin 74.0 Hydroxyethyl cellulose and magnesium chloride were dispersed in glycerin and dissolved by heating to 100°C. After dissolving, 5
Cool to 0°C, add minocycline hydrochloride, and mix uniformly to obtain a mixture. On the other hand, a solution is prepared by dissolving Eudragit R8 in triacetin, and this is added to the mixture and mixed uniformly to obtain a desired composition.

実施例２ 盛−ブー　　　　　　　　　　　　　　　莢ミノザイク
リン　　　　　　　　　　　　０．１塩化マグネノウム
六水和物　　　　　　０．５ヒドロキンエヂルセルロー
ス　　　　　４０トリアセチン　　　　　　　　　　　
１２．０オイドラギツトＲ８２，０ グリセリン　　　　　　　　　　　　８１４実施例Ｉと
同様にミノサイクリン、塩化マグネシウム六水和物、ヒ
ドロキシエチルセルロースおよびグリセリンの混合物を
調製し、これにトリアセチン、ついて、微粉砕したオイ
ドラギットｆｌｓを加えて所望の組成物を得た。Example 2 Moribu Minozycline 0.1 Magnenium chloride hexahydrate 0.5 Hydroquine edylcellulose 40 Triacetin
12.0 Eudragit R82.0 Glycerin 814 A mixture of minocycline, magnesium chloride hexahydrate, hydroxyethyl cellulose and glycerin was prepared in the same manner as in Example I, and triacetin and finely ground Eudragit fls were added thereto to obtain the desired mixture. A composition was obtained.

実施例３ 実施例１の処方において、ヒドロキシエチルセルロース
の代わりに、同量のカラギーナンを用い、同様にして所
望の組成物を得た。Example 3 A desired composition was obtained in the same manner as in Example 1 except that the same amount of carrageenan was used instead of hydroxyethyl cellulose.

実施例４ 実施例１の処方において、ヒドロキシエチルセルロース
の代わりに、同量のキサンタンガムを用い、同様にして
所望の組成物を得た。Example 4 A desired composition was obtained in the same manner as in Example 1 except that the same amount of xanthan gum was used instead of hydroxyethyl cellulose.

実施例５ 実施例１の処方において、塩化マグネシウムの代わりに
、同量の酢酸マグネシウムを用い、同様にして所望の組
成物を得た。Example 5 A desired composition was obtained in the same manner as in Example 1 except that the same amount of magnesium acetate was used instead of magnesium chloride.

実施例６ 実施例１の処方において、塩化マグネシウムの代わりに
、同量の硫酸マグネシウムを用い、同様にして所望の組
成物を得た。Example 6 A desired composition was obtained in the same manner as in Example 1 except that the same amount of magnesium sulfate was used instead of magnesium chloride.

実施例７ 実施例１の処方において、トリアセチンの代わりに、同
量のフタル酸ジブチルを用い、同様にして所望の組成物
を得た。Example 7 A desired composition was obtained in the same manner as in Example 1 except that the same amount of dibutyl phthalate was used instead of triacetin.

実施例８ 実施例Ｉの処方において、グリセリンの代わりに、プロ
ピレングリコールを用いて所望の組成物を得た。Example 8 In the formulation of Example I, propylene glycol was used instead of glycerin to obtain the desired composition.

つぎに、本発明の組成物の安定性について説明する。Next, the stability of the composition of the present invention will be explained.

ミノサイクリンの安定化試験 マグネシウム化合物を含有する多価アルコールを法則と
し、そこへミノサイクリンを配合した組成物はすでに本
発明者らによりその安定性が検討されている（特願昭５
（Ｊ−２５３７８８号）。Stabilization test for minocycline The stability of a composition in which minocycline is blended into a polyhydric alcohol containing a magnesium compound has already been studied by the present inventors (Japanese Patent Application No. 5
(No. J-253788).

したがって、かかる方法に賭に本発明の組成物における
ミノサイクリンの安定化試験を行った。Therefore, a stabilization test of minocycline in the composition of the present invention was conducted using this method.

実施例１の処方に基づく本発明の組成物をバイアルビン
に充填して、４０℃に保存し、１力月後および３力月後
のそれら抗生物質の力価を日本抗生物質基桑解説（１９
８２年版）に準じて測定し、配合当初の力価に対する力
価残存率（％）を算出した。The composition of the present invention based on the formulation of Example 1 was filled into a vial, stored at 40°C, and the titers of the antibiotics were measured after 1 month and 3 months according to the Japanese Antibiotic Motokuwa Commentary ( 19
The residual potency rate (%) was calculated based on the potency at the time of blending.

また、対照として次の処方のものを同様試験し対照１ 成分　　　　　　％ ミノサイクリン塩酸塩　　　　　　　　３ヒドロキシエ
チルセルロース　　　　　２塩化マグネシウム　　　　
　　　　　　　５グリセリン　　　　　　　　　　　９
゜対照２ 成分　　　　　　％ ミノサイクリン塩酸塩　　　　　　　　３ヒドロキシエ
チルセルロース　　　　　４オイドラギツトＲＳ　　　
　　　　　　　　２トリアセチン　　　　　　　　　　
　　１２グリセリン　　　　　　　　　　　７９対照３ 成分　　　　　　％ ミノサイクリン塩酸塩　　　　　　　　３ヒドロキシエ
チルセルロース　　　　　４塩化マグネシウム　　　　
　　　　　　５オイドラギツトＲＳ　　　　　　　　　
　　２トリアセチン　　　　　　　　　　　１２蒸留水
　　　　　　　　　　　　　　７４それらの結果を併せ
て第１表に示す。In addition, as a control, the following formulation was tested in the same way.
5 Glycerin 9
゜Control 2 Ingredients % Minocycline hydrochloride 3 Hydroxyethyl cellulose 4 Eudragit RS
2 triacetin
12 Glycerin 79 Control 3 Ingredients % Minocycline hydrochloride 3 Hydroxyethyl cellulose Tetramagnesium chloride
5 Eudragit RS
2 Triacetin 12 Distilled water 74 The results are also shown in Table 1.

第１表 第１表から明らかなごとく、マグネシウム化合物を多価
アルコールに配合した組成物は、特願昭５９−２５３７
８８号に示したごとく、ミノサイクリンを安定化さＨ゛
ろが、これに、オイドラギットＲ９および可溶化剤を配
合してら良好な安定化が得られる。Table 1 As is clear from Table 1, the composition in which a magnesium compound is blended with a polyhydric alcohol is disclosed in Japanese Patent Application No. 59-2537.
As shown in No. 88, good stabilization of minocycline can be obtained by adding Eudragit R9 and a solubilizer to the stabilized minocycline.

このように、本発明の組成物は先に本発明者らが提案し
た組成物と同様にミノサイクリンを安定化するものであ
るが、特に、本発明の組成物はその効果が徐放的である
ことが判明した。As described above, the composition of the present invention stabilizes minocycline similarly to the composition previously proposed by the present inventors, but in particular, the composition of the present invention has a sustained release effect. It has been found.

その徐放効果を試験にて示す。The sustained release effect will be demonstrated in a test.

実施例１の処方に基づく本発明の組成物および前記の対
照ｌの処方に基づく組成物をそれぞれ２００ｍｇずつ取
り、水２０ｍＱ中にて３７℃でインキユベートシミノザ
イクリン量をＨＰＬＣ法にて求めた。Take 200 mg of each of the composition of the present invention based on the formulation of Example 1 and the composition based on the formulation of Control 1, and incubate the amount of ciminozycline in 20 mQ of water at 37°C by HPLC method. I asked for it.

その結果を第１図に示す。The results are shown in FIG.

この結果から明らかな如く、本発明の組成物はミノサイ
クリンを徐放的に溶出していることが理解される。なお
、白色ワセリンにミノサイクリン塩酸塩３％を配合した
組成物について同様な試験を行ったが、ミノサイクリン
の放出が認められなかった。As is clear from these results, it is understood that the composition of the present invention elutes minocycline in a sustained manner. A similar test was conducted on a composition containing 3% minocycline hydrochloride in white petrolatum, but no release of minocycline was observed.

ミノサイクリンの滞留性試験 前記の試験にて本発明の組成物はミノサイクリンを徐放
的に放出化させることが判明したので、実際に歯肉ポケ
ット内に投与し、そのＧＣＰ中のミノサイクリンの感度
を投与後、１，３．７および２４時間後に測定した。Minocycline retention test The above test revealed that the composition of the present invention releases minocycline in a sustained manner, so it was actually administered into the gingival pocket, and the sensitivity of minocycline in GCP was evaluated after administration. , 1, 3.7 and 24 hours later.

対照患者・２９〜４２才、男性３名 投与組成物：実施例１の組成物および対照１の組成物 その結果を第２図に示す。Control patients: 3 males, 29-42 years old Compositions for administration: composition of Example 1 and composition of Control 1 The results are shown in FIG.

この結果からも明らかな如く、本発明の組成物はＧＣＦ
中にミノサイクリンを高濃度で長時間にわたり滞留させ
ることが判明する。As is clear from this result, the composition of the present invention has GCF
It has been found that minocycline remains at high concentrations for long periods of time.

しｔ；がって本発明の歯周疾氾治療用組成物は従来の組
成物と比較し、特に、その効果が持続性であるといえる
。Therefore, it can be said that the periodontal disease treatment composition of the present invention has particularly long-lasting effects compared to conventional compositions.

以上のようにして安定化された本発明のミノザイクリン
含何医療用組成物は、特に歯周疾患の治療剤として口腔
内に適用するのに適していることが判明した。したがっ
て本発明はミノサイクリンを安定に配合した前記の医療
用組成物を使用する歯周疾弘の治療方法を掛供するもの
である。It has been found that the minozycline-containing medical composition of the present invention stabilized as described above is particularly suitable for application in the oral cavity as a therapeutic agent for periodontal diseases. Therefore, the present invention provides a method for treating periodontal disease using the above-mentioned medical composition stably containing minocycline.

その本発明の医療用組成物の歯周疾患に対する効果を以
下に記載する。The effects of the medical composition of the present invention on periodontal diseases will be described below.

従来より歯周疾患、特に歯周炎疾患は細菌の感染に起因
する疾患であると考えられている。すなわちプラーク、
歯石の沈着に端を発し、プラーク、歯石中の細菌自身あ
るいは細菌の代謝産物歯肉辺縁から深部へ波及する炎症
性の疾患と把握され、その原因細菌としてはダラム陰性
鎌気性桿菌が大きく原因しているものである。Periodontal diseases, particularly periodontitis diseases, have traditionally been considered to be diseases caused by bacterial infection. i.e. plaque,
It is understood to be an inflammatory disease that originates from the deposition of tartar and spreads deep into the gingival margin from plaque, the bacteria themselves in the tartar, or their metabolites, and the causative bacteria are mainly Durham-negative sickle bacilli. It is something that

したがって歯周疾患の治療として、初期治療にはプラー
クの除去を図るプラーク・コントロール、歯石の除去を
図るスケーリングか採用されているが、歯周炎等の原因
となる口腔内細菌を除去してやることが直接的原因療法
となるものである。Therefore, initial treatment for periodontal disease includes plaque control to remove plaque and scaling to remove tartar, but it is difficult to remove oral bacteria that cause periodontitis. This is a direct cause therapy.

そこで本発明のミノサイクリンを安定に含有する治療用
組成物を歯周疾患部へ直接的に塗布し、歯肉ポケット中
の細菌の変動を検討した。Therefore, a therapeutic composition stably containing minocycline of the present invention was applied directly to areas with periodontal disease, and changes in bacteria in gingival pockets were investigated.

歯肉ポケット内の細菌数の変動測定 下記の処方に基づく本発明の治療用組成物を歯周炎患者
に使用し、歯周ポケット内の細菌数の変化を測定した。Measurement of changes in the number of bacteria in periodontal pockets The therapeutic composition of the present invention based on the following formulation was used on patients with periodontitis, and changes in the number of bacteria in periodontal pockets were measured.

（１）方法： 以下の処方に基づく本発明のミノサイクリン含有組成物
を調製し、歯周炎患者（男性６名）の歯周ポケットにＩ
歯あたり約４０〜５０ｍｇずつマイクロンリンジにて局
所投与し、投与後１０目、２白目、１週間目および２週
間後に歯周ポケット内の細菌数の変動を観察した。なお
、あわせて、徐放効果の認められない溶解性の処方なら
びに各々のミノサイクリンを含有しないブラセボ処方の
場合も観察した。(1) Method: A minocycline-containing composition of the present invention based on the following formulation was prepared, and it was injected into periodontal pockets of periodontitis patients (6 males).
Approximately 40 to 50 mg per tooth was locally administered using a microring, and changes in the number of bacteria in periodontal pockets were observed 10 days, 2 whites, 1 week, and 2 weeks after administration. Additionally, a soluble formulation with no sustained release effect and a bracebo formulation that did not contain each minocycline were also observed.

（２）処方： （Ａ）本発明の実施例１の組成物（３％ＭＩ　Ｎ○徐放
性と記す） （Ｂ）前記対照ｌの組成物（３％Ｍ［ＮＯ溶解性と記す
） （Ｃ）本発明の実施例１の組成物からミノサイクリン塩
酸塩を除いたもの（ブラセボ徐放性に記す） （Ｄ　）前記対照１の組成物から、ミノサイクリン塩酸
塩を除いたもの（ブラセボ溶解性と記す） （３）結果： 各群において、各組成物投与前の歯周ポケット内紛細菌
数の平均値を１００％をし、投与後１白目、２日目、１
週間目および２週間後の変動を第３図に示した。(2) Formulation: (A) Composition of Example 1 of the present invention (denoted as 3% MI NO sustained release) (B) Composition of the control 1 (described as 3% M[NO soluble) ( C) The composition of Example 1 of the present invention without minocycline hydrochloride (described as Bracebo sustained release) (D) The composition of Control 1 without minocycline hydrochloride (described as Bracebo solubility) (3) Results: In each group, the average number of bacteria in the periodontal pocket before administration of each composition was taken as 100%, and
Figure 3 shows the changes after one week and two weeks.

併Ｕ゛て歯周疾患の指標間である運動性桿菌（！Ａｏｔ
ｉｌｅ　　ｒｏｄｓ）およびスビロヘーク（Ｓｐｉｒｏ
ｃｈｅｔｅｓ）の変動を第４図に示した。Motile bacilli (!Aot) are also indicators of periodontal disease.
ile rods) and Spirohake (Spiro
Figure 4 shows the fluctuations in

この第３図および第４図の結果から明らかな如く、本発
明のミノサイクリンを安定に含有する治療用組成物は良
好に歯肉ポケット内の細菌数を減少させ、その効果も持
続性であることすなわちミノサイクリンを徐放化させて
いることが判明する。As is clear from the results shown in FIGS. 3 and 4, the therapeutic composition stably containing minocycline of the present invention successfully reduces the number of bacteria in the gingival pocket, and the effect is long-lasting. It was found that minocycline was released in a sustained manner.

魚且Δ抜四 以」ユのように、歯周炎疾患が歯肉ポケット内の細菌の
増殖に起因する点を考慮すれば、本発明の歯周疾Ｗ治療
用組成物はその細菌の増殖を顕著に＋１１ｉ１制し、歯
周炎疾患治療方法として有効なしのとなることが判明す
る。Considering that periodontitis disease is caused by the proliferation of bacteria in the gingival pockets, as in the case of fish, the composition for treating periodontal disease W of the present invention can inhibit the proliferation of bacteria. It was found that the difference was significantly +11i1, and that it was not effective as a treatment method for periodontitis disease.

そして本発明の組成物は、ミノサイクリンが安定に配合
させているとともに、その効果も徐放的なものてあり、
医療上の有用性は多大なしのであるといえる。The composition of the present invention contains minocycline stably, and its effect is sustained release.
It can be said that it has little medical usefulness.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]

第１図は本発明組成物の放出性試験の結果を示すグラフ
、第２図は滞留性試験の結果を示すグラフ、第３図およ
び第４図は本発明の組成物を投与した場合の歯肉ポケッ
トの細菌数の変動を示すグラフである。 特許出願人　ザンスター株式会社　はか１名代　理　人
　弁理士　前出　葆　ほか２名第１図 時　間（晴間） 第２［）１ 時間（晴間） 第３図 第４図 運＠社桿市おＪびスピロヘータｃ％） （Ａ）３％ＭｔＮＯ條広Ｉ）ｔ　：　Δ（Ｂ）３％Ｍｒ
ＮＯ８解社：・FIG. 1 is a graph showing the results of a release test of the composition of the present invention, FIG. 2 is a graph showing the results of a retention test, and FIGS. 3 and 4 are graphs showing the results of the composition of the present invention in the gingiva It is a graph showing changes in the number of bacteria in pockets. Patent Applicant: Zanstar Co., Ltd. 1 representative Patent attorney: Maeda Ao and 2 others Figure 1 Time (clear weather) 2nd [) 1 hour (clear weather) Figure 3 Figure 4 Un@Shakai City Office J and spirochete c%) (A) 3% MtNO Johiro I) t: Δ(B) 3% Mr
NO8 Kaisha:・

Claims (18)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）活性成分としてミノサイクリンまたはその医薬上
許容される塩と、 マグネシウム化合物、水溶性高分子物質、多価アルコー
ル、メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメ
チルアンモニウムエチルコポリマーおよび可溶化剤とを
配合してなることを特徴とする歯周疾患治療用組成物。(1) Contains minocycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a magnesium compound, a water-soluble polymer substance, a polyhydric alcohol, an ethyl methacrylate/trimethylammonium ethyl methacrylate chloride copolymer, and a solubilizer. A composition for treating periodontal disease characterized by comprising: （２）マグネシウム化合物を組成物全体に対し０５〜１
０重量％配合した前記第（１）項の組成物。(2) 05 to 1 magnesium compound to the entire composition
The composition according to item (1) above, containing 0% by weight. （３）マグネシウム化合物が塩化マグネシウム、酢酸マ
グネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グ
ルコン酸マグネシウムおよびこれらの水和物からなる群
から選ばれた少なくとも一種である前記第（１）項の組
成物。(3) The composition according to item (1) above, wherein the magnesium compound is at least one selected from the group consisting of magnesium chloride, magnesium acetate, magnesium sulfate, magnesium carbonate, magnesium gluconate, and hydrates thereof. （４）マグネシウム化合物が塩化マグネシウムまたはそ
の水和物である前記第（３）項の組成物。(4) The composition according to item (3) above, wherein the magnesium compound is magnesium chloride or a hydrate thereof. （５）水溶性高分子物質を組成物全体に対し０．２〜１
０重量％含有させた前記第（１）項の組成物。(5) Add 0.2 to 1% of the water-soluble polymer substance to the entire composition.
The composition according to item (1) above, containing 0% by weight. （６）水溶性高分子物質がポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カラギーナン、ローカストビーンガ
ム、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、キサン
タンガム、トラガントガム、澱粉およびスクシノグルカ
ンからなる群より選ばれる前記第（１）項の組成物。(6) The composition according to item (1) above, wherein the water-soluble polymeric substance is selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carrageenan, locust bean gum, guar gum, hydroxyethyl cellulose, xanthan gum, tragacanth gum, starch, and succinoglucan. . （７）水溶性高分子物質がヒドロキシエチルセルロース
である前記第（６）項の組成物。(7) The composition according to item (6) above, wherein the water-soluble polymeric substance is hydroxyethyl cellulose. （８）多価アルコールがグリセリン、エチレングリコー
ル、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジ
ブロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，５
−ペンタンジオール、１，３−ブチレングリコールおよ
びこれらの２種以上の混合物からなる群から選ばれた少
なくとも１種である前記第（１）項の組成物。(8) Polyhydric alcohol is glycerin, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, dibropylene glycol, hexylene glycol, 1,5
- The composition according to item (1) above, which is at least one selected from the group consisting of pentanediol, 1,3-butylene glycol, and mixtures of two or more thereof. （９）多価アルコールがグリセリンである前記第（８）
項の組成物。(9) Item (8) above, wherein the polyhydric alcohol is glycerin.
composition of the term. （１０）メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化ト
リメチルアンモニウムエチルコポリマーを組成物全体に
対して０．５〜１０重量％含有させた前記第（１）項の
組成物。(10) The composition according to item (1) above, which contains 0.5 to 10% by weight of ethyl methacrylate/trimethylammonium ethyl methacrylate chloride copolymer based on the entire composition. （１１）可溶化剤がメタアクリル酸エチル、メタアクリ
ル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーを溶
解するが、多価アルコールとは相溶しないものである前
記第（１）項の組成物。(11) The composition according to item (1) above, wherein the solubilizer dissolves ethyl methacrylate and trimethylammonium ethyl methacrylate copolymer, but is incompatible with polyhydric alcohol. （１２）可溶化剤を組成物全体に対し、５．０〜２５重
量％含有させた前記第（１）項の組成物。(12) The composition according to item (1) above, which contains a solubilizer in an amount of 5.0 to 25% by weight based on the entire composition. （１３）可溶化剤が低級多価アルコールと低級脂肪酸の
エステルおよび低級アルコールとジカルボン酸のエステ
ルからなる群から選ばれる前記第（１）項の組成物。(13) The composition according to item (1) above, wherein the solubilizing agent is selected from the group consisting of esters of lower polyhydric alcohols and lower fatty acids and esters of lower alcohols and dicarboxylic acids. （１４）可溶化剤がトリアセチン、トリブチリン、ジア
セチルエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、フタ
ル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプ
ロピルおよびコハク酸ジブチルからなる群から選ばれる
前記第（１３）項の組成物。(14) The composition according to item (13), wherein the solubilizing agent is selected from the group consisting of triacetin, tributyrin, diacetyl ethylene glycol, diethyl sebacate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, diisopropyl adipate, and dibutyl succinate. （１５）メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化ト
リメチルアンモニウムエチルコポリマー：可溶化剤の重
量比が１：２〜１：２５である前記第（１）項の組成物
。(15) The composition according to item (1) above, wherein the weight ratio of ethyl methacrylate/trimethylammonium ethyl methacrylate chloride copolymer to solubilizer is 1:2 to 1:25. （１６）水溶性高分子物質および多価アルコールからな
るヒドロゲルにミノサイクリンまたはその医薬上許容さ
れる塩およびマグネシウム化合物を配合してなる混合物
に、メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメ
チルアンモニウムエチルコポリマーおよび可溶化剤を配
合した前記第（１）項〜第（１５）項いずれか１つの組
成物。(16) A mixture obtained by blending minocycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a magnesium compound with a hydrogel consisting of a water-soluble polymeric substance and a polyhydric alcohol, and an ethyl methacrylate/trimethylammonium ethyl methacrylate chloride copolymer and The composition according to any one of items (1) to (15) above, which contains a solubilizer. （１７）ミノサイクリンまたはその医薬上許容される塩
を組成物全体に対して０．１〜５．０重量％含有させた
前記第（１）項〜第（１６）項いずれか１つの組成物。(17) The composition according to any one of items (1) to (16) above, containing 0.1 to 5.0% by weight of minocycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the total composition. （１８）以下の処方： 塩酸ミノサイクリン　０．５〜５．０重量％ヒドロキシ
エチルセルロース　０．２〜１０重量％塩化マグネシウ
ム　０．５〜１０重量％ トリアセチン　５．０〜２５重量％ メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸 塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー　０．５
〜１０重量％ グリセリン　残部 からなり、メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化
トリメチルアンモニウムエチルコポリマー：トリアセチ
ンの重量比が１：２〜１：２５である前記第（１）項の
組成物。(18) The following formulation: Minocycline hydrochloride 0.5-5.0% by weight Hydroxyethylcellulose 0.2-10% by weight Magnesium chloride 0.5-10% by weight Triacetin 5.0-25% by weight Ethyl methacrylate/meth Acrylic acid trimethylammonium ethyl copolymer 0.5
The composition according to item (1), wherein the composition comprises 10% by weight of glycerin and the balance is ethyl methacrylate/trimethylammonium methacrylate ethyl chloride copolymer:triacetin in a weight ratio of 1:2 to 1:25.