JPS6193173A - 2‐(2‐アミノチアゾル‐4‐イル)プロペン酸類 - Google Patents
2‐(2‐アミノチアゾル‐4‐イル)プロペン酸類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発萌は2−(2−アミノチアゾルー4−イル)プロペ
ン酸類に関する。さらに詳しくは6−7ミノペニシラン
酸類又は7−アミノセファロスポラン酸類のアミノ基の
アシル化剤として有用な2−(2−アミノチアゾルー4
−イル)プロペン酸類に関する。
ン酸類に関する。さらに詳しくは6−7ミノペニシラン
酸類又は7−アミノセファロスポラン酸類のアミノ基の
アシル化剤として有用な2−(2−アミノチアゾルー4
−イル)プロペン酸類に関する。
置換されたアクリルアミノ側鎖を有するβ−ラクタム化
合物はすでに公知である。
合物はすでに公知である。
かくて、例えば構成要素
式中、Arは置換されたフェニル環または複素環式基で
あり、そしてR1及びR2は置換されたまたは未置換の
アルキル基またはシクロアルキル基を表わす、 を含むペニシリン化合物はベルギー国特許第635.5
97号及び米国特許第462’l、569号に記載され
ている。
あり、そしてR1及びR2は置換されたまたは未置換の
アルキル基またはシクロアルキル基を表わす、 を含むペニシリン化合物はベルギー国特許第635.5
97号及び米国特許第462’l、569号に記載され
ている。
更に、米国特許第4,014,869号には、Z−配置
であシ且つなかでも2−位置及び5−位置に芳香族また
は複素環式基をもつアクリルアミド側鎖を有するセファ
ロスポリン化合物が記載されている: 本発明に従えば、一般式 式中、Aは水素原子;置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基;置
換もしくは未置換のフェニル環;多環式芳香族環または
1〜4個のへテロ原子をもつ置換されていてもよい5も
しくは6員の複素環式環を表わし、セしてBは水素を表
わすかtたはI・ライドもしくはカルボキシル活性基を
表わす、 の化合物が提供される。
であシ且つなかでも2−位置及び5−位置に芳香族また
は複素環式基をもつアクリルアミド側鎖を有するセファ
ロスポリン化合物が記載されている: 本発明に従えば、一般式 式中、Aは水素原子;置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基;置
換もしくは未置換のフェニル環;多環式芳香族環または
1〜4個のへテロ原子をもつ置換されていてもよい5も
しくは6員の複素環式環を表わし、セしてBは水素を表
わすかtたはI・ライドもしくはカルボキシル活性基を
表わす、 の化合物が提供される。
上記本発明の化合物を6−アミノペニシラン酸類又は7
−アミノセファロスポラン酸類と後述する方法に従って
反応させることにより、下記式(1)式中、Aは水素原
子;置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アル
キニルもしくはシクロアルキル基:置換もしくは未置換
のフェニル環;多環式芳香族環または1〜4個のへテロ
原子をもつ置換されていてもよい5もしくは6員の複素
環式環を表わし、 遊離酸形におけるYは一般式 %式% Xは硫黄または酸素原子を表わし、 Tは有機性基であり、そして 2は水素原子またはc、 −Csアルコキシ基を表わす
、 のβ−ラクタム化合物、そのエステルまたは内部塩を含
めた塩が提供される。
−アミノセファロスポラン酸類と後述する方法に従って
反応させることにより、下記式(1)式中、Aは水素原
子;置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アル
キニルもしくはシクロアルキル基:置換もしくは未置換
のフェニル環;多環式芳香族環または1〜4個のへテロ
原子をもつ置換されていてもよい5もしくは6員の複素
環式環を表わし、 遊離酸形におけるYは一般式 %式% Xは硫黄または酸素原子を表わし、 Tは有機性基であり、そして 2は水素原子またはc、 −Csアルコキシ基を表わす
、 のβ−ラクタム化合物、そのエステルまたは内部塩を含
めた塩が提供される。
:t16φX 、X’ X化合物は極めて良好な殺菌剤
特性を有する。
特性を有する。
Aがアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす
場合、このものは好ましくは炭素原子18個まで、殊に
好ましくは12個まで、そして特に6個までの直鎖また
は分枝鎖状の置暎されていてもよい基である。
場合、このものは好ましくは炭素原子18個まで、殊に
好ましくは12個まで、そして特に6個までの直鎖また
は分枝鎖状の置暎されていてもよい基である。
アルキル、アルケニル、アルキニル及ヒシクロアルキル
基に対する置換基には、本発明に関しては二重結合した
酸素、窒素または硫黄が含まれる。
基に対する置換基には、本発明に関しては二重結合した
酸素、窒素または硫黄が含まれる。
基Aの足義における多環式芳香族環には、本発明に関し
てはへテロ原子を含むかかる環が含まれる。
てはへテロ原子を含むかかる環が含まれる。
Aは好ましくは一般式
式中、R1、BRlHA及びR4は相互に独立して、水
素もしくはハロゲン原子:炭素原子6個までのアルキル
、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基こ
とてこれらの基は置換されていてもよいニアリール基;
−0COR’フルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1〜
C6アルコキシ、c、−Osアルキルチオ、ヒドロキシ
カルボニル、(Ct〜C6アルコΦシ)−カルボニル、
アミノカルボニルオキシ、スルホニルもしくはスルホ基
を表わし、該アリール基は置換もしくは未置換の炭素環
式芳香族環または5もしくは6員の複素環式環を表わし
、 R5は炭素原子6個までの分枝鎖状または直鎖状のアル
キル、アルケニルもしくはアルキニル基を表わすか、こ
こでこれらの基はf換されていてもよいまたは置換され
ていてもよいシクロアルキル基を表わし、 R6及びR7は相互に独立して、水素原子であるか、或
いは一緒になるかまたは互に独立して置換されていても
よいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロ
アルキル基またはC1〜C@アルカノイル基を表わす、
のフェニル基を表わす。
素もしくはハロゲン原子:炭素原子6個までのアルキル
、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基こ
とてこれらの基は置換されていてもよいニアリール基;
−0COR’フルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1〜
C6アルコキシ、c、−Osアルキルチオ、ヒドロキシ
カルボニル、(Ct〜C6アルコΦシ)−カルボニル、
アミノカルボニルオキシ、スルホニルもしくはスルホ基
を表わし、該アリール基は置換もしくは未置換の炭素環
式芳香族環または5もしくは6員の複素環式環を表わし
、 R5は炭素原子6個までの分枝鎖状または直鎖状のアル
キル、アルケニルもしくはアルキニル基を表わすか、こ
こでこれらの基はf換されていてもよいまたは置換され
ていてもよいシクロアルキル基を表わし、 R6及びR7は相互に独立して、水素原子であるか、或
いは一緒になるかまたは互に独立して置換されていても
よいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロ
アルキル基またはC1〜C@アルカノイル基を表わす、
のフェニル基を表わす。
Yの定′#、に関して、好ましい化合物は、Xが硫黄ま
たは酸素原子を表わし、そしてTが水素原子、C1〜C
4アルキル基、ハロゲン原子またはC!〜C4アルコキ
シ、ヒドロキシメチル、ホルミルオキシメチル、(c1
〜c4アルキル)−カルボニルオキシメチル、アミノカ
ルボニルオキシメチル、ピリジニウムメチル、4−カル
バモイルピリジニクムメチルまたはヘテロサイクリルチ
オメチル基を表わし、ここに「ヘテロサイクリル」は好
ましくは一般式の基を表わし、ここK R畠は水素原子またはメチル、2−ジメチルアミノエチ
ル、カルボキシメチルもしくはスルホメチル基を表わし
、そして R1は水素原子またはメチル基を表わす、化合物である
。
たは酸素原子を表わし、そしてTが水素原子、C1〜C
4アルキル基、ハロゲン原子またはC!〜C4アルコキ
シ、ヒドロキシメチル、ホルミルオキシメチル、(c1
〜c4アルキル)−カルボニルオキシメチル、アミノカ
ルボニルオキシメチル、ピリジニウムメチル、4−カル
バモイルピリジニクムメチルまたはヘテロサイクリルチ
オメチル基を表わし、ここに「ヘテロサイクリル」は好
ましくは一般式の基を表わし、ここK R畠は水素原子またはメチル、2−ジメチルアミノエチ
ル、カルボキシメチルもしくはスルホメチル基を表わし
、そして R1は水素原子またはメチル基を表わす、化合物である
。
上)t−、X・スノ式(1)の化合物において、各構造
式に対しては、J、^mer−Ch@m、Soc、?O
e 509(1968)K記載され九E/Z名命法に従
イE−配置による化合物及び2−配置による化合物が存
在するC に2<)cxx’mx好ましい化合物は2−
配置による化合物である。
式に対しては、J、^mer−Ch@m、Soc、?O
e 509(1968)K記載され九E/Z名命法に従
イE−配置による化合物及び2−配置による化合物が存
在するC に2<)cxx’mx好ましい化合物は2−
配置による化合物である。
上記・xi−ん化合物は遊離酸、エステル、内部塩を含
めた塩の形であることができる。よ記・Xll新規なβ
−ラクタム塩の中で、酸カルボキシル基の無毒性の製剤
上許容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、アルミニウム及びアンモニウム塩
、並びにアミン例えばジー及びトリ低級アルキルアミン
、プロカイン、ジベンジルアミン、 N、lf−ジベン
ジルエチレンジアミン、N−ベンジル−β−フェニルエ
チルアミン、N−メチル−及びN−エチル−モルホリン
、1−工7エナミン、デヒドロアビエチルアミン、N、
N−ビス−デヒドロアビエチルエチレンジアミン、N−
低級アルキル−ピペリジン及びベニン974たけセファ
ロスポリンの塩生[1使用し得る他のアミンによる無毒
性の置換されたアンモニウム喋が殊に重要でちりそして
好ましい。
めた塩の形であることができる。よ記・Xll新規なβ
−ラクタム塩の中で、酸カルボキシル基の無毒性の製剤
上許容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、アルミニウム及びアンモニウム塩
、並びにアミン例えばジー及びトリ低級アルキルアミン
、プロカイン、ジベンジルアミン、 N、lf−ジベン
ジルエチレンジアミン、N−ベンジル−β−フェニルエ
チルアミン、N−メチル−及びN−エチル−モルホリン
、1−工7エナミン、デヒドロアビエチルアミン、N、
N−ビス−デヒドロアビエチルエチレンジアミン、N−
低級アルキル−ピペリジン及びベニン974たけセファ
ロスポリンの塩生[1使用し得る他のアミンによる無毒
性の置換されたアンモニウム喋が殊に重要でちりそして
好ましい。
一般式(1)の新規な遊離β−ラクタム及びその塩は適
当な方法で相互転化することができる:かかる相互転化
法は当該分野においては公知である。
当な方法で相互転化することができる:かかる相互転化
法は当該分野においては公知である。
2−配RKよるX %’ X、 x・好ましい化合物は
、2が水素原子またはメトキシ基を表わし、Xが硫黄原
子を茨わし、 Tが式 または−〇H*0CONHz の基を表わし、 Aが式 %式% Bl 、 R鵞、R3及びR4は上記の意味を有する、
の化合物である。
、2が水素原子またはメトキシ基を表わし、Xが硫黄原
子を茨わし、 Tが式 または−〇H*0CONHz の基を表わし、 Aが式 %式% Bl 、 R鵞、R3及びR4は上記の意味を有する、
の化合物である。
一般に同一構造式の特定の2−及びE−形は異なる活性
を有する物質であり、このものは互に別個にまたは一緒
に製造することができる。
を有する物質であり、このものは互に別個にまたは一緒
に製造することができる。
よxiのの5化θ雅り瞬g、−ネi補のFに一根xt”
(It 3式中、Aは上記の意味を有し、そして該ア
ミノ基は保護されたまたは未保護の形である、の化合物
を、カルボキシル基をその混成無水物に転化して活性化
(例えばエチルまたはイソブチルクロロホルメートを用
いて)した後、またはその酸ハロゲン化物に転化した後
、またはその活性化されたエステルに転化(例えばN−
ヒドロキシコハク酸イミドまたはジシクロへキシルカル
ボジイミドを用いて)した後、一般式 式中、Y及び2は上記の意味を有する、の化合物または
そのモノシリルもしくはジシリル形成いは離脱させ得る
そのエステルと反応させ、そして適当ならば保護基を除
去することからなる本発明の化合物の製造方法1.jl
’ 7?東119J j。
(It 3式中、Aは上記の意味を有し、そして該ア
ミノ基は保護されたまたは未保護の形である、の化合物
を、カルボキシル基をその混成無水物に転化して活性化
(例えばエチルまたはイソブチルクロロホルメートを用
いて)した後、またはその酸ハロゲン化物に転化した後
、またはその活性化されたエステルに転化(例えばN−
ヒドロキシコハク酸イミドまたはジシクロへキシルカル
ボジイミドを用いて)した後、一般式 式中、Y及び2は上記の意味を有する、の化合物または
そのモノシリルもしくはジシリル形成いは離脱させ得る
そのエステルと反応させ、そして適当ならば保護基を除
去することからなる本発明の化合物の製造方法1.jl
’ 7?東119J j。
好ましくは、式(II)の化合物を、そのカルボキシル
基をオキシ塩化リンまたは五塩化リンで活性化した後、
或いは式 のアルコールによるエステルの形で、前もってアミノ保
j基を導入せずに、式(III)の化合物と反応させる
。
基をオキシ塩化リンまたは五塩化リンで活性化した後、
或いは式 のアルコールによるエステルの形で、前もってアミノ保
j基を導入せずに、式(III)の化合物と反応させる
。
X、XXXx・XX式(1)のある化合物は、Tが−C
M冨−〇〇〇−低級アルキル(特K −CHz −0C
OCHs )を表わす式(1)の化合物を求核的物質例
えば概 と反応させる方法によって、WXXに他の化合物に転化
することができる。
M冨−〇〇〇−低級アルキル(特K −CHz −0C
OCHs )を表わす式(1)の化合物を求核的物質例
えば概 と反応させる方法によって、WXXに他の化合物に転化
することができる。
X X X”Xに・tにX・大(1)の他の化合物は、
Tが−CH20Hを表わす一般式(夏)の化合物を0=
C=NSO2C1または0=C=N−COCCIsと反
応させ、次いで5OIC1基または一〇〇〇〇Is基を
離脱させる方法によって、相互転化することができる。
Tが−CH20Hを表わす一般式(夏)の化合物を0=
C=NSO2C1または0=C=N−COCCIsと反
応させ、次いで5OIC1基または一〇〇〇〇Is基を
離脱させる方法によって、相互転化することができる。
更に、xx・x’xxrに1式(1)の化合物は、2が
水素原子を表わし、そしてその遊離酸、その塩または離
脱させ得るそのエステル形である式(1)の化合物をア
ルコレート(好ましくはメタル−ト、例えばLloCH
s)の存在下において次亜塩素酸塩〔例えば(CHs
)scOc l 、lと反応させ、そして適当ならば保
護基を除去する方法によって、相互転化することができ
る。
水素原子を表わし、そしてその遊離酸、その塩または離
脱させ得るそのエステル形である式(1)の化合物をア
ルコレート(好ましくはメタル−ト、例えばLloCH
s)の存在下において次亜塩素酸塩〔例えば(CHs
)scOc l 、lと反応させ、そして適当ならば保
護基を除去する方法によって、相互転化することができ
る。
金物は多くの方法によって製造することができる。
次の方法が最も適当であることがわかった。方法(1)
に従えば、一般式 式中、Aは上記の意味を有し、R10は01〜C4アル
キル基、好ましくはエチル基を表わす、の化合物は、第
一段階において一般式 %式%(1) 式中、BIOは上記の意味を有する、 の化合物を一般式 式中、Aは上記の意味を有する、 のカルボニル化合物と縮合させることKよって製造され
る。
に従えば、一般式 式中、Aは上記の意味を有し、R10は01〜C4アル
キル基、好ましくはエチル基を表わす、の化合物は、第
一段階において一般式 %式%(1) 式中、BIOは上記の意味を有する、 の化合物を一般式 式中、Aは上記の意味を有する、 のカルボニル化合物と縮合させることKよって製造され
る。
上記の反応に対して多くの方法が文献に記載されている
が、しかし、1つの例のみで試験を行い、そしてピペリ
ジン/氷酢酸触媒系を用いたJ。
が、しかし、1つの例のみで試験を行い、そしてピペリ
ジン/氷酢酸触媒系を用いたJ。
Amer、 Ch@m、 Soe、 66、1953(
1944)K記載された方法を式ff)の数多くの化合
物を合成する際に使用し得ることがわかった。この方法
は種々な条件下で種々な溶媒中で行うことができる(例
えばベンゼン/水分離器/還流または゛ジメチルホルム
アミド/乾燥剤、例えばモレキュラ・シープ750″′
)。有極性溶媒(例えばアセトニトリル)、シかし好ま
しくはヒドロキシル基を含む溶媒(例えばメタノールま
たはエタノール)或いは溶媒混合物(例えばエタノール
/水またはテトラヒドロフラン/水)中にて0″乃至1
00℃間の温度範囲(好ましくは20°乃至50℃間)
で適当ならば緩衝剤(例えば酢酸す) IJウム)の添
加によって、式(V)の化合物とチオウレアとの反応に
より、遊離塩基形において一般式 式中、A及びRloは上記の意味を有する、に対応する
化合物が誘導される。
1944)K記載された方法を式ff)の数多くの化合
物を合成する際に使用し得ることがわかった。この方法
は種々な条件下で種々な溶媒中で行うことができる(例
えばベンゼン/水分離器/還流または゛ジメチルホルム
アミド/乾燥剤、例えばモレキュラ・シープ750″′
)。有極性溶媒(例えばアセトニトリル)、シかし好ま
しくはヒドロキシル基を含む溶媒(例えばメタノールま
たはエタノール)或いは溶媒混合物(例えばエタノール
/水またはテトラヒドロフラン/水)中にて0″乃至1
00℃間の温度範囲(好ましくは20°乃至50℃間)
で適当ならば緩衝剤(例えば酢酸す) IJウム)の添
加によって、式(V)の化合物とチオウレアとの反応に
より、遊離塩基形において一般式 式中、A及びRloは上記の意味を有する、に対応する
化合物が誘導される。
式備)の化合物は上に示した如く式備)に対応する遊離
塩基形で、或いはその塩酸塩の形で単離する仁とができ
る。このものを0°乃至還流湯度間で、例えば溶媒とし
てメタノール、エタノールまたはジオキサン中の2 N
NaOHによるアルカリ性エステル−加水分解によっ
て式(n)のカルボン酸に転化することができる。
塩基形で、或いはその塩酸塩の形で単離する仁とができ
る。このものを0°乃至還流湯度間で、例えば溶媒とし
てメタノール、エタノールまたはジオキサン中の2 N
NaOHによるアルカリ性エステル−加水分解によっ
て式(n)のカルボン酸に転化することができる。
方法(2)Kよれば、式(■)の化合物は、原則として
工程110序のみの異なる方法(1)の径路によって得
られる。式(IX)のエチルアセトアセテートと式(■
)のカルボニル化合物との式(X)の縮合生成物は臭素
と反応して、次の反応式によって示した如く式(XI)
の1.4−ジプロマイドを生成する:(■)(■) (X) □11)式
中、Aは上記の意味を有する、 この反応は、非極性溶媒(例えば塩化メチレン、クロロ
ホルムまたはトルエンン中にて一10°乃至0℃間の温
度で行った場合、最も有利に進行する。
工程110序のみの異なる方法(1)の径路によって得
られる。式(IX)のエチルアセトアセテートと式(■
)のカルボニル化合物との式(X)の縮合生成物は臭素
と反応して、次の反応式によって示した如く式(XI)
の1.4−ジプロマイドを生成する:(■)(■) (X) □11)式
中、Aは上記の意味を有する、 この反応は、非極性溶媒(例えば塩化メチレン、クロロ
ホルムまたはトルエンン中にて一10°乃至0℃間の温
度で行った場合、最も有利に進行する。
式(X)の化合物をすでに述べた条件下でチオウレアと
反応させ、同時に環式化及びHBrの除去に伴い、式備
)の化合物を生成させることができる。
反応させ、同時に環式化及びHBrの除去に伴い、式備
)の化合物を生成させることができる。
方法(3)によれば、保護された状態でアミノ基をもり
式(ff)の化合物は、一般式 式中、RlGは上記の意味を有し、゛そしてR11はア
ミノ−保護基(例えばホルミルまたはt−ブトキシカル
ボニル基)を表わす、 の化合物を一般式 式中、A及びBIGは上記の意味を有する、のホスホネ
ートと反rJ6させ、式(Xm)の化合物を有機溶媒(
例えばテトラヒドロフラン)中にて塩基(例えば水素化
ナトリウム、リチウムジインプロピルアミド、水素化リ
チウム、ブチルリチウムまたはカリウムt−ブタル−ト
)によって脱プロトン化させて一般式 式中、RIG及びR11は上記の意味を有する、の化合
物を生成させ、そしてこの式(XIV)の化合物をアル
カリ性エステル−加水分解に付して一般式 式中、allは上記の意味を有する、 のカルボン酸を生Fy、させる方法によって製造するこ
とができる〔式(XV)の化合物は保護されたアミノ基
を有する式(II)の化合物である〕。次に式(II)
の化合物に対して述べた如き木(XV)の化合物を活性
化し、そして式(1)の化合物と反応させることができ
、保護基を離脱させた後に式(1)の化合物が得られる
。
式(ff)の化合物は、一般式 式中、RlGは上記の意味を有し、゛そしてR11はア
ミノ−保護基(例えばホルミルまたはt−ブトキシカル
ボニル基)を表わす、 の化合物を一般式 式中、A及びBIGは上記の意味を有する、のホスホネ
ートと反rJ6させ、式(Xm)の化合物を有機溶媒(
例えばテトラヒドロフラン)中にて塩基(例えば水素化
ナトリウム、リチウムジインプロピルアミド、水素化リ
チウム、ブチルリチウムまたはカリウムt−ブタル−ト
)によって脱プロトン化させて一般式 式中、RIG及びR11は上記の意味を有する、の化合
物を生成させ、そしてこの式(XIV)の化合物をアル
カリ性エステル−加水分解に付して一般式 式中、allは上記の意味を有する、 のカルボン酸を生Fy、させる方法によって製造するこ
とができる〔式(XV)の化合物は保護されたアミノ基
を有する式(II)の化合物である〕。次に式(II)
の化合物に対して述べた如き木(XV)の化合物を活性
化し、そして式(1)の化合物と反応させることができ
、保護基を離脱させた後に式(1)の化合物が得られる
。
更に、置換基Aを上記の合成中間段階の一つで変えるこ
とができる。
とができる。
上記寅、(L)のX・化合物を単一のE−または2−異
性体として製造する場合、これらの異性体は、すでに述
べた式ff)、備)または(It)の化合物に対応する
合成中間段階のいずれかで、普通の分離方法(例えば蒸
留、結晶化またはクロマトグラフィー)Kよって、或い
は次の合成段階の生成物を生成させるために、1種の異
性体のみの選択的化学反応によって分離することができ
る。
性体として製造する場合、これらの異性体は、すでに述
べた式ff)、備)または(It)の化合物に対応する
合成中間段階のいずれかで、普通の分離方法(例えば蒸
留、結晶化またはクロマトグラフィー)Kよって、或い
は次の合成段階の生成物を生成させるために、1種の異
性体のみの選択的化学反応によって分離することができ
る。
更に、多くの場合に異性化させることができる、即ち有
極性有機または水−有機或いは水性溶媒中の酸または塩
基(例えばエタノール中のHCIまたは希釈水酸化ナト
リウム溶液)で処理して、一方の異性体を他方の異性体
に転化することができる。
極性有機または水−有機或いは水性溶媒中の酸または塩
基(例えばエタノール中のHCIまたは希釈水酸化ナト
リウム溶液)で処理して、一方の異性体を他方の異性体
に転化することができる。
ttc式′・(I・)のX化合物はグラム陽性及びグラ
ム隘性細菌、殊に腸内菌科、なかでもβ−ラクタマーゼ
生成菌に対して広い殺菌剤スペクトルを示す。
ム隘性細菌、殊に腸内菌科、なかでもβ−ラクタマーゼ
生成菌に対して広い殺菌剤スペクトルを示す。
更によtこズC,1,)のに化合物は動物における生長
及び飼料利用を改善し、そして酸化防止剤として使用す
ることができる。
及び飼料利用を改善し、そして酸化防止剤として使用す
ることができる。
式CI)のw=x’に化合物は低毒性と兼備して、強い
且つ広い殺菌剤活性を示す。この特性は本化合物を医薬
における化学治療活性化合物として且つ無機及び有機物
質、特に全ての種類の有機物質、例えば重合体、61滑
剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材、並びに飼料及び水
の保存に対する物質として使用することができる。
且つ広い殺菌剤活性を示す。この特性は本化合物を医薬
における化学治療活性化合物として且つ無機及び有機物
質、特に全ての種類の有機物質、例えば重合体、61滑
剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材、並びに飼料及び水
の保存に対する物質として使用することができる。
1(1)・のににに活性化合物は極めて広範囲のスペク
トルの微生物に対して有効である。本化合物によってグ
ラム陰性及びグラム陽性バクテリアそしてバクテリア様
微生物を撲滅するとと、並びにこれらの病原体に起因す
る病気を予防、回復及び/または治癒することができる
。
トルの微生物に対して有効である。本化合物によってグ
ラム陰性及びグラム陽性バクテリアそしてバクテリア様
微生物を撲滅するとと、並びにこれらの病原体に起因す
る病気を予防、回復及び/または治癒することができる
。
f (1)、 Q x、x H化合物はバクテリア及び
バクテリア様微生物に対して殊に有効でちる。−従って
本化合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体に起因
する局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に対して
殊に適する。
バクテリア様微生物に対して殊に有効でちる。−従って
本化合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体に起因
する局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に対して
殊に適する。
例えば下記の病原体または下記の病原体の複数棟によっ
て引き起こされる局部的及び/または全!的病気を処置
及び/または予防することができる: 球菌科(Mierococeaeeae)例えばブドウ
球菌(8taphylococci )例えば黄色ブド
ウ球菌(Staphylococe、u、s aur
eus)、表皮ブドウ球菌(Staph、 epide
rmidig)、スタフイロコツカス−アエロゲネス(
Staph、 aerogenes )及び回連球菌
(Gaffkya tetragena) (”5ta
ph、 ’″8Staphylococcus ) :
乳酸菌科(Laetobieteriaceaり例えば
連鎖球菌ig (Streptococci )例えば
化膿連鎖球菌(Str*ptoeoecus pyog
enes)、α−及びβ−溶血性連鎖球菌(Strep
tococei ) 、非−(r)−溶血性連鎖球M
(non−(r)−haemolytieStrept
ocoaci )、緑色連鎖球菌(Str、 vir
i−dans )、大便連鎖球菌(Str、 fae
calis)(Enterococci )、及び肺炎
双球菌(Diplococaus pneumonim
s)(Pn@umococci)(”Str、”=St
r@ptoeoccn+s):腸円菌科(gntero
baetsriaccae八例えばコリー(Coli)
群のエシェリヒア族バクテリア(Escheriehl
ae bacteria )例えば大腸菌(Esche
rlehia call )、エンテロバクチルe/(
クチリア(Enterobactsr bacteri
m )例えばエンテロハクチル嗜アエロケネス(E、
aerogenes)及びエンfaバクチルークロアカ
ニ(E、 closeae)(E、 =Enterob
acter)、クレブシェラ属(Kleb−aisll
m )バクテリア例えば肺炎桿菌(K、pneu−mo
niae ) (K、 =に1ebs1sl1m )、
セラシア属(Serratia )例えば霊菌(Ser
ratia mareea−etlnllン、プofク
ス群のグaデウス族(Proteae)バクテリア;プ
ロテウス属(Proteus )例えハ尋゛常変形菌(
Pr、 vu1giri@)、モルガン変形菌(Prl
morganii)、レットゲル変形菌(Pr、 re
tt−geri)及び奇怪変形菌(Pr、mirabi
lig) (Pr、=Proteus)ニ ブソイトモナス科(Pseadomonadaceae
)、例えばプソイドモナス(P+seudomona
s)バクテリア例えば緑膿菌(Pm、 asrugin
osa ) (Ps、 =Pseudomonas )
; バクテロイド科(Baeteroidacea*)、例
えばバタテロイド属(Baet@roidea)バクテ
リア例えばバクfaイデスl17ラギリx (B、 f
rsgilis )(R,=Baetero1des)
。
て引き起こされる局部的及び/または全!的病気を処置
及び/または予防することができる: 球菌科(Mierococeaeeae)例えばブドウ
球菌(8taphylococci )例えば黄色ブド
ウ球菌(Staphylococe、u、s aur
eus)、表皮ブドウ球菌(Staph、 epide
rmidig)、スタフイロコツカス−アエロゲネス(
Staph、 aerogenes )及び回連球菌
(Gaffkya tetragena) (”5ta
ph、 ’″8Staphylococcus ) :
乳酸菌科(Laetobieteriaceaり例えば
連鎖球菌ig (Streptococci )例えば
化膿連鎖球菌(Str*ptoeoecus pyog
enes)、α−及びβ−溶血性連鎖球菌(Strep
tococei ) 、非−(r)−溶血性連鎖球M
(non−(r)−haemolytieStrept
ocoaci )、緑色連鎖球菌(Str、 vir
i−dans )、大便連鎖球菌(Str、 fae
calis)(Enterococci )、及び肺炎
双球菌(Diplococaus pneumonim
s)(Pn@umococci)(”Str、”=St
r@ptoeoccn+s):腸円菌科(gntero
baetsriaccae八例えばコリー(Coli)
群のエシェリヒア族バクテリア(Escheriehl
ae bacteria )例えば大腸菌(Esche
rlehia call )、エンテロバクチルe/(
クチリア(Enterobactsr bacteri
m )例えばエンテロハクチル嗜アエロケネス(E、
aerogenes)及びエンfaバクチルークロアカ
ニ(E、 closeae)(E、 =Enterob
acter)、クレブシェラ属(Kleb−aisll
m )バクテリア例えば肺炎桿菌(K、pneu−mo
niae ) (K、 =に1ebs1sl1m )、
セラシア属(Serratia )例えば霊菌(Ser
ratia mareea−etlnllン、プofク
ス群のグaデウス族(Proteae)バクテリア;プ
ロテウス属(Proteus )例えハ尋゛常変形菌(
Pr、 vu1giri@)、モルガン変形菌(Prl
morganii)、レットゲル変形菌(Pr、 re
tt−geri)及び奇怪変形菌(Pr、mirabi
lig) (Pr、=Proteus)ニ ブソイトモナス科(Pseadomonadaceae
)、例えばプソイドモナス(P+seudomona
s)バクテリア例えば緑膿菌(Pm、 asrugin
osa ) (Ps、 =Pseudomonas )
; バクテロイド科(Baeteroidacea*)、例
えばバタテロイド属(Baet@roidea)バクテ
リア例えばバクfaイデスl17ラギリx (B、 f
rsgilis )(R,=Baetero1des)
。
上記の病原体は単なる例であ妙、決してこれに拘束され
るものではない。
るものではない。
π(1)1のX)cぺ・化合物によって予防、軽減及び
/または治療し得る病気の例として次のものをあげるこ
とができる:気道及び咽頭空洞の病気;耳炎;咽頭炎;
肺炎;腹膜炎;腎孟腎炎;膀胱炎;心内膜炎;全身感染
;気管支炎;及び関節炎及び局部感染。
/または治療し得る病気の例として次のものをあげるこ
とができる:気道及び咽頭空洞の病気;耳炎;咽頭炎;
肺炎;腹膜炎;腎孟腎炎;膀胱炎;心内膜炎;全身感染
;気管支炎;及び関節炎及び局部感染。
上記@(口寞釈本餐明蟹本鴬剣鋤た膏胃郊闘凍Xぴ獣鷹
廣覇ジ姪獲(齋11”i”Q?**多FR対察鋪頭優減
斂死V譬夢輩剤X好剪1i*単*=ssmg物買2’g
*”。
廣覇ジ姪獲(齋11”i”Q?**多FR対察鋪頭優減
斂死V譬夢輩剤X好剪1i*単*=ssmg物買2’g
*”。
本明a書の目的に対するx’xXx・活性化合物の「製
剤上許容し得る生物学的前駆物質」なる用語は本活性化
合物とは異なる構造式を有するが、しかしながら動物ま
たは人間に投与した際に、患者の体内で活性化合物に転
化される化合物を意味する。
剤上許容し得る生物学的前駆物質」なる用語は本活性化
合物とは異なる構造式を有するが、しかしながら動物ま
たは人間に投与した際に、患者の体内で活性化合物に転
化される化合物を意味する。
i“(1>のX)fX、化合物は活性成分として、固体
または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤が存在す
る場合を除いて分子′#20Gよりも小さい(好ましく
けSSaよりも小さいン溶媒以外の液体希釈剤との混合
物として含有させて薬剤調製物にすることができる。
または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤が存在す
る場合を除いて分子′#20Gよりも小さい(好ましく
けSSaよりも小さいン溶媒以外の液体希釈剤との混合
物として含有させて薬剤調製物にすることができる。
更に式<I>・のXにX;化合物は活性成分として無菌
性及び/lたは生理学的等張性水溶液の形態で、含有さ
せて薬剤調製物にすることができる。
性及び/lたは生理学的等張性水溶液の形態で、含有さ
せて薬剤調製物にすることができる。
また式’rliのXXX、化合物は本化合物を含有して
いる投薬単位形態における薬剤にすることができる。
いる投薬単位形態における薬剤にすることができる。
また1(I):の化合物を単独でまたは希釈剤との混合
物として含有させて錠剤(ロゼンジ(lozenge
)及び顆粒も含む)、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、アン
プル剤または農薬の形態における薬剤にすることができ
る。
物として含有させて錠剤(ロゼンジ(lozenge
)及び顆粒も含む)、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、アン
プル剤または農薬の形態における薬剤にすることができ
る。
本明細書に用いた「薬剤」とは医薬投与に適する物理的
に分離した一体の部分を意味する。本明#htK用いた
「投薬量単位形態における薬剤」とは、担体と配合及び
/ま九はエンペロブ(enve−1ope )内に含ま
せた各々f(■):のXXX、化合物の1日当りの投薬
量または倍数(4倍まで)もしくは約a(1/40まで
)を含む医薬投与に適する物理的に分離した二律の部分
を意味する。薬剤が1日当りの投薬量を含むか或いは例
えば1日当抄の投薬量の%、%もしくは1Aを含むかに
よって、投与する薬剤はそれぞれ1日に1回または例え
ば2.3もしくけ4回となろう。
に分離した一体の部分を意味する。本明#htK用いた
「投薬量単位形態における薬剤」とは、担体と配合及び
/ま九はエンペロブ(enve−1ope )内に含ま
せた各々f(■):のXXX、化合物の1日当りの投薬
量または倍数(4倍まで)もしくは約a(1/40まで
)を含む医薬投与に適する物理的に分離した二律の部分
を意味する。薬剤が1日当りの投薬量を含むか或いは例
えば1日当抄の投薬量の%、%もしくは1Aを含むかに
よって、投与する薬剤はそれぞれ1日に1回または例え
ば2.3もしくけ4回となろう。
薬剤調製物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、クリーム ス
プレー(エーロゾルを含t?)、ローション、水性もし
くは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液
、シロップ、顆粒または粉末の形態をとることができる
。
プレー(エーロゾルを含t?)、ローション、水性もし
くは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液
、シロップ、顆粒または粉末の形態をとることができる
。
錠剤、糖衣光、カプセル剤及び丸剤に成形するために適
合した薬剤調製物(例えば粒剤)に用いる希釈剤として
は次のものが含まれる:(a)充填剤及び伸展剤、例え
ば殿粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸:(b)結合剤
、例えばカルボキシルメチルセルロース及び他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピ
ロリドン;(C)湿潤剤、例えばグリセリン;(d)崩
壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム
”、<e)ffj解遅効剤、例えばパラフィン:(f)
再吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物;ω安面
活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノステ
アレイト;(ト)吸着担体、例えばカオリン及びペント
ナイ):(i)#滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カ
ルシウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体のポ
リエチレングリコール。
合した薬剤調製物(例えば粒剤)に用いる希釈剤として
は次のものが含まれる:(a)充填剤及び伸展剤、例え
ば殿粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸:(b)結合剤
、例えばカルボキシルメチルセルロース及び他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピ
ロリドン;(C)湿潤剤、例えばグリセリン;(d)崩
壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム
”、<e)ffj解遅効剤、例えばパラフィン:(f)
再吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物;ω安面
活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノステ
アレイト;(ト)吸着担体、例えばカオリン及びペント
ナイ):(i)#滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カ
ルシウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体のポ
リエチレングリコール。
薬剤、A判物からつくった錠剤、糖衣光、カプセル剤及
び丸剤には普通の被覆、エンベロブ(envelope
)及び保護基質を含ませることができ、これらは乳白剤
を含むことができる。該製剤が活性成分のみを或いは好
ましくは腸管の特定の部分において可能ならば長時間放
出するよ5に構成することができる。被覆、エンベロー
プ及び保護基質は例えば重合体物質またはロウからりく
ることができる。
び丸剤には普通の被覆、エンベロブ(envelope
)及び保護基質を含ませることができ、これらは乳白剤
を含むことができる。該製剤が活性成分のみを或いは好
ましくは腸管の特定の部分において可能ならば長時間放
出するよ5に構成することができる。被覆、エンベロー
プ及び保護基質は例えば重合体物質またはロウからりく
ることができる。
また活性成分を上記希釈剤の1種または数橿共にマイク
ロカプセル状につくることができる。
ロカプセル状につくることができる。
生薬に成形するために適する薬剤調製物に用いる希釈剤
は例えば普通の水溶性または非水溶性希釈剤、例えばポ
リエチレングリコール及び脂肪(例えばココア油及び高
級エステル〔例えばCtS−脂肪酸によるC14−アル
コール〕)またはこれらの希釈剤の混合物であることが
できる。
は例えば普通の水溶性または非水溶性希釈剤、例えばポ
リエチレングリコール及び脂肪(例えばココア油及び高
級エステル〔例えばCtS−脂肪酸によるC14−アル
コール〕)またはこれらの希釈剤の混合物であることが
できる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤調製物には
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪、ロ
ウ、パラフィン、eL粉、トラガカント、セルロース誘
導体、ポリエチレンクリコール、シリコーン、ベントナ
イト、ケイ酸、メルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質
の混合物を含ませることができる。
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪、ロ
ウ、パラフィン、eL粉、トラガカント、セルロース誘
導体、ポリエチレンクリコール、シリコーン、ベントナ
イト、ケイ酸、メルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質
の混合物を含ませることができる。
粉末及びスプレーである薬剤調製物には例えば普通の希
釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含ませることができる。エーロ
ゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばクロルフ
ルオル炭化水素を含ませることができる。
釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含ませることができる。エーロ
ゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばクロルフ
ルオル炭化水素を含ませることができる。
溶液及び乳液である薬剤調製物には例えば普通の希釈剤
(勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分子量2
00以下をもつ上記の溶媒は除去する)、例えば溶媒、
溶解剤及び乳化剤を含ませることかできる:かかる希釈
剤の特定の例は水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、619エチル、ベンジルアルコ
ール、安息香酸ベンジル、フロピレンゲリコール、1,
3−プチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(
例えば堪花生油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリ
ルアルコール、ポリエチレンクリコール及びソルビトー
ルの脂肪酸エステルまたはこれらの混合物である。
(勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分子量2
00以下をもつ上記の溶媒は除去する)、例えば溶媒、
溶解剤及び乳化剤を含ませることかできる:かかる希釈
剤の特定の例は水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、619エチル、ベンジルアルコ
ール、安息香酸ベンジル、フロピレンゲリコール、1,
3−プチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(
例えば堪花生油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリ
ルアルコール、ポリエチレンクリコール及びソルビトー
ルの脂肪酸エステルまたはこれらの混合物である。
非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌性にそして適
当には血液等張性にナベきである。
当には血液等張性にナベきである。
懸濁液である薬剤調製物には普通の希釈剤、例、t G
f 水、エチルアルコール、フロピレンクリコール、表
面活性剤(例えばエトキシル化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンフルビット及びソルビタンエス
テル)の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水
酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカン
トまたはこれらの混合物を含ませることができる。
f 水、エチルアルコール、フロピレンクリコール、表
面活性剤(例えばエトキシル化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンフルビット及びソルビタンエス
テル)の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水
酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカン
トまたはこれらの混合物を含ませることができる。
また全ての薬剤調製物には屑色剤及び保存剤並びに芳香
及び風味添加物(例えばはっか油及びユーカリ油)及び
甘味剤(例えばサッカリン)を含を通常α1〜99.5
重量%、更に一般的には05〜95重量%含有する。
及び風味添加物(例えばはっか油及びユーカリ油)及び
甘味剤(例えばサッカリン)を含を通常α1〜99.5
重量%、更に一般的には05〜95重量%含有する。
式C1)のX・・イλ化合物に加えて、また上記薬剤調
−判物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませ
ることができる。また該調製物は式(I)fの、X K
x化合物の複数を含むことができる。
−判物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませ
ることができる。また該調製物は式(I)fの、X K
x化合物の複数を含むことができる。
薬剤における全ての希釈剤は薬剤ギ4判物について上に
述べたいずれかの希釈剤であることができる。かかる薬
剤は単独の希釈剤として分子−12QQよりも小さい溶
媒を含むことができる。
述べたいずれかの希釈剤であることができる。かかる薬
剤は単独の希釈剤として分子−12QQよりも小さい溶
媒を含むことができる。
薬剤を構成する分離した一体部分は医薬投与に対する形
状tfcは包装に適合し、例えば次のものであることが
できる二錠剤(ロゼンジ及び顆粒を含む)、丸剤、糖衣
丸、カプセル剤、生薬、及びアンプル剤。これらの形態
のあるものは活性成分を徐放剤にすることができる。カ
プセル剤の如き4、+7)は保護エンベロブを含み、こ
れは薬剤部分を物理的に分離し、そして一体にさせる。
状tfcは包装に適合し、例えば次のものであることが
できる二錠剤(ロゼンジ及び顆粒を含む)、丸剤、糖衣
丸、カプセル剤、生薬、及びアンプル剤。これらの形態
のあるものは活性成分を徐放剤にすることができる。カ
プセル剤の如き4、+7)は保護エンベロブを含み、こ
れは薬剤部分を物理的に分離し、そして一体にさせる。
薬剤の投与に対する好適な1日当りの投薬量は活性成分
[lL5〜10Fである。 ゛上記の薬剤調製物
及び薬剤の製造は当分野においては公知の方法によって
、例えば活性成分(複数)と希釈剤(複数)とを混合し
て薬剤調製物(例えば顆粒)をつくり、次に該組成物を
薬剤(例えば錠剤)にすることによって行なわれる。
[lL5〜10Fである。 ゛上記の薬剤調製物
及び薬剤の製造は当分野においては公知の方法によって
、例えば活性成分(複数)と希釈剤(複数)とを混合し
て薬剤調製物(例えば顆粒)をつくり、次に該組成物を
薬剤(例えば錠剤)にすることによって行なわれる。
更に’tscIコjすX tX’ X化合物を単独で、
または希釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態
で人間及び人間以外の動物に投与して該動物における上
記の病気を防除(予防、政断及び治療を含む)すること
ができる。
または希釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態
で人間及び人間以外の動物に投与して該動物における上
記の病気を防除(予防、政断及び治療を含む)すること
ができる。
本活性化合物は経口的、非経口的(例えば筋肉内、腹腔
円、皮下もしくは静脈内)、肛門部または局部的、好ま
しくは経口的または非経口的、特に静脈内または筋肉内
に投与することが考えられる。従って好適な薬剤歯Ji
ff物及び薬剤は経口的または非経口的投与に適合した
ものである。xxにxxxxxxx投与は好ましくは経
口または非経口投与である。
円、皮下もしくは静脈内)、肛門部または局部的、好ま
しくは経口的または非経口的、特に静脈内または筋肉内
に投与することが考えられる。従って好適な薬剤歯Ji
ff物及び薬剤は経口的または非経口的投与に適合した
ものである。xxにxxxxxxx投与は好ましくは経
口または非経口投与である。
一般に所定の成果を得るためには、式(j)゛のXXに
・活性化合物を5〜〜10001NI/Kf体重、好ま
しくは10η〜200 W/にり体重7日の景を投与す
ることが有利であることがわかった。しかしながら上記
の投薬量からはずれなければならないことがあり、特に
そのことは処置を受ける人間または動物の性質及び体重
、処置に対する個々の反応、活性成分を投与する調製物
のタイプ及び投与方法並びに病気の進行時点及び投与を
行う間隔に依存する。かくして成る場合には、上記の最
少投薬量よりも少なく用いて十分であり、一方他の場合
には、所望の成果を得るためには上記の上限も超えなけ
ればならない場合も起るであろう。多量を投与する場合
には、1日に数回に分けて投与することが有利である。
・活性化合物を5〜〜10001NI/Kf体重、好ま
しくは10η〜200 W/にり体重7日の景を投与す
ることが有利であることがわかった。しかしながら上記
の投薬量からはずれなければならないことがあり、特に
そのことは処置を受ける人間または動物の性質及び体重
、処置に対する個々の反応、活性成分を投与する調製物
のタイプ及び投与方法並びに病気の進行時点及び投与を
行う間隔に依存する。かくして成る場合には、上記の最
少投薬量よりも少なく用いて十分であり、一方他の場合
には、所望の成果を得るためには上記の上限も超えなけ
ればならない場合も起るであろう。多量を投与する場合
には、1日に数回に分けて投与することが有利である。
個々の投与物は好ましくは活性成分IJ11i1〜25
0町/Kf体重、好ましくは3■〜6ozq/〜体重を
含有するものである。
0町/Kf体重、好ましくは3■〜6ozq/〜体重を
含有するものである。
飼料添加物として使用する場合、式<Ly、の化合物を
飼料もしくは飼料調剤または飲料水と共に普通の4厚物
及び調製物として投与することができる。この方法でダ
ラム陰性またはグラム陽性バクテリアに起因する感染を
防止、軽減及び/または治療することができ、また生長
促進及び良好な飼料利用促進を達成することができる。
飼料もしくは飼料調剤または飲料水と共に普通の4厚物
及び調製物として投与することができる。この方法でダ
ラム陰性またはグラム陽性バクテリアに起因する感染を
防止、軽減及び/または治療することができ、また生長
促進及び良好な飼料利用促進を達成することができる。
新規化合物は強い殺菌剤作用を有するととに特色があり
、この作用は生体内及び試験管内で及び経口投与した際
にその吸収の容易さKよって試験された。
、この作用は生体内及び試験管内で及び経口投与した際
にその吸収の容易さKよって試験された。
式d)・のル・××・化合物は、作用の範囲を広げる
、ため或いは作用を更に強めるなめ、特にβ−2クタマ
ーゼを生成するバクテリアの場合、他の抗菌活性化合物
、例えばペリシナーゼに対して殊に耐性であるペニシリ
ン、と配合することができる。
、ため或いは作用を更に強めるなめ、特にβ−2クタマ
ーゼを生成するバクテリアの場合、他の抗菌活性化合物
、例えばペリシナーゼに対して殊に耐性であるペニシリ
ン、と配合することができる。
かかる配合物は例えばオキサシリンまたはジクロキサシ
リンとの配合物である。
リンとの配合物である。
作/!1の範囲を広げる丸め或いは作用を更に強めるた
めに、本発明における化合物をアミノグリコシド抗生物
質、例えばゲンタマイシン、シソマイシン、カナマイシ
ン、アミカシンまたはトブラマイシンと配合することが
できる。
めに、本発明における化合物をアミノグリコシド抗生物
質、例えばゲンタマイシン、シソマイシン、カナマイシ
ン、アミカシンまたはトブラマイシンと配合することが
できる。
A(l>・、のXイに、化合物は、例えば敏感なペニシ
リンを通常加水分解し、かくしてペニシリンを不活性に
するβ−ラクタマーゼによるペニシリンの劣化を防止す
る。大腸菌A261から得られたβ−ラクタマーゼの粗
製の抽出液にメズロシリン100η/ mtを加えた場
合、このペニシリンは60分以内に完全に不活性される
。しかしながら、メズロシリン100キ+実施例23に
よる化合物100〜の配合物を加えた場合、メズロシリ
ンは完全に殺菌剤として活性である。
リンを通常加水分解し、かくしてペニシリンを不活性に
するβ−ラクタマーゼによるペニシリンの劣化を防止す
る。大腸菌A261から得られたβ−ラクタマーゼの粗
製の抽出液にメズロシリン100η/ mtを加えた場
合、このペニシリンは60分以内に完全に不活性される
。しかしながら、メズロシリン100キ+実施例23に
よる化合物100〜の配合物を加えた場合、メズロシリ
ンは完全に殺菌剤として活性である。
d<I:h・、のX−Jc−8・β−ラクタム抗生物質
の活性度を例として次の試験管内実験によって立証する
ことができる。
の活性度を例として次の試験管内実験によって立証する
ことができる。
式(JJのx’gx化合物の代表的な例とみなし得る実
施例18及び23の化合物の抗菌作用をドイツDIN標
準条件下で寒天希釈試験において試験した。a度は10
0μf/−寒天であった。完全な増殖抑制が次のバクテ
リア種について見出された: 大H%菌T7、クレブシェラ57US 、 霊菌160
01、プロビデンシア12012、モルガン変形藺93
2、尋常変形菌1017、レットゲルffJli、エン
テロバクチル・アエロケネス55US、緑膿菌W、バク
テロイデス・フラギリス012999、黄色ブドウ球菌
133及び腸内球菌DEntaroeoceus )
ATCC9790゜以下の実施例は本発明の化合物の製
造方法を説明するものである。
施例18及び23の化合物の抗菌作用をドイツDIN標
準条件下で寒天希釈試験において試験した。a度は10
0μf/−寒天であった。完全な増殖抑制が次のバクテ
リア種について見出された: 大H%菌T7、クレブシェラ57US 、 霊菌160
01、プロビデンシア12012、モルガン変形藺93
2、尋常変形菌1017、レットゲルffJli、エン
テロバクチル・アエロケネス55US、緑膿菌W、バク
テロイデス・フラギリス012999、黄色ブドウ球菌
133及び腸内球菌DEntaroeoceus )
ATCC9790゜以下の実施例は本発明の化合物の製
造方法を説明するものである。
実施例中、全ての温度はセラ成度で表わした。
本発明による化合物における二重結合配置の測定は13
C−核磁気共鳴スペクトル法によって行った。式(XV
I) XVla XMb式中、R′
及びR′は有機基を表わす、の夕′イブの三置換された
オレフィンにおいて、”I−H鳳Cc−ヘデローカップ
リングは、H&及びCcがトランス−位置〔式(Xvl
b))にある場合、これが対応するシス−位置〔式(X
Ma) )にある場合よ抄も常に実質的に大である。こ
のことを、本発明による化合物の式(■)、備)または
(II)の前駆物質の一つの配置を決定するために用い
た。
C−核磁気共鳴スペクトル法によって行った。式(XV
I) XVla XMb式中、R′
及びR′は有機基を表わす、の夕′イブの三置換された
オレフィンにおいて、”I−H鳳Cc−ヘデローカップ
リングは、H&及びCcがトランス−位置〔式(Xvl
b))にある場合、これが対応するシス−位置〔式(X
Ma) )にある場合よ抄も常に実質的に大である。こ
のことを、本発明による化合物の式(■)、備)または
(II)の前駆物質の一つの配置を決定するために用い
た。
tJ)1例1
2−(2−ブロモー2−フェニル−メチル)−3−オキ
ソ−4−ブロモ酪酸エチルエステルr 臭素430tを塩化メチレン5を中の2−ベンジリチン
アセト酢酸エチルニス:F−ル595PK−10乃至−
5°で滴下した。次に混合物を室温で1時間攪拌し、溶
媒を室温でストリッピングし、残渣にリグロインを加え
、そして残渣をデヵンデ。
ソ−4−ブロモ酪酸エチルエステルr 臭素430tを塩化メチレン5を中の2−ベンジリチン
アセト酢酸エチルニス:F−ル595PK−10乃至−
5°で滴下した。次に混合物を室温で1時間攪拌し、溶
媒を室温でストリッピングし、残渣にリグロインを加え
、そして残渣をデヵンデ。
−ジョンした。残渣に再びリグロインを加え、この混合
物を一夜放置した。沈殿した生成物を戸別し、リグロイ
ンから再結晶した。収率2五5チ、融点99〜101゜ IR(Xショール): 1738,1712.1575
−。
物を一夜放置した。沈殿した生成物を戸別し、リグロイ
ンから再結晶した。収率2五5チ、融点99〜101゜ IR(Xショール): 1738,1712.1575
−。
1460.1320.129G、1270,1208,
1181゜1143.1092,1030.11005
c ONM R(CD C1g ) : ’ =[19
1(3) t ? J =7 Hz ? 192〔2:
’q、J=7Hz*4.25(23at4.83(1)
dsJ=11Hzt&54(1)d、J=11Hzt7
−36(5)m ppm。
1181゜1143.1092,1030.11005
c ONM R(CD C1g ) : ’ =[19
1(3) t ? J =7 Hz ? 192〔2:
’q、J=7Hz*4.25(23at4.83(1)
dsJ=11Hzt&54(1)d、J=11Hzt7
−36(5)m ppm。
実施例l
2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−プロペノ
ン酸エチルエステル(E−A性体)洲冨 参オ例1に従って製造した物質32五5tをエタノール
5tKI解した。この溶液にチオフレア651を50℃
で一部づつ導入した。次に混合物を50℃で2時間攪拌
し、溶媒をストリッピングし、油状の残渣を水に採9人
れた。この混合物を濃アンモニア溶液でpH値にfA#
した後、酢酸エチルで3回抽出した。精製した抽出液を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣
をエタノール及びアセトンから再結晶した。収率” q
l’、融点162°。
ン酸エチルエステル(E−A性体)洲冨 参オ例1に従って製造した物質32五5tをエタノール
5tKI解した。この溶液にチオフレア651を50℃
で一部づつ導入した。次に混合物を50℃で2時間攪拌
し、溶媒をストリッピングし、油状の残渣を水に採9人
れた。この混合物を濃アンモニア溶液でpH値にfA#
した後、酢酸エチルで3回抽出した。精製した抽出液を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣
をエタノール及びアセトンから再結晶した。収率” q
l’、融点162°。
IR(Xショール): 1680,1620,1520
,1365゜1260.1205譚 。
,1365゜1260.1205譚 。
NMR(CDC1s+DM80):δ=7.75(1)
s、7.22(5)s、L25(1)+s、419(2
3g巾広い°、4.21(2)q、J=7Hz、1.2
5(3)t、J=7Hzppm。
s、7.22(5)s、L25(1)+s、419(2
3g巾広い°、4.21(2)q、J=7Hz、1.2
5(3)t、J=7Hzppm。
計算11ft:C6L3 H5,I N1(L 5
1t7実側++t:c61.o Hs、s N1(L2
S11.2実施例2 2−(2−7ミノチアゾルー4−イル)−3−フェニル
プロペノン酸(E−A性体) 実施例1に従って製造した化合物201をメタノール2
50 mlKmNし、1N水岐化ナトリウム溶液222
−に加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した後、メタ
ノールをストリッピングした。
1t7実側++t:c61.o Hs、s N1(L2
S11.2実施例2 2−(2−7ミノチアゾルー4−イル)−3−フェニル
プロペノン酸(E−A性体) 実施例1に従って製造した化合物201をメタノール2
50 mlKmNし、1N水岐化ナトリウム溶液222
−に加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した後、メタ
ノールをストリッピングした。
残った水相を2N塩酸でpH値&5に調節し、酢酸エチ
ルで2回抽出し、次に抽出液を徐々にpH値4に調節し
た。沈殿した生成物を戸別し、エタノールから再結晶し
た。収率7N2%、融点206〜207°(分解)。
ルで2回抽出し、次に抽出液を徐々にpH値4に調節し
た。沈殿した生成物を戸別し、エタノールから再結晶し
た。収率7N2%、融点206〜207°(分解)。
IR(ヌジョール): 1660,1620.1513
?、1321 。
?、1321 。
1226.1196個 。
NMR(CDCIs +DMSO) :δ=7.67
(1〕a 、 7.25(5)g、t9o(2)s巾広
い、&251:1)pPrn。
(1〕a 、 7.25(5)g、t9o(2)s巾広
い、&251:1)pPrn。
計算値:C3a5 H4,I N11.4 800
実測値:C3aOH4,2N11.2 812.7参オ
例2 2−(2,6−ジクロロベンジリデン)−3−オキソ−
4−クロロ酪酸エチルエステル 4−クロロアセト酢酸エチルエステル10f。
実測値:C3aOH4,2N11.2 812.7参オ
例2 2−(2,6−ジクロロベンジリデン)−3−オキソ−
4−クロロ酪酸エチルエステル 4−クロロアセト酢酸エチルエステル10f。
φ
2.6−ジクロベンズアルデヒド115F、氷酢酸[L
7−及びピペリジンCL35dをベンゼン15dに溶解
した。この溶液を6時間、水分離器を用いて沸騰させ、
次に放冷し、エーテル100m1を加え、この混合物を
各々1回づつ飽和重炭酸す) +7ウム溶液、水、1N
クエン酸溶液及び水で再び抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そしてd縮した。残った油を高真
空下で初期蒸留した。油状の残渣として生成物が得られ
、このものはガスクロマトグラフ及びNMRKよれば、
3:1混合物として2種の異性体を含んでいた。収率6
4.5%0 主成分として存在するZ −角柱体はイノプロパツール
を用いて細形としてこの混合物から再結晶することがで
きた。収1a5f、融点74〜76°。
7−及びピペリジンCL35dをベンゼン15dに溶解
した。この溶液を6時間、水分離器を用いて沸騰させ、
次に放冷し、エーテル100m1を加え、この混合物を
各々1回づつ飽和重炭酸す) +7ウム溶液、水、1N
クエン酸溶液及び水で再び抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そしてd縮した。残った油を高真
空下で初期蒸留した。油状の残渣として生成物が得られ
、このものはガスクロマトグラフ及びNMRKよれば、
3:1混合物として2種の異性体を含んでいた。収率6
4.5%0 主成分として存在するZ −角柱体はイノプロパツール
を用いて細形としてこの混合物から再結晶することがで
きた。収1a5f、融点74〜76°。
もはや結晶せぬ1:1z、/z混合物が母液中に残った
。
。
a) Z−異性体:
IRGKBr):1727,1708,1619,15
57,1441゜1430.1377.1232tMt
ぺNMR(CDCIg ) :δ=282 [1] s
? Z 52 (5) m t 4−60(23g、
4.12[2]q、’J=7Hz、LL98(3)t、
J=7Hzppm0 計算値: C4a6 HN3 C13A1実測値:
C4&4 H五4C15五1b) E−異性体 NMR(CDCIg) :δ=7.80(1)s 、7
.52〔5〕m、4.43(2)+s、4.40(2)
gJ=7Hz、1.38(3)t、J=7Hz ppm
。
57,1441゜1430.1377.1232tMt
ぺNMR(CDCIg ) :δ=282 [1] s
? Z 52 (5) m t 4−60(23g、
4.12[2]q、’J=7Hz、LL98(3)t、
J=7Hzppm0 計算値: C4a6 HN3 C13A1実測値:
C4&4 H五4C15五1b) E−異性体 NMR(CDCIg) :δ=7.80(1)s 、7
.52〔5〕m、4.43(2)+s、4.40(2)
gJ=7Hz、1.38(3)t、J=7Hz ppm
。
実施例3
2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−C2,6
−ジ?ロロフエニル)−プロペノン醒エチルエステル塩
醒塩(2−異性体) 参オ例2に述べた如くして最終的に製造粗製のE/Z混
合物52.2f及びチオウレア12−5tをエタノール
500WItK溶解した。5時間後、この溶液を50℃
に加熱し、次に室温で16時間放置した。生成物を戸別
した後、母液を濃縮することによって、同様な純度の第
二の結晶性7ラクシヨンを晶出させることができた。生
成物をエタノールから丹結晶した。収率36.5+%、
融点250℃。
−ジ?ロロフエニル)−プロペノン醒エチルエステル塩
醒塩(2−異性体) 参オ例2に述べた如くして最終的に製造粗製のE/Z混
合物52.2f及びチオウレア12−5tをエタノール
500WItK溶解した。5時間後、この溶液を50℃
に加熱し、次に室温で16時間放置した。生成物を戸別
した後、母液を濃縮することによって、同様な純度の第
二の結晶性7ラクシヨンを晶出させることができた。生
成物をエタノールから丹結晶した。収率36.5+%、
融点250℃。
IR(ヌジョール):1710,1635,1588,
1315゜1240.1160,1020crR0NM
R(DMSO):δ=&41(3)s巾広い、7.62
(1)g。
1315゜1240.1160,1020crR0NM
R(DMSO):δ=&41(3)s巾広い、7.62
(1)g。
7.50(3)m、7.07(1:Is、to4[z:
1qtJ=7 Hz。
1qtJ=7 Hz。
α911j)t、J=7土ppm。
計算値:C44,3H&4 N7.4 Sa4
Cl2a1実測値: C44,2H&6 N6.4
8aOC127,8実施例4 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2,6
−シクロロフエ二ル)−フロペノンIN(Z−異性体) ジオキサン50I!!7!及び水20−の混合物中の実
施例3に従って製造したエステル1ofの溶液に、45
%水酸化ナトリウム溶液6.5tを加え、この混合物を
還流下で56時間沸騰させた。水100−を/JIIえ
、ジオキサンをストリッピングし、水相を2N塩酸でp
HHz5に調節した。この混合物を酢酸エチルで2回
抽出した後、抽出液をpHHzに調節し、沈殿した生成
物を戸別した。収率8a7%、融点163〜165°(
分解)。
Cl2a1実測値: C44,2H&6 N6.4
8aOC127,8実施例4 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2,6
−シクロロフエ二ル)−フロペノンIN(Z−異性体) ジオキサン50I!!7!及び水20−の混合物中の実
施例3に従って製造したエステル1ofの溶液に、45
%水酸化ナトリウム溶液6.5tを加え、この混合物を
還流下で56時間沸騰させた。水100−を/JIIえ
、ジオキサンをストリッピングし、水相を2N塩酸でp
HHz5に調節した。この混合物を酢酸エチルで2回
抽出した後、抽出液をpHHzに調節し、沈殿した生成
物を戸別した。収率8a7%、融点163〜165°(
分解)。
IR(ヌジョール):1642,1601(ショルダー
)、1580.1405,1285.1198cn1
。
)、1580.1405,1285.1198cn1
。
NMR(DMSO) :δ=zas(4)m、Z16(
z〕a、巾広い。
z〕a、巾広い。
t9o[1)s I)pm。
参A例3
2−(4−クロロベンジリデン)−3−オキソ−4−ク
ロロ酪酸エチルエステル 4−クロロアセ)61エチルエステル25.7F、4−
クロロベンズアルデヒド2S、9f、ピペリジンα7
ml及び氷酢酸18−をベンゼン15−に溶解した。こ
の溶液を、水分離器を用いて、5時間沸騰させ、放冷し
、エーテル300−を加えた。
ロロ酪酸エチルエステル 4−クロロアセ)61エチルエステル25.7F、4−
クロロベンズアルデヒド2S、9f、ピペリジンα7
ml及び氷酢酸18−をベンゼン15−に溶解した。こ
の溶液を、水分離器を用いて、5時間沸騰させ、放冷し
、エーテル300−を加えた。
混合物を水で5回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を高真空下で蒸留した。
燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を高真空下で蒸留した。
得られた生成物は3/1の比におけるZ/E混合物であ
った。収率2五4チ、沸点[L5:161〜165゜ IR(フィルム):1720,1695(ショルダー)
、1622.1592,1494,1395,1315
,1290゜j260,2QrJOcm 。
った。収率2五4チ、沸点[L5:161〜165゜ IR(フィルム):1720,1695(ショルダー)
、1622.1592,1494,1395,1315
,1290゜j260,2QrJOcm 。
NMR(CDCI! ) :
a) Z−異性体 δ=7.75(1)s、7.30
(4)a。
(4)a。
442(2)s、4゜30(2)q、J=7出、1.3
1[:3)t。
1[:3)t。
J=7七1)pile
b) E−異性体 δ=Z 66 [1) g I
7−36 (4〕ist4.50(2:is 、4.5
Q [2)q 、J=7)Iz 、 1.25113)
t 。
7−36 (4〕ist4.50(2:is 、4.5
Q [2)q 、J=7)Iz 、 1.25113)
t 。
J=7 Hz ppm 0
計算値:C54,4H4,2Cl24.7実測値:C5
4,OH4,2C124,8実施例5 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(4−ク
ロロフェニル)−フロペノン敵エチルエステル NH。
4,OH4,2C124,8実施例5 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(4−ク
ロロフェニル)−フロペノン敵エチルエステル NH。
条4例3に述べた如くして製造した最終物質1a52及
びチオウレア2.82をエタノール275m1に浴1が
し、この溶液を2時間50°に加湛した。
びチオウレア2.82をエタノール275m1に浴1が
し、この溶液を2時間50°に加湛した。
溶媒を蒸発させた後、残った油に酢酸エチル及び水を加
え、この溶液を塩酸でpH値1に調節した。
え、この溶液を塩酸でpH値1に調節した。
酢酸エチル相を分離し、’xl Lsiマグネシウム上
で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残った粘性油は不純生酸
物からなっていた。散水性用を濃アンモニア溶液でpH
値11にA節し、欠にクロロホルムで3回抽出した。こ
の混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、クロロホルム
を蒸発させた後、生成物の純E−異性体をエタノールに
よって結晶させることができた。母液を中間圧のクロマ
トグラフにかけ、各々の場合に補形で、更にE−異性体
及びまた2−異性体を単離することができた。
で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残った粘性油は不純生酸
物からなっていた。散水性用を濃アンモニア溶液でpH
値11にA節し、欠にクロロホルムで3回抽出した。こ
の混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、クロロホルム
を蒸発させた後、生成物の純E−異性体をエタノールに
よって結晶させることができた。母液を中間圧のクロマ
トグラフにかけ、各々の場合に補形で、更にE−異性体
及びまた2−異性体を単離することができた。
a) E−異性体
融点119〜121°(分解)
IR(ヌジョール):3350,3240,3080,
1695゜16.50,1620,1530,1490
,1270,1205゜1182.1098儒 。
1695゜16.50,1620,1530,1490
,1270,1205゜1182.1098儒 。
NMR(CDC13) :δ=7.88(1’l!l、
7.2J3)m、&42(4] ist 5.50 C
2) s巾広い、4.!13(2〕(1、J=7Hz。
7.2J3)m、&42(4] ist 5.50 C
2) s巾広い、4.!13(2〕(1、J=7Hz。
1.3+3(3)t 、J=7)h ppm0計算値:
C54,5H4,2N9.1 8114C111,5実
6111値:C5五4 H4,5N9.2 81[1
8C111,4b、) z−異性体 融点114〜116°(分解) IR(ヌジョール):3360,3250,5100,
1698゜1630.1535,1222,1100.
10!+0.1010cm101O(CDCI! )
:δ=7.45(1:is、7.26(4:)m、&5
5(1)s、a2o(z)at巾広い、425[2]q
、J=7Hz。
C54,5H4,2N9.1 8114C111,5実
6111値:C5五4 H4,5N9.2 81[1
8C111,4b、) z−異性体 融点114〜116°(分解) IR(ヌジョール):3360,3250,5100,
1698゜1630.1535,1222,1100.
10!+0.1010cm101O(CDCI! )
:δ=7.45(1:is、7.26(4:)m、&5
5(1)s、a2o(z)at巾広い、425[2]q
、J=7Hz。
1.18(3)t 、J=7 Hz ppm0計H値:
C54,5H4,2N?、1 81α4C111,5実
i11+1イIIW:C3A5 H4,3Na6
8 9.8 C111,8実施例6 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(4−ク
ロロフェニル)−フロヘノン酸(hニー溪性体) 実施例5に述べた如くして製造した純E−異性体10f
をメタノール50Wt及び水20m1の混合物に溶解し
た。この溶液に2N水酸化ナトリウム溶液20−を加え
、この混合物を室温で一夜攪拌した。メタノールをスト
リッピングし、水相を2N塩酸でpH値3に調節し、沈
殿した生成物を戸別した。このものをエタノールから再
結晶した。
C54,5H4,2N?、1 81α4C111,5実
i11+1イIIW:C3A5 H4,3Na6
8 9.8 C111,8実施例6 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(4−ク
ロロフェニル)−フロヘノン酸(hニー溪性体) 実施例5に述べた如くして製造した純E−異性体10f
をメタノール50Wt及び水20m1の混合物に溶解し
た。この溶液に2N水酸化ナトリウム溶液20−を加え
、この混合物を室温で一夜攪拌した。メタノールをスト
リッピングし、水相を2N塩酸でpH値3に調節し、沈
殿した生成物を戸別した。このものをエタノールから再
結晶した。
収率6&6%、融点225°(分解)。
IR(ヌジョール):1650,1620,1585.
1338tMONMR(DMSO) :δ=7.72[
1]+s、7j5(43m、7.0−7.81j)巾広
いI&40(:1:IgppmO参シ例4、] 2−(2−フリリデン)−3−オキソ−4−クロロ酪酸
エチルエステル 4−クロロアセト酢酸エチルエステル200 F。
1338tMONMR(DMSO) :δ=7.72[
1]+s、7j5(43m、7.0−7.81j)巾広
いI&40(:1:IgppmO参シ例4、] 2−(2−フリリデン)−3−オキソ−4−クロロ酪酸
エチルエステル 4−クロロアセト酢酸エチルエステル200 F。
新らたに蒸留したフルフロール125.6F、ピペリジ
ン2.6−及び木酢r!!7−をベンゼン120m/に
溶解し、この溶液を、水分1liI器を用いて、51呼
間沸騰させた。この冷却した溶液にエーテル1tを加え
、この混合物を11i盪しながら各々1回づつ飽和重炭
酸ナトリウム溶液、水、2Mクエン酸溶液及び再び水で
抽出した。抽出液をkbHマグネシウム上で乾燥しそし
て濃縮した後、油が得られ、このものを高真空下で初期
蒸留した。生成物が粘性油として残り、 F、/Z異性
体比は4:1であった。収率8&8チ。
ン2.6−及び木酢r!!7−をベンゼン120m/に
溶解し、この溶液を、水分1liI器を用いて、51呼
間沸騰させた。この冷却した溶液にエーテル1tを加え
、この混合物を11i盪しながら各々1回づつ飽和重炭
酸ナトリウム溶液、水、2Mクエン酸溶液及び再び水で
抽出した。抽出液をkbHマグネシウム上で乾燥しそし
て濃縮した後、油が得られ、このものを高真空下で初期
蒸留した。生成物が粘性油として残り、 F、/Z異性
体比は4:1であった。収率8&8チ。
IR(ヌジョール):1720,1678,1620,
1450゜1415.1355,1303個 。
1450゜1415.1355,1303個 。
NMR(CDC13) : (異性体化合物による等
価のプロトンのシグナルを /4.によって分離した)
:δ=7.50(2)m、7.03/6.89(1)d
、J=7Hz。
価のプロトンのシグナルを /4.によって分離した)
:δ=7.50(2)m、7.03/6.89(1)d
、J=7Hz。
ts7(13ms4−48/4−50(2)!l 、4
a3/432(2)q 、J=7Hz 、 1.40/
1.34 (5) t 、J=7 Hz ppm0計算
flL:C54,4H4,6C114,6実測値:C5
4,3H4,5CI 14.8実施例、7 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2−7
1Jル)−フロペノン酸エチルエステル塩酸塩(E−異
性体) 一1例A・、に述べた如くして製造した異性体混合物5
2.2 F及びチオウレア101Fをエタノール850
rntK溶解した。この溶液を4時間50°に加熱し、
16時間室室温放置した。沈殿した生成物を戸別した。
a3/432(2)q 、J=7Hz 、 1.40/
1.34 (5) t 、J=7 Hz ppm0計算
flL:C54,4H4,6C114,6実測値:C5
4,3H4,5CI 14.8実施例、7 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2−7
1Jル)−フロペノン酸エチルエステル塩酸塩(E−異
性体) 一1例A・、に述べた如くして製造した異性体混合物5
2.2 F及びチオウレア101Fをエタノール850
rntK溶解した。この溶液を4時間50°に加熱し、
16時間室室温放置した。沈殿した生成物を戸別した。
母液を濃縮して、更に同一純度の生成物を得ることがで
きた。生成物をエタノールから再結晶した後、2−異性
体約10チを含むE−異性体が得られた。収率6’h4
%、融点〉250°。
きた。生成物をエタノールから再結晶した後、2−異性
体約10チを含むE−異性体が得られた。収率6’h4
%、融点〉250°。
エタノールから〈抄返し再結晶して、細形でE−異性体
を得ることができた。
を得ることができた。
IR(ヌジョール):1679,1620.130口、
1270゜1222.1156.1080.105G、
102551 。
1270゜1222.1156.1080.105G、
102551 。
NMR(DMSO) :δ=t6−az(1〕巾広い、
NH,7,86(1)d 、J=2)1z 、 7.7
5(1) fi 、 7.0 (1)d 、J=4)i
z。
NH,7,86(1)d 、J=2)1z 、 7.7
5(1) fi 、 7.0 (1)d 、J=4)i
z。
&90(1,Is、466(1,ldd、J=2Hz、
J=4Hz、420(2)q 、J=7Hz 、 t2
5(3)t 、J=7Hz ppm0計n値:C47,
9H4,4N9.5 81(L7 C111,8実測
イlK:c47.8 H4,5N?、1 81(L
2 C111,7実施例1&’“ 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2−フ
リル)−プロペノン&(E−41体)HI 実施例7:に述べた如くして製造した生成物a51をメ
タノール5〇−及び水50−の混合物に溶解した。この
溶液を2N*酸化すIIJウム溶液でpH値13にし、
室温で5時間攪拌した。メタノールをストリッピングし
、水溶液を2N塩酸でpH値7.5Ke8節し、酢酸エ
チルで2回抽出した。抽出液をpH値5tK’t!A節
し、生成物を戸別し、エタノールから再結晶した。収率
64.3チ、融点201°(分解)。
J=4Hz、420(2)q 、J=7Hz 、 t2
5(3)t 、J=7Hz ppm0計n値:C47,
9H4,4N9.5 81(L7 C111,8実測
イlK:c47.8 H4,5N?、1 81(L
2 C111,7実施例1&’“ 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2−フ
リル)−プロペノン&(E−41体)HI 実施例7:に述べた如くして製造した生成物a51をメ
タノール5〇−及び水50−の混合物に溶解した。この
溶液を2N*酸化すIIJウム溶液でpH値13にし、
室温で5時間攪拌した。メタノールをストリッピングし
、水溶液を2N塩酸でpH値7.5Ke8節し、酢酸エ
チルで2回抽出した。抽出液をpH値5tK’t!A節
し、生成物を戸別し、エタノールから再結晶した。収率
64.3チ、融点201°(分解)。
IR(ヌジョール):16i、1598,1570,1
540゜1330.1280cIn O NMR(DMSO) :δ=7.84(1)d、J=1
.5Hz 、7.64(1〕s、7.50[3]a巾広
い、&65(1)s、&61(2)s。
540゜1330.1280cIn O NMR(DMSO) :δ=7.84(1)d、J=1
.5Hz 、7.64(1〕s、7.50[3]a巾広
い、&65(1)s、&61(2)s。
広がった、Pplma
計算値:C3QI HN3 N11.9 81五5
実側値:C3a4 HN3 N11.6 812.
8年A例・S。
実側値:C3a4 HN3 N11.6 812.
8年A例・S。
2−(3−チェニリデン)−3−オキソ−4−クロロ酪
酸エチルエステル 4−クロロアセト酢酸エチル55.5?、チオフェン−
5−アルデヒド41f、木酢散五8−及びピペリジン1
5 dをベンゼン30dlCr6解した。
酸エチルエステル 4−クロロアセト酢酸エチル55.5?、チオフェン−
5−アルデヒド41f、木酢散五8−及びピペリジン1
5 dをベンゼン30dlCr6解した。
この溶液を、水分離器を用いて、7時間線n8せ、溶液
が冷却した後、エーテル400−を加え、この混合物を
水で3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
そして溶媒を蒸発させた後、粗製の生成物を初期蒸留に
付し、次に残渣を短いシリカゲルカラム(70〜230
メツシユ)(移動相:石油エーテル/エーテル8/!)
で精製した。
が冷却した後、エーテル400−を加え、この混合物を
水で3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
そして溶媒を蒸発させた後、粗製の生成物を初期蒸留に
付し、次に残渣を短いシリカゲルカラム(70〜230
メツシユ)(移動相:石油エーテル/エーテル8/!)
で精製した。
油として2混合物が得られた。収率65 %0IR(フ
ィルム):1720.1690.160?、1265゜
124001t 。
ィルム):1720.1690.160?、1265゜
124001t 。
NMR(CDC13):δ=7.54−7.83[:2
]m、&95−7.50[2) m + 4−52 /
445 (2) s * 4.35 /4−26 [2
] q *J=7Hz、1.27/1.52(31t、
J=7Hzppm (異性体化合物及び相互に対応する
ものから生じたシグナルを11/、、によって分離した
)。
]m、&95−7.50[2) m + 4−52 /
445 (2) s * 4.35 /4−26 [2
] q *J=7Hz、1.27/1.52(31t、
J=7Hzppm (異性体化合物及び相互に対応する
ものから生じたシグナルを11/、、によって分離した
)。
計算値:C3t1 H4,3S12.4 C11五7
実測値:C3t7 H45S12.4 CI 12
.6実施例′、?′ 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(3−?
エニル)−フロペノン酸エチルエステル塩酸塩(E−異
性体) NH,−HCI 専4例、5.に述べた如くして製造したルタ混合物22
2及びチオウレア6.52をエタノール100tne
K +”:i 76し、2.5時間50°に71[1熱
した。この溶液を蒸発させ、残渣に少量の水及び酢酸エ
チルを加え、生成物を戸別した。収率22チ、融点21
3〜215’ (分解)。
実測値:C3t7 H45S12.4 CI 12
.6実施例′、?′ 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(3−?
エニル)−フロペノン酸エチルエステル塩酸塩(E−異
性体) NH,−HCI 専4例、5.に述べた如くして製造したルタ混合物22
2及びチオウレア6.52をエタノール100tne
K +”:i 76し、2.5時間50°に71[1熱
した。この溶液を蒸発させ、残渣に少量の水及び酢酸エ
チルを加え、生成物を戸別した。収率22チ、融点21
3〜215’ (分解)。
IR(ヌジョール):1685,1620,1278c
In ONMR(CDsOD) :δ=a18(3s、
Z87(1)dd、J=2Hz 、J=4Hz 、7.
53(1)dd 、J=4Hz 、J=6Hz。
In ONMR(CDsOD) :δ=a18(3s、
Z87(1)dd、J=2Hz 、J=4Hz 、7.
53(1)dd 、J=4Hz 、J=6Hz。
&95(1)dd、J=2Hz、J=6H1,&86(
13m。
13m。
442(2]q、J ==7Hz、1.32(3,)t
、J−=7Hz ppm。
、J−=7Hz ppm。
計算値:C45,5H4,I NA3 52112
C111,2実測値:C4aI H44NA3
S19.5 C11(L99実施10 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(5−チ
ェニル)−フロペノンfi(E−A柱体)瓶 メタノール10−に溶解した実施例19′に述べた如く
して調造した生成物五32に2N水酸化ナトリウム溶液
8−を加木た。この溶液を一夜室温で放置し、メタノー
ルをストリッピングし、残渣を水VcM解した。pH値
を2N塩酸で8に調節し、水l@液を酢酸で5回抽出し
た。pH値を3に調節して生成物を沈殿させ、そして炉
別した。収率5α5チ、融点172〜175°(分解)
。
C111,2実測値:C4aI H44NA3
S19.5 C11(L99実施10 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(5−チ
ェニル)−フロペノンfi(E−A柱体)瓶 メタノール10−に溶解した実施例19′に述べた如く
して調造した生成物五32に2N水酸化ナトリウム溶液
8−を加木た。この溶液を一夜室温で放置し、メタノー
ルをストリッピングし、残渣を水VcM解した。pH値
を2N塩酸で8に調節し、水l@液を酢酸で5回抽出し
た。pH値を3に調節して生成物を沈殿させ、そして炉
別した。収率5α5チ、融点172〜175°(分解)
。
IR(KBr):1628,1367.1262.10
28m 。
28m 。
NMR(DMF ) :δ=&5.N−H,極めて巾広
い、ztps〔1〕8、広がった。7.86〔1)dd
、J1=1.5Hz 、J*=3Hz。
い、ztps〔1〕8、広がった。7.86〔1)dd
、J1=1.5Hz 、J*=3Hz。
7.54 (1] ddd e Js =I Hz t
J4 =6 Hz t 6.91 [1]ddd r
J4=:6Hz、Jt=1.5Hz、&70(1)a
ppm0計算値:C47,6H五2 N11.I
S25.4実測値:C47,2H&1 N114 5
2m3参才例6 ナトリウムE−7−C2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−ベンジリゾyアセタミド〕−3−アセトキ
シメチル−5−セフェム−4−カルボキシレート 晶2 酢酸エチル200d中の実施例2に述べた如くして製造
した生成物49fの懸濁液を0〜5″に冷。
J4 =6 Hz t 6.91 [1]ddd r
J4=:6Hz、Jt=1.5Hz、&70(1)a
ppm0計算値:C47,6H五2 N11.I
S25.4実測値:C47,2H&1 N114 5
2m3参才例6 ナトリウムE−7−C2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−ベンジリゾyアセタミド〕−3−アセトキ
シメチル−5−セフェム−4−カルボキシレート 晶2 酢酸エチル200d中の実施例2に述べた如くして製造
した生成物49fの懸濁液を0〜5″に冷。
却し、オキシ塩化リン5−8Fを加えた。50分後、酢
酸エチル5yAK溶解したトリメチルシリルアセタミド
五3fを加え、次にオキシ塩化すン工8tを更に加えた
。この混合物を続いて15分間0゜で撹拌し、次にジメ
チルホルムアミド1.8w1tヲ7JOえた。更1c4
0分後、混合物を一10″に冷却し、水10〇−及びア
セトン75−の混合物中の7−アミンセファロスポラン
@Fh44f及び重炭識ナトリウム4tの−56に冷却
された溶液に滴下した。次にこの混合物を2時間撹拌し
、この間、PH値を飽和重炭酸ナトリウム溶液によって
6に保持した。この溶液を濾過し、水相を分離し、酢酸
エチルで1回洗浄し、酢酸エチルを加え、この混合物を
pH値工5に:JI4WJシた。酢酸エチルを分離し、
水相を酢酸エチルで更に2回抽出した。合液した酢酸エ
チル相に水を加え、この混合物をpHHzにした。水相
を分離し、凍結乾燥し、生成物201を得た。
酸エチル5yAK溶解したトリメチルシリルアセタミド
五3fを加え、次にオキシ塩化すン工8tを更に加えた
。この混合物を続いて15分間0゜で撹拌し、次にジメ
チルホルムアミド1.8w1tヲ7JOえた。更1c4
0分後、混合物を一10″に冷却し、水10〇−及びア
セトン75−の混合物中の7−アミンセファロスポラン
@Fh44f及び重炭識ナトリウム4tの−56に冷却
された溶液に滴下した。次にこの混合物を2時間撹拌し
、この間、PH値を飽和重炭酸ナトリウム溶液によって
6に保持した。この溶液を濾過し、水相を分離し、酢酸
エチルで1回洗浄し、酢酸エチルを加え、この混合物を
pH値工5に:JI4WJシた。酢酸エチルを分離し、
水相を酢酸エチルで更に2回抽出した。合液した酢酸エ
チル相に水を加え、この混合物をpHHzにした。水相
を分離し、凍結乾燥し、生成物201を得た。
IR(ヌジE−ル):1750cm 。
NMR(CDsOD) :δ=7.78(:1)s、7
.29(53m、&32(1)s 、5.82(1:I
d、J=5 Hz、5.09(1)d、J=5Hz、5
.06(1)d、J==14Hz、4.83(+:ld
、J=14Hz、五60(1)d、J=18Hz、32
9(1)d。
.29(53m、&32(1)s 、5.82(1:I
d、J=5 Hz、5.09(1)d、J=5Hz、5
.06(1)d、J==14Hz、4.83(+:ld
、J=14Hz、五60(1)d、J=18Hz、32
9(1)d。
J=18 Hz、2.03(53s ppm。
パ\
亭4例7
ナトリウムE−6−1:2−(2−アミノチアゾルー4
−イル)−2−ベンジリデンアセタミドニーペナム−3
−カルボキシレート 実施例2に述べた如くして得られた生成物1.9ft、
IP、tj例1g における方法に従い、7−アミ/−
t=770スボ2ン酸の代りに6−アミノ−ペニシラン
酸と反応させた。凍結乾燥したナトリウム塩1.4fe
得た。融点25o0゜ rR(KBr):1761,1607.j508cm−
”。
−イル)−2−ベンジリデンアセタミドニーペナム−3
−カルボキシレート 実施例2に述べた如くして得られた生成物1.9ft、
IP、tj例1g における方法に従い、7−アミ/−
t=770スボ2ン酸の代りに6−アミノ−ペニシラン
酸と反応させた。凍結乾燥したナトリウム塩1.4fe
得た。融点25o0゜ rR(KBr):1761,1607.j508cm−
”。
NMR(CD30D)ニア、78[1]s、7.25(
53g、653〔1〕ε+、 a62(2)s、
4.25(1)s、 に58(:6)sPmQ 喉劣例18゜ トリエチルアンモニウムZ−7−[2−アミノチアゾル
ー4−イル)−2−(2,6−ジクロロベンジリデン)
−アセタミド]−3−アセトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート H1 無水ジメチルホルムアミド15−中の実施例今による生
成物2.1tの溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールα681及びN、N’−ジシクロヘキシルカルボジ
イきドto srを加え、この混合物全室温で5時間攪
拌した。混合物を21−5過し、この母液に塩化メチレ
ン25−中の7−アミノセ7アロスボラ7g1.56f
及びトリエチルアミン2.0−の溶液を滴下した。この
反応溶液を室温でエチルで数回洗浄した。この水溶液1
t2N塩酸でpH値4.5に調節し、沈殿した生成物t
P別し、水で洗浄し、水酸化カリウム上で乾燥した。粗
製の生成物を酢酸エチルと共に1−間攪拌し、P別し、
残渣會メタノールと共に1時間攪拌し、再びP別し、r
液を冷却蒸発乾固させた。残渣を水酸化カリウム上で乾
燥した。所望の生成物cL61が得られた。
53g、653〔1〕ε+、 a62(2)s、
4.25(1)s、 に58(:6)sPmQ 喉劣例18゜ トリエチルアンモニウムZ−7−[2−アミノチアゾル
ー4−イル)−2−(2,6−ジクロロベンジリデン)
−アセタミド]−3−アセトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート H1 無水ジメチルホルムアミド15−中の実施例今による生
成物2.1tの溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールα681及びN、N’−ジシクロヘキシルカルボジ
イきドto srを加え、この混合物全室温で5時間攪
拌した。混合物を21−5過し、この母液に塩化メチレ
ン25−中の7−アミノセ7アロスボラ7g1.56f
及びトリエチルアミン2.0−の溶液を滴下した。この
反応溶液を室温でエチルで数回洗浄した。この水溶液1
t2N塩酸でpH値4.5に調節し、沈殿した生成物t
P別し、水で洗浄し、水酸化カリウム上で乾燥した。粗
製の生成物を酢酸エチルと共に1−間攪拌し、P別し、
残渣會メタノールと共に1時間攪拌し、再びP別し、r
液を冷却蒸発乾固させた。残渣を水酸化カリウム上で乾
燥した。所望の生成物cL61が得られた。
IR(KBr):1775,1735,1675,16
20tyR。
20tyR。
NMR(CD、00):δ=7.2−7.44(4)m
、 478[:13s。
、 478[:13s。
A71(1)d、J=6Hz、 5.07[:1]d、
J=12Hz。
J=12Hz。
a’05(1)d、 J=6Hz、 4.82(1〕d
、 J=12Hz。
、 J=12Hz。
A60(1]d、J=18Hz、A38[:I〕d、J
=18Hz。
=18Hz。
2.07(3)ss、 123(6:lq、 J=7H
z及びA52[:9]t。
z及びA52[:9]t。
J=7Hz、ppm。
参可例9
F−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2
−(2−フリリデン)アセタミド〕−5−アセトキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸 前もって十分に加熱したフラスコ中の無水ジメチルホル
ムアミド3〇−中に窒素下にて、実施例′どに従って製
造した生成物2. Ot 全溶解した0この浴液に1−
ヒドロキシベンゾトリアゾールt 12 y 及0=
N+N’−ジシクロへキシルカルボジイミド1.7fを
加え、この混合物を室温で6時間攪拌した。ジシクロへ
キシルクレアkP別した後、このPMに塩化メチレン2
〇−中の7−アミツセフアクスボラン酸2−29及びト
リエチルアミン五4tの溶液を滴下した。この混合物を
一夜攪拌し、次に蒸発乾固させ、残漬1kpH値7で溶
解させた。水溶液を酢酸エチルで数回抽出した後、2N
塩酸でpH12,5に調節し、30分間攪拌した。
−(2−フリリデン)アセタミド〕−5−アセトキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸 前もって十分に加熱したフラスコ中の無水ジメチルホル
ムアミド3〇−中に窒素下にて、実施例′どに従って製
造した生成物2. Ot 全溶解した0この浴液に1−
ヒドロキシベンゾトリアゾールt 12 y 及0=
N+N’−ジシクロへキシルカルボジイミド1.7fを
加え、この混合物を室温で6時間攪拌した。ジシクロへ
キシルクレアkP別した後、このPMに塩化メチレン2
〇−中の7−アミツセフアクスボラン酸2−29及びト
リエチルアミン五4tの溶液を滴下した。この混合物を
一夜攪拌し、次に蒸発乾固させ、残漬1kpH値7で溶
解させた。水溶液を酢酸エチルで数回抽出した後、2N
塩酸でpH12,5に調節し、30分間攪拌した。
生成物’rP別し、KOH上で乾燥した0この粗製の生
成物を酢酸エチルと共に1時間攪拌し、P別し、次に冷
メタノールに溶解した。生成物t濾過及び溶液の蒸発に
よって単離した。
成物を酢酸エチルと共に1時間攪拌し、P別し、次に冷
メタノールに溶解した。生成物t濾過及び溶液の蒸発に
よって単離した。
IR(KBr):1759.’1612.1514.1
597゜12496n 。
597゜12496n 。
NMR(CD300):δ=7.54(:1)s、 7
.52(1)s。
.52(1)s。
6.60(1)s、 6.44[:2)m、 5.76
[:1]d、 J=5Hz。
[:1]d、 J=5Hz。
5.04(1)d、 J =5Hz、 4.98(1:
ld、 J=11Hz。
ld、 J=11Hz。
4.80(1)d、 J=11Hz、 A38(1)d
、 J=17Hz。
、 J=17Hz。
340(1)d、J=17Hz、2.01(3:18p
pmO祭A例10 ナトリウムE−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(3−チェニリデン)−アセタミド〕−3
−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート 実施例10に従って調造した生成物1.0 ? fQA
例′8に述べた如くして反応させた。pH値4.5で沈
殿した遊離1¥21r:2N水酸化ナトリウム溶液によ
ってpH値6.5で水に溶解し、次に凍結乾燥した。所
望の化合物[171が得られた。
pmO祭A例10 ナトリウムE−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(3−チェニリデン)−アセタミド〕−3
−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート 実施例10に従って調造した生成物1.0 ? fQA
例′8に述べた如くして反応させた。pH値4.5で沈
殿した遊離1¥21r:2N水酸化ナトリウム溶液によ
ってpH値6.5で水に溶解し、次に凍結乾燥した。所
望の化合物[171が得られた。
IR(ヌジョール): 1758,1605,1412
.1220rnO NivfR(CDs OD ) :δ=7.76(1)
s、 7.52(1)d。
.1220rnO NivfR(CDs OD ) :δ=7.76(1)
s、 7.52(1)d。
J=2Hz、7.29(1)dd、J=2Hz、J=6
Hz、6.79(1)d、 J=6Hz、 5.79(
1)d、J=5Hz、 5.08(1)d。
Hz、6.79(1)d、 J=6Hz、 5.79(
1)d、J=5Hz、 5.08(1)d。
J=5Hz、 5.00(1)d、J=11Hz、4.
82(1)d。
82(1)d。
J=11Hz、 五60(1)d、J=18Hz、五3
2(1)d。
2(1)d。
J=18Hz、2.041j〕s ppm□挙趨例1
1 ナトリウムE−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(4−クロロベンジリデン)−アセタミド
クー3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート 実施例6に述べ友如くして大造した化合物2.02を参
月例、?に述べた如くして反応させた。
1 ナトリウムE−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(4−クロロベンジリデン)−アセタミド
クー3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート 実施例6に述べ友如くして大造した化合物2.02を参
月例、?に述べた如くして反応させた。
pHM2.5で1別した粗製の生成物を冷メタノールに
溶解し、この溶液を濾過し、そして蒸発乾固させた。残
渣をpH値6.8で2N水酸化ナトリウム溶液によって
水に溶解させた。所望の生成物0.9f全水溶液の凍結
乾燥によって単離したうl1l(ヌジョール):157
9,1610,1515cm−”。
溶解し、この溶液を濾過し、そして蒸発乾固させた。残
渣をpH値6.8で2N水酸化ナトリウム溶液によって
水に溶解させた。所望の生成物0.9f全水溶液の凍結
乾燥によって単離したうl1l(ヌジョール):157
9,1610,1515cm−”。
Ni1(CD、 OD) :δ=7.67〔1〕s、
725(4)m。
725(4)m。
&35(1)s、 5.82[1]d、 J=5Hz、
5.10(1)d。
5.10(1)d。
J=5Hy、、 5.02(1〕d、 J=12Hz、
4.85(1)d。
4.85(1)d。
J =l 211z、 5.61 〔1) d、 J=
17 f(z、 3.55(1) d。
17 f(z、 3.55(1) d。
J=17Hz、2.06(33s ppm。
拳4例12
ナトリウムg−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(4−クロロベンジリデンクーアセタミド
〕−ペナム−3−カルボキシレート 間■2 実施例6による生成物2.3fを参考例・7に述べた如
くして反応させた。凍結乾燥したナトリウム塩1.02
が得られた。
イル)−2−(4−クロロベンジリデンクーアセタミド
〕−ペナム−3−カルボキシレート 間■2 実施例6による生成物2.3fを参考例・7に述べた如
くして反応させた。凍結乾燥したナトリウム塩1.02
が得られた。
IR(ヌジョー/L’) : 1755.1600cm
−”。
−”。
NMR(CDsoo):δ=7.71 [13g、 7
.24 (4)m。
.24 (4)m。
&36(1)s、 a591:2:1m、 420(1
3g、 1.55(3)s。
3g、 1.55(3)s。
t54(5)、11 ppm、l
挙(例13
Z−6−(2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2
−(2,6−ジクロロベンジリデン)−アセタミド〕−
ペナムー3−カルボン酸実施例4による生成物α9Fを
無水ジメチルホルムアミド15mに溶解し7C6ヒドロ
ギシペンゾトリアゾールα3f及びジシクロへキシルカ
ルボジイミドCL44f’if加え、この混合物を室温
で5時間費拌した。混合物を濾過し、母液を塩化メチレ
ン25−中のアミノペニシラン酸a41F及びトリエチ
ルアミンα9−の溶液に滴下した□この混合物全室温で
一夜攪拌した後、蒸発させ、残渣に水及び酢酸エチルを
加え、この混合物ftpH値&5に調節し友。混合物を
P ifA ’ L、、有機相を分離し、水相を酢酸エ
チルで1回洗浄した。次に生成物の相t−pH値2.8
に調節し、そして濾過した。
−(2,6−ジクロロベンジリデン)−アセタミド〕−
ペナムー3−カルボン酸実施例4による生成物α9Fを
無水ジメチルホルムアミド15mに溶解し7C6ヒドロ
ギシペンゾトリアゾールα3f及びジシクロへキシルカ
ルボジイミドCL44f’if加え、この混合物を室温
で5時間費拌した。混合物を濾過し、母液を塩化メチレ
ン25−中のアミノペニシラン酸a41F及びトリエチ
ルアミンα9−の溶液に滴下した□この混合物全室温で
一夜攪拌した後、蒸発させ、残渣に水及び酢酸エチルを
加え、この混合物ftpH値&5に調節し友。混合物を
P ifA ’ L、、有機相を分離し、水相を酢酸エ
チルで1回洗浄した。次に生成物の相t−pH値2.8
に調節し、そして濾過した。
かくして生成物CL5fが得られた◇
IR(KBr):1770(ショルダーL 1728
,1637CM−”6 NMR(CD30D ) :δ=7.1(4)m、 6
.74(1)s、 a52(lld、 J=6Hz、
5.45(1)d、 J=6Hz、 4.31(1:i
s。
,1637CM−”6 NMR(CD30D ) :δ=7.1(4)m、 6
.74(1)s、 a52(lld、 J=6Hz、
5.45(1)d、 J=6Hz、 4.31(1:i
s。
1.49(3)s、 1.471j〕s ppm0率
オ例14 2−(2,4,6−ドリメチルベ/ジリデン)−3−オ
キノー4−クロロ酪酸エチルエステル2.4.6−1’
リメチルペンズアルデヒド90f14−クロロアセト酢
酸エチルエステル150 ?。
オ例14 2−(2,4,6−ドリメチルベ/ジリデン)−3−オ
キノー4−クロロ酪酸エチルエステル2.4.6−1’
リメチルペンズアルデヒド90f14−クロロアセト酢
酸エチルエステル150 ?。
ピペリジン2.6 d及び氷酢酸7Wt’iヘンゼン6
゜−に溶解し、この溶液を水分離器を用いて6時間沸騰
させた。冷却した溶液Kr!#酸エチル200dを加え
、この溶液を各々1回ずつ飽和重炭酸ナトリウム溶液、
水、1Mクエン酸溶液で抽出し、抽出液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させたり粗製の生成物を高
真空下で初期蒸留して遇刺景の4−クロロアセト酢酸エ
チルエステルを除去した。生成物をシリカゲル60 (
Merek 。
゜−に溶解し、この溶液を水分離器を用いて6時間沸騰
させた。冷却した溶液Kr!#酸エチル200dを加え
、この溶液を各々1回ずつ飽和重炭酸ナトリウム溶液、
水、1Mクエン酸溶液で抽出し、抽出液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させたり粗製の生成物を高
真空下で初期蒸留して遇刺景の4−クロロアセト酢酸エ
チルエステルを除去した。生成物をシリカゲル60 (
Merek 。
70〜230メツシユ)上でクロマトグラフにかけた後
、E−異性体21fをインプロパツールから結晶させる
ことができ、5 : I Z/EA合物が油状物として
母液に残った。合計収率39チ。E−異性体:融点85
°。
、E−異性体21fをインプロパツールから結晶させる
ことができ、5 : I Z/EA合物が油状物として
母液に残った。合計収率39チ。E−異性体:融点85
°。
IR(Jショール):〜1700,1610.1!i1
0゜1250、1175.1135.1095.1+1
30. qyo′!−’。
0゜1250、1175.1135.1095.1+1
30. qyo′!−’。
NMR(CDCIg) :δ=a02(1)s、 6.
90(2)s。
90(2)s。
4.37(2)q、 J=7Hz、4.04[23m、
2.32(5)a。
2.32(5)a。
Z20[6)l、 t3B(3)t、 J=7Hz
ppm。
ppm。
計算値:C6!52 H45C112,0実測値:C
65,l H48C112,02−異性体: NMR(CDC1s):δ=7.98(1)s、 A8
4(23g、 4.56(2)s、 4.06[2]q
、 J=7Hz、 2.321j〕s、 2.20(6
)S、C9j (3) t、 J=7Hzp p m。
65,l H48C112,02−異性体: NMR(CDC1s):δ=7.98(1)s、 A8
4(23g、 4.56(2)s、 4.06[2]q
、 J=7Hz、 2.321j〕s、 2.20(6
)S、C9j (3) t、 J=7Hzp p m。
実施例11
2−(アミノチアゾルー4−イル)−5−C2゜4、6
− ) I) /チルフェニル)−フロペノン酸エチル
エステル(2−異性体) テトラヒドロフラン21〇−及び水9〇−中の祭シ例1
4において製造したZ/E混合物32t1酢酸ナトリウ
ム9を及びチオウレアa8fの溶液を室温で48時間攪
拌した。テトラヒドロフランをストリッピングし、水相
t−pH値8に調節し、酢酸エチルで5回抽出した。M
様相を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。ジオキサ
ンから結晶させ、融点122〜124°のジオキサン1
//2そルを含む純2−異性体&5fを得之。クロマト
グラフによって母液から第二のフラクション金得ること
ができた。
− ) I) /チルフェニル)−フロペノン酸エチル
エステル(2−異性体) テトラヒドロフラン21〇−及び水9〇−中の祭シ例1
4において製造したZ/E混合物32t1酢酸ナトリウ
ム9を及びチオウレアa8fの溶液を室温で48時間攪
拌した。テトラヒドロフランをストリッピングし、水相
t−pH値8に調節し、酢酸エチルで5回抽出した。M
様相を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。ジオキサ
ンから結晶させ、融点122〜124°のジオキサン1
//2そルを含む純2−異性体&5fを得之。クロマト
グラフによって母液から第二のフラクション金得ること
ができた。
IR(ヌジョール): 5600,3210,1710
.164G。
.164G。
1540、1465,1285,1230,1210,
1140゜1110.1080.10104O’。
1140゜1110.1080.10104O’。
NMR(DMF):δ=7.56(1)s、 7.30
(2)a、 l&、91(23s、 A30(1)s、
五9?[2]q、 J=7H’z、 2.231j)
g、 2.16[:6]+、α8S(5〕t、J=7H
z ppm(。
(2)a、 l&、91(23s、 A30(1)s、
五9?[2]q、 J=7H’z、 2.231j)
g、 2.16[:6]+、α8S(5〕t、J=7H
z ppm(。
生成物1M+ジオキサン172Mに対する計算値:C6
A2 H&7 A7.8 sa9実測値:C6&
OH&8 A7.7 39.0実施例′t2 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2,4
,6−1/チルフエニル)−プロベノン酸(2−異性体
) 、NH鵞 実施例? 7.に対する生成物6.1yをジオキサン1
5〇−及び1.5N水酸化す) IJウム溶液45mの
混合物に溶解したつこの溶液を一夜還流下で沸騰させ、
次にジオキチンをストリッピングし、残漬を水50rn
tで希釈し、この混合物をPaしたOP沿°を希塩酸で
pI(値5に調節し、10分後に再び濾過した。残漬を
メタノールから再結晶し、72チの収率で所望の生成物
を得た。融点ン2(10°。
A2 H&7 A7.8 sa9実測値:C6&
OH&8 A7.7 39.0実施例′t2 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2,4
,6−1/チルフエニル)−プロベノン酸(2−異性体
) 、NH鵞 実施例? 7.に対する生成物6.1yをジオキサン1
5〇−及び1.5N水酸化す) IJウム溶液45mの
混合物に溶解したつこの溶液を一夜還流下で沸騰させ、
次にジオキチンをストリッピングし、残漬を水50rn
tで希釈し、この混合物をPaしたOP沿°を希塩酸で
pI(値5に調節し、10分後に再び濾過した。残漬を
メタノールから再結晶し、72チの収率で所望の生成物
を得た。融点ン2(10°。
IR(KBr):1675,1565.1475,15
95゜1307、1242,1199,1171crR
。
95゜1307、1242,1199,1171crR
。
NMR(DMF):δ=7.52[1]s、 7.20
(2)s、’6.91[23s、 S75(1)s、
2.23(93s ppm□計算値: C62,5H
5,6N9.7 81 t1実側値:C62,OH&O
N?、B S11.2実施例13 2−(2−ジクロロホスホリルアミノチアゾルー4−イ
ル)−5−C2,4,6−ドリメチルフエニル)−プロ
ペノン酸クロライド(2−異性体)実施例12によるカ
ルボン酪22を窒素雰囲気下にて塩化メチレン5Qdに
懸濁させた。五塩化リン32を0°で加え、この混合物
を室温で4時間攪拌したO濾過後、P銭金蒸発させ、残
った油をエーテルによって結晶させた。収−[19o融
点161〜162’(分解う0 IR(ヌショール): 176o、1570,1560
.C310゜1275.1235,1175.106G
、1010.910(7)−1ONMIZ(CDCI、
) :δ=c−14,5−1s、s(:1)極めて巾
広い。
(2)s、’6.91[23s、 S75(1)s、
2.23(93s ppm□計算値: C62,5H
5,6N9.7 81 t1実側値:C62,OH&O
N?、B S11.2実施例13 2−(2−ジクロロホスホリルアミノチアゾルー4−イ
ル)−5−C2,4,6−ドリメチルフエニル)−プロ
ペノン酸クロライド(2−異性体)実施例12によるカ
ルボン酪22を窒素雰囲気下にて塩化メチレン5Qdに
懸濁させた。五塩化リン32を0°で加え、この混合物
を室温で4時間攪拌したO濾過後、P銭金蒸発させ、残
った油をエーテルによって結晶させた。収−[19o融
点161〜162’(分解う0 IR(ヌショール): 176o、1570,1560
.C310゜1275.1235,1175.106G
、1010.910(7)−1ONMIZ(CDCI、
) :δ=c−14,5−1s、s(:1)極めて巾
広い。
7.82(13s、 495[2]s、 6.64(l
ld、 J=2Hz。
ld、 J=2Hz。
2.35(53m、 2.30(4)s、 ppm0灸
イ例l5 A)ナトリウムZ−6−(2−(2−アミノチアゾルー
4−イル)−2−(2,4,6−ドリメチルペンジリデ
ン)−アセタミド〕−ペナムー3−カルボキシレート NH冨 実施例12による生成物1ft−′J!f!4例【3に
述べた如くして反応させko PH1e 2.5で沈殿
した酸を酢酸エチル/水に懸濁させ、2N水酸化ナトリ
ウム溶液の添加によってpH値7で#解させた。
イ例l5 A)ナトリウムZ−6−(2−(2−アミノチアゾルー
4−イル)−2−(2,4,6−ドリメチルペンジリデ
ン)−アセタミド〕−ペナムー3−カルボキシレート NH冨 実施例12による生成物1ft−′J!f!4例【3に
述べた如くして反応させko PH1e 2.5で沈殿
した酸を酢酸エチル/水に懸濁させ、2N水酸化ナトリ
ウム溶液の添加によってpH値7で#解させた。
酢酸エチルを分離した後、水相を凍結乾燥し九〇ナトリ
ウム塩α8tが得られ、このものは1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの残渣ヲ含んでいた。
ウム塩α8tが得られ、このものは1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの残渣ヲ含んでいた。
IR(ヌジョール、):1750,1600傷 。
NMR(CD、OD):δ=7.44(1)a、 48
2(2)a。
2(2)a。
6.65(1)s、 !1L45(1]d、J=5Hy
、、5.371:1)d。
、、5.371:1)d。
J=5Hz、 4.07(j ) m、 2.2
2(9) s、 1.49[3]s。
2(9) s、 1.49[3]s。
1.43〔3〕き 。
B) 6−アミノペニシラン酸0.43 Fを80チ
水性テトラヒドロ7ラン20−に、トリエチルアミンに
よりpH値7〜8で溶解した。実施例27による生成物
をθ°で導入し、この間、トリエチルアミンの添加によ
ってpH@を7.5に保持した。
水性テトラヒドロ7ラン20−に、トリエチルアミンに
よりpH値7〜8で溶解した。実施例27による生成物
をθ°で導入し、この間、トリエチルアミンの添加によ
ってpH@を7.5に保持した。
次いでこの混合物を室温で2時間攪拌し、テトラヒドロ
フランをストリッピングし、水溶液を酢酸エチルで2回
抽出しに6水相から残っている酢酸エチルを除去し、次
に2N@酸によってpH値2.0に調節した。沈殿した
生成物全1別し、水10frLtK懸濁させ、このmy
iti液を50’及びpH値3で3時間攪拌した。この
ものを再び濾過し、残漬を上記の如く、凍結乾燥したす
) IJウム塩に転化した。収tα7f0 4考例t6 ナトリウムZ−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イルノー2−(2,4,6−ドリメチルペンジリデン)
−アセタミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレートNH冨 実施例12による生成物1fを゛牟趨例1?に述ぺた如
くして反応させた。pH値2.5で沈殿したカルボン酸
を与4例15に述べた如くしてナトリウム塩に転化した
。収量1.2t。
フランをストリッピングし、水溶液を酢酸エチルで2回
抽出しに6水相から残っている酢酸エチルを除去し、次
に2N@酸によってpH値2.0に調節した。沈殿した
生成物全1別し、水10frLtK懸濁させ、このmy
iti液を50’及びpH値3で3時間攪拌した。この
ものを再び濾過し、残漬を上記の如く、凍結乾燥したす
) IJウム塩に転化した。収tα7f0 4考例t6 ナトリウムZ−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イルノー2−(2,4,6−ドリメチルペンジリデン)
−アセタミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレートNH冨 実施例12による生成物1fを゛牟趨例1?に述ぺた如
くして反応させた。pH値2.5で沈殿したカルボン酸
を与4例15に述べた如くしてナトリウム塩に転化した
。収量1.2t。
IR(ヌジョール): 175G、1600.1520
の ONMR(CDsOD):δ=7.35(1)s、
6.80(2:Is。
の ONMR(CDsOD):δ=7.35(1)s、
6.80(2:Is。
6.601:1 ) s、 5.59(1〕d、 J=
5Hz、 4.99(1)d。
5Hz、 4.99(1)d。
J=12Hz、 493(1)d、 J=5Hz、 4
.81 (’1 )d。
.81 (’1 )d。
J−J2Hz、 3.50〔j〕d、J=17Hz、3
.21(1〕d。
.21(1〕d。
J=17Hz、 2.24(6)s、2.22[3]s
、2.04(3)spPm。
、2.04(3)spPm。
実施例1.4
2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−フェニル
プロペノン酸エチルエステル(Z−異性体) Hs 2−ベンジリデン−3−オキノー4−クロロ酪酸エチル
エステル(J、 Amer、 Cham、 Soe、
6!1933(1944)に記載)209.2?、チオ
ウレア6129及び酢酸ナトリウム104.6f’iz
テトラヒトaフラン146〇−及び水630−の混合物
に溶解した。この溶液を一夜室温で攪拌し、次にテトラ
ヒドロフランを蒸発させた。水相をpH値8に調節し、
酢酸エチルで3回抽出した。
プロペノン酸エチルエステル(Z−異性体) Hs 2−ベンジリデン−3−オキノー4−クロロ酪酸エチル
エステル(J、 Amer、 Cham、 Soe、
6!1933(1944)に記載)209.2?、チオ
ウレア6129及び酢酸ナトリウム104.6f’iz
テトラヒトaフラン146〇−及び水630−の混合物
に溶解した。この溶液を一夜室温で攪拌し、次にテトラ
ヒドロフランを蒸発させた。水相をpH値8に調節し、
酢酸エチルで3回抽出した。
有機相を乾燥し、蒸発させて粘性油が得られ、このもの
は主として所望の2−異性体からなっていた。この生成
物全粗製の状態で更に処理した。収量222 fo I R(CHCh ) : 171011610,15
25−1580副−1O NMR(CDCig ) :δ=7.46(1)s、
7.24[:5]s。
は主として所望の2−異性体からなっていた。この生成
物全粗製の状態で更に処理した。収量222 fo I R(CHCh ) : 171011610,15
25−1580副−1O NMR(CDCig ) :δ=7.46(1)s、
7.24[:5]s。
&45[1]s、 4.18(2’)q、 J=7Hz
、 1.10(3)t。
、 1.10(3)t。
J=7Hz ppm0
実施例15
2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−フエニル
グロペノンe<z−異性体> 実施例14による粗製の生成物216ft−ジオキサン
1.2を及び12チ水酸化ナトリウム溶液800+wt
の混合物に溶解したーこの溶液を還流下で15時間沸騰
させ、次にジオキサンをストリッピングし、残漬t−2
N塩酸によってpH値8に調節し足。この混合物を酢酸
エチルで3回抽出し、水性溶液全pH値3〜4に調節し
、沈殿した生成物ヲdコ別した。メタノールからAM晶
して、融点138°の所望の生成物202全直接得るこ
とができた。母液はE/Z混合物からなり、このものは
結晶化によって分離できなかった。
グロペノンe<z−異性体> 実施例14による粗製の生成物216ft−ジオキサン
1.2を及び12チ水酸化ナトリウム溶液800+wt
の混合物に溶解したーこの溶液を還流下で15時間沸騰
させ、次にジオキサンをストリッピングし、残漬t−2
N塩酸によってpH値8に調節し足。この混合物を酢酸
エチルで3回抽出し、水性溶液全pH値3〜4に調節し
、沈殿した生成物ヲdコ別した。メタノールからAM晶
して、融点138°の所望の生成物202全直接得るこ
とができた。母液はE/Z混合物からなり、このものは
結晶化によって分離できなかった。
IR(KBr):1650,1599,1579,15
64゜1425、1544.1504 cm 。
64゜1425、1544.1504 cm 。
NMR(CDCh+ DMSO):δ=7.54(I
IS、 7.52(53m、&59(13s ppm
、)岑A例1.7 ナトリウムZ−5−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−ベンジリデンアセタミドツーペナム−3−
カルボキシレート NH。
IS、 7.52(53m、&59(13s ppm
、)岑A例1.7 ナトリウムZ−5−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−ベンジリデンアセタミドツーペナム−3−
カルボキシレート NH。
実施例7.5による生成物2fを乎考例ff5Aに述べ
た如くして反応させた0ナトリウム塩2.69を得た◇ IR(ヌジョール) : 1750s 1600 ey
tr 。
た如くして反応させた0ナトリウム塩2.69を得た◇ IR(ヌジョール) : 1750s 1600 ey
tr 。
NMR(CD30D):δ==225(13g、7.2
0(53m。
0(53m。
& 50 (1) s 15.57 (1) d −J
=5 Hz m 149 (1) d。
=5 Hz m 149 (1) d。
J=5Hz、4.08(1)s、t47〔6)s p
pm□参考例18 ナトリウムZ−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−ベンジリゾ/アセタミド〕−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート NH。
pm□参考例18 ナトリウムZ−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−ベンジリゾ/アセタミド〕−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート NH。
実施fil / Sによる生成物2fを挙考例J6に述
べた如くして反応させた。ナトリウム塩2.81f得た
。
べた如くして反応させた。ナトリウム塩2.81f得た
。
IR(ヌジv−ル): 1755.16QQ cm−”
。
。
NMR(CDsOD):δ=7.26(1)s、 7.
20(5)m。
20(5)m。
448(1)at 5.76(1)d、 J=5H1,
5,05(1)d。
5,05(1)d。
J=5Hz、 4.95〔1〕d、 J=I L5Hz
、 4.75(1)d。
、 4.75(1)d。
J=12.5)[z、152(1]d、J=18Hz、
124て1〕d。
124て1〕d。
J=18Hz、1.98(3)s ppm64−イ例
19 ナトリウムE−6−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(2−7リリデン)−丁セタミド〕−ペナ
ムー3−カルボキシレート実施例・8・に述べた如くし
て製造した生成物4?を争考例t 5 Aに述べた如く
して反応させた。
19 ナトリウムE−6−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(2−7リリデン)−丁セタミド〕−ペナ
ムー3−カルボキシレート実施例・8・に述べた如くし
て製造した生成物4?を争考例t 5 Aに述べた如く
して反応させた。
ナトリウム塩&52を得た。
IR(ヌジョール):1750.1595ers−”。
NMR(CDs OD):δ=7.62(1)s、 7
.56(13g巾広い、 6.64(1)s、44B[
2]m、5.62[:2]s。
.56(13g巾広い、 6.64(1)s、44B[
2]m、5.62[:2]s。
4.22(1)s、t55[3]a、1531:3)s
ppm6実施例L6 2−(2−7ミノチアゾルー4−イル)−5−(2−7
リルンー10ペノン酸エチルエステル(2−異性体) NH麿 参A例14−1に述べた如くして製造した異性体混合物
200f、チオウレア68F及び酢酸ナトリウム68f
t−ナト2ヒトa 79ン1を及び水250dの混合物
に溶解した。この溶液を室温で24時間攪拌し、テトラ
ヒドロフランをストリッピングし、水相tpH値8に調
節した。水相を酢酸エチルで5回抽出し、合液した酢酸
エチル相を1回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして製錠し、その際に少量のE−異性体(4,7
1を結晶させることができた。母液全完全に蒸発させ、
残った油をエタノールによって結晶させた。融点109
〜110’o純2−異性体106f’lj得た0IR(
ヌジョール):1700.1655.1590.152
0゜1550.1230.11?0,1140.H)2
0 ts−璽。
ppm6実施例L6 2−(2−7ミノチアゾルー4−イル)−5−(2−7
リルンー10ペノン酸エチルエステル(2−異性体) NH麿 参A例14−1に述べた如くして製造した異性体混合物
200f、チオウレア68F及び酢酸ナトリウム68f
t−ナト2ヒトa 79ン1を及び水250dの混合物
に溶解した。この溶液を室温で24時間攪拌し、テトラ
ヒドロフランをストリッピングし、水相tpH値8に調
節した。水相を酢酸エチルで5回抽出し、合液した酢酸
エチル相を1回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして製錠し、その際に少量のE−異性体(4,7
1を結晶させることができた。母液全完全に蒸発させ、
残った油をエタノールによって結晶させた。融点109
〜110’o純2−異性体106f’lj得た0IR(
ヌジョール):1700.1655.1590.152
0゜1550.1230.11?0,1140.H)2
0 ts−璽。
NMR(DMF):δ=7.65(1)m、7.18(
3)s 広がった、&50(:3)m、4.35[2
]q、J=7Hz、IJO[3]t、J=7Hz p
prn。
3)s 広がった、&50(:3)m、4.35[2
]q、J=7Hz、IJO[3]t、J=7Hz p
prn。
計算値:C54,55r4b N1CL681;1実
測値:C5&9 H4,6N1α5S11.2実施例
1? 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2−フ
リル)−プロベノンrs<z−異性体)NH雪 ジオキサン1L中の実施例16によって製造した生成物
61tの溶液に、2N*酸化ナトリウム溶液30(ld
t″加え、この混合物を還流下で7時間沸騰させた。ジ
オキサンをストリッピングし、水溶液を2N塩酸でpH
値9に調節し、酢酸エチルで3回抽出し友。次に生成物
の相をpH値z、。
測値:C5&9 H4,6N1α5S11.2実施例
1? 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2−フ
リル)−プロベノンrs<z−異性体)NH雪 ジオキサン1L中の実施例16によって製造した生成物
61tの溶液に、2N*酸化ナトリウム溶液30(ld
t″加え、この混合物を還流下で7時間沸騰させた。ジ
オキサンをストリッピングし、水溶液を2N塩酸でpH
値9に調節し、酢酸エチルで3回抽出し友。次に生成物
の相をpH値z、。
に調節し、そしてi1過しzt0残渣をエタノールから
再結晶し、融点143°(分解)の生成物41Fを得た
。
再結晶し、融点143°(分解)の生成物41Fを得た
。
IR(KBr):1640,1635.16j2,15
75゜146B、14;l、1508m−1゜NMR(
DMSO):δ=7.62(1)d、 J=2Hz、
lh、911j)s、453(2)m、442(1)s
ppm6秀A例20 2−(2−アミノチアゾルー4−イルンー3−(2−フ
リル)−プロペノン酸クロライド塩酸塩(2−異性体) 劇)is x Hに1 実施例7.7によって製造した乾燥生成物10fを窒素
雰囲気下にて無水塩化メチレン120mK懸濁させた。
75゜146B、14;l、1508m−1゜NMR(
DMSO):δ=7.62(1)d、 J=2Hz、
lh、911j)s、453(2)m、442(1)s
ppm6秀A例20 2−(2−アミノチアゾルー4−イルンー3−(2−フ
リル)−プロペノン酸クロライド塩酸塩(2−異性体) 劇)is x Hに1 実施例7.7によって製造した乾燥生成物10fを窒素
雰囲気下にて無水塩化メチレン120mK懸濁させた。
五塩化リン17.59を0@で加え、この混合物を室温
にし、次いで4.5時間攪拌し友。
にし、次いで4.5時間攪拌し友。
生成物をP別した。収量&3t1融点123゜(分解)
。
。
IR(ヌジョールン: 1779,1622.1295
cm−”。
cm−”。
NMR(DMFン:δ=12.7[:3]l極めて巾広
い、z83(1)d、 J=2Hz、 7.46(1)
s、 496(1)s;491(1)d、 J=4Hz
、 &64[1]dd、J=2Hz、 J=4Hzpp
>MS:192,150゜ 季オ例21 ナトリウムZ−7−[2−(2−7ミノチアゾルー4−
イルンー2−(2−7リリジン)−アセタミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト 十オ例20による生成物1tを無水塩化メチレン10〇
−中の7−アミノセフアースボラン酸IIL8F及びト
リエチルアミンL3mの溶液に06で加え友。次にこの
混合物’i’o’で30分間そして室温で4時間攪拌し
、水に注ぎ、pH値&5に調節しfc、、有機溶媒をス
トリッピングした後、水相全酢酸エチルで3回抽出し、
次にpH値2.5に調節した。この混合物f:PIUし
、残渣t”牟4例15に述べた如くしてナトリウム塩に
転化した。
い、z83(1)d、 J=2Hz、 7.46(1)
s、 496(1)s;491(1)d、 J=4Hz
、 &64[1]dd、J=2Hz、 J=4Hzpp
>MS:192,150゜ 季オ例21 ナトリウムZ−7−[2−(2−7ミノチアゾルー4−
イルンー2−(2−7リリジン)−アセタミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト 十オ例20による生成物1tを無水塩化メチレン10〇
−中の7−アミノセフアースボラン酸IIL8F及びト
リエチルアミンL3mの溶液に06で加え友。次にこの
混合物’i’o’で30分間そして室温で4時間攪拌し
、水に注ぎ、pH値&5に調節しfc、、有機溶媒をス
トリッピングした後、水相全酢酸エチルで3回抽出し、
次にpH値2.5に調節した。この混合物f:PIUし
、残渣t”牟4例15に述べた如くしてナトリウム塩に
転化した。
収li:1.11F。
IR(ヌジョール):1750,1600,1520,
1325゜1232.1020国 。
1325゜1232.1020国 。
NMR(CDs OD):δ=7.60〔1〕d、J=
1.5Hz、7.15(1)g、A61[1]d、J=
4Hz、456[1]s、A51(: 1 〕dd
、 J=4Hz、 J=1.5Hz、 5.98
(1ゴーd、J=5Hz、 5.21 [1]d、 J
=5Hz、 五O5(1)d、 J=13Hz。
1.5Hz、7.15(1)g、A61[1]d、J=
4Hz、456[1]s、A51(: 1 〕dd
、 J=4Hz、 J=1.5Hz、 5.98
(1ゴーd、J=5Hz、 5.21 [1]d、 J
=5Hz、 五O5(1)d、 J=13Hz。
488(1)d、J=13Hz、X66(1)d、J=
18Hz。
18Hz。
A381:1)d、J=18Hz、2.07(3)+s
ppm0李シ例z2 ナトリウムZ−6−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(2−フリリデン)−アセタミドツーペナ
ム−4−カルボキシレート手イ例20による酸塩化物2
?を亨A例21と同様にして6−アミノペニシランa!
11.5ft!:反Eさせた。ナトリウム塩2.4ft
−得た。
ppm0李シ例z2 ナトリウムZ−6−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(2−フリリデン)−アセタミドツーペナ
ム−4−カルボキシレート手イ例20による酸塩化物2
?を亨A例21と同様にして6−アミノペニシランa!
11.5ft!:反Eさせた。ナトリウム塩2.4ft
−得た。
IR(lジ:i−ル): 3300,1750,160
0゜1510.1511)cM 。
0゜1510.1511)cM 。
NMR(CD30D):δ=7.57(1)d、 J=
2Hz、 7.15(1〕s、 6.56C1)s、
6.56[1]d、 J=3)IZ、 X49〔1〕d
d、J=2Hz、J=3Hz、5.79〔1〕d、J=
511z、 5.69(1〕d、 J=5Hz、 4.
24(1) s、 1.26(3]轟、1.22(3)
+s PpmO 冥施例18 2−(2−ジクe112ホスホリルアミノチアゾルー4
−イル)−5−(2,6−ジクロロフェニル)−10ベ
ノン酸クロライド(2−異性体)無水塩化メチレン20
o7甲の実施例4に述べた如くして製造した生成物20
1の懸濁液に、窒素雰囲気下にて0°で、五塩化リン2
&22を一部ずつ導入した。この混合物金、透明な溶液
が生じるまで、攪拌し、次に溶液を蒸発させた。残漬金
エーテルと共に攪拌し、生成物t−F別し、エーテルで
十分に洗浄し、アセトニトリルから再結晶した。収Jt
10f%融点174〜176°(分解)。
2Hz、 7.15(1〕s、 6.56C1)s、
6.56[1]d、 J=3)IZ、 X49〔1〕d
d、J=2Hz、J=3Hz、5.79〔1〕d、J=
511z、 5.69(1〕d、 J=5Hz、 4.
24(1) s、 1.26(3]轟、1.22(3)
+s PpmO 冥施例18 2−(2−ジクe112ホスホリルアミノチアゾルー4
−イル)−5−(2,6−ジクロロフェニル)−10ベ
ノン酸クロライド(2−異性体)無水塩化メチレン20
o7甲の実施例4に述べた如くして製造した生成物20
1の懸濁液に、窒素雰囲気下にて0°で、五塩化リン2
&22を一部ずつ導入した。この混合物金、透明な溶液
が生じるまで、攪拌し、次に溶液を蒸発させた。残漬金
エーテルと共に攪拌し、生成物t−F別し、エーテルで
十分に洗浄し、アセトニトリルから再結晶した。収Jt
10f%融点174〜176°(分解)。
IR(ヌジョール):1760,1570,1545゜
1235、1000 cm 。
1235、1000 cm 。
NMR(アセトン−d・):δ=780[1]s、7.
58(33tr、7.43(1)d、J=2Hz p
pm0M5:44B、413,577.117,82,
66.47,36゜計算値: C32−OHl、3
A6.2 S7.I C11,4P&? 実測値:C32,I Hl、7 Nxa sス4
C159,2・ P 7.2 拳考例23 Z−6−[:2−(2−ジヒドロキシホスホリルアミノ
チアゾルー4−イル) −2−(2,6−ジクロロベン
ジリデン)−アセタミド〕−ヘナムー3−カルボ/酸 6−アミノペニシラン酸5?’(1当量のトリエチルア
ミンと共に80チ水性テトラヒドロフラン100−に溶
解した。この溶液全00に冷却し、実施例18による生
成物5fを導入し、この間、溶液のpH値をトリエチル
アミンの添加によってZ5に保持し九。この混合物を3
0分間攪拌し、次にテトラヒドロフ97fストリツピン
グし、水溶銭金2N塩酸によってpH値1.8に調節し
た。
58(33tr、7.43(1)d、J=2Hz p
pm0M5:44B、413,577.117,82,
66.47,36゜計算値: C32−OHl、3
A6.2 S7.I C11,4P&? 実測値:C32,I Hl、7 Nxa sス4
C159,2・ P 7.2 拳考例23 Z−6−[:2−(2−ジヒドロキシホスホリルアミノ
チアゾルー4−イル) −2−(2,6−ジクロロベン
ジリデン)−アセタミド〕−ヘナムー3−カルボ/酸 6−アミノペニシラン酸5?’(1当量のトリエチルア
ミンと共に80チ水性テトラヒドロフラン100−に溶
解した。この溶液全00に冷却し、実施例18による生
成物5fを導入し、この間、溶液のpH値をトリエチル
アミンの添加によってZ5に保持し九。この混合物を3
0分間攪拌し、次にテトラヒドロフ97fストリツピン
グし、水溶銭金2N塩酸によってpH値1.8に調節し
た。
この溶液をこのpH値で1時間攪拌し、次に2N水酸化
ナトリウム溶液でpH(直6.5に調節し、酢酸エチル
で3回抽出した。水相全角びpH値t8Km節し、生成
物tF別し、水で洗浄し、そして乾燥した。このものは
トリエチルアミン1Mを含んでいた。収量7.5f0 IR(ヌジョール): f775,174G、1665
,1570゜1550.1495,1290,1080
の 。
ナトリウム溶液でpH(直6.5に調節し、酢酸エチル
で3回抽出した。水相全角びpH値t8Km節し、生成
物tF別し、水で洗浄し、そして乾燥した。このものは
トリエチルアミン1Mを含んでいた。収量7.5f0 IR(ヌジョール): f775,174G、1665
,1570゜1550.1495,1290,1080
の 。
NMR(CDsOD/DMF):δ=7.50(43m
、 7.25[1]s、 a71 (1)d、 J=4
Hz、 562(−1)ct、 J=4Hz、445[
1]s、t65[5]s、1.58(3)s ppm
。
、 7.25[1]s、 a71 (1)d、 J=4
Hz、 562(−1)ct、 J=4Hz、445[
1]s、t65[5]s、1.58(3)s ppm
。
参考例24
ナトリウムZ−6−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−にj−ジクロロベンジリデン)−アセトア
ミド〕−ベナムー3−カルボキシレート Δn雪 水2〇−中の44例23による生成物4fの懸濁液を攪
拌しながらpH値5で3時間so’に加温した。この混
合物を濾過し、残渣を水で洗浄し、華シ例15に述べた
如くしてナトリウム塩に転化した。収量2.42゜ IR(ヌジョール): 1755,1600,1500
,1300゜1090m−1゜ NMR(CDs OD):δ=7.45(5)m、7.
36[1]a。
イル)−2−にj−ジクロロベンジリデン)−アセトア
ミド〕−ベナムー3−カルボキシレート Δn雪 水2〇−中の44例23による生成物4fの懸濁液を攪
拌しながらpH値5で3時間so’に加温した。この混
合物を濾過し、残渣を水で洗浄し、華シ例15に述べた
如くしてナトリウム塩に転化した。収量2.42゜ IR(ヌジョール): 1755,1600,1500
,1300゜1090m−1゜ NMR(CDs OD):δ=7.45(5)m、7.
36[1]a。
135[1]s、a55[1]d、J=4Hz、5.5
1(1)d。
1(1)d。
J=4Hz、4.20(1)s、t40(:3)s、1
.38(3)sppm。
.38(3)sppm。
参シ例25″
2−(2−トリフルオロメチルベンジリデン)−3−オ
キンー4−りcfロ酪酸エチルエステル2−トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒド226.2f、4−クロロア
セト酢酸エチルエステル255 f、氷酢酸4.2−及
びピペリジン2.1td金ベンゼン5001Rgに溶解
し、この溶液を水分離器を用いて8時間沸騰させた。酢
酸エチル1tt−加え、この混合物を重炭酸ナトリウム
で2回、クエン酸で1回、そして更に水で1回抽出し、
乾燥し、そして蒸発させた。粗製の生成物を高真空下に
130°まで初期蒸留し、生成物がクロマトグラフ的に
純粋な2:1異性体混合物の状態で、生成物が残渣とし
て喪った。収量254 t。
キンー4−りcfロ酪酸エチルエステル2−トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒド226.2f、4−クロロア
セト酢酸エチルエステル255 f、氷酢酸4.2−及
びピペリジン2.1td金ベンゼン5001Rgに溶解
し、この溶液を水分離器を用いて8時間沸騰させた。酢
酸エチル1tt−加え、この混合物を重炭酸ナトリウム
で2回、クエン酸で1回、そして更に水で1回抽出し、
乾燥し、そして蒸発させた。粗製の生成物を高真空下に
130°まで初期蒸留し、生成物がクロマトグラフ的に
純粋な2:1異性体混合物の状態で、生成物が残渣とし
て喪った。収量254 t。
IR(フィルム): 1720,1620,1575,
1490゜14&o、 斉400.1375.1320.1300.1260.
1175゜1130.1062.1040 副 。
1490゜14&o、 斉400.1375.1320.1300.1260.
1175゜1130.1062.1040 副 。
NMR(CDCIm):δ−a20 (1)m、ス3−
7.8(4)m。
7.8(4)m。
4.5974.40(23s、4.3874.10(2
]q、J=7Hz。
]q、J=7Hz。
t32/1.00[5]t、J=7Hz ppm。
計算値:C52,4H五8 C111−11i’17
.8実測値:C51,5、HN3 C111,3F1
z3実施例l9 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2−)
リフルオロメチルフェニル)プロペノン酸エチルエステ
ル エタノール50〇−中の参考例25による生成物234
f及びチオウレア55..5?の溶液を50゜で3時間
攪拌し、次に蒸発させた。残渣を水/酢酸エチルに採り
入れ、この混合物t−pH値8に調節し、水相を酢酸エ
チルで3回抽出した。合液し之酢酸エチル抽出液を水で
1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、約500−
に濃縮した。濃縮物音−夜放置した後、このものをP遇
し、残清をエーテルで法理した。かくしてE−異性体4
4.8を金得た。融点145〜147°。
.8実測値:C51,5、HN3 C111,3F1
z3実施例l9 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2−)
リフルオロメチルフェニル)プロペノン酸エチルエステ
ル エタノール50〇−中の参考例25による生成物234
f及びチオウレア55..5?の溶液を50゜で3時間
攪拌し、次に蒸発させた。残渣を水/酢酸エチルに採り
入れ、この混合物t−pH値8に調節し、水相を酢酸エ
チルで3回抽出した。合液し之酢酸エチル抽出液を水で
1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、約500−
に濃縮した。濃縮物音−夜放置した後、このものをP遇
し、残清をエーテルで法理した。かくしてE−異性体4
4.8を金得た。融点145〜147°。
蒸発させた母液から、この残渣をトリエンにより分別結
晶して純2−異性体6B9を得ることができた。融点9
7〜98″ E−異性体: IR(ヌジョール): 3350,1i0,1655,
1625゜1520.1310,1260,1150,
1120.103シク 。
晶して純2−異性体6B9を得ることができた。融点9
7〜98″ E−異性体: IR(ヌジョール): 3350,1i0,1655,
1625゜1520.1310,1260,1150,
1120.103シク 。
NMR(CDCl2):δ=ao(1)m、 7.0−
7.8(4)m。
7.8(4)m。
&L6[1]g、 5.24(2:ls、巾広い、ts
o(2)q。
o(2)q。
J=7Hz、1.30(りt、J=7Hz ppm。
計算値:C52,6Na8 Na2 89.4 F
l6.6実測値:C51,6H&9 N7.9 89
.5 F1474二A負会」 IR(ヌジョール): 3350,3220.5100
,1700゜1623.1550,1350,1310
,1260,12!50゜1170.1110,10,
60.1025の 。
l6.6実測値:C51,6H&9 N7.9 89
.5 F1474二A負会」 IR(ヌジョール): 3350,3220.5100
,1700゜1623.1550,1350,1310
,1260,12!50゜1170.1110,10,
60.1025の 。
NMR(DMSO):δ=7.5−7.9〔5〕m、7
.23[2]s。
.23[2]s。
巾広い、6−65(1)s、4.06(2’)q、J=
7Hz、α95(51t、J=7Hz PpmO 計算値: C52,6Na8 Na2 89.4
Fl 6.6実測値: C52,1)14.I N7
.9 89.5 Fl 7.2実施例2゜ 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2−ト
IJ フルオロメチルフェニル)−7”oベノンψ(E
−異性体) H2 実施例19に述べた如くして製造したE−異性体44t
f実施例1 o’に述べた如くして反応させた。生成物
をメタノールから再結晶した0収量3 As f、 融
点222〜223’ (分j%)。
7Hz、α95(51t、J=7Hz PpmO 計算値: C52,6Na8 Na2 89.4
Fl 6.6実測値: C52,1)14.I N7
.9 89.5 Fl 7.2実施例2゜ 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2−ト
IJ フルオロメチルフェニル)−7”oベノンψ(E
−異性体) H2 実施例19に述べた如くして製造したE−異性体44t
f実施例1 o’に述べた如くして反応させた。生成物
をメタノールから再結晶した0収量3 As f、 融
点222〜223’ (分j%)。
IR(ヌジョール): 1650(ショルダー)、16
20゜1590.1520,115,1180,112
0.1095゜1060.1050 on 6 NMR(DMSO):δ=7.1−fLo(5)m、
7.06(2)m巾広い、α23(1〕s ppm(
。
20゜1590.1520,115,1180,112
0.1095゜1060.1050 on 6 NMR(DMSO):δ=7.1−fLo(5)m、
7.06(2)m巾広い、α23(1〕s ppm(
。
計算値:C49,7H2,9Nat 51a2FI&
1 実測値: C49,I Na2 Na9 81(L
OFl[ 実施例21 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2−ト
IJフルオロメチルフェニル)−10ペノン酸(2−異
性体) NH鵞 実施例1?に述べた如くして製造した2−異性体6&5
fi実施例Attic述ぺた如くして反応させた。メタ
ノールから再結晶して融点205〜207° (分解)
の生成物4&42を得た0IR(’ヌジョール):16
25,1400,1310,1260゜1170.11
08国 O NMR(0M80):δ=7.3−7.8(4)m、
7.53(1)s。
1 実測値: C49,I Na2 Na9 81(L
OFl[ 実施例21 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2−ト
IJフルオロメチルフェニル)−10ペノン酸(2−異
性体) NH鵞 実施例1?に述べた如くして製造した2−異性体6&5
fi実施例Attic述ぺた如くして反応させた。メタ
ノールから再結晶して融点205〜207° (分解)
の生成物4&42を得た0IR(’ヌジョール):16
25,1400,1310,1260゜1170.11
08国 O NMR(0M80):δ=7.3−7.8(4)m、
7.53(1)s。
7.14(2)l 巾広い、ts7[:1]s P
pmO計算値:C49,7H2,9Nat 81(1
21a1 実測値:C49,5[35Na6 81(LOIa2 手5例26 Z−6−[2−(2−アミノチアゾルー4−イ°ル)−
2−(2−トリフルオロメチルベンジリゾ/)−7セタ
ミド]−ペナム−3−カルボン酢 NH鵞 実施例21に述べた如くして製造した生成物4、7 f
を参考例13に述べた如くして反応させ、生成物42
Fを得た。
pmO計算値:C49,7H2,9Nat 81(1
21a1 実測値:C49,5[35Na6 81(LOIa2 手5例26 Z−6−[2−(2−アミノチアゾルー4−イ°ル)−
2−(2−トリフルオロメチルベンジリゾ/)−7セタ
ミド]−ペナム−3−カルボン酢 NH鵞 実施例21に述べた如くして製造した生成物4、7 f
を参考例13に述べた如くして反応させ、生成物42
Fを得た。
IR(ヌジョール):1750,1715,1650,
1600゜1310α 。
1600゜1310α 。
NMR(CD、00):δ=7.3−7.8(5)m、
4671:1)a。
4671:1)a。
5.56〔1)d、J=4Hz、a48(1)d、J=
4Hz。
4Hz。
4.16(1)s、t50(53g、1.47(5)s
ppm□亨週例27 ナトリウムZ−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(2−トリフルオロメチルベンジリデン)
−アセタミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート 実施例21による生成物4.7ff季4例ICK述べた
如くして反応させ、ナトリウム塩52ff得た。
ppm□亨週例27 ナトリウムZ−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(2−トリフルオロメチルベンジリデン)
−アセタミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート 実施例21による生成物4.7ff季4例ICK述べた
如くして反応させ、ナトリウム塩52ff得た。
IR(JジEi−ル):1750,1600,1520
.1510d″″1つ NMR(CDsOD):δ=7.7(3)m、7.53
(1)t、J=6Hz、7.41[1,]t、J=6H
z、&55(1)s、174(1)d、 J=4Hz、
5.02(1)d、 J=4Hz、 4.9?(1)
d、 J=12Hz、 4.85(1)d、 J=12
Hz、 152(1)d。
.1510d″″1つ NMR(CDsOD):δ=7.7(3)m、7.53
(1)t、J=6Hz、7.41[1,]t、J=6H
z、&55(1)s、174(1)d、 J=4Hz、
5.02(1)d、 J=4Hz、 4.9?(1)
d、 J=12Hz、 4.85(1)d、 J=12
Hz、 152(1)d。
J=18Hz、126(1)d、J=18Hz、2.0
0(3)sp11tQ 季4例I!S ナトリウムE−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(2−トリフルオロメチルベンジリデン)
−アセタミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート NH冨 実施例2oに述べた如くして製造した生成物4.7tを
奎/1 flJ L#に述べた如くして反応させ、ナト
リウム塩4,5Fを得た。
0(3)sp11tQ 季4例I!S ナトリウムE−7−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(2−トリフルオロメチルベンジリデン)
−アセタミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート NH冨 実施例2oに述べた如くして製造した生成物4.7tを
奎/1 flJ L#に述べた如くして反応させ、ナト
リウム塩4,5Fを得た。
IR(ヌジョール):1750,1600.13N1,
1100cn1−宜O NMR(CDs OD):δ=7.95(1、is、
7.68(1)m。
1100cn1−宜O NMR(CDs OD):δ=7.95(1、is、
7.68(1)m。
7.40[2]m、7.18(1)m、5.911j)
m、5.87(1)d。
m、5.87(1)d。
J=4Hz、 111 (j )d、 J=4Hz、
5.03(1)d。
5.03(1)d。
J=12Hz、4.87(1)d、J=12Hz、14
0(1)d。
0(1)d。
J=17Hz、335(1)d、J=17Hz、2.0
2(3)spPm。
2(3)spPm。
9−1・例29
2−(2,A6−)リクロロベンジリデン)−3−オキ
ソ−4−クロロ酪酸エチルエステル◆4例2Sに述べた
如くして、16−)リクロロベンズアルデヒド210f
を4−クロロアセト酢酸エチルエステルと反応させた。
ソ−4−クロロ酪酸エチルエステル◆4例2Sに述べた
如くして、16−)リクロロベンズアルデヒド210f
を4−クロロアセト酢酸エチルエステルと反応させた。
油状の粗製の生成物として、5:1異性体混合物215
f’に得な。
f’に得な。
NMR(DM80):δ=7.5− JLO(3)m、
5.02/ 4.8 G(2)s、 4.10/4.
50(2:lq、 J=7)1z、 1.4i3/α9
6(5)t、J=7Hz ppm。
5.02/ 4.8 G(2)s、 4.10/4.
50(2:lq、 J=7)1z、 1.4i3/α9
6(5)t、J=7Hz ppm。
実雄例22
2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2,3
,6−ドリクロロフエニル)−プロペノン酸エチルエス
テル塩酸塩 エタノール500−に溶解し九参4例29による生成物
213を及びチオフレア30fi15゜で15時間攪拌
した0この混合物を蒸発させ、残渣をアセトンから結晶
させた。生成物をアセトンから再結晶した後、融点17
8’の2−異性体55ft−得た。
,6−ドリクロロフエニル)−プロペノン酸エチルエス
テル塩酸塩 エタノール500−に溶解し九参4例29による生成物
213を及びチオフレア30fi15゜で15時間攪拌
した0この混合物を蒸発させ、残渣をアセトンから結晶
させた。生成物をアセトンから再結晶した後、融点17
8’の2−異性体55ft−得た。
母液を蒸発させて粘性油としてE/Z混会物166tが
得られ、このものは遊離塩基に転化した後にクロマトグ
ラフ(移動相:塩化メチレン/メタノール=9515
)によって分離することができた。
得られ、このものは遊離塩基に転化した後にクロマトグ
ラフ(移動相:塩化メチレン/メタノール=9515
)によって分離することができた。
2−異性体:(塩酸塩)
IR(ヌジョール): 1700,1620,1550
,129.5゜1235.1175,1140,103
0 α 。
,129.5゜1235.1175,1140,103
0 α 。
NMR(DMSO):δ=9.10(3)a巾広い、7
.71〔1)s、7.76(1)d、J=9Hz、7.
60[1]d、J=9Hz。
.71〔1)s、7.76(1)d、J=9Hz、7.
60[1]d、J=9Hz。
7.20(1)t+、405(2)q、J=7Hz、(
190(3]t。
190(3]t。
J=7Hz ppnlQ
計算像:cao、6 gzq Ni2 87.7CI
34.2 実測値:C4(17H2,9N6L6 87.5C13
五〇 E−異性体:(遊離塩基) 融点172°。
34.2 実測値:C4(17H2,9N6L6 87.5C13
五〇 E−異性体:(遊離塩基) 融点172°。
IR(ヌジョール): 1690,1625,1525
,1275゜1245 cwt 。
,1275゜1245 cwt 。
NMR(DMSO):δ=7.62〔1〕d、J=9■
21、Z48(1)d、J=9Hz、7.26(1〕s
、472(2)s巾広い。
21、Z48(1)d、J=9Hz、7.26(1〕s
、472(2)s巾広い。
&4B(1〕s、4.28(2]q、J=7Hz、t5
Q〔5〕t。
Q〔5〕t。
J=7Hz PPm0
実施例23
2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2,へ
6− ) +7クロaフエニル)プロペノン酸(2−異
性体) NH鵞 ジオキサン500艷に溶解した実施例22による2−異
性体25?及び2N NaOH100m1ft還流下で
5時間沸騰させた。実施例17に従って処理し、融点〉
210°の生成物11L5f’i得た0IR(ヌジョー
ル):1600,1565,1300,1225゜11
70.109Q 倒−1゜ NMR(DMSO):δ=7.6%r I Id、 J
=9Hz、 7.501:f)d、J=9Hz、Zn2
[1]s、&92(:1)j PP!1)。
6− ) +7クロaフエニル)プロペノン酸(2−異
性体) NH鵞 ジオキサン500艷に溶解した実施例22による2−異
性体25?及び2N NaOH100m1ft還流下で
5時間沸騰させた。実施例17に従って処理し、融点〉
210°の生成物11L5f’i得た0IR(ヌジョー
ル):1600,1565,1300,1225゜11
70.109Q 倒−1゜ NMR(DMSO):δ=7.6%r I Id、 J
=9Hz、 7.501:f)d、J=9Hz、Zn2
[1]s、&92(:1)j PP!1)。
実施例24
2−(2−ジクロロホスホリルアミノチアゾルー4−イ
ル)−5−(2,46−ドリクロロフ、エニル)プロペ
ノン酸りnライド(2−異性体)実施例23による生成
物!L5 ff実施例/1?に述べた如くして反応させ
た。エーテルから融点200° (分解)の結晶性生成
物2.89に得た。
ル)−5−(2,46−ドリクロロフ、エニル)プロペ
ノン酸りnライド(2−異性体)実施例23による生成
物!L5 ff実施例/1?に述べた如くして反応させ
た。エーテルから融点200° (分解)の結晶性生成
物2.89に得た。
NMR(CDC13):δ=7.70(1)s、 7.
53(1:Is。
53(1:Is。
7.48[13g、 7.56〔1〕m、 &9B[1
]d、 J=2Hzprn0 実施例2g 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−C2,6
−ジクロロフェニル)プロベノン酸クロライド塩酸塩(
2−異性体) NM雪 塩化メチレン30−中の実施例4による生成物1?の懸
濁液に水30μmt−加え、次に06で五塩化リン1.
32を加えた。この混付物金室温で3時間攪拌し、生成
物tP別し、塩化メチレンで洗浄し、そして乾燥した0
収31.11F、融点234゜(分解)O IR(ヌジョール):3210,1760.1650,
1570゜1550.1500,1255.11?5,
1180.1090゜1010 cM 。
]d、 J=2Hzprn0 実施例2g 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−C2,6
−ジクロロフェニル)プロベノン酸クロライド塩酸塩(
2−異性体) NM雪 塩化メチレン30−中の実施例4による生成物1?の懸
濁液に水30μmt−加え、次に06で五塩化リン1.
32を加えた。この混付物金室温で3時間攪拌し、生成
物tP別し、塩化メチレンで洗浄し、そして乾燥した0
収31.11F、融点234゜(分解)O IR(ヌジョール):3210,1760.1650,
1570゜1550.1500,1255.11?5,
1180.1090゜1010 cM 。
NMR(THF−D、):δ=7.86[1:Is、ス
36(3)m。
36(3)m。
A85(1)s ppm0
計算値=C5&5 HI3 N&8 S7.7
C1410実測値:C35,? H2,ON&7
S7.7 C14t1李考例30 ナトリウムZ−7−[2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(駐冒−トリクcIロベンシリテン)−7
セタミド]−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートH2 実施例23による生成物4t’it:蚤省例16に述べ
た如くして反応させ、ナトリウム塩6ft−得た。
C1410実測値:C35,? H2,ON&7
S7.7 C14t1李考例30 ナトリウムZ−7−[2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(駐冒−トリクcIロベンシリテン)−7
セタミド]−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートH2 実施例23による生成物4t’it:蚤省例16に述べ
た如くして反応させ、ナトリウム塩6ft−得た。
I[(ヌジョール):1755,1650,1600,
1510゜12305I O NM R(CD30D ) :δ=7.44(1)d、
J=8Hz、 7.36(1)d、J=8Hz、7.
24[1]s、A76[:1]s、5.65[1]d、
J=5Hz、4.98(1)d、J=:12Hz、4.
96(1)d、J=5Hz、4.80(1)d、J=1
2Hz、A33(1)d。
1510゜12305I O NM R(CD30D ) :δ=7.44(1)d、
J=8Hz、 7.36(1)d、J=8Hz、7.
24[1]s、A76[:1]s、5.65[1]d、
J=5Hz、4.98(1)d、J=:12Hz、4.
96(1)d、J=5Hz、4.80(1)d、J=1
2Hz、A33(1)d。
J=18Hz、325(1)ti、J=18Hz、2.
02(3)sp p nl Q 幸オ例31 ナトリウムZ−6−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(2,46−ドリクロロベンジリデン)ア
セタミド〕ペナムー4−カルボキシレート NM鵞 実施例23による生成物42を滲4例Tδに述べた如く
して反応させ、ナトリウム塩A31Ft−得た0IR(
ヌジョール):1750,1600.1190,117
0゜10Q56II O NMR(CD30D):δ=7.45(1)d、J=8
Hz、7.57[1]d、J=8Hz、7.28(1)
s、 6.79(13g、5.47(2)m、415(
1)s、 A55[3]s、A511:3)s ppm
0手考例32 2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー4
−イル)−4−オキソ−2−ペンテノy酸エチルエステ
ル 十分に加熱されたフラスコ中の無水ジメトキシエタン(
DME)100−中に窒素下にて水素化ナトリウム5.
5tf懸濁させた。DMEloomに溶解したジエチル
−2−オΦソーブロピルホスホネー)20Fを室温で滴
下した。次いでこの混合物を1時間攪拌し、次にDME
100−中の2−(2−t−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー4−イル)−クリオキシル酸エチルエステ
ル30Fの溶液を滴下した。この混合物を一夜攪拌した
後、氷及び1Nクエン酸溶液によって加水分解上行い、
混合物をpHfli6に8節した。DMEをストリッピ
ングし、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合液した酢
酸エチル相1に燥し、そして濃縮した。残った油をエー
テル/石油エーテルで結晶させ、この粗製の生成物(収
率629に、融点107〜108°)t−シクロヘキサ
ンから再結晶した。収率44チ、融点108〜1100
゜純異性体が得られた。
02(3)sp p nl Q 幸オ例31 ナトリウムZ−6−(2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−(2,46−ドリクロロベンジリデン)ア
セタミド〕ペナムー4−カルボキシレート NM鵞 実施例23による生成物42を滲4例Tδに述べた如く
して反応させ、ナトリウム塩A31Ft−得た0IR(
ヌジョール):1750,1600.1190,117
0゜10Q56II O NMR(CD30D):δ=7.45(1)d、J=8
Hz、7.57[1]d、J=8Hz、7.28(1)
s、 6.79(13g、5.47(2)m、415(
1)s、 A55[3]s、A511:3)s ppm
0手考例32 2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー4
−イル)−4−オキソ−2−ペンテノy酸エチルエステ
ル 十分に加熱されたフラスコ中の無水ジメトキシエタン(
DME)100−中に窒素下にて水素化ナトリウム5.
5tf懸濁させた。DMEloomに溶解したジエチル
−2−オΦソーブロピルホスホネー)20Fを室温で滴
下した。次いでこの混合物を1時間攪拌し、次にDME
100−中の2−(2−t−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー4−イル)−クリオキシル酸エチルエステ
ル30Fの溶液を滴下した。この混合物を一夜攪拌した
後、氷及び1Nクエン酸溶液によって加水分解上行い、
混合物をpHfli6に8節した。DMEをストリッピ
ングし、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合液した酢
酸エチル相1に燥し、そして濃縮した。残った油をエー
テル/石油エーテルで結晶させ、この粗製の生成物(収
率629に、融点107〜108°)t−シクロヘキサ
ンから再結晶した。収率44チ、融点108〜1100
゜純異性体が得られた。
IR(KBr):3284(巾広い)、30B5,17
17゜1700(ショルダー)、 1686.15?
1,1550゜1244.1150 on 。
17゜1700(ショルダー)、 1686.15?
1,1550゜1244.1150 on 。
NMR(CDC13):δ=7.10(1)s、6.9
6(1)s。
6(1)s。
4.24(2)q、J=7Hz、2.28(3)s、1
.54(93s。
.54(93s。
t!18(5)t、J=7Hz ppm、)計邸値:
C52,9H& 9 N a 2 89.4!%<
fl、1I(ttf : C52,I H5,9N
7.4 8 a 5キシ例3,1 2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノチア1h−4
−イル)−4−ヒドロキシ−4−メチルブテノリド メタノール100−及び水20m1の混合物中の参週例
32において製造した生成物15Fの懸濁液を2N水酸
化ナトリウムを液によってPH値13に調節し、PH値
が一定に保持されるまで(2〜3時間)、室温で攪拌し
た。 PH値t−7に調節し、メタノールをストリッピ
ングし、この混合物tP遇し、F液を酢酸エチルで2回
洗浄した。
C52,9H& 9 N a 2 89.4!%<
fl、1I(ttf : C52,I H5,9N
7.4 8 a 5キシ例3,1 2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノチア1h−4
−イル)−4−ヒドロキシ−4−メチルブテノリド メタノール100−及び水20m1の混合物中の参週例
32において製造した生成物15Fの懸濁液を2N水酸
化ナトリウムを液によってPH値13に調節し、PH値
が一定に保持されるまで(2〜3時間)、室温で攪拌し
た。 PH値t−7に調節し、メタノールをストリッピ
ングし、この混合物tP遇し、F液を酢酸エチルで2回
洗浄した。
次に水相をpH値1.8に調節し、酢酸エチルで3回抽
出した。合液した酢酸エチル相を乾燥し、蒸発させ、黄
色の硬い泡状物として生成物が得られた。収y488チ
。
出した。合液した酢酸エチル相を乾燥し、蒸発させ、黄
色の硬い泡状物として生成物が得られた。収y488チ
。
IR(KBr):519,17&9,1727,154
5゜1443.1371,1208.1154譚 。
5゜1443.1371,1208.1154譚 。
NMR(CDCIs):δ=7.70(1)s、 z3
5(1)a。
5(1)a。
tao(z)畠極めて巾広い、1.76(!i)i、1
.57(9)sppm。
.57(9)sppm。
N8:312,256,212,197,195.i6
?、151゜125.57゜ 計算値:C3(LOHs、2 N9.0 hla、s
実測値: C49,2)I !L S N & 5
8 9.9実施例26 トリエチルアンモニウム2−(2−t−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾ#−4−イル)−3−オキソ−ペンテ
ノエート ナシ例33において製造した生成物を酢酸エチルに溶解
し、この溶液に*を加えた。PH値をトリエチルアミン
で7に調節し、酢酸エチルを分離し、水相を凍結乾燥し
た。
?、151゜125.57゜ 計算値:C3(LOHs、2 N9.0 hla、s
実測値: C49,2)I !L S N & 5
8 9.9実施例26 トリエチルアンモニウム2−(2−t−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾ#−4−イル)−3−オキソ−ペンテ
ノエート ナシ例33において製造した生成物を酢酸エチルに溶解
し、この溶液に*を加えた。PH値をトリエチルアミン
で7に調節し、酢酸エチルを分離し、水相を凍結乾燥し
た。
IR(KBr):1408.1527.1370.12
!i9 (全て巾広い)t 1140 訓 。
!i9 (全て巾広い)t 1140 訓 。
NMR(D雪0):δ=734(1)g、477(1)
a、工21(6)q、J=7Hz、135[3]m、1
52(93s、 t29(9)t、J=7Hz pp
m□ 実施例27 2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー4
−イル)−4−メトキシイミノ−2−ベンテノン酸 NH−COOC(CHs)s エタノール150+d中の事A例3Bによる生成物12
.751’、ヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩
五6f及びトリエチルアミン12.5−の溶液を電温で
24時間攪拌した。エタノールをストリッピングし、残
渣を酢醜エチルに採り入れ、この混合物を2Nm&で3
回及び水で1回抽出した。混合物を乾燥しそして蒸発さ
せた後、残った油をアセトニトリA−または四塩化炭素
から結晶させた。収t7.7f、融点165°(分解)
。
a、工21(6)q、J=7Hz、135[3]m、1
52(93s、 t29(9)t、J=7Hz pp
m□ 実施例27 2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー4
−イル)−4−メトキシイミノ−2−ベンテノン酸 NH−COOC(CHs)s エタノール150+d中の事A例3Bによる生成物12
.751’、ヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩
五6f及びトリエチルアミン12.5−の溶液を電温で
24時間攪拌した。エタノールをストリッピングし、残
渣を酢醜エチルに採り入れ、この混合物を2Nm&で3
回及び水で1回抽出した。混合物を乾燥しそして蒸発さ
せた後、残った油をアセトニトリA−または四塩化炭素
から結晶させた。収t7.7f、融点165°(分解)
。
IR(ヌジョール):5150.17oo、1550,
1300゜1250、1180.1155.10130
.1055 ts 。
1300゜1250、1180.1155.10130
.1055 ts 。
NMR(DMSO):δ=ZO8(1)s、6.83(
:1)+s、五87(3)s、1.98[51g、1.
50(9)s ppm□MS : 341,295,
285,241,222゜計算値(x1/3CC14)
:C4X8 H4,8N1(l7g1lL1 実測値:C44,3H5,I NI CLJ Sa
O参シ例34 t−ブチル−7−(2−(2−t−ブトキシカルボニル
アミノチアゾルー4−イル)−4−メトキシイミノ−ベ
ント−2−エノイルコアミノ−3−アセトキシメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート 1−ヒドロキシベンゾトリアゾールα4を及びジシクロ
へキシルカルボジイミドl16tf無水テトラヒドロフ
ラン3〇−中の実施例22による生成物1fの溶液に加
えた。この混合物を室温で5時間攪拌し、次にテトラヒ
ドロフラン20d中の7−アミノセ7アロスポラン酸t
−ブチルエステル1fの溶液を加え、この混合物を一夜
室温で攪拌した。シクロヘキシルクレアtP別し、P液
を蒸発させ、残NLt−酢酸エチルに溶解した。この浴
液を重炭酸す) IJウム溶液で5回そして水で1回抽
出し、乾燥しそして蒸発させた。残渣をエーテルと共に
砕解し、混合物をF遇し、P液を蒸発させて、粗製の生
成物1.2tが得られ、このものをシリカゲル上でクロ
マトグラフ(移動相:トルエン/酢酸エチル4:1)に
よって精製した。収量520”Q。
:1)+s、五87(3)s、1.98[51g、1.
50(9)s ppm□MS : 341,295,
285,241,222゜計算値(x1/3CC14)
:C4X8 H4,8N1(l7g1lL1 実測値:C44,3H5,I NI CLJ Sa
O参シ例34 t−ブチル−7−(2−(2−t−ブトキシカルボニル
アミノチアゾルー4−イル)−4−メトキシイミノ−ベ
ント−2−エノイルコアミノ−3−アセトキシメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート 1−ヒドロキシベンゾトリアゾールα4を及びジシクロ
へキシルカルボジイミドl16tf無水テトラヒドロフ
ラン3〇−中の実施例22による生成物1fの溶液に加
えた。この混合物を室温で5時間攪拌し、次にテトラヒ
ドロフラン20d中の7−アミノセ7アロスポラン酸t
−ブチルエステル1fの溶液を加え、この混合物を一夜
室温で攪拌した。シクロヘキシルクレアtP別し、P液
を蒸発させ、残NLt−酢酸エチルに溶解した。この浴
液を重炭酸す) IJウム溶液で5回そして水で1回抽
出し、乾燥しそして蒸発させた。残渣をエーテルと共に
砕解し、混合物をF遇し、P液を蒸発させて、粗製の生
成物1.2tが得られ、このものをシリカゲル上でクロ
マトグラフ(移動相:トルエン/酢酸エチル4:1)に
よって精製した。収量520”Q。
IR(KBr):3284,2979,2932,17
87゜1725.1679,1551,1453,13
70,1245゜1154.1105.0152 c
m−”。
87゜1725.1679,1551,1453,13
70,1245゜1154.1105.0152 c
m−”。
NMR(CDCIs):δ=a7o[:1〕s巾広い、
746(1)d、J=9Hz、7.20(1)s、7.
05(l1g、5.89[1)dd、 J=9Hz、
J=5Hz、 !L10(1]d、 J=15Hz、5
.01(lld、J=5Hz、4.79(1]d、J−
15Hz。
746(1)d、J=9Hz、7.20(1)s、7.
05(l1g、5.89[1)dd、 J=9Hz、
J=5Hz、 !L10(1]d、 J=15Hz、5
.01(lld、J=5Hz、4.79(1]d、J−
15Hz。
五88(51g、155(1)d、J=18Hz、 &
36〔1〕d。
36〔1〕d。
J=18Hz、2.08(5)s、2.07(51g、
1.52(18)mPPnl。
1.52(18)mPPnl。
4−4例35
2−(2,4,5−トリメトキシペyジリデン)−3−
オキソ−4−クロロ酪酸エチルエステル4−クロロアセ
ト酢酸エチルエステル42f12、4.5−トリメトキ
シベンズアルデヒド50?。
オキソ−4−クロロ酪酸エチルエステル4−クロロアセ
ト酢酸エチルエステル42f12、4.5−トリメトキ
シベンズアルデヒド50?。
木酢ff2.5Nt及びピペリジ71w1fベンゼア6
0−に溶解し、この溶液を水分離器を用いて2時間沸騰
させた。転化は未だ完全ではないが、この混合物を処理
した。このものを酢うエチル20〇−で希釈し、各々3
回ずつ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、1Mクエン酸溶
液及び再び水で抽出し、乾燥しそして蒸発させた。残漬
金メタノールから分別結晶した際、まずE/Z混合物と
して純生成物2021次に未反応のアルデヒド1α5f
t−結晶させることができた。多量の生成物に加えて、
母液は未だ少量のアルデヒドを含み、シリカゲル上でク
ロマトグラフによって予備精製した後、同様に結晶させ
ることができた。更に生成物251が得られた0 IR(ヌジョール):115,1680.15?5,1
505゜1405.1370.134G、1270,1
210,1165゜1120.1020 am □ NMR(CDCIs):δ=&09+:1)島、 7.
00/6.80(1]s= 6.71(13m、 4−
50/ 4−41[2] IT 4.33[2]q。
0−に溶解し、この溶液を水分離器を用いて2時間沸騰
させた。転化は未だ完全ではないが、この混合物を処理
した。このものを酢うエチル20〇−で希釈し、各々3
回ずつ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、1Mクエン酸溶
液及び再び水で抽出し、乾燥しそして蒸発させた。残漬
金メタノールから分別結晶した際、まずE/Z混合物と
して純生成物2021次に未反応のアルデヒド1α5f
t−結晶させることができた。多量の生成物に加えて、
母液は未だ少量のアルデヒドを含み、シリカゲル上でク
ロマトグラフによって予備精製した後、同様に結晶させ
ることができた。更に生成物251が得られた0 IR(ヌジョール):115,1680.15?5,1
505゜1405.1370.134G、1270,1
210,1165゜1120.1020 am □ NMR(CDCIs):δ=&09+:1)島、 7.
00/6.80(1]s= 6.71(13m、 4−
50/ 4−41[2] IT 4.33[2]q。
J=7Hz、五98〔3)s、188[3)s、五83
[3,1g。
[3,1g。
1.36/1.32(3)t、J=7Hz ppm
。
。
実施例/8
2−(2−7ミノチアゾルー4−イル)−3−(2,4
,5−)リメトキシフェニル)−プロペノン酸エチルエ
ステル(Z−M柱体) NH。
,5−)リメトキシフェニル)−プロペノン酸エチルエ
ステル(Z−M柱体) NH。
=9−渚例3SによるE / Z混合物54.8fi実
施例11に従って反応させた。テトラヒドロフランをス
トリッピングし、水相QpH値8に調節した後、一部の
純2−異性体が晶出し、このものをアセトンから再結晶
し、融点194°の生成物12.51金得た。水相全酢
酸エチルで抽出し、乾燥し、有機相を蒸発させ、暗い色
の油としてE/Z混合物44Pを得た。
施例11に従って反応させた。テトラヒドロフランをス
トリッピングし、水相QpH値8に調節した後、一部の
純2−異性体が晶出し、このものをアセトンから再結晶
し、融点194°の生成物12.51金得た。水相全酢
酸エチルで抽出し、乾燥し、有機相を蒸発させ、暗い色
の油としてE/Z混合物44Pを得た。
IR(ヌジョール)1320,1700,1635,1
600゜1510.1395,1320,1290,1
270,1250゜j200.1150.1110.1
025 cyrt □NMR(DMSO):δ=7.
62(13m、7.22(2)s広がった。&91(1
’ls、482(1)s、&51(1)i、433(2
)q、J=7Hz、 五93(4)s、五78(jlm
、1.25(3)t、J=7Hz PPm0 計算M:05a9 I(5,8N7.7 8&8実測
値:C55,7Hi8 N7.5 8a8実施例29 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2,4
,5−)リメトキシフェニル)−プロペノン酸エチルエ
ステル塩酸塩(E−異性体)fM、例8に!;によるE
/Z混合物5を及びチオウレア1.12をエタノール1
00d中にて室温で一夜攪拌し、この混合物を50°に
6時間加温した。
600゜1510.1395,1320,1290,1
270,1250゜j200.1150.1110.1
025 cyrt □NMR(DMSO):δ=7.
62(13m、7.22(2)s広がった。&91(1
’ls、482(1)s、&51(1)i、433(2
)q、J=7Hz、 五93(4)s、五78(jlm
、1.25(3)t、J=7Hz PPm0 計算M:05a9 I(5,8N7.7 8&8実測
値:C55,7Hi8 N7.5 8a8実施例29 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(2,4
,5−)リメトキシフェニル)−プロペノン酸エチルエ
ステル塩酸塩(E−異性体)fM、例8に!;によるE
/Z混合物5を及びチオウレア1.12をエタノール1
00d中にて室温で一夜攪拌し、この混合物を50°に
6時間加温した。
混合物が冷却した後、生成物をP別し、母液を濃縮しそ
して再r過して同様な純度の第二のフラクションを得る
ことができた。収f14.4t、融点200°(分1?
f)。
して再r過して同様な純度の第二のフラクションを得る
ことができた。収f14.4t、融点200°(分1?
f)。
IR(ヌジョール):3220,1680,1625.
15?5゜1575.14?0,1400,1340,
1285,1255゜1210.1120.1040の
。
15?5゜1575.14?0,1400,1340,
1285,1255゜1210.1120.1040の
。
NMR(DMSO):δ=a17(1:)s、 &75
(2)s。
(2)s。
6.60(1)s、4.23(2)q、J=7Hz、
五9G(6)s。
五9G(6)s。
五5!i(31g、1.25(3)t、J=−7Hz
pPmOPm側3゜ 2−(2−7ミノチアゾルー4−イル)−3−(2,4
,5−トリメトキシフェニル)−プロペノNH。
pPmOPm側3゜ 2−(2−7ミノチアゾルー4−イル)−3−(2,4
,5−トリメトキシフェニル)−プロペノNH。
実施例28による生成物asrt″ジオキサン200d
K懸濁させ、2N水酸化ナトリウム溶液24−及び水1
0−の添加後、この懸濁液を還流下で12時間沸騰させ
た。ジオキサンをストリッピングし、水相を酢酸エチル
で2回抽出し、pH値Z5に調節した。生成物’frP
別し、そして乾燥した。収斂: E/Z混合物五42゜ IR(ヌジョール):1650,110,1495,1
330゜1290.1260.1206,1120.1
020 cm 0E−異性体 NMR(I)MSO):δ=7.90(13g、 6.
86(2)s広がった。462(1,)m、、6.58
(1〕s、430(1)m、382(3)s、 五80
(3)s、五t5[:3)a PPm02−異性体 NMR(DMSO):δ=7j?(1〕i、&98[:
2]s広がった。6J6(1)s、455(1〕s、&
34(13g、五80〔6〕墨、sbs〔s〕a p
pm。
K懸濁させ、2N水酸化ナトリウム溶液24−及び水1
0−の添加後、この懸濁液を還流下で12時間沸騰させ
た。ジオキサンをストリッピングし、水相を酢酸エチル
で2回抽出し、pH値Z5に調節した。生成物’frP
別し、そして乾燥した。収斂: E/Z混合物五42゜ IR(ヌジョール):1650,110,1495,1
330゜1290.1260.1206,1120.1
020 cm 0E−異性体 NMR(I)MSO):δ=7.90(13g、 6.
86(2)s広がった。462(1,)m、、6.58
(1〕s、430(1)m、382(3)s、 五80
(3)s、五t5[:3)a PPm02−異性体 NMR(DMSO):δ=7j?(1〕i、&98[:
2]s広がった。6J6(1)s、455(1〕s、&
34(13g、五80〔6〕墨、sbs〔s〕a p
pm。
奉考例36
2−(4−ヒドロキシベンジリデン)−3−オキソ−4
−クロロ酪酸エチルエステル +、<例14に述べた如くして、4−ヒドロキシベンズ
アルデヒド122F’i反応させ、そしてこの混合物を
処理した。未反応の4−クロロアセト酢nエチルエステ
ルを留去した後、粗製の生成物を一夜放置して結晶させ
た。このものをトルエン20〇−及びシクロヘキサン5
0づの混合物と共に攪拌し、p−ヒドロキシベンズアル
デヒド21ftP別した。母液を再び蒸発させ、残2N
!全数日間放散して結晶させた。トルエンで処理した後
、融点92〜95°のE/Z混合物85tを得た。
−クロロ酪酸エチルエステル +、<例14に述べた如くして、4−ヒドロキシベンズ
アルデヒド122F’i反応させ、そしてこの混合物を
処理した。未反応の4−クロロアセト酢nエチルエステ
ルを留去した後、粗製の生成物を一夜放置して結晶させ
た。このものをトルエン20〇−及びシクロヘキサン5
0づの混合物と共に攪拌し、p−ヒドロキシベンズアル
デヒド21ftP別した。母液を再び蒸発させ、残2N
!全数日間放散して結晶させた。トルエンで処理した後
、融点92〜95°のE/Z混合物85tを得た。
IR(ヌジョーk):5510,1700,1665,
1600゜?570,1505,1400,1310.
12B5,1210゜1160.1010 cm
□ NMR(DMSO):δ=1140(1)s巾広い、7
.7677.72(1)s、7.45/Z33(2]d
、J=7Hz、6.917488(1)d、J=7Hz
、4L674.68(2)a、4.32/4.23(2
)q、J=7Hz、t25(3)t、J=7Hz PP
m0計算値:C5&I H4,9CI 112 0
21B実測(1(:C3a2 H4,9C1ILl
0241実施例31・ 2−(2−アミノチアゾAl−4−イル)−3−(4−
ヒドロキシフェニル、)−7’ロベノン酸エチルエステ
ル塩酸塩(E−異性体) +A例36による生成物8五2を及びチオウレア2五6
tをエタノール500−に溶解し、還流下で5時間沸騰
させた。この混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル20
〇−及び水30−の混合物と十分に混合し、この混合物
を濾過した。残渣をメタノールから再結晶し、地r8塩
として純E−異性体52ft−得りo 融点195〜1
97a(分N)。
1600゜?570,1505,1400,1310.
12B5,1210゜1160.1010 cm
□ NMR(DMSO):δ=1140(1)s巾広い、7
.7677.72(1)s、7.45/Z33(2]d
、J=7Hz、6.917488(1)d、J=7Hz
、4L674.68(2)a、4.32/4.23(2
)q、J=7Hz、t25(3)t、J=7Hz PP
m0計算値:C5&I H4,9CI 112 0
21B実測(1(:C3a2 H4,9C1ILl
0241実施例31・ 2−(2−アミノチアゾAl−4−イル)−3−(4−
ヒドロキシフェニル、)−7’ロベノン酸エチルエステ
ル塩酸塩(E−異性体) +A例36による生成物8五2を及びチオウレア2五6
tをエタノール500−に溶解し、還流下で5時間沸騰
させた。この混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル20
〇−及び水30−の混合物と十分に混合し、この混合物
を濾過した。残渣をメタノールから再結晶し、地r8塩
として純E−異性体52ft−得りo 融点195〜1
97a(分N)。
この酢酸エチル/水中の溶液i2N水酸化ナトリウム溶
液によってpH値8に調節し、酢酸エチル相金分離し、
水浴液を酢酸エチルで更に2(ロ)抽出した。壱様相勿
乾燥しそして蒸発させて油が得られ、このものからエタ
ノールによって遊離塩基としてE−異性体a2fi結晶
させることができた。
液によってpH値8に調節し、酢酸エチル相金分離し、
水浴液を酢酸エチルで更に2(ロ)抽出した。壱様相勿
乾燥しそして蒸発させて油が得られ、このものからエタ
ノールによって遊離塩基としてE−異性体a2fi結晶
させることができた。
油の状態で母液として不純なE/Z混合物が残った0
IR(ヌジョール):16?5,1620,1590,
1505゜1310.1270,1250,1200,
1160,1130゜1035cm 。
1505゜1310.1270,1250,1200,
1160,1130゜1035cm 。
NtR(DMSO):δ=7.93(t)s、7.27
(2)d、J=8Hz、6.93(2)d、J=8Hr
、、6.86[1]11,4.26(2)q、J=7H
z、1.26(3)t、J=7Hz pPmQPm側
32 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−5−(4−ヒ
トルキシフェニル)−プロペノン酸(2−異性体) NH。
(2)d、J=8Hz、6.93(2)d、J=8Hr
、、6.86[1]11,4.26(2)q、J=7H
z、1.26(3)t、J=7Hz pPmQPm側
32 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−5−(4−ヒ
トルキシフェニル)−プロペノン酸(2−異性体) NH。
ジオキサン300−中の実施例31による生成物21f
の溶液に2N水酸化ナトリウム溶液12ONtヲ加え、
この混合物を50〜60°に5時間加温し、次に室温で
3日間放置した。実施例12に述べた如くして処理し、
生成物13ft−得た。融点178° (分M)。
の溶液に2N水酸化ナトリウム溶液12ONtヲ加え、
この混合物を50〜60°に5時間加温し、次に室温で
3日間放置した。実施例12に述べた如くして処理し、
生成物13ft−得た。融点178° (分M)。
IR(ヌジョール):1630,1580.151G、
1420゜15s5,1305.1280・、1240
.1170 cm 。
1420゜15s5,1305.1280・、1240
.1170 cm 。
NMR(DMF):δ=7.39(2)d、J=8Hz
、7.07(1)s、&78(2)d、J=8Hz、&
45(1)s ppm□ヰ考例32 2−(5−メチルイソキサゾル−3−イリデン)−3−
オキソ−4−クロロ酪酸エチルエステルH3 υ ナシ、例14に述べへ如くして、5−メチルイソキサゾ
ル−3−アルデヒド79.5 fを4−クロロアセト酢
酸エチルエステルと反応させた。クロマトグラフ的に純
粋でめる粗契の生成物が得られた0異性体比は2:1で
あった。
、7.07(1)s、&78(2)d、J=8Hz、&
45(1)s ppm□ヰ考例32 2−(5−メチルイソキサゾル−3−イリデン)−3−
オキソ−4−クロロ酪酸エチルエステルH3 υ ナシ、例14に述べへ如くして、5−メチルイソキサゾ
ル−3−アルデヒド79.5 fを4−クロロアセト酢
酸エチルエステルと反応させた。クロマトグラフ的に純
粋でめる粗契の生成物が得られた0異性体比は2:1で
あった。
IR(フィルム):2950,1720,1590,1
420゜1255.1225.1020 cIIM 。
420゜1255.1225.1020 cIIM 。
MNR(CDCIg):δ=7.6477.61 (1
) s、 42176.08(1)農、 447(2)
s、 4.40/4.32(2)q、 J=+=7Hz
、2.4.!+(31g、132(3)t、J=7Hz
ppm。
) s、 42176.08(1)農、 447(2)
s、 4.40/4.32(2)q、 J=+=7Hz
、2.4.!+(31g、132(3)t、J=7Hz
ppm。
実施例33
2−(2−アミノチアゾA/−4−イル)−3−(5−
メチルイソキサゾル−3−イル)−プロペノン酸エチル
エステル 多シ例32による生成物79.5 f t−実施例x
i。
メチルイソキサゾル−3−イル)−プロペノン酸エチル
エステル 多シ例32による生成物79.5 f t−実施例x
i。
に述べた如くして反応させた。粗製の生成物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフによってn裏した(移動相:塩化
メチレン/メタノール95:5)。
ル上でクロマトグラフによってn裏した(移動相:塩化
メチレン/メタノール95:5)。
異性体混合物74.5 fが得られた。
異性体A
IR(ヌジョールン:3350,5250.3100.
1700゜1625.15?0,1540,1250,
1210,1160゜1040.120 画一1゜ NMR(DMSO):δ=7.25[2)l巾広い、7
.20[1)s、470(1)g、421(1)s、4
.38(2)q、J=7Hz。
1700゜1625.15?0,1540,1250,
1210,1160゜1040.120 画一1゜ NMR(DMSO):δ=7.25[2)l巾広い、7
.20[1)s、470(1)g、421(1)s、4
.38(2)q、J=7Hz。
2.41[:3)s、1.25(I)t、J=7Hz
ppm6実施例、34 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(5−メ
チルインキサシルー5−イル)−プロペノンtri<z
−異性体) CH。
ppm6実施例、34 2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−(5−メ
チルインキサシルー5−イル)−プロペノンtri<z
−異性体) CH。
′実施例38.に従って製造し要具柱体混合物50t’
(エタノール200dK溶解した。仁の溶液を2N水a
ソ化ナトリウムの添加によってpH値1五5に調節し、
pH値1&5及び室温で24時間放置した。次にエタノ
ールをストリッピングし、水100−を加え、pH値を
8に調節し、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。
(エタノール200dK溶解した。仁の溶液を2N水a
ソ化ナトリウムの添加によってpH値1五5に調節し、
pH値1&5及び室温で24時間放置した。次にエタノ
ールをストリッピングし、水100−を加え、pH値を
8に調節し、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。
有機相を蒸発させて粗製の生成物20fが得られ、この
もの金ジオキサ/7〇−及び2N水酸化ナトリウム溶液
70−の混合物に溶解した。この溶液を還流下で5時間
沸騰させ、次に実施例トSに従って処理し、粗製の生成
物をアセトン/メタノール1:5から再結晶した。収f
17f1融点180〜182゜(分M ) 。
もの金ジオキサ/7〇−及び2N水酸化ナトリウム溶液
70−の混合物に溶解した。この溶液を還流下で5時間
沸騰させ、次に実施例トSに従って処理し、粗製の生成
物をアセトン/メタノール1:5から再結晶した。収f
17f1融点180〜182゜(分M ) 。
IR(ヌジョール):1600,1460,1400,
1290゜d″″1゜ NMR(DMSO):δ=7.02[1]a、 &65
〔1〕s。
1290゜d″″1゜ NMR(DMSO):δ=7.02[1]a、 &65
〔1〕s。
&26(13a、Z41〔5)s ppm□亨A例3
8 2−ナフチリデン−5−オキソ−4−クロ四酪酸エチル
エステル +A例14に述べた如くして、1−ナフトアルテヒ)”
9.85 fを10時間にわたり4−クロロアセト酢酸
エチルエステル152?と反応させた。
8 2−ナフチリデン−5−オキソ−4−クロ四酪酸エチル
エステル +A例14に述べた如くして、1−ナフトアルテヒ)”
9.85 fを10時間にわたり4−クロロアセト酢酸
エチルエステル152?と反応させた。
高真空下で初期蒸留を行った後、未だ微量のアルデヒド
を含む2:1異性体混合物が残渣として得られた。
を含む2:1異性体混合物が残渣として得られた。
NMR(CDC1i):δ=a12/1LO6(1’3
g、7.55−&01ニア)m、7.26/7.20(
1)g、455/4.05(2〕s。
g、7.55−&01ニア)m、7.26/7.20(
1)g、455/4.05(2〕s。
439/41G(2)q、J=7Hz、1j3/CL9
0(3:lt。
0(3:lt。
J=7Hz ppm。
実施例35
2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−ナフチル
10ペノン酸工チルエステル 肇オ例38に述べた如くして装造した粗製の生成物18
fiエタノール100d中にてチオウレアL6fと共に
50°で3時間攪拌した。実施例1?に述べた如くして
処理し、粗製の生成物が得られ、このものから融点15
5〜157°のE−異性体6,5f5(エーテルによっ
て結晶させることができたOE/Z混合物が母液に残っ
たOE−異性体 NMR(DMSO):J=848[1]s、7.1−&
1(7)m。
10ペノン酸工チルエステル 肇オ例38に述べた如くして装造した粗製の生成物18
fiエタノール100d中にてチオウレアL6fと共に
50°で3時間攪拌した。実施例1?に述べた如くして
処理し、粗製の生成物が得られ、このものから融点15
5〜157°のE−異性体6,5f5(エーテルによっ
て結晶させることができたOE/Z混合物が母液に残っ
たOE−異性体 NMR(DMSO):J=848[1]s、7.1−&
1(7)m。
&85(2]+s広がった。&20(f)g、4.26
[:2](1゜J=7Hz、1.28(3)t、J=7
Hz PPm。
[:2](1゜J=7Hz、1.28(3)t、J=7
Hz PPm。
2−異性体
NMR(DMSO) :a=aots(1)s、 7.
f−al(7)m。
f−al(7)m。
7.26(2)1広がった。470(1)s、4.08
(2)q。
(2)q。
J=7 夏(z、 Q、9− [3)t、 J
=7Hz ppm。
=7Hz ppm。
季趨例39
7−(2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2−(
スヘ6−トリクロロベンジリデン)アセタミド)−3−
(1−メチル−1−H−テトラ”/ルー5−イル)チオ
メチル−3−セフェム−4−カルボンaR(Z−異性体
) 7−アミノ−3−(1−メチル−1−H−テトラツルー
5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
α7ft−)リエチルアミンによりpH値7〜8で5o
−水性テトラヒドロ7ランに#解し、実施例24による
生成物1f’i0’で導入し、この開、トリエチルアミ
ンの添加によってp)(値全7.5 K保持した。次に
この混合物全室温で3時間攪拌し、テトラヒドロフラン
をストリッピングした。水性/l!液をpHHSO3調
節し、生じた!濁液を50°で3時間攪拌した。生じた
油状残渣全デカンテーションした浸、水性懸濁液’kp
HWi−2,8VCFA節し、生成物を1別し、そして
乾燥した。収量r1.4f0 IR(KBr):1785.1650,1517,14
36゜15B5,1235,1178 ts−’ 。
スヘ6−トリクロロベンジリデン)アセタミド)−3−
(1−メチル−1−H−テトラ”/ルー5−イル)チオ
メチル−3−セフェム−4−カルボンaR(Z−異性体
) 7−アミノ−3−(1−メチル−1−H−テトラツルー
5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
α7ft−)リエチルアミンによりpH値7〜8で5o
−水性テトラヒドロ7ランに#解し、実施例24による
生成物1f’i0’で導入し、この開、トリエチルアミ
ンの添加によってp)(値全7.5 K保持した。次に
この混合物全室温で3時間攪拌し、テトラヒドロフラン
をストリッピングした。水性/l!液をpHHSO3調
節し、生じた!濁液を50°で3時間攪拌した。生じた
油状残渣全デカンテーションした浸、水性懸濁液’kp
HWi−2,8VCFA節し、生成物を1別し、そして
乾燥した。収量r1.4f0 IR(KBr):1785.1650,1517,14
36゜15B5,1235,1178 ts−’ 。
NMR(CDs OD):δ=7.52 (1) d、
J=8Hz、 7.42[1)d、J=8Hz、7.
L6(1)s、7.10(1)s、5.69[1]d、
J=51(c、 SO5[1、ld、 J=5Hz、
4.51 (2)3巾広い、4.01(5)s、 5
78(1:ld、JxjBHz。
J=8Hz、 7.42[1)d、J=8Hz、7.
L6(1)s、7.10(1)s、5.69[1]d、
J=51(c、 SO5[1、ld、 J=5Hz、
4.51 (2)3巾広い、4.01(5)s、 5
78(1:ld、JxjBHz。
五65(1)d、J=18Hz ppm。
参A例4゜
ナトリウム7−(2−(2−アミノチアゾルー4−イル
)−2−(2,6−ジクロロベンジリデン)アセタミド
)−3−(1−メチル−1−H−テトラゾルー5−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(
Z −異性体)NH。
)−2−(2,6−ジクロロベンジリデン)アセタミド
)−3−(1−メチル−1−H−テトラゾルー5−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(
Z −異性体)NH。
実施例24による生成物2fを季考例21に述べた如く
して7−アミノ−5−(1−メチル−1−H−テトラゾ
ルー5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸1.8?と反応させた。
して7−アミノ−5−(1−メチル−1−H−テトラゾ
ルー5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸1.8?と反応させた。
ナトリウム塩1.6が得られた。
IR(ヌジョール):1750,1595 副 ◇
NMR(CDs 00 ) :δ=Z34(f 〕a、
Z271:5〕m。
NMR(CDs 00 ) :δ=Z34(f 〕a、
Z271:5〕m。
6.73[1]m、 5−62〔1)d、 J=5Hz
、 4.95(1〕d。
、 4.95(1〕d。
J=5Hz、 4.591:1 )d、 J=13Hz
、 4.29(1)d。
、 4.29(1)d。
J=13Hz、 五97(51g、166(11d、J
=18EIz。
=18EIz。
五42(1)d、J=18Hz PPm0実施例36
2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−ナフチル
プロペノン酸・(2−異性体)実施例35に従って製造
した異性体混合物10?5(エタノール50−に溶解し
た。この溶液を2N水酸化す) IJウム溶液の添加に
よってpH値1&5に調節し、室温で10時間攪拌した
。エタノール金ストリッピングし、水を加え、pH値を
aOに調節し、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した
。合液した有機相を水で洗浄し、そして蒸発させた。残
!?ジオキサ710ロー及び濃水酸化す) IJウム溶
液30−の混合物に溶解し、この溶液を還流下で15時
間沸騰させた。実施例34−に従って処理し、純2−異
性体2.5fを得た;融点220°。
プロペノン酸・(2−異性体)実施例35に従って製造
した異性体混合物10?5(エタノール50−に溶解し
た。この溶液を2N水酸化す) IJウム溶液の添加に
よってpH値1&5に調節し、室温で10時間攪拌した
。エタノール金ストリッピングし、水を加え、pH値を
aOに調節し、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した
。合液した有機相を水で洗浄し、そして蒸発させた。残
!?ジオキサ710ロー及び濃水酸化す) IJウム溶
液30−の混合物に溶解し、この溶液を還流下で15時
間沸騰させた。実施例34−に従って処理し、純2−異
性体2.5fを得た;融点220°。
IR(ヌジョール):1620,1595,1560,
1420゜1300.1208個 。
1420゜1300.1208個 。
NMR(DMSO):δ=7.40418(8)it、
7.17(2)8巾広い、462(1)a ppm(
。
7.17(2)8巾広い、462(1)a ppm(
。
ヰ屑例41
ナトリウム7−(2−(2−アミノチアゾルー4−イル
)−2−す7チリデンアセタミド〕ベナム−4−カルホ
キシレー)(Z−異性体)無水塩化メチレン2〇−中の
実施例36による生成物0.8Fの懸濁液に水24μを
及び五塩化すン1.11FQ加えた。この混合物を室温
で2/2時間攪拌し、生成物tP別し、塩化メチレンで
洗浄した。残渣を塩化メチレン6〇−中の6−アミノペ
ニシラン酸310#7及びトリエチルアミン600μL
の溶液に00で導入した。0°で50分間、次に室温で
54時間攪拌した後、この混合物を実施例38に述べた
方法に従って処理した。収量:ナトリウム塩α82゜ IR(ヌジョール): 1755,1600 cm
6NMR(CD、OD):δ=lLO4(1)m、7.
88(1)s。
)−2−す7チリデンアセタミド〕ベナム−4−カルホ
キシレー)(Z−異性体)無水塩化メチレン2〇−中の
実施例36による生成物0.8Fの懸濁液に水24μを
及び五塩化すン1.11FQ加えた。この混合物を室温
で2/2時間攪拌し、生成物tP別し、塩化メチレンで
洗浄した。残渣を塩化メチレン6〇−中の6−アミノペ
ニシラン酸310#7及びトリエチルアミン600μL
の溶液に00で導入した。0°で50分間、次に室温で
54時間攪拌した後、この混合物を実施例38に述べた
方法に従って処理した。収量:ナトリウム塩α82゜ IR(ヌジョール): 1755,1600 cm
6NMR(CD、OD):δ=lLO4(1)m、7.
88(1)s。
7.6B−7,80(2)m、7.26−7.54(4
)m、6.53(1)s。
)m、6.53(1)s。
5.34[1]d、J=5Hz、 5.28(1)d、
J=5Hz。
J=5Hz。
&91 (1)鵡、1.32(3)s、1.22(3)
m ppm□尋シ例42 ナトリウム7−(2−(2−7ミノチアゾルー4−イル
)−2−ナフチリデンアセタミドクー3−アセトキシメ
チル−5−セフェム−4−カルボキシレート(2−異性
体) NH。
m ppm□尋シ例42 ナトリウム7−(2−(2−7ミノチアゾルー4−イル
)−2−ナフチリデンアセタミドクー3−アセトキシメ
チル−5−セフェム−4−カルボキシレート(2−異性
体) NH。
実施例36による生成物1を金参シ例’16IC述べた
如くして反応させた。ナトリウム塩2.6fが得られた
。
如くして反応させた。ナトリウム塩2.6fが得られた
。
IR(ヌジa−ル): 1745,1600 cyn−
”。
”。
NMR(CD300):δ=a20[1]rn、 &0
6(1〕s。
6(1〕s。
7.38−745(6:1m、 &66[1]s、a7
4(1)d、J=5Hz、4.99[1]d、 J=5
Hz、 4.97(1)d、 J=I SHz、478
(1〕d、J=13Hz、工46〔1’:Jd、J=1
7Hz、311(1)d、J=17Hz、2[]1(3
:Is PPm。
4(1)d、J=5Hz、4.99[1]d、 J=5
Hz、 4.97(1)d、 J=I SHz、478
(1〕d、J=13Hz、工46〔1’:Jd、J=1
7Hz、311(1)d、J=17Hz、2[]1(3
:Is PPm。
参考例Z3
ナトリウム7−(2−(2−7ミノチアゾルー4−イy
)−z−(5−メチルイソキサゾル−3−イリデンンア
セタミド〕−3−アセトキシメチル−3−七フエムー4
−カルボキシレート(2−異性体) 実施例31mよる生成物1ft−亨λ例゛【6に述べた
如くして反応させた。ナトリウム塩t5fが得られた。
)−z−(5−メチルイソキサゾル−3−イリデンンア
セタミド〕−3−アセトキシメチル−3−七フエムー4
−カルボキシレート(2−異性体) 実施例31mよる生成物1ft−亨λ例゛【6に述べた
如くして反応させた。ナトリウム塩t5fが得られた。
IR(ヌジョール): 1755,1600,1520
.12306n−1゜ NMR(CD、OD):δ=7.21(1,)a、47
0(Ils。
.12306n−1゜ NMR(CD、OD):δ=7.21(1,)a、47
0(Ils。
&+0(1)s、5.91(1)d、J=5Hz、5.
16[1:ld。
16[1:ld。
J=5Hz、 5.00(1)d、 J=12Hz、
4.81〔1)d。
4.81〔1)d。
J=12Hz、 5.61 (1:l d、 J=18
Hz、五54[:1]d。
Hz、五54[:1]d。
J=18Hz、2−41(3)s、2.03[:!+]
s ppm04−3例44 7−(2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2−(
4−ヒドロキシベンジリデン)ア七タミド〕−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート NH。
s ppm04−3例44 7−(2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2−(
4−ヒドロキシベンジリデン)ア七タミド〕−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート NH。
実施例B2による生成物3?を参4例16に述べた如く
して反応させ、E/z異性体混合物4.591を得た。
して反応させ、E/z異性体混合物4.591を得た。
塩化メチレン25−中の上記の混合物1tの懸濁液に、
トリエチルアミン500μtを加え、この懸濁液を室温
で一夜攪拌した。生成物を1別し、次に水20WLtに
懸濁させた。2N塩酸の添加によってpH値五〇に調節
しそして15分間攪拌した後、生成物を再び/」別し、
そして乾燥した。収1α6P0 IR(ヌジョール) : 1765.1720.165
0.1590゜1500.1225.1165 譚
。
トリエチルアミン500μtを加え、この懸濁液を室温
で一夜攪拌した。生成物を1別し、次に水20WLtに
懸濁させた。2N塩酸の添加によってpH値五〇に調節
しそして15分間攪拌した後、生成物を再び/」別し、
そして乾燥した。収1α6P0 IR(ヌジョール) : 1765.1720.165
0.1590゜1500.1225.1165 譚
。
NMR(DMSO):δ=a56/a15(1)d、J
=8Hz。
=8Hz。
7.0−7.8(5)m、6.72(1〕t、J=7[
z、440/&29[1:ls、5.84[13m、5
.2115.15(1)d、J=5H1゜102c1
〕d、J=12Hz、4.68(1)d、J=12Hz
。
z、440/&29[1:ls、5.84[13m、5
.2115.15(1)d、J=5H1゜102c1
〕d、J=12Hz、4.68(1)d、J=12Hz
。
五66(1)d、J=17Hz、149(1)d、J=
17Hz。
17Hz。
zos(3)畠 PPm0
拳A例45
2−エチリデン−5−オキソ−4−クロロ酪酸エチルエ
ステル ピペリジンIP’i4−クロロアセト酢酸821及びア
セトアルデヒド24fの混曾物に−20゜で滴下した。
ステル ピペリジンIP’i4−クロロアセト酢酸821及びア
セトアルデヒド24fの混曾物に−20゜で滴下した。
この混合物を−10乃至−20°で7時間上に拌した後
、酢酸エチル100−を加え、次にこの溶液を氷冷した
1N塩酸で3回及び水で抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして濃縮した。残った油を高真空
下でケイソウ土−蒸角に付した。収@571、沸点α0
5:110°。得られた生成物はZ/E混合物か得らj
した。
、酢酸エチル100−を加え、次にこの溶液を氷冷した
1N塩酸で3回及び水で抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして濃縮した。残った油を高真空
下でケイソウ土−蒸角に付した。収@571、沸点α0
5:110°。得られた生成物はZ/E混合物か得らj
した。
IR(CHCIs):17G0,1620,1445,
1375゜1260tYRO NRM(CDCIs):δ=7.50/ 7.207i
7’g、 J=8Hz。
1375゜1260tYRO NRM(CDCIs):δ=7.50/ 7.207i
7’g、 J=8Hz。
4.45/ 4.43/77’ s、 4.56/ 4
.5 olスフg + J =7 Hz tZ、 10
/ 1.9 sワ7 d、 J=8Hz、 1.3 s
/ 1.50μ7 t。
.5 olスフg + J =7 Hz tZ、 10
/ 1.9 sワ7 d、 J=8Hz、 1.3 s
/ 1.50μ7 t。
J=7Hz ppm□
実施例37
1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−プロベン
カルボンシエチルエステル テトラヒドロフラン40〇−中の参/f例45の生成物
190fの溶液にまず水15〇−中の酢酸ナトリウム8
21の溶液、次にチオウレア76tを加えた。この溶液
ft室温で20時間攪拌し、次にT)IFt−留去し、
残渣に酢酸エチルエステルを加えた0 水を分離した後、有機相を水で2回、1Mクエン酸溶液
で1回、そして水で1回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発乾
固させた0生成物をシリカゲル上でクロマトグラフによ
って′IM製した(溶離剤:塩化メチレン)。収量1α
3f0 実施例38゜ 1−に−アミノチアゾルー4−イル)−1−ブーペンカ
ルボン酸 CH CH。
カルボンシエチルエステル テトラヒドロフラン40〇−中の参/f例45の生成物
190fの溶液にまず水15〇−中の酢酸ナトリウム8
21の溶液、次にチオウレア76tを加えた。この溶液
ft室温で20時間攪拌し、次にT)IFt−留去し、
残渣に酢酸エチルエステルを加えた0 水を分離した後、有機相を水で2回、1Mクエン酸溶液
で1回、そして水で1回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発乾
固させた0生成物をシリカゲル上でクロマトグラフによ
って′IM製した(溶離剤:塩化メチレン)。収量1α
3f0 実施例38゜ 1−に−アミノチアゾルー4−イル)−1−ブーペンカ
ルボン酸 CH CH。
実施例32の生成物上メタノール2〇−及び2NNaO
H5−の混合物に溶解した◇この溶液を6時間還流させ
、実施例10に従って処理した。
H5−の混合物に溶解した◇この溶液を6時間還流させ
、実施例10に従って処理した。
収量Z290
E−異性体:
NMR(DMSO):J==zO4/7/ll 巾広い
、48973/q、 J=7Hz、 6..48/17
′s、 t8 a/iンd、J=7HzPITIO 2−異性体: NMR(DMSO):δ=6.54/ユ/q、J=7H
z、&48/3/s、 1.81/i/d、 J=7H
z PPm0参A例46 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−1
0ペンカルバミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸2−異性体 実施例88の2−異性体1ft−参4例12と同様にし
て反応させた。生成物IIL6tが得られた。
、48973/q、 J=7Hz、 6..48/17
′s、 t8 a/iンd、J=7HzPITIO 2−異性体: NMR(DMSO):δ=6.54/ユ/q、J=7H
z、&48/3/s、 1.81/i/d、 J=7H
z PPm0参A例46 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−1
0ペンカルバミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸2−異性体 実施例88の2−異性体1ft−参4例12と同様にし
て反応させた。生成物IIL6tが得られた。
NMR(DMSO):δ=9.39(1)d、J=7H
z、Zo。
z、Zo。
〔2〕3巾広い、4bSS/エフc4.J=7Hz、&
24(13m。
24(13m。
5.82(1)dd、J=4Hz、J=7Hz、!L2
0(1)d。
0(1)d。
J=4Hz、aol(1)d、J=13Hz、4.71
(1)d。
(1)d。
J=13Hz、 S66〔1)d、 J=18Hz、
&52(1)d。
&52(1)d。
J=18Hz、2.061:3)a、t84(6)d、
J=7Hzppm。
J=7Hzppm。
E−異性体
賓施例38のE−異性体1tを琴4例1?と同様にして
反応させた。生成物α6tが得られた0(1)a、 5
.81(j )dd、 J==9Hz、 J=5Hz、
5.15(1)d、 J=5Hz、 !LO2(1〕
d、 J=15Hz、 4.67[: 1 ] dd−
J =I S Hz e l 65 (1) d −J
=18 Hz * l 50(11d、J=18Hz、
2.03(33g、1.90(6)d、J=7 Hz
p p m r) 仝オ例4Cと同様にして次のものが得られた07−(1
−(2−7ミノチアゾA−−4−イル)−1−ブテンカ
ルバミド〕−3−ア七トキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸 2−異性体 Nhllit(DMSO) :δ==9.25(1)d
、 J=711z、 7.00[2]a、巾広い、&2
3どj/l、J=7Hz、419(1違。
反応させた。生成物α6tが得られた0(1)a、 5
.81(j )dd、 J==9Hz、 J=5Hz、
5.15(1)d、 J=5Hz、 !LO2(1〕
d、 J=15Hz、 4.67[: 1 ] dd−
J =I S Hz e l 65 (1) d −J
=18 Hz * l 50(11d、J=18Hz、
2.03(33g、1.90(6)d、J=7 Hz
p p m r) 仝オ例4Cと同様にして次のものが得られた07−(1
−(2−7ミノチアゾA−−4−イル)−1−ブテンカ
ルバミド〕−3−ア七トキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸 2−異性体 Nhllit(DMSO) :δ==9.25(1)d
、 J=711z、 7.00[2]a、巾広い、&2
3どj/l、J=7Hz、419(1違。
179(1)dd、J=7Hz、J=6Hz、5.17
(1)d。
(1)d。
J=6Hz、498(1)d、J=12Hz、4.67
(1)d。
(1)d。
J=12Hz、五62〔1)d、J=18Hz、五50
(1)d。
(1)d。
J=18Hz、 2.18(2)dq、J=7Hz、J
=7Hz。
=7Hz。
2.04[3]a、1.01(3)t、J=7Hz
ppm。
ppm。
E−異性体
NMR(DMSO):δ=9.08(1:ld、 J=
8Hz、 a。
8Hz、 a。
〔2〕3極めて巾広い、6−77/工/l、J=7Hz
、6−65(j )s、 a80(j )dd、 J=
8Hz、 J=5Hz、 515(13d、 J=5f
(z、 5.01(1〕d、 J=f3Hz、 4.6
9[1]d、 J=15Hz、 A66[:1 ]d、
J=18Hz、 五49(1)d、 J=18Hz、
2.29(2)dq、 J=7Hz、 J=7Hz、
2.05(3)s、1.02[3]t、J=7Hz
ppm。
、6−65(j )s、 a80(j )dd、 J=
8Hz、 J=5Hz、 515(13d、 J=5f
(z、 5.01(1〕d、 J=f3Hz、 4.6
9[1]d、 J=15Hz、 A66[:1 ]d、
J=18Hz、 五49(1)d、 J=18Hz、
2.29(2)dq、 J=7Hz、 J=7Hz、
2.05(3)s、1.02[3]t、J=7Hz
ppm。
上記同様にして次のものが得られたニ
ア−[1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−ウ
ンデセンカルバミド]−3−アセトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸7−(1−(2−7ミノチアゾ
ルー4−イル、)−43−ジメチル−1−ブテンカルバ
ミドツー3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸 7−(1−(2−7ミノチアゾルー4−イル)−3−メ
チル−1−ブテンカルバミドツー5−アセトキシメチA
/−3−セフェム−4−カルボン酸7−(1−(2−ア
ミノチアゾルー4−イル)−2−シクロヘキシル−1−
エタンカルバミドツー6−アセドキシメチルー3−セフ
ェム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2−シ
クロペンチルー1−エチレンカルバミドツー3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2−シ
クロペ/チル−1−カルバミド〕−3−アセトキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸 7−[1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−メ
トキシ−1−プロペンカルノ(ミド〕−5−アセトキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアブルー4−イル)−3−エ
トキシ−1−プロペンカルノくミド〕−3−アセトキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸 7−[1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−4−ジ
メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−フ゛テンカルバ
ミド]−3−アセトキシメチ/Lp −5−セフェム−
4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−5−ジ
メチルアミノメチル−3−メチル−1−ヘキナンカルバ
ミド〕−5−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸 6−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−6,3
−ジメチル−1−ブテンカルバミド〕−ペナムーカルボ
ン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−43−
ジメチル−1−ブテンカルバミド〕−3−(1−メチル
−1−H−テトラゾルー5−イル)チオメチル−5−セ
フェム−4−カルボン酸6−(1−(2−アミノチアゾ
ルー4−イル)−1−7”ロペンカルバミド〕−ペナム
ーカルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)=1−プ
ロペンカルバミド)−3−(1−メチル−1−■−テト
ラゾルー5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−4−ン
メtルアミノーム3−ジメチル−1−ブテンカルバミド
)−3−(1−メチル−1−H−テトラゾ)b−5−イ
/I/)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸 6−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−4−ジ
メチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ブテンカルバミ
ド〕−ペナムーカルボン酸6−[1−(2−アミノチア
ゾルー4−イル)−3−メトキシ−1−プロペンカル/
<ミド〕−ペナムーカルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−メ
トキシ−1−プロベンカルノ(ミド〕−3−(1−メチ
ル−1−H−テトラゾルー5−イル)チオメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸7−[1−(2−7ミノチア
ゾルー4−イル)−1−ペンテンカルバミド〕−5−ア
セトキシメチA/ −3−セフェム−4−カルボン酸7
−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−ヘキ
センカルパントコ−3−アセトキシメチル−5−セフェ
ム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−へ
ブテンカルバミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−オ
クテンカルバミドクー3−アセトキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−ノ
ネンカルバミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−デ
センカルバミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸。
ンデセンカルバミド]−3−アセトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸7−(1−(2−7ミノチアゾ
ルー4−イル、)−43−ジメチル−1−ブテンカルバ
ミドツー3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸 7−(1−(2−7ミノチアゾルー4−イル)−3−メ
チル−1−ブテンカルバミドツー5−アセトキシメチA
/−3−セフェム−4−カルボン酸7−(1−(2−ア
ミノチアゾルー4−イル)−2−シクロヘキシル−1−
エタンカルバミドツー6−アセドキシメチルー3−セフ
ェム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2−シ
クロペンチルー1−エチレンカルバミドツー3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2−シ
クロペ/チル−1−カルバミド〕−3−アセトキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸 7−[1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−メ
トキシ−1−プロペンカルノ(ミド〕−5−アセトキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアブルー4−イル)−3−エ
トキシ−1−プロペンカルノくミド〕−3−アセトキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸 7−[1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−4−ジ
メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−フ゛テンカルバ
ミド]−3−アセトキシメチ/Lp −5−セフェム−
4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−5−ジ
メチルアミノメチル−3−メチル−1−ヘキナンカルバ
ミド〕−5−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸 6−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−6,3
−ジメチル−1−ブテンカルバミド〕−ペナムーカルボ
ン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−43−
ジメチル−1−ブテンカルバミド〕−3−(1−メチル
−1−H−テトラゾルー5−イル)チオメチル−5−セ
フェム−4−カルボン酸6−(1−(2−アミノチアゾ
ルー4−イル)−1−7”ロペンカルバミド〕−ペナム
ーカルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)=1−プ
ロペンカルバミド)−3−(1−メチル−1−■−テト
ラゾルー5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−4−ン
メtルアミノーム3−ジメチル−1−ブテンカルバミド
)−3−(1−メチル−1−H−テトラゾ)b−5−イ
/I/)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸 6−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−4−ジ
メチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ブテンカルバミ
ド〕−ペナムーカルボン酸6−[1−(2−アミノチア
ゾルー4−イル)−3−メトキシ−1−プロペンカル/
<ミド〕−ペナムーカルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−3−メ
トキシ−1−プロベンカルノ(ミド〕−3−(1−メチ
ル−1−H−テトラゾルー5−イル)チオメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸7−[1−(2−7ミノチア
ゾルー4−イル)−1−ペンテンカルバミド〕−5−ア
セトキシメチA/ −3−セフェム−4−カルボン酸7
−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−ヘキ
センカルパントコ−3−アセトキシメチル−5−セフェ
ム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−へ
ブテンカルバミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−オ
クテンカルバミドクー3−アセトキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−ノ
ネンカルバミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸 7−(1−(2−アミノチアゾルー4−イル)−1−デ
センカルバミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸。
ニー 0
° ° ゛□士 セ1← シづ唾 [2リ 47 下扼・××・β−ラクタム化合11の幾つかについての
純々の畝生切に対する抗菌活8:を最小元青阻止JA度
(MIC,μf/4)で示すと、下記表に示すとおりで
ある。
° ° ゛□士 セ1← シづ唾 [2リ 47 下扼・××・β−ラクタム化合11の幾つかについての
純々の畝生切に対する抗菌活8:を最小元青阻止JA度
(MIC,μf/4)で示すと、下記表に示すとおりで
ある。
ま几、上記化合物は、E、コ!7,4261、クレブシ
ェラ63おLびプロテウスバルガリス1017について
も上記の結果とほぼ同程度のMIC−q示した。
ェラ63おLびプロテウスバルガリス1017について
も上記の結果とほぼ同程度のMIC−q示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Aは水素原子;置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基;置
換もしくは未置換のフエニル環;多環式芳香族環または
1〜4個のヘテロ原子をもつ置換されていてもよい5も
しくは6員の複素環式環を表わし、そして Bは水素を表わすかまたはハライドもしくはカルボキシ
ル活性基を表わす、 の化合物。 2、Aが一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1、R^2、R^3及びR^4は相互に独立
して、水素もしくはハロゲン原子;炭素原子6個までの
アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアル
キル基ここでこれらの基は置換されていてもよく;アリ
ール基;−OCOR^5基;▲数式、化学式、表等があ
ります▼基またはヒドロ キシル;トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C_1
〜C_■アルコキシ、C_1〜C_■アルキルチオ、ヒ
ドロキシカルボニル、(C_1〜C_■アルコキシ)−
カルボニル、アミノカルボニルオキシ、スルホニルもし
くはスルホ基を表わし、該アリール基は置換もしくは未
置換の炭素環式芳香族環または5もしくは6員の複素環
式環を表わし、 R^5は炭素原子6個までの分枝鎖状または直鎖状のア
ルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表わすか、
ここでこれらの基は置換されていてもよく、または置換
されていてもよいシクロアルキル基を表わし、 R^6及びR^7は相互に独立して、水素原子であるか
、或いは一緒になるかまたは互に独立して置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシ
クロアルキル基またはC_1〜C_6アルカノイル基を
表わす、の基を表わす、特許請求の範囲第1項記載の化
合物。
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