JPS61106579A - β‐ラクタム化合物類、それらの製造法およびそれらの抗生物質としての用途 - Google Patents

β‐ラクタム化合物類、それらの製造法およびそれらの抗生物質としての用途

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JPS61106579A
JPS61106579A JP60237800A JP23780085A JPS61106579A JP S61106579 A JPS61106579 A JP S61106579A JP 60237800 A JP60237800 A JP 60237800A JP 23780085 A JP23780085 A JP 23780085A JP S61106579 A JPS61106579 A JP S61106579A
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ミヒアエル・ボベルク
カルル・ゲオルク・メツガー
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の新規なβ°−ラクタム化合物、その製
造方法及び薬剤、例えば殊に殺菌剤、また動物における
生長促進剤及び飼料利用改善剤、並びに酸化防止剤に関
する。
置換されたアクリルアミノ側鎖を有するβ−ラクタム化
合物はすでに公知である。
かくて、例えば構成要素 式中、Ａｒは置換されたフェニル環または複素環式基で
あり、そしてＲ１及びＲ２は置換されたまたは未置換の
アルキル基またはシクロアルキル基を表わす、 を含むペニシリン化合物はベルギー国特許第６３４３９
７号及び米国特許第３．６２２．５６９号に記載されて
いる。
更に、米国特許第４，０１４，８６９号には、Ｚ−配置
であり且つなかでも２−位置及び３−位置に芳香族また
は複素環式基をもつアクリルアミド側鎖を有するセファ
ロスポリン化合物が記載されている： 本発明に従えば、一般式 式中、Ａは水嚢原子：置換されていてもよいアルキ′ル
、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基；
置換もしくは未置換の７エ二ル環；多環式芳沓族環また
は１〜４個のへ゛テロ原子をもつ置換されていてもよい
５もしくは６貝の複索環式環を表し、 ｉ離酸形におけるＹは一般式 ％式％ Ｚは水素原子またはＣ３〜Ｃ６アルコキシ基を表わす、 のβ−ラクタム化合物、そのエステルまたは塩が提供さ
れる。
本発明における化合物は極めて良好な殺菌剤特性を有す
る。
Ａがアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす
場合、このものは好ましくは炭素原子１８個まで、殊に
好ましくは１２個まで、そし′て特に６個までの直鎖ま
たは分枝鎖状の置換されていてもよい基である。
アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル
基に対する置換基には、本発明に関しては二重結合１〜
た酸素、窒素または硫黄が含まれる。
基Ａの定義における多環式芳香族環には、本発明に関し
てはへテロ原子を含むかかる環が含まれる。
Ａは好ましくは一般式 式中、ＲＩ　ＳＲ２、Ｒ３及びＲ４は相互に独立して、
水素もしくはハロゲン原子：炭素原子６個までのアルキ
ル、アルケニル、アルキニル基シ（はシクロアルキル基
ここでこれらの基は置換されていてもよい；アリール基
；＝ｏｃｏＲ’フルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキ
シカルボニル、（０１〜Ｃ６アルコキシ）−カルボニル
、アミノカルボニルオキシ、スルホニルもしくはスルホ
基を表わし、該アリール基は置換もしくは未置換の炭素
環式芳香族環または５もしくは６簀の複素環式環を表わ
し、 Ｒ５は炭素原子６個までの分枝鎖状または直鎖状のアル
キル、アルケニルもしくはアルキニル基を表わすか、こ
こでこれらの基は置換されていてもよいまたは置換され
ていてもよいシクロアルキル基を表わし、 Ｒ６及びＲ７は相互に独立して、水素原子であるか、或
いは一緒になるかまたは互に独立して置換されていても
よいアルキル、アルテニル、アルキニルもしくはシクロ
アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルカノイル基を表わす、 のフェニル基を表わす。
本発明の式（Ｉ）の化合物において、各構造式に対して
は、Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、９０．　５
０９（Ｉ９６８）に記載されたＥ／Ｚ名命法に従いＥ−
配置による化合物及びＺ−配置による化合物が存在する
。本発明において好ましい化合物はＺ−配置による化合
物である。
本発明の化合物は遊離酸、エステル、塩の形であること
ができる。本発明の新規 なβ−ラクタム塩の中で、酸カルボキシル基の無毒性の
製剤上許容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム、１ルミニ。
ラム及びアンモニウム塩、並びにアミン例えばジー及び
トリ低級アル、キルアミン、プロカイン、ジベンジルア
ミン、Ｎ、Ｗ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベン
ジル−β−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−及びＮ
−エチル−モルホリン、１−エフエナミン、デヒドロア
ビエチルアミン、　Ｎ、Ｎ−ビス−デヒドロアビエチル
エチレンジアミン、Ｎ−低級アルキル−ピペリジン及び
ペニシリンまたはセファロスポリンの塩生成に使用し得
る他のアミンによる無毒性の置換され大アンモニウム塩
が殊に重要でありそして好ましい。
一般式（Ｉ）の新規な遊離β−ラクタム及びその塩は適
当な方法で和算転化することができる；かかる相互転化
法は尚該分野においては公知である。
一般に同一構造式の特定の２−及びＥ−形は異なる活性
を有する物質であり、このものは互に別個にまたは一緒
に製造することができる。
更に本発明に従えば、一般式 式中、Ａは上記の意味を有し、そして該アミン基は保護
されたまたは未保護の形である、の化合物を、カルボキ
シル基をその混成無水物に、；　　　　　　転化して活
性化（例えばエチルまたはインブチルクロロホルメート
を用いて）した後、またはその酸・・ロゲン化物に転化
しん後、またはその活性化されたエステルに転化（例え
ばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドまたはジシクロへキシ
ルカルボジイミドを用いて）した後、一般式 式中、Ｙ及び２は上記の意味を有する、の化合物または
そのモノシリルもしくはジシリル形成いは離脱させ得る
そのエステルと反応させ、そして適当ならば保護基を除
去することからなる本発明の化合物の製造方法が提供さ
れる。
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物を、そのカルボキシル
基をオキシ塩化リンまたは五塩化リンで活性化した後、
或いは式 のアルコールによるエステルの形で、前もって７ミノ保
護基を導入せずに、式（Ｉ［［）の化合物と反応させる
。
更に、本発明における式（Ｉ）の化合物は、Ｚが水素原
子を表わし、そしてその遊離酸、その塩または離脱させ
得るそのエステル形である式（Ｉ）の化合物をアルコレ
ート（好ましくはメタル−ト、例えばＬｉ０ＣＨｓ）の
存在下において次亜塩素酸塩〔例えば（ＣＨ３）３ＣＯ
Ｃ１〕と反応させ、そして適当ならば保護基を除去する
方法によって、相互転化することができる。
本発明における化合物を製造する際に必要であり、且つ
文献に未だ記載されていない式（ｎ）の化合物は多くの
方法によって製造することができる。
次の方法が最も適当であることがわかった。方法（Ｉ）
に従えば、一般式 ％式％ 式中、Ａは上記の意味を有し、ＲＩＧはＣ１〜Ｃ４アル
キル基、好ましくはエチル基を表わす、の化合物は、第
一段階において一般式 ＣＩ　−ＣＨ２−Ｃｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ”　　　　（
ＶＴ）式中、ＲＩＯは上記の意味を有する、 の化合物を一般式 式中、Ａは上記の意味を有する、 のカルボニル化合物と縮合させることによって製造され
る。
上記の反応に対して多くの方法が文献に記載されている
が、しかし、１つの例のみで試験を行い、そしてピペリ
ジン／氷酢酸触媒系を用いたＪ。
Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、６６．１９３３（Ｉ９４
４）に記載された方法を式（■）の数多くの化合物を合
成す′！１ ６　　　　　　る際に使用し得ることがわかった。この
方法は種々な条件下で種々な溶媒中で行うことができる
（例えばベンゼン／水分離器／還流またはジメチルホル
ムアミド／乾燥剤、例えばモレキュ乏・シープ１５０°
）。・有極性溶媒（例えばアセトニ）　ＩＪル）、しか
し好ましくはヒドロキシル基を含む溶媒（例えばメタノ
ールまだはエタノール）或いは溶媒混合物（例えばエタ
ノール／水またはテトラヒドロフラン／水）中にて００
乃至１０００間の温度節°囲（好ましくは２０’乃至５
０℃間）で適当ならば緩衝剤（例えば酢酸ナトリウム）
の添加によって、式ｆｆ）の化合物とチオウレアとの反
応により、遊離塩基形において一般式 ％式％ 式中、Ａ及びＲＩＧは上記の意味を有する、に対応する
化合物が誘導される。
式（ＭＩＩ）の化合物は上に示した如く式（■）に対応
する遊離塩基形で、或いはその塩酸塩の形で単離するこ
とができる。このものを０°乃至還流温度間で、例えば
溶媒としてメタノール、エタノ−ｈｉたはジオキサン中
の２　Ｎ　ＮａＯＨによるアルカリ性エステル−加水分
解によって式（ｎ）のカルボン酸に転化することができ
る。
方法（２）によれば、式（■）の化合物は、原則として
工程順序のみの異なる方法（Ｉ）の径路によって得られ
る。式（ＩＫ）のエチルアセトアセテートと式（■）の
カルボニル化合物との式（Ｘ）の縮合生成物は臭素と反
応して、次の反応式に、よって示した如く式（ＸＩ）の
１．４−ジプロマイドを生成する：（■）（■） （Ｘ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）式中、
Ａは上記の意味を有する、 この反応は、非極性溶媒（例えば塩化メチレン、クロロ
ホルムまたはトルエン）中にて一１０°乃至０℃間の温
度で行った場合、最も有利に進行する。
式ＣＭ）の化合物をすでに述べた条件下でチオウレアと
反応させ、同時に環式化及びＨＢｒの除去に伴い、式（
Ｗ）の化合物を生成させることができる。
方法（３）によれば、保護された状態でアミノ基をもつ
式（ＩＩ）の化合物は、一般式 式中、ＲＩＯは上記の意味を有し、そしてａｌｌはアミ
ノ−保護基（例えばホルミルまたはｔ−ブトキシカルボ
ニル基）を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ａ及びＲＩＯは上記の意味を有する、のホスホネ
ートと反応させ、式（Ｘ［［［）の化合物を有機溶媒（
例えばテトラヒドロフラン）中にて塩基（例えば水素化
ナトリウム、リチウムジインプロピルアミド、水素化リ
チウム、ブチルリチウムまたはカリウムｔ−ブタル−ト
）によって脱プロトン化させて一般式 式中、Ｒｌｏ及びＲ１１は上記の意味を有する、の化合
物を生成させ、そしてこの式（ＸＩＶ）の化合物をアル
カリ性エステル−加水分解に付して一般式 式中、Ｒ１１は上記の意味を有する、 のカルボン酸を生成させる方法によって製造することが
できる〔式（ＸＶ）の化合物は保護されたアミン基を有
する式（ＩＩ）の化合物である〕。次に式（ＩＩ）の化
合物に対して述べた如き式（ＸＶ）の化合物を活性化し
、そして式（Ｉｎ）の化合物と反応させることができ、
保護基を離脱させた後に式（Ｉ）の化合物が得られる。
更に、置換基Ａを上記の合成中間段階の一つで変えるこ
とができる。
本発明における化合物を単一のＥ−または２−異性体と
して製造する場合、これらの異性体は、すでに述べた式
（ｖ）、（ＭＩＤ）または（Ｉｆ）の化合物に対応する
合成中間段階のいずれかで、普通の分離方法（例えば蒸
留、結晶化またはクロマトグラフィー）によって、或い
は次の合成段階の生成物を生成させるために、１種の異
性体のみの選択的化学反応によって分離することができ
る。
更に、多くの場合に異性化させることができる、即ち有
極性有＠または水−有機或いは水性溶媒中の酸または塩
基（例えばエタノール中のＨＣＩまたは希釈水酸化ナト
リウム溶液）で処理して、一方の異性体を他方の異性体
に転化することができ、る。
本発明における化合物はグラム陽性及びグラム陰性細菌
、殊に腸内菌科、なかでもβ−ラクタマーゼ生成菌に対
して広い殺菌剤スペクトルを示す。
更に本発明における化合物は動物における生長及び飼料
利用を改善し、そして酸化防止剤として使用することが
できる。
本発明における化合物は低毒性と兼備して、強い且つ広
い殺菌剤活性を示す。この特性は本化合゛物を医薬にお
ける化学治療活性化合物として且つ無機及び有機物質、
特に全ての種類の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗
料、繊維、皮革、紙及び木材、並びに飼料及び水の保存
に対する物質として使用することができる。
本発明における活性化合物は極めて広範囲のスペクトル
の微生物に対して有効である。本化合物によってグラム
塩性及びグラム陽性バクテリアそしてバクテリア様微生
物を撲滅すること、並びにこれらの病原体に起因する病
気を予防、回復及び／または治癒することができる。
本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に有効である。従って本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。
例えば下記の病原体または下記の病原体の複数種によっ
て引き起こされる局部的及び／または全身的病気を処置
及び／または予防することができる： 球菌科（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）例えばブドウ
球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ　ｉ　）例えば黄色ブ
ドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅ
ｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ、　ｅｐｉｄｅｒ
ｍｉｄｉａ）、スタフィロコッカス・アエロゲネス（Ｓ
ｔａｐｈ、　　ａｅｒｏｇｅｎｅａ）及び回連球菌（Ｇ
ａｆｆｋｙａ　ｔｅｔｒａｇｅｎａ）　（“５ｔａｐｈ
、”＝％　　　　　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕａ）　
；乳酸菌科（Ｌａｃｔｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ　）
例えば連鎖法菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉン例えば
化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇ
ｅｎｅｓ）、α−及びβ−溶血性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｉ　）　、非−（ｒ）−溶血性連鎖球菌（
ｎｏｎ−（γ）−ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃＳｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｉ　）、緑色連鎖球菌（Ｓｔｒ、　　ｖｉｒｉ
−ｄａｎｓ　）、大便連鎖球菌（Ｓｔｒ、　　ｆａｅｃ
ａｌｉｓ）（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ　）、及び肺炎双
球菌’（’Ｄｉｐｌｏｃｏｃｔ＋ｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ）（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ）（“Ｓｔｒ、　　
”＝Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）　　：腸内菌科（Ｅ
ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｃａｅ）　、例えばコリ
ー（Ｃｏ　１　ｉ　）群のエシェリヒア族バクテリア（
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｅ　ｂａｃｔｅｒｉａ　）例え
ば大腸菌（Ｅｓｃｈｅ、ｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、エ
ンゾロバクチル俸バクテリア（Ｅｎｔａｒｏｂａｃｔｅ
ｒ　ｂａｃｔｅｒｉａ　）例えばエンテロバクチル・ア
エワゲネス（Ｅ、　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　）及びエンテ
ロバクチル・クロアカニ（Ｅ、　ｃｌｏａｃａｅ）（Ｅ
、＝Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、タレプシエラ属（Ｋ
ｌｅｂ−ｓｉｅｌｌａ　）バクテリア例えば肺炎桿菌（
Ｋ、　ｐｎｅｕ−ｒｎｏｎｉａｅ　）　（Ｋ、　＝ＫＩ
ｅｂｓｉｅｌ１ｇ　）、セラシア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ
　）例えば霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓ　−
ｃｅｎｓ　）、プロテウス群のプロテウス族（Ｐｒｏｔ
ｅａｅ）バクテリア；プロプウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ　
）例えば尋常変形菌（Ｐｒ、　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、モ
ルガン変形菌（Ｐｒ、　ｎｏ　ｒｇａｎ　ｉ　ｉ　）、
レットゲル変形菌（Ｐｒ、　ｒｅｔｔ　−ｇｅｒｉ）及
び奇怪変形菌（Ｐｒ、ｍ１ｒａｂｆｌｉｓ）　（Ｐｒ、
＝Ｐｒｏｔｅｕｓ　）　； プンイドモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ
　）、例えばプンイドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｇ
　）バクテリア例えば緑膿菌（Ｐｓ、　ａｅｒｕｇｉｎ
ｏｓａ　）　（Ｐｓ、　＝Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）　
： バクテロイド科（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）、例
えばバクテロイド属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）バクテ
リア例えばバクテロイデス・フラギリス（Ｂ、　ｆｒａ
ｇｉｌｉｓ　）（Ｂ、　＝Ｂａｃｔｅｒｏｉ’ｄｅｓ）
。
上記の病原体は単なる例であり、決してこれに拘束され
るものではない。
本発明における化合物によって予防、軽減及び／または
治療し得る病気の例として次のものをあげることができ
る：気道及び咽頭空洞の病気；耳炎；咽頭炎；肺炎：腹
膜炎：腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全身感染；気管支
炎；及び関節炎及び局部感染。
上記の如く、また本発明は本発明の化合物の医薬及び獣
医薬における用途に関する。
また本発明は本発明の活性化合物の製剤上許容し得る生
物学的前駆物質からなる。
本明ａ誉の目的に対する本発明の活性化合−物の「製剤
上許容し得る生物学的前駆物質」なる用語は本活性化合
物とは異なる構造式を有するが、しかしながら動物また
は人間に投与した際に１患者の体内で活性化合物に転化
される化合物を意味する。
本発明における化合物は活性成分として、固体または液
化した気体の希釈剤或いは表面活性剤が存在する場合を
除いて分子量２００よりも小さい（好ましくは３５０よ
りも小さい）溶媒以外の液体希釈剤との混合物として含
有させて薬剤調製物にすることができる。
更に本発明における化合物は活性成分として無菌性及び
／または生理学的等優性水溶液の形態で、含有させて薬
剤調製物にすることができる。
また本発明における化合物は本化合物を含有している投
薬単位形態における薬剤にすることができる。
また本発明の化合物を単独でまたは希釈剤との混合物と
して含有させて錠剤（ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ　）マ
　　　　　　及び顆粒も含む）、糖衣丸、カプセル剤、
丸剤、アンプル剤または坐薬の形態における薬剤にする
ことができる。
本明細書に用いた「薬剤」とは医薬投与に適する物理的
に分離した一体の部分を意味する。本明細書に用いた「
投薬量単位形態における薬剤」とは、担体と配合及び／
またはエンペロブ（ｅｎｖｅ−１ｏｐｅ　）内に含ませ
た各々本発明における化合物の１日当りの投薬量または
倍数（４倍まで）もしくは約数（Ｉ／　４０まで）を含
む医薬投与に適する物理的に分離した一体の部分を意味
する。薬剤が１日当りの投薬量を含むか或いは例えば１
日当りの投薬量の％、月もしくは１／４を含むかによっ
て、投与する薬剤はそれぞれ１日に１回または例えば２
．３もしくは４回となろう。
薬剤調製物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、クリーム、ス
プレー（エーロゾルヲ含ム）、ローション、水性もしく
は非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液、
シロップ、顆粒または粉末の形態をとることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形するために適
合した薬剤調製物（例えば粒剤）に用いる希釈剤として
は次のものが含まれる：（ａ）充填剤及び伸展剤、例え
ば殿粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤
、例えばカルボキシルメチルセルロース及び他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピ
ロリド／；（ｅ）湿潤剤、例えばグリセリン；（ｄ）崩
壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム
；（ｅ）溶解遅効剤、例えばパラフィン；（ｆ）再吸収
促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；（ｇ）表面活
性剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノステア
レイ）；（ｈ）吸着担体、例えばカオリン及びベントナ
イト；（ｉ）潤滑剤、例えばメルク、ステアリン酸カル
シウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体ノホリ
エチレングリコール。
薬剤調製物からつくった錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び
丸剤には普通の被覆、エンベロブ（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）
及び保護基質金倉ませることができ、これらは乳白剤を
含むことができる。該製剤が活性成分のみを或いは好ま
しくは腸管の特定の部分において可能ならば長時間放出
するように構成することができる。被覆、エンベロープ
及び保護基質は例えば重合体物質またはロウからつくる
ことができる。
また活性成分を上記希釈剤の１種または数種共にマイク
ロカプセル状につくることができる。
坐薬に成形するために適する薬剤調製物に用いる希釈剤
は例えば普通の水溶性または非水溶性希釈剤、例えばポ
リエチレングリコール及び脂肪（例えばココア油及び高
級エステル〔例えばＣ１６−脂肪酸によるＣ１４−アル
コール〕）またはこれらの希釈剤の混合物であることが
できる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤調製動には
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪、ロ
ウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイ
ト、ケイ酸、メルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。
粉末及びスプレーである薬剤調製物には例えば普通の希
釈剤、例えばラクトース、メルク、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含ませることができる。エーロ
ゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばクロルフ
ルオル炭化水素を含ませることができる。
溶液及び乳液である薬剤調製物には例えば普通）・・：
″、　　　　　　。希ｆ？ｔ！ｒｌＪ（Ｎ論、表、活性
剤ヵ１存工す、場合を。
いて、分子量２００以下をもつ上記の溶媒は除去する）
、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含°ませることかで
きる：かかる希釈剤の特定の例は水、エチルアルコール
、イングロビルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、
ベンジルアルコール、安息香！　ヘンシル、フロピレン
ゲリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホ
ルムアミド、油（例えば落花生油）、グリセリン、テト
ラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレンクリコー
ル及びソルビトールの脂肪酸エステルまたはこれらの混
合物である。
非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌性にそして適
当には血液等優性にすべきである。
懸濁液である薬剤調製物には普通の希釈剤、例エバ水、
エチルアルコール、プロピレンクリコール、表面活性剤
（例えばエトキシル化インステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビット及びソルビタンエステル）の
如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アル
ミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントまたは
これらの混合物を含ませることができる。
また全ての薬剤調製物には着色剤及び保存剤並びに芳香
及び風味添加物（例えばはっか油及びユーカリ油）及び
甘味剤（例えばサッカリン）を含ませることができる。
薬剤調製物は全組成物の重量に対して活性成分を通常［
ｌＬ１〜９９５重量％、更に一般的にはＯ，Ｓ〜９５重
量慢含有する。
本発明における化合物に加えて、また上記薬剤調製物及
び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませることが
できる。また該調製物は本発明における化合物の複数を
含むことができる。、薬剤における全ての希釈剤は薬剤
調製物について上に述べたいずれかの希釈剤であること
ができる。かかる薬剤は単独の希釈剤として分子量２０
０よりも小さい溶媒を含むことができる。
薬剤を構成する分離した一体部分は医薬投与に対する形
状または包装に適合し、例えば次のものであることがで
きる：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、火剤、糖衣丸
、カプセル剤、生薬、及びアンプル剤。これらの形態の
あるものは活性成分を徐放剤にすることが七きる。カプ
セル剤、の如きものは保護エンベロブを含み、これは薬
剤部分を物理的に分離し、そして一体にさせる。
薬剤の投与に対する好適な１日当りの投薬量は活性成分
０．５〜１０２である。
上記の薬剤調製物及び薬剤の製造は当分野においては公
知の方法によって、例えば活性成分（複数）と希釈剤（
複数）とを混合して薬剤調製物（例えば顆粒）をつくり
、°次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）にすることによ
って行なわれる。
更に本発明における化合物を単独で、または希釈剤との
混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間及び人間以
外の動物に投与して該動物における上記の病気を防除（
予防、救済及び治療を含む）することができる。
本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉内、腹腔
内、皮下もしくは静脈内）、肛門部または局部的、好ま
しくは経口的または非経口的、特に静脈内または筋肉内
に投与することが考えられる。従って好適な薬剤調製物
及び薬剤は経口的またけ非経口的投与に適合したもので
ある。本発明の方法における投与は好ましくは経口また
は非経口投与である。
一般に所定の成果を得るためには、本発明における活性
化合物を５■〜１０００■／　Ｋｙ体重、好ましくは１
０η〜２ｏＯｍｉｌ”４体重７日の量を投＋１ ５　　　　　　与することが有利であることがわかった
。しかしなから上記の投薬量からはずれなければならな
いことがあり、特にそのことは処置を受ける人間または
動物の性質及び体重、処置に対する個々の反応、活性成
分を投与する調製物のタイプ及び投与方法並びに病気の
進行時点及び投与を行う間隔に依存する。かくして成る
場合には、上記の最少投薬量よりも少なく用いて十分で
あり、一方他の場合には、所望の成果を得るためには上
記の上限も超えなければならない場合も起るでおろう。
多量を投与する場合には、１日に数回に分けて投与する
ことが有利である。個々の投与物は好ましくは活性成分
１η〜２５０■／に９体重、好ましくは３Ｉ！ＩＰ〜６
０　＃　／　Ｋｐ体重を含有するものである。
飼料添加物と１−て使用する場合、本発明の化合物を飼
料もしくは飼料調剤または飲料水と共に普通の濃厚物及
び調製物として投与することができる。この方法でダラ
ム陰性またはグラム陽性バクテリアに起因する感染を防
止、軽減及び／または治療することができ、また生長促
進及び良好な飼料利用促進を達成することができる。
新規化合物は強い殺菌剤作用を有することに特色があり
、この作用は生体内及び試験管内で及び経口投与した際
にその吸収の容易さくよって試験された。
本発明における化合物は、作用の範囲を広げるため或い
は作用を更に強めるため、特にβ−ラクタマーゼを生成
するバクテリアの場合、他の抗菌活性化合物、例えばペ
リシナーゼに対して殊に耐性であるペニシリン、と配合
することができる。
かかる配合物は例えばオキサシリンまたはジクロキサシ
リンとの配合物である。
作用の範囲を広げるため或いは作用を更に強めるために
、本発明における化合物をアミノグリコシド抗生物質、
例えばゲンタマイシン、シンマイシン、カナマイシン、
アミカシンまたはトブラマイシンと配合することができ
る。
本発明における化合物は、例えば敏感なペニシリンを通
常力ロ水分解し、かくしてペニシリンを不活性にするβ
−ラクタマーゼによるペニシリンの劣化を防止する。大
腸菌Ａ２６１から得られたβ−ラクタマーゼの粗製の抽
出液にメズロシリン１００η／　ｍｌを加えた場合、こ
のペニシリンは６０分以内に完全に不活性される。しか
しながら、メズロ゛シリン１００η十実施例京３による
化合物１００＋１１９の配合物を加えた場合、メズロシ
リンは完全に殺菌剤として活性である。
本発明におけるβ−ラクタム抗生物質の活性度を例とし
て次の試験管内実験によって立証することができる。
本発明における化合物の代表的な例とみなし得る実施例
ＩｖＸσ１ｔｓの化合物の抗菌作用をドイツＤＩＮ標準
条件下で寒天希釈試験において試験した。濃度は１００
μ？／ｍｌ寒天であった。完全な増殖抑制が次のバクテ
リア種について見出された： 大腸菌Ｔ７、クレブシェラ５７ＵＳ、霊菌１６００１、
グロピデンシア１２０１２、モルガン変形菌９６２、尋
常変形菌１０１７、レットゲル変形菌、′エンテロハク
チル・アエロケネス５５ＵＳ、緑膿菌Ｗ、バクテロイデ
ス・フラギリス０１２９９９、黄色ブドウ球菌１３３及
び場内球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　）ＡＴＣＣ９
７９０゜以下の実施例は本発明の化合物の製造方法を説
明するものである。
実施例中、全ての温度はセラ民度で表わした。
本発明による化合物における二重結合配置の測！、：′
　　　　　　定°１”°０−核磁気共鳴、ｉ＜７）ｚｂ
法ｆｃｊ′？行９た。式（ＸＶＩ） ＸＶＩａ　　　　　　　　　　　　　　）Ｎｂ式中、Ｒ
′及びＲ“は有機基を表わす、のタイプの三置換された
オレフィンにおいて、３Ｉ−ＨａＣｃ−へテロ−カップ
リングは、Ｈａ及びｃｃがトランス−位置〔式（Ｅｂ）
］にある場合、これが対応するシス−位置〔式（ＸＶＩ
ａ）　］にある場合よりも常に実質的に大である。この
ことを、本発明による化合物の式（Ｖ）、備）または（
ＩＩ）の前駆物質の一つの配置を決定するために用いた
。
参匁例１ ２−（２−ブロモ−２−フェニル−メチル）−３−オキ
ノー４−ブロモ酪酸エチルエステルｒ 臭ｉ４３０　Ｆを塩化メチレン３を中の２−ベンジリデ
ンアセト酢酸エチルエステル５９５　ｆＫ−１０乃至−
５°で滴下した。次に混合物を室温で１時間攪拌し、溶
媒を室温でストリッピングし、残直にリグロインを加え
、そして残渣をデカンテーションした。残直に再びリグ
ロインを加え、この混合物を一夜放置した。沈殿した生
成物を戸別し、リグロインから再結晶した。収率２５．
５％、融点９９〜１０１°。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７３８，１７１２，１５７５
゜１４６０．１３２０，１２９０，１２７０，１２０８
，１１８１　。
１１４３．１０９２，１０３０，１００５ｃｒｎ　ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝０．９１　Ｃ５）　ｔ　、　
Ｊ＝７Ｈｚ　、　１９２［２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、４．２
５［：２〕ｓ、４．８３［：１］ｄ、Ｊ、＝１１Ｈｚ　
、５．５４（Ｉｌｄ　、Ｊ＝＝ｊ　ＩＨｚ　、　７３６
（５〕ｍ　ｐｐｍ。
１４例２ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−プロペノ
ン酸エチルエステル（Ｅ−ＪＲｔ’体）Ｈ２ 参匁例１に従って製造した物質３２３．５　？をエタノ
ールＳＬに溶解した。この溶液にチオウレア６５２を５
０℃で一部づつ導入した。次に混合物を５０℃で２時間
攪拌し、溶媒をストリッピングし、油状の残渣を水に採
り入れた。この混合物を儂アンモニア溶液でｐＨ値に調
節した後、酢酸エチルで３回抽出した。精製した抽出液
を硫酸マグネシウ、ム上で乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をエタノール及びアセトンから再結晶した。収率４
５チ、融点１６２°。
ＩＲ（ヌジョール）：　１６８（Ｉ，１６２０，１５２
０，１３６５゜１２６０．１２０５ｃ１ｎ　　Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ）：δ＝７．７５（Ｉ，
Ｉｓ、７．２２（５）ｓ、６．２５［：１．Ｉｓ、６．
１９（２：ｌａ巾広い、ａ、２１〔２）ｑ＋Ｊ＝７Ｈｚ
　、　１．２５　（３）　ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　ｐｐｍ
。
計算値：Ｃ６１，３Ｈ５，Ｉ　　Ｎ１０．　　Ｓ１１．
７実測値：　Ｃ６１，ＯＮ５．！ｌ　Ｎ１０．２　３１
１．２参隼例３ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−フェニル
プロペノン酸（ｇ−異性体） 参鳳例２に従って製造した化合物２０ｆをメタノール２
５０−に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２２２　ｍ
ｌに刃口えた。この混合物を室温で一夜攪押した後、メ
タノールをストリッピングした。
残った水相を２Ｎ塩酸でｐＨ値＆５に調節し、酢酸エチ
ルで２回抽出し、次に抽出液を徐々にｐＨ値４に調節し
た。沈殿した生成物を戸別し、エタノールから再結晶し
た。収率７５，２％、融点２０６〜２０７°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）＝１６６０，１６２０，１５８９，
１３２１゜１２２６．１１９６ｍ　　Ｏ ＮＭＲ（、ＣＤＣ１３＋ＤＭＳ　Ｏ）　：δ＝７．．！
＋７ｃ１〕ｓ　、Ｚ２３（ｓ：）ｓ、６．９０（２）ｓ
巾広い＋６．２５（Ｉｌｐｐｍ。
計算値：Ｃ３ａ５　　Ｉ（４，Ｉ　　Ｎ１１．４　５１
３ＬＯ実測値：Ｃ３ａＯＫ４．２　　Ｎ１１．２　　Ｓ
１２．７参本例４ ２−（λ６−ジクロロベンジリデン）　−３，−オキソ
−４−クロロ酪酸エチルエステル ２．６−ジクＪ＼ンズア゛ルデヒド１０．５ｒ、氷酢酸
０．７−及びピペリジン０．３５　ｍｌをベンゼン、１
５ｍ１に溶解した。この溶液を６時間、水分離器を用い
て沸騰させ、次に放冷し、エーテル１００７ｎｔを加え
、この混合物を各々１回づつ飽和重炭酸ナトリウム溶液
、水、１Ｎクエン徽溶液及び水で再び抽出した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残っ
た油を高真空下で初期蒸留した。油状の残渣として生成
物が得られ、このものはガスクロマトグラフ及びＮＭＲ
によれば、３：１混合物として２種の異性体を含んでい
た。収率６４．５％。
主成分として存在する２−異性体はインプロパツールを
用いて細形としてこの混合物から再結晶することができ
た。収量５．５？、融点７４〜７６°。
もはや結晶せぬ１：１Ｅ／ｚ混合物が母液中に残った。
ａ）　　Ｚ−異性体： ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２７，１７０８，１６１９，１５
５７，１４４１゜１４３０．１３７７．１２３２ｃｒｎ
　：ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ　）　：δ＝７．８２（：１〕
３，７３２Ｃ３：１ｍ、４．６０（２）ｓ、４．１２（
２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、０．９８（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚｐ
ｐｍ。
計算値：Ｃ４ａ６　　Ｎ３．４　　Ｃ１３３，１実測値
：　Ｃ４ａ４　　Ｎ５．４　　Ｃ１５３，１ｂ）　　Ｅ
−異性体 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝７．８０（Ｉ：＋８．７
．３２（３：１ｍ、４．４３’［２）３．４．４０（２
）ｇＪ＝７Ｈｚ、１４８（３〕ｔ、Ｊ＝７Ｈｚｐｐｍ。
参腺例５ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，６
−シクロロフエニル）−フロヘノン酸エチルエステル塩
酸塩（２−異性体） 晋２ 参器例４に述べた如くして最終的に製造粗製のＥ／Ｚ混
合物５２．２グ及びチオウレア１２．３４をエタノール
５００　ｍｌに溶解した。５時間後、この溶液を５０℃
に加熱し、次に室温ｆ１６時間放置した。生成物を炉別
した後、母液を濃縮することばよって、同様な純度の第
二の結晶性フラクションを晶出させることができた。生
成物をエタノート１′　　　　　　ルから再結晶した。
収率３　＆５％、融点２５０℃０ＩＲ（ヌジョール）：
１７１０，１６３５，１５８８，１３１５゜１２４０．
１１６０，１０２０礪　　。
’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ＝１１４１（，５：）ｓ巾
広い、７．６ｚ（Ｉ３ｇ＋７．５０（３：１ｍ、７．０
７（Ｉ）ｓ、４．０４（２：ｌｑ、Ｊ＝７　Ｈｚ。
ｏ、９１（ｓ）ｔ、Ｊ＝７七　Ｉ）ｐｍ。
計算値：Ｃ４４，３Ｎ３．４　　Ｎ７．４　　Ｓａ４　
　Ｃｌ２ａ１実測値：　Ｃ４４，２Ｎ３．６　　Ｎ６．
４　　ＳａＯＣ１２７，８参匁例６− ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，６
−シクロロフエニル）−フロベノン酸（Ｚ−異性体） ジオキサン５〇−及び水２０−の混合物中の参幕例５に
従って製造したエステル１０？の溶液に、４５チ水酸化
ナトリウム溶液６．５２を願え、この混合物を還流下で
５６時間沸騰させた。水１００−を加え、ジオキサンを
ストリッピングし、水相を２Ｎ塩酸でｐＨＨｚ５に調節
した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した後、抽出
液をｐＨＨｚに調節し、沈殿した生成物を炉別した。収
率８ａ７チ、融点１６３〜１６５°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：１６４２，１６０１（ショルダー
）、１５８０．１４０５，１２８５，１１９８ｃｒｎ　
ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．４５（４，１ｍ、７．
１６（２〕ｓ−、巾広い。
６．９０（Ｉｌｓ　ｐｐｍ　０ 参答例７ ２−（４−クロロベンジリデン）−３−オキソ−４−ク
ロロ酪酸エチルエステル ４−クロロアセト酢酸エチルエステル２５．７　？、４
−クロロベンズアルデヒド２３．９７、ピペリジン０．
７−及び氷酢酸１８ｍ／！をベンゼン１５−に溶解した
。この溶液を、水分離器を用いて、５時間沸騰させ、放
冷し、エーテル５００ｍ１を加えた。
混合物を水で６回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を高真空下で蒸留した。
得られた生成物は３／１の比におけるＺ／Ｅ混合物でお
った。収率２３．４　％、沸点１．５　：　１６１〜１
６５　。
ＩＲ（フィルム）：１７２０，１６９５（ショルダー）
、１６２２．１５９２，１４９４，１３９５，１５１５
，１２９０゜１２６０．２０００ｃｒｎ　Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　： ａ）　　Ｚ−異性体　δ＝−７．７５［１：ｌｓ、７．
３０［４：Ｉｓ。
４．３２（２）ｓ、４．３０（２：）Ｑ、Ｊ＝７出、１
゜３１（３’）ｔ。
Ｊ＝７出ｐｐ”。
ｂ）　　Ｆニー異性体　δ＝１６６〔１〕ｓ、ｚ３６〔
４〕ｓ。
４．５０（２）ｓ、４．３０（２］ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１
．２５（５：ｌｔ。
Ｊ＝７　Ｈｚ　ｐｐｍ　０ 計算値：Ｃ５４，４Ｈ４，２Ｃｌ２４．７実測値：Ｃ５
４，ＯＨ４，２Ｃｌ２４．８拳象例８ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（４１０
ロフエニル）−フロペノン酸エチルエステル 査Ｈ２ 参本例７に述べた如くして製造した最終物質１０、５９
及びチオウレア２．８７をエタノール２７５ｍ１に溶解
し、この溶液を２時間５０°に加温した。
溶媒を蒸発させた後、残った油に酢酸エチル及び□；；
・　　　　　　　水を加え、この溶液を塩酸でｐＨ値１
に調節した。
酢酸エチル相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を蒸発させた。残った粘性油は不純生成物からなっ
ていた。酸水性相を濃アンモニア溶１ｆｐＨ値ｉ　ｉ　
Ｋ調節し、次にクロロホルムで３回抽出した。この混合
物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、クロロホルムを蒸発
させた後、生成物のＭＡＥ−異性体をエタノールによっ
て結晶させることができた。母液を中間圧のクロマトグ
ラフにかけ、各々の場合に補形で、更にＥ−異性体及び
またＺ−異性体を単離することができた。
＆）Ｅ−異性体 融点１１９〜１２１°（分解） ＩＲ（ヌジＥ、−ル）：３３５０．５２４０．３０８０
　、＋６９５　。
１６６０．１６２０，１５３ｏ、１４９ｏ、１２７ｏ、
１２ｏ５゜１１８２．１０９８ｃｒｎ　Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝７．８８（Ｉ：ｌｓ、７
．２６（３）ｍ、６．４２（４）ｓ　、ｓ、５ｏ（２３
ｓ巾広い、４．３３［２］ｑ、Ｊ＝７玉。
ｔｓ３〔ｓ）ｔ、Ｊ＝７出ＰＰｍ。
計算値：Ｃ５４，５Ｈ４，２Ｎ９．Ｉ　　ＳＩＧ、４　
　ＣＩ　＋１．５実測値：Ｃ５５４Ｈ４，５Ｎ９．２　
　Ｓｔα８Ｃ１１ｔ４ｂ、）　ｚ−異性体 融点１１４〜１１６°（分解） ＩＲ（ヌジョール）：３５６０，３２５０，３１００，
１６９８゜１６５０．１５３５，１２２２．ｆｊｏｏ、
ｊｒ）５０，１（ＮＯｃｍＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：
δ＝７．４５（Ｉ：Ｉｓ　、７．２６（４）ｍ、６．５
５（Ｉ）ｓ　、５．２０（：２）ｓ　、巾広い、　４．
２５　［２］　ｑ　、　Ｊ＝７　Ｈｚ。
ｔｌｓ（５〕ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　ｐｐｍ０計算値：Ｃ５
４，５Ｈ４，２Ｎ９．Ｉ　　Ｓ１０．４　　Ｃ１１１，
５実測値：Ｃ５３，５Ｈ４，３Ｎａ６　　Ｓ　　９．８
　　Ｃ１１ｔ８参隼例９ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（４−ク
ロロフェニル）−フロヘノン酸（Ｅ−異性体） 参零例８に述べた如くして製造した純Ｅ−異性体１０ｆ
をメタノール５０ゴ及び水２０−の混合物に溶解した。
この溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０ｍ１を加え、
この混合物を室温で一夜攪拌した。メタノールをストリ
ッピングし、水相を２Ｎ塩酸でｐ、Ｈ値３に調節し、沈
殿した生成物を戸別した。このものをエタノールから再
結晶した。
収率６６．６％、融点２２５°（分解）。
ｒＲ（ヌジョール）：１６５０，１６２Ｑ、１５８５．
１５５８ｃｍ。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ＝７．７２（Ｉ）ｓ、７．３
３［４：］ｍ、７．０−Ｚ８　〔３）巾広い、Ｓ、４Ｃ
］（＋〕ｓ　ｐｐｍ０奉）例１０ ２−（２−７〜リリデン）−３−オキンー４−クロロ酪
酸エチルエステル ４−クロロアセＨｊ［２エチルエステル２００？、新ら
たに蒸留したフルフロール１２５．６？、ピペリジン２
．６　ｍｌ及び氷酢酸７ゴをベンゼン１２〇−に溶解し
、この溶液を、水分離器を用いて、５時間沸１１Ｊさせ
た。この冷却した溶液にエーテル１ｔを加え、この混合
物を振盪しながら各々１回づつ飽和重炭酸ナトリウム溶
液、水、２Ｍクエン酸溶液及び再び水で抽出した。抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した後、油
が得られ、このものを高真空下で初期蒸留した。生成物
が粘性油として残り、Ｅ／Ｚ異性体比は４：１であった
。収星８６．８％。
ＩＲ（ヌジョール）：１７２０，１６７８，１６２０，
１４５０゜１４１５．１３５５，１３０３Ｃｍ　　０’
１．′ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　　（異性体化合物に
よる等価のプロトンのシグナルを１１／１１によって分
離した）：δ＝７．５０　（２：１ｍ、　７．０３／６
．８９　（Ｉ）ｄ　、Ｊ＝７　Ｈｚ　。
６．５７（Ｉ）ｍ、４．４８／４．５０（２：Ｉｓ、４
．４３／４．３２（２，１ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１．４０／
１．３４（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚｐｐｍ０計算値：Ｃ５４
，４Ｈ４，６ＣＩ　１４．６実測値：Ｃ５４，３Ｉ（４
，５Ｃ１１４，８木方例１１ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−フ
リル）−フロペノン酸エチルエステル塩酸塩（Ｅ−異性
体） 参呑例１０に述べた如くして製造した異性体混合物５２
．２を及びチオウレア１０１をエタノール８５０−に溶
解した。この溶液を４時間５０°に加熱し、１６時間室
温で放置した。沈殿した生成物を戸別した。母液を濃縮
して、更に同一純度の生成物を得ることができた。生成
物をエタノールから再結晶した後、２−異性体約１０チ
を含むＥ−異性体が得られた。収率６５，４％、融点〉
２５０°。
エタノールからくり返し再結晶して、線形でＥ−異性体
を得ることができた。
ＩＲ（ヌジョール）：１６７９，１６２０，１３００，
１２７０゜１２２２’、１１５６，１０８０，１０５０
，１０２５ｃｒｎ　ＯＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ）　：δ＝６
．６−８．２　（Ｉ）巾広イ、　ＮＨ、７，８６〔１〕
ｄ、Ｊ＝２Ｈ２，Ｚ７５〔１〕Ｓ、ＺＯ〔１〕ｄ、Ｊ＝
４比。
６．９０（Ｉ：Ｉｓ、６．６６（Ｉ：ｌｄｄ、Ｊ＝２Ｔ
（ｚ、Ｊ＝４Ｈｚ、４．２０（２）ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　
、　１．２５［３］ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　ｐｐｍ０計算値
：Ｃ４７，９Ｈ４，４Ｈ９，５Ｓ１０．７　　Ｃ１１ｔ
８実測値：Ｃ４７，８Ｈ４，５Ｈ９，Ｉ　　Ｓ１０．２
　　Ｃ１１１ニア多隼例１２ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−７
１Ｊ　ル）−プロペノン酸（Ｅ−異性体）ＮＨ２ 参、算例１１に述べた如くして製造した生成物ａｓｐを
メタノール５０　ｍｌ及び水５０−の混合物に溶解した
。この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値１３に
し、室温で５時間攪拌した。メタノールをストリッピン
グし、水溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ値７．５に調節し、酢酸
エチルで２回抽出した。抽出液をｐＨ値３に調節し、生
成物を炉別し、エタノールから再結晶した。収率ｂ　４
．３％、融点２０１’（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：［３０，１５９８，１５，７０，
１５４０゜１３３０．１２８０ｃｎｔ　Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ＝７．８４（ｉｌｄ、Ｊ＝＝
１．５Ｈｚ、７．６４（Ｉ：１ｇ、７．５０（３）ｓ巾
広い、ｓ、６ｓ（Ｉ）ｓ、６．６１［：ｚ］ｓ。
広がった、ＰＰｍ。
計算値二０５α８　　Ｎ３．４　　Ｎ１ｔ９　８１３．
５実測値：Ｃ５０，４Ｎ５．４　　Ｎ１１．６　３１２
．８ネオ例１３ ２−Ｃ５−チェニリデン）−３−オキソ−４−クロロ酪
酸エチルエステル ４−クロロアセト酢酸エチル５５．３　？、チオフェン
−３−アルデヒド４１２、氷酢酸５．８　ｍｌ及びピペ
リジン１．５　ｍ／！をベンゼン３０ｒｎｔに溶解した
。
この溶液を、水分離器を用いて、７時間沸騰させ、溶液
が冷却した後、エーテル４００ｍｔを加え、こ六　　　
　　　　の混合物を水で３回抽出した。抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして溶媒を蒸発させた後、粗製の
生成物を初期蒸留に付し、次に残渣を短いシリカゲルカ
ラム（７０〜２３０メツシユ）（移動相：石油エーテル
／エーテル８／２）で精製した。
油としてレフ混合物が得られた。収率６３チ。
ＩＲ（フィルム）：１７２０，１６９０，１６０９，１
２６５゜１２４０ｃｎ１　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝７．５４−７．８５〔２３
ｍ、、６．９５−７．５０（：２）ｍ、４．５２／４．
４５（２）ｓ、４．３５／４．２６（２，）ｑ。
Ｊ＝７Ｈｚ　、　１．２７／１．３２［３］ｔ　、Ｊ＝
７Ｈｚ　ｐｐｍ　（異性体化合物及び相互に対応するも
のから生じたシグナルを　／１１によって分離した）。
計算値：Ｃ５１，Ｉ　　Ｈ４，３Ｓ１２．４　　Ｃ１１
３，７実測値：Ｃ５１，７Ｈ４，５Ｓ１２．４　　Ｃ１
１２，６参隼例１４ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−＜５−ｆ
エニル）−フロペノン酸エチルエステル塩酸塩（Ｅ−異
性体） 参零例１３に述べた如くして製造したｌ混合物２２２及
びチオウレア６．５２をエタノール１００ｍ１に溶解し
、２．５時間５０°に加熱した。この溶液を蒸発させ、
残渣に少食の水及び酢酸エチルを加え、生成物を戸別し
た。収率２２％、融点２１３〜２１５°（分″４）。
ＩＲ（ヌジョール）：＋６８５．１６２０，１２７８ｃ
ｒｎ　ＯＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）　：δ＝８ｊ８（’）
ｓ、７．８７（Ｉ’）ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　、Ｊ＝４Ｈｚ
　、７．５３［１］ｄｄ　、Ｊ＝４Ｈｚ　、Ｊ＝６Ｈｚ
。
６．９５（Ｉ：ｌｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、６．
８６（Ｉ：Ｉｓ。
４．３２（２］ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、１．３２（３］ｔ
　、Ｊ＝７Ｈｚ　ｐｐｍ。
計算値：Ｃ４５，５Ｈ４，Ｉ　　Ｎａ８　　Ｓ２［Ｌ２
　　Ｃ１１１，２実測値：Ｃ４５，Ｉ　　Ｆ−１４，４
Ｎａ５　　Ｓ１９．５　　Ｃ１１（Ｉ，９参器例１５ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（６−チ
ェニル）−フロペノン酸（Ｅ−ＪＩ体）メタノール１０
ｒｎｔに溶解した実施例１４に述べた如くして製造した
生！ｙ、物３．３２に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液８．屈
をカ口えた。この溶液を一夜！温で放置し、メタノール
をストリッピングし、残渣を水に溶解した。ｐＨ値を２
Ｎ塩酸で８に調節し、水溶液を酢酸で６回抽出した。ｐ
Ｈ値を３に調節して生成物を沈殿させ、そして戸別した
。収率５Ｌ１５％、融点１７２〜１７５°（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２８，１３６７．１２６２，１０
２８ｃｒｎ　ＯＮＭＲ（ＤＭＦ　）　：δ＝ａｓ、Ｎ−
Ｈ，極めて巾広い、Ｚ９３〔１〕Ｓ、広がった＝７，８
６　（Ｉ）ｄｄ−Ｊ＋＝１．５Ｈｚ、Ｊｚ＝３Ｈｚ、７
．５４　（Ｉ〕ｄｄ、　　Ｊ３＝Ｉ　Ｎ２．Ｊ４＝６Ｈ
ｚ＊６．９１　（Ｉ）ｄｄｖＪｎ＝６Ｈ２ｔＪ１＝１．
５Ｈ２ｔ６．７０　（Ｉ）ｓ　ｐｐＩＩ＋。
計算値：Ｃ４７，６８３，２Ｎｉ１．Ｉ　　Ｓ２５，４
実測値：Ｃ４７，２８３，Ｉ　　Ｎ１１．４　８２５，
３実施例　１ ナトリウムＥ−６４２−（２−アミ／チアゾルー４−イ
ル）−２−ベンツリデンアセタミド〕−ベナム−３−カ
ルボキシレート 酢酸エチル２００１中の参考例３に述べた如）Ｈ：　　
　　　＜して製造した生成物１．９ｇの懸濁液を０〜５
゜に冷却し、オキシ塩化リン１．５ｇを加えた。３０分
後、酢酸エチル２ｍｌに溶解したトリメチルシリルアセ
タミド１．３ｇを加え、次にオキシ塩化リン１．５ｇを
更に加えた。この混合物を続いて１５分間Ｏ°で攪拌し
、次にジメチルホルムアミド０゜７ｃａｌを加えた。更
に４０分後、混合物を−１０゜に′？ｆｒ却し、水３９
ｍ１及１アセトン２９ｍｊ！の混合物中の６−７ミノベ
ニシラン酸１．７ｇ及び重炭酸ナトリウム１．６ｇの一
５°に冷却された溶液に滴下した。次にこの混合物を２
時間攪拌し、この間、ｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム溶
液によって６に保持した。この溶液を濾過し、水相を分
離し、酢酸エチルで１回洗浄し、酢酸エチルを加え、こ
の混合物を９Ｈ値３．５に調節した。酢酸エチルを分離
し、水相を酢酸エチルで更に２回抽出した。合液した酢
酸エチル相に水を加え、この混合物をｐＨ値７にした。
水相を分解し、凍結乾燥し、生成物（ナトリウム塩）１
．４ｇを得た。融点２５０°。
Ｉ’Ｒ（ＫＢｒ）：１７６１．１６０７．１５０８ｃＬ
１１″″１゜ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）ニア、７８　（Ｉ）
ｓ、　７．２５（５）ｓ、６．３３（Ｉ）ｓ、５．６２
（２３ｓ、４゜２５（Ｉ）ｓ、１．５８（６）ｓｐｐａ
＋。
実施例　２ ナトリウムＥ−７−（２−（２−７ミノチ７ゾルー４−
イル）−２−（４−クロロベンノリデン）−７セタミド
〕−ベナムー３−カルボキシレート 参考例９による生成物２．３ｇを実施例１に述べた如く
して反応させた。凍結乾燥したナトリウム塩１．０１が
得られた。
ＩＲ（ヌジョール）＝１７５５．１６００　ｃｍ−”。
ＮＭＲ’（ＣＤ３０　Ｄ　）　：δ＝７．７１　（Ｉ）
　ｓ、　７．２４（４〕ｍ。
６．３６〔１〕ａ、　５．５９（２）ｓ、　４．２０（
Ｉ）ｓ、　１．５５１：３３ｓ。
１．５４１：３）ｓ　　ｐｐｍ□ 実施例３ Ｚ−６−［２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２
−（２，６−ジクロロベンジリデン）−アセタミド〕−
ペナムー３−カルボン酸参本例６による生成物０．９１
’ｉ無水ジメチルホルムアミド１５−に溶解した。ヒド
ロキシベンゾトリアゾールα５ｆ及びジシクロへキシル
カルポジイミドα４４２を加え、この混合物を室温で５
時間攪拌した。混合物を濾過し、母液を塩化メチレン２
５ｄ中のアミンペニシラン酸０．４１及びトリエチルア
ミンα９ＷＬｔの溶液に滴下した。この混合物全室温で
一夜攪拌した後、蒸発させ、残渣に水及び酢酸エチルを
加え、この混置物ｅｐＨ値６．５に調節した。混合物を
濾過し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで１回洗浄
した。次に生成物の相（ｉ−ｐＨ値２．８に謂節し、そ
して濾過した。
かくして生成物０，５２が得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０（ショルダー）、１７２８．
１６３７゜−１゜ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝Ｚ１（４］ｍ、　６．７４
１ｊ：）Ｓ、　５．５２（Ｉ）ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　５
．４５（Ｉ）ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　４．３１（Ｉ：Ｉｓ
。
、、、　　　　　　　　ｔ４９（＋）ｓ、　１．４７（
３：Ｉｌｌ　　ｐｐｍ。
参幕例１６ ２−　（２，４，６−トリメチルベンジリゾ／）−３−
オキンー４−クロロ酪酸エチルエステル２．４．６−ト
リメチルベンズアルデヒド９０２．４−クロロアセト酢
酸エチルエステル１５０ｆ。
ピペリジン２．６　ｄ及び氷酢酸７ｄをベンゼン６０づ
に溶解し、この溶液を水分離器を用いて６時間沸騰させ
た。冷却した溶液に酢酸エチル２００ｄを°加え、この
溶液を各々１回ずつ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、１
Ｍクエン酸溶液で抽出し、抽出液全硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして蒸発させた。粗製の生成物を高真空下
で初期蒸留して過剰量の４−クロロアセト酢酸エチルエ
ステルを除去した。生成物をシリカゲル６０　（Ｍｅｒ
ｃｋ　。
７０〜２３０メツシユ）上でクロマトグラフにかけた後
、Ｅ−異性体２１？をインプロパツールから結晶させる
ことができ、３：１ｚ／Ｅ混合物が油状物として母液に
残った。合計収率３９％。Ｅ−異性体：融点８５°。
ＩＲ（ヌジョール）：〜１７００，１６１０，１３１０
゜１・２５０．１１７５．１１３５．１０９５．１０３
０．、９７０　　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝ａ０２（Ｉ：ｉｓ、　６
．９０（２：ｉｓ。
４．３７　（２）　ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　４．０４（２
）　ｓ、　２．５２（３）　ｓ。
２．２０（６：ｌｓ、　１．３８（３）ｔ、　Ｊ＝７ｆ
（ｚ　　ｐｐｍ。
計算値：　Ｃ６５，２Ｈ６，５ＣＩ　　１２．０実測値
：Ｃ６５，Ｉ　　Ｈ６，８Ｃ１１２，ＯＺ−異性体： ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝＝７．９８［１：ｌｓ、
　６．８−４Ｃ２］Ｓ、　４．５６（２３ｓ、　４．０
６（２）ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２．３２（３，］ｓ、　
２．２０〔６）ｓ、　０．９１（５：ｌｔ、　Ｊ＝＝７
Ｈｚ　　ｐｐｍ。
参薄例１７ ２−（アミノチアゾルー４−イル）　−３−（２゜４、
６−　ト！７　メチルフェニル）−グロペノン酸エチル
エステル（２−異性体） テトラヒドロフラン２１〇−及び水９０ｒｎｔ中の参幕
例Ｉ６において製造したＺ　／　Ｅ混合物３２２、酢酸
ナトリウム９を及びチオウレアａ８２の溶液き室温で４
８時間攪拌した。テトラヒドロフランをストリッピング
し、水相全ｐＨ値８に調節し、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機相を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させ友。ジ
オキサ／から結晶さセ、融点１２２〜１２４°のジオキ
サン１／２モルを含む純２−異性体ａｓｒｌ得た。クロ
マトグラフによって母液から第二のフラクショ／を得る
ことができた。
Ｉ　、Ｒ（ヌジョール）：　３６００，３２１０，１７
１０，１６４０゜１５４０．１４６５，１２８５，１２
３０，１２１０，１１４０゜１１１０，１０８０，１０
４０ｃｒｎ−’。
ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝＝７．５６（Ｉ：）ｓ、　７．
３０（２）ｓ、　６．９１（２）ｓ、　６．３０（Ｉ）
ｓ、　′５．９９（２：ｌｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２．２
３（３）ａ、２．１６（６〕ｓ、α８６（３）ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ　　ｐｐｍ０生成物１Ｍ＋ジオキサン１／２Ｍに
対する計算値：（，６Ａ２　　Ｈ６，７Ｎ７．８　８１
１Ｌ９実測値：Ｃ６！ＬＯＨ６，８Ｎ７．７　８９．０
参羞例１８ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−５−（２，４
，６−）　ＩＪメチルフェニル）−フロペノン酸（Ｚ−
異性体） ＮＨ。
参尊例１７に対する生成物６．１１をジオキサン１５０
ｒｒｄ！、及び１．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液４５ｒｎ
ｔの混合物に溶解した。この溶液を一夜還流下で沸騰さ
せ、次にジオキサンをストリッピングし、残渣を水５０
ゴで希釈し、この混合物をｆ過した。
Ｐ液を希塩酸でｐＨ値５に調節し、１０分後に再びｆ過
した。残渣全メタノールから再結晶し、７２−の収率で
所望の生成物を得た。融点〉２００°。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７５，１５６５．１４７５．１５
９．５゜１３０７．１２４２，１１９９．１１７１ｚ−
’　□ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝７．５２（Ｉ）ｓ、　７
．２０（２）ｓ、　６．９１（２３ｓ、　６．７５（Ｉ
）ｓ、　２．２３（９’）ｓ　　ｐｐｍ。
計算値：Ｃ６２，５Ｈ５，６Ｈ９，７８１１，１実測値
：　Ｃ６２，ＯＨ６，ＯＨ９，８３１１，２参本例１９ ２−（２−ジクロロホスホリルアミノチアシル　　　　
　　　１−４−イル）−５−（２，４，６−ドリメチル
７エ二ル）−プロペノ／酸クロライド（Ｚ−異性体）参
巻例１８によるカルボン、酸２ｆｆ窒素雰囲気下にて塩
化メチレン５０ｍ７！に懸濁させた。五塩化リン３ｆ″
ｆｅｏｏで加え、この混合物を室温で４時間攪拌した。
濾過後、２７ｔを蒸発させ、残った油をエーテルによっ
て結晶させた。収量１２゜融点１６・１〜１６２°（分
解）。
ＩＲ（ｘジョー＃）：　１７６０，１５７０，１５６０
，１３１０゜１２７５．１２３５，１１７５，１０６０
，１０１０，９１０ｃｒｎ−’□ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　
）：δ＝−１４．５−１ｓ、ｓ［：１）極めて巾広い。
Ｚ８２（Ｉ）ｓ、　６．９５（２）ｓ、　６．６４［１
］ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ。
２．３５（３：ｌａ、　２．３０（６１ｓ、　Ｐｐｍ。
実施例４ Ａ）ナトリウムＺ−６−［２−（２−アミノチアゾルー
４−イル）　−２−（２，４，６−）リメチルベンジ！
ｊ　ｆ　ｙ　）−アセタミド］−ヘナムー３−カルボキ
シレート ＮＨ２ 参落例１８による生成物１２を実施制氷３に述べた如く
して反応させた。ｐＨ値２．５で沈殿した酸を酢酸エチ
ル／水に懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加に
よってｐＨ値７で溶解させた。
酢酸エチルを分離した後、水相を凍結乾燥した。
ナトリウム塩０．８１が得られ、このものｉｌｌ：１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールの残渣を含んでいた。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７５０．１６００ａｍ−”　
。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）、：δ＝７．４４（Ｉ〕、ｓ、　
６．８２（２）ａ。
６．６５（Ｉ）ｓ、　５．４５［１：］ｄ、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　５．３７（ｉ　）ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、４．０７（Ｉ）ｓ、２．２２（９）ｓ、１
．４９（３）ｓ。
１．４３（３〕１１　０ Ｂ）　　６−アミツベニシラン酸αａ　ｓ　Ｐｅａ　ｏ
％水性テトラヒドロフラン２０ゴに、トリエチルアミン
によりｐＨ値７〜８で溶解した。実施例２７による生成
物１ｏ０で導入し、°この間、トリエチルアミンの添加
によってｐＨ値を７５に保持した。
次いでこの混合物を室温で２時間攪拌し、テトラヒドロ
フランをストリッピングし、水溶液を酢酸エチルで２回
抽出した。水相から残っている酢酸エチルを除去し、次
に２Ｎ塩酸によつｉｐＨｐＨ値２に調節した。沈殿した
生成物全戸別し、水１０−に懸濁させ、この懸濁液を５
０°及びｐＨ１： 、ｌ・　　　　　　値５で３時間攪拌し友。このものを
再びｆ過し、残渣全上記の如く、凍結乾燥したす）　Ｉ
Ｊウム塩に転化した。収量０．７１゜ 、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−１参厚
例２０ ’２−（２，−アミノチアゾルー４−イル）−３−フェ
ニルプロペ−ノン酸エチルエステル（Ｚ−異性体〕 ２−ベンジリデン−３−オキソ−４−クロロ酪酸エチル
エステル（Ｊ、　Ａｍｅｒ−Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　６
６１９５３（Ｉ９４４）Ｋ記載〕２ｏ９．２ｆ１チオウ
レア６五２？及び酢酸ナトリウムｉ０４．６ｆｋテトラ
ヒドロフラン１４６〇−及び水６３０−の混合物に溶解
した。この溶液を一夜室温で攪拌し、次にテトラヒドロ
フランを蒸発させた。水相をｐＨ値８に調節し、酢酸エ
チルで５回抽出した。
有機相を乾燥し、蒸発させて粘性油が得られ、このもの
は主として所望の２−異性体からなっていた。この生成
物を粗製の状態で更に処理した。収量２２２ｆ０ ＩＲ（ＣＨＣ１３）：１７１０，１６１０，１５２５．
１５８０ｃｒｎ″″１゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝７．４６（Ｉ”ｌｓ、　
７．２４（５）ｓ。
６．４５（Ｉ）ｓ、　４．１８（：２：ｌｑ、　Ｊ＝７
）（ｚ、　ｉ、１０（３）ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ　　Ｉｌｌ）ｍ。
参等例２１ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−フェニル
グロペノン酸（Ｚ−異性体） 参、１例２０による粗製の生成物２１６Ｓ’ｅジオキサ
ン１．２を及び１２チ水酸化ナトリウム溶液８００−の
混合物に溶解した。この溶液を還流下で１５時間沸騰さ
せ、次にジオキサ／をストリッピングし、残渣を２Ｎ塩
酸によってｐＨ値８に調節した。この混合物を酢酸エチ
ルで３回抽出し、水性溶液をｐＨ値３〜４に調節し、沈
殿した生成物ｅＦ別した。メタノールから再結晶して、
融点１３８°の所望の生成物２０１Ｆ’ｉ直接得ること
ができた。母液はＥ／Ｚ混合物からなり、このものは結
晶化によって分離できなかった。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５０，１５９９，１５７９，１５
６４゜１４２５．１３４４．１３０４　ｃｍ、。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋　ＤＭＳＯ）：δ＝７．５４ｆ：
１　）ｓ、　７．３２（５）ｍ、６．５９（Ｉ）ｓ　　
ｐｐｍ□実施例５ ナトリウムＺ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−ベンＳ゛リデンアセタミド〕−ベナムー３
−カルボキシレート 参考例２１による生成物２ｇを実施例４Ａに述べた如く
して反応させた。ナトリウム塩２．６ｇを得た。
ＩＲ（ヌク１−ル）：１７５０．　１６００ｃｍ−’。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７．２５　（Ｉ）ｓｔ７，
２０　（５）ｍ＝６．５０　（Ｉ）ｓ−５，５７（Ｉ）
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、５．４９　（Ｉ）ｃｌ、Ｊ＝５Ｈｚ、
４．０８　（Ｉ］ｓ、１．４７　（６）ｓ　ｐｐｌ＠。
実施例　６ １′１； ナトリウムＥ−６−（２−（２−７ミ／チアゾルー４−
イル）−２−（２−７リリデン）−７ セタミド〕−ベナム−３−カルボキシレート参匁例１２
に述べた如くして製造した生成物４？を実施例４ＸＡに
述べた如くして反応させた。
ナトリウム塩３．５１を得た。
ＩＲ（ヌジョール）　：　１７５０．１５９５　ｃｍ−
１゜ＮＭＲ（ＣＤ３０　Ｄ　）　：δ＝７．６２（Ｉ：
）ｓ、　７：５６（Ｉ，）ｓ巾広い、６．６４［１］ｓ
、６．４８（２）ｍ、５．６２（２）ｓ。
４．２２Ｃ１）ｓ、１．５５（３）ｓ、１．５３［３］
ｓ　　ｐｐｍ０参幕例２２ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−７
１Ｊル）−プロペノン酸エチルエステル（２−異性体） Ｈ２ 参答例１０に述べた如くして製造した異性体混合物２０
０　ｒ、チオウレア６８？及び酢酸ナトリウム６Ｂｔｆ
テトラヒドロ７ラン１を及び水２５〇−の混合物に溶解
した。この溶液を室温で２４時間攪拌し、テトラヒドロ
フランをストリッピングし、水相をｐＨ値８に調節した
。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合液した酢酸エチル
相を１回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して濃縮し、その際に少量のＥ−異性体（４，７ｆ）１
ｒ：結晶させることができた。母液を完全に蒸発させ、
残った油をエタノールによって結晶させた。融点１０９
〜１１０°の純２−異性体１０６ｆを得た０ＩＲ（ヌジ
ョール）：１７００，１６３５，１５９０，１５２０゜
１３５０．１２３０，１１９０，１１４０．１０２０　
　ｃｍ″″工。
ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝７．６５（Ｉ）ｍ、　７．１８
’（３：）ｓ　　広がった、６．５０（’３）ｍ、４．
３５（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１．３０［：３］ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ　　ｐｐｍ（。
計算値：Ｃ５４，５Ｈ４，６Ｎ１０．６　８１２．１実
測値：Ｃ５３，９Ｈ４，６Ｎ１０．５　　Ｓ１１．２隻
纂例２３ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−フ
リル）−プロペノン酸（ｚ−異性体）舎Ｈ２ ジオキサン１を中の参幕例２２によって製造した生成物
６１ｆの溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３００ｄ’
ｉ加え、この混合物全還流下で７時間沸騰させた。ジオ
キサンをストリッピングし、水溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ値
９に調節し、酢酸エチルで３回抽出した。次に生成物の
相ｆｃｐＨ値２．０に調節し、そして濾過した。残渣を
こタノールから再結晶し、融点１４３°　（分解）の生
成物４１２全得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６０，１６３５，１６１２，１５
７５゜１４６８、１４２？、１５０８　ｃｍ　　□ＮＭ
Ｐ、（ＤＭＳＯ）：δ＝７．６２　［１：）　ｄ、　Ｊ
＝２Ｈｚ、　６．９１［１］ｓ、６．５５〔２〕ｒｎ、
６．４２〔１〕ｓ　　ｐｐｍ、）参本例２４ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−フ
リル）−プロペツノ酸クロライド塩酸塩（Ｚ−異性体） 参考例２３によって製造した乾燥生成物１０ｇを窒素雰
囲気下にて無水塩化メチレン１２０ｍｊ！に懸濁させた
。五塩化リン１７．５ｇを０°で加え、この混合物を室
温にし、次いで４．５時間攪拌した。生成物を炉別した
。収量６．３ｇ、融点１２３゜（分解）。
ＩＲ（ヌシタール）：１７７９，１６２２．１２９５０
ｍ１−’。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＭ　Ｆ　ａ　ｍ　）：δ＝１２．７　（
３）ｓ極めて巾広い、７．８３　（Ｉ）ｄＳＪ＝２Ｈｚ
、　７．４６（Ｉ）ｓ、６．９６（Ｉ）ｓ、６，９１（
Ｉ）ｄ％　Ｊ＝４Ｈｚ、　６．６４　（Ｉ）ｄｄ、　　
Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｊ＝４Ｈｚ　ｐｐａ＋＠ ＭＳ：１９２．１５０゜ 実施例　７ ナトリウムＺ−６−（２−（２−７ミノチアゾルー４−
イル）−２−（２−７リリデン）−７セタミド〕−ベナ
ム−４−カルボキシレート 参考例２４による酸塩化物２ｇを無水塩化メチレン２０
０ａ＋ｊ！中の７−７ミ／セフＴロスポラン酸１．５ｇ
及びトリエチルアミン２．６ｍｊ？の溶液にＯｏで加え
た。次にこの混合物を０°で３０分間そしで室温で４時
間攪拌し、水に注ぎ、ｐＨ値６．５に調節した。有機溶
媒をストリッピングした後、水相を酢酸エチルで３回抽
出し、次にｐＨ値２．５に調節した。この混合物を濾過
し、残渣を実施例４に述べた如（してナトリウム塩に転
化した。
収！２．４ｇ。
ＩＰ（Ｃショール）：　５５００，１７５０，１６００
゜１５１０．１３１０　　ｃｍ　　　５ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７．５７（，１）ｄ、　Ｊ
＝２Ｈｚ、　７．１３（Ｉ）ｓ、　６．５６［１］ｓ、
　６．５６（Ｉ）ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、　６．４９（Ｉ）　
ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　５．７９ＣＩ　
）ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　５．６９［：　１　］ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ、　４．２４［１］ｓ、　１．２６（３３ｓ、
１．２２（３）ｓ　　ｐｐｍ□ 参幕例２５ ２−（２−ジクロロホスホリルアミノチアゾルー４−イ
ル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−グロベノン
酸クロライド（２−異性体）無水塩化メチレン２００Ｗ
ｔ中の４４例６に述べた如くして製造した生成物２０ｆ
の懸濁液に、窒素雰囲気下にて０°で、五塩化リン２６
．２Ｐｅ一部ずつ導入した。この混合物を、透明な溶液
が生じるまで、攪拌し、次に溶液を蒸発させた。残渣を
エーテルと共に攪拌し、生成物’ｔｆ別し、エーテルで
十分に洗浄し、アセトニトリルから再結晶した。収量１
０？、融点１７４〜１７６°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７６０，１５７０，１５４５
゜１２３５．１０００　α　。
ＮＭＲ（アセトン−ｄａ　）　：δ＝７．８０（Ｉ）ｓ
、７．５８［３］ｓ、　７．４３（Ｉ：）ｄ、　Ｊ＝２
Ｈｚ　　１）ＰｍＯＭＳ　：　４４８．４１３．５７７
、１１７．８２．６６、４７．３６゜計算値：　Ｃ３２
，ＯＨｌ、３　　Ｎ６．２　８７．Ｉ　　Ｃ１３９，４
Ｐ６．９ ・ 実測値：　Ｃ３２，Ｉ　　Ｈｌ、７　　ＮＳ、８　　Ｓ
７．４　　Ｃ１３９，２パＩ　　　　　ＰＩ３ 実施例８ ｚ−６−（２−（ｚ−ジヒドロキシホスホリルアミノチ
アゾルー４−イル）−２−（２，６−ジクロロベンジリ
デン）−アセタミドクーペナム−５−カルボン酸 ６−アミツベニシラン酸３？全１当量のトリエチルアミ
ンと共に８０チ水性テトラヒドロフラン１００ｐｆに溶
解した。この溶液を０６に冷却し、実施例４０による生
成物５７を導入し、この間、溶液のｐＨ値値上トリエチ
ルアミン添加に裏って１５に保持した。この混合物を３
０分間攪拌し、次にテトラヒドロフランをストリッピン
グし、水溶液ｉ２Ｎ塩酸によってｐＨ値１．８に調節し
た０この溶液をこのｐＨ値で１時間攪拌し、次に２Ｎ水
酸化す）　ＩＪウム溶液でｐＨ値６．５に調節し、酢酸
エチルで３回抽出した。水相を再びｐＨ値１．８に調節
し、生成物”ｆｒＦ別し、水で洗浄し、そして乾燥した
。このものはトリエチルアミンＩ　Ｍを含んでいた。収
量７．５２゜ ＩＲ（ヌジョール）：　１７７５，１７４０，１６６５
，１５７０゜１５５０．１４９５，１２９０．１０８０
　ｃｍ　　□Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３０　Ｄ／ＤＭＦ　）　
：δ＝７．５０（４３ｍ、　７．２５（ｉ　）ｓ；　５
．７１　（Ｉ：）ｄ、　Ｊ＝４Ｈ７，、５，６２（Ｉ〕
ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　４．４５（Ｉ）ｓ、　１．６５（
３：ｌｓ、　１．５８（３）ｓ　　ｐｐｍ□実施例９ ナトリウムＺ−６−（：２−（２−アミノチアゾルー４
−イル）　−，２−（２，６−ジクロロベンジリデン）
−アセトアミドクーベナム−３−カルボキシレート ベ１′ｉ２ 水２０１ｎｔ中の実施例８木による生成物４？の懸濁液
を攪拌しなからｐＨ値３で３時間５０’に加塩した。こ
の混合物ｔ濾過し、残ｆｅ水で洗浄し、実Ｍ例４ｎに述
べた如くしてナトリウム塩に転化した。収量２．４？。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５５，１６００，１５００，
１３００゜１０９０ｃｒｎ−”。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７．４５（３）ｍ、７．３
６〔ｉｌｓ。
６．８５（Ｉ）Ｓ、５．５５（Ｉ）ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、５
．５１（Ｉ）ｄ。
Ｊ＝４Ｈｚ、４．２０（Ｉ）ｓ、１．４０（３）’ｓ、
１．３８（３）ｓｐｍＯ 参幕例２６ ２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−３−オ
キソ−４−クロロ酪酸エチルエステル２−トリフルオロ
メチルペンズアルデヒド２２６．２ｆ、４−クロロアセ
ト酢酸エチルエステル２３５　？、氷酢酸４．２７！及
びピペリジン２．１７！全ベンゼン５００ゴに溶解し、
この溶液を水分離器を用いて８時間沸騰させた。酢酸エ
チル１ｔを加え、この混合物を重炭酸ナトリウムで２回
、クエン酸で１回、そして更に水で１回抽出し、乾燥し
、そして蒸発させた。粗製の生成物を高真空下に１５０
°まで初期蒸留し、生成物がクロマトグラフ的に純粋な
２：１異性体混合物の状態で、生成物が残渣として残っ
た。収量２３４？。
１１３０．１０６２，１０４０　ｃｒｎ−”　□ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２）：δ＝ｌＬ２０（Ｉ：１ｍ、　７．３−
７．８（４）ｍ。
４．５９／４．４０（２）ｓ、　４．３８／４．１０（
２：ｌｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ。
１１．１ １．３□２／１．００（ｊ〕ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　　ＰＰ
ｍ０計算値：Ｃ５２，４Ｈ３，８ＣＩ　　１１．１　　
Ｆｌ７．８実測値：Ｃ５１，５Ｈ５，７ＣＩ　　１１．
３　　Ｆｌ７．３参番例２７ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−ト
リフルオロメチルフェニル）プロペノン酸エチルエステ
ル エタノール５００ゴ中の参掌例２６による生成物２３４
？及びチオウレア５５．５　ｔの溶液を５０゜で３時間
攪拌し、次に蒸発させた。残渣を水／酢酸エチルに採り
入れ、この混合物をｐＨＮａ８調節し、水相を酢酸エチ
ルで６回抽出した。合液した酢酸エチル抽出液を水で１
回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、約３００艷に
濃縮した。濃縮物を一夜放置した後、このもの’ｋ濾過
し、残渣をエーテルで洗浄した。かくしてＥ−異性体４
４．８？を得た。融点１４５〜１４７−’。
蒸発させた母液から、この残渣をトルエンにより分別′
結晶して純２−異性体６８２を得ることができた。融点
９７〜９８゜ Ｅ−異性体： Ｉ　Ｒ，（ヌンヨール）：　３３５０，１６９０．Ｃ６
３５，１６２５゜＋５２０．１３１０．１２６０．　Ｃ
１５０，１１２０，１０３５ｃｒｎ−”。
ＮＭＲ，（ＣＤＣ１３）　：δ＝ａＯ〔１）ｍ、　７．
０−７．８（４）ｍ。
６．１６ＣＩ］Ｓ、５．２４Ｃ２：）３．巾広い、ａ、
３ｏ（２）ｑ。
Ｊ＝７Ｈｙ、、　１．３０（３〕’ｔ、　ＪニアＨｚ　
　Ｉ）１）ｍ。
計算値：Ｃ５２，６Ｈ３，８Ｎａ２　８９．４　　Ｆｌ
６．６実測値：Ｃ５１，６Ｈ３，９Ｎ７．９　　Ｓ９．
３　　Ｆｌ６．７ｊｕＩＣ ＩＲ（ヌジョール）：１３５Ｃ１，３２２０，３１０’
０，１７００゜１６２３．１５３０，１３５０．１３１
０．１２６−０．１２３０゜１１７０．１１１０，１０
６０，１０２５α　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．３−７．９（５）ｍ、　
７２３’（２，）ｓ。
巾広い、α６５（Ｉ）ｓ、　４．０６（２：ｌｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ、α９５（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ□ 計算値：　Ｃ５２，６ＨＡａ　　Ｎａ２　８９．４　　
Ｆｌ　６．６実測値：　Ｃ５２，Ｉ　　Ｈ４，Ｉ　　Ｎ
７．９　８９．５　　Ｆｌ　７．２参考例２８ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−ト
ＩＪ　フルオロメチルフェニル）−フロペッツ酸（Ｅ−
異性体） Ｈ２ 蔓巻例２７に述べた如くして製造したＥ−異性体ａ４ｔ
ｙ２奉藩例１５に述べた如くして反応させ龜。生成物を
メタノールから再結晶した０収量ｓ５．、ｓｔ、融点２
２２〜２２３°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：　１６５０（ショルダー）、１６
２０゜１５９０，１５２０，１３１５，１１．８０，１
１２０，１０９５゜１０６０．１０３０　ロー１・。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．１−ａｏ［：５］ｍ、７
．０６（２）ｓ巾広い、　６．２３（Ｉ）ｓ　　ｐｐｍ
□計算値：Ｃ４９，７Ｈ２，９Ｎａ９　　ＳＩＱ、２Ｆ
’１ａ１ 実測値：　Ｃ４９，Ｉ　　Ｈ３，２Ｎａ９　　Ｓ１０．
Ｏ１ａ３ 参署例２９ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−５−（２−）
　ＩＪ　フルオロメチルフェニル）−クロベノ／酸（２
−異性体） 参匁例２７に述べた如くして製造した２−異性体−６６
，５？を参隼例２３に述べた如くして反応させた。メタ
ノールから再結晶して融点２０５〜２０７°　（分解）
の生成物４３．４Ｐ’ｉ得た。
ＩＲ（ヌジョール）：１６２５，１４００，１３１０，
１２６０゜１１７０、１１０８　ｃｍ　　。
ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ）：δ＝７．３−７．８（４）ｍ、
　７．５３（Ｉ］ｓ。
７．１４［２］ｇ　　巾広い、６．５７（Ｉ）ｓ　　Ｐ
Ｐｍ０計算値：Ｃ４９，７Ｈ２，９Ｎａ９　　Ｓ１０．
２Ｉａ１ 実測値：Ｃ４９，５Ｈ３，５ＮＦｌ、６　　Ｓ１０．０
ｉａ２ 実施例１０ Ｚ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２
−（２７４リフルオロメチルベンジリデン）−アセタミ
ドクーベナム−３−カルボン酸 Ｈ２ 参零例２９に述べた如くして製造した生成物４．７ｆｆ
実施例系３に述べた如くして反応させ、生成物４．２ｔ
を得た。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１７１５．１６５０，
１６００゜１３１０の　。
ＮＭＲ（ＣＤ＋　　ＯＤ）　　：　δ＝７．３−７．８
（５：１ｍ、　　６．６７（Ｉ〕ｓ。
５．５６（Ｉ〕ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　５．４８（Ｉ）ｄ
、　Ｊ＝４Ｈｚ。
４．１６（ｊ〕ｓ、１．５０（５：ｌｓ、１．４７（３
）ｓ　　ｐｐｍ□・１ 参悪例３０ ２−　（２，５，６−トリクロロベンシリ°デン）−３
−−Ａ−キ７−４−クロロ酪酸エチルエステル参本例２
６（・こ述べた如くして、２．３．６−　）リクロロべ
／ズアルデヒド２１０　？ｆ４−クロロアセト酢酸エチ
ルエステルと反応させた。油状の粗製の生成物として、
３：１異性体混合物２１３Ｓ”ｉ得た。
ＮＭＲ（、ＤＭＳＯ）：δ＝７．５−　＆０　（３）ｍ
、　５．０２／　４．８０（２，ｓ、４．１０／４．３
０（２：ｌｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１ｊ３７０．９６（３）ｔ
、、Ｊ＝７Ｈｚ　　ＰｐｍＯ 勢器例３１ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，３
，６−トリクロウフェニル）−グロペノン酸エチルエス
テル塩酸塩 エタノール５００−に溶解Ｌ７た参厚例３０による生成
物２１３２及びチオウレア３０ｆｔｌ−１５゜で１５時
間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をアセトンか
ら結晶させた。生成物をアセトンから再結晶した後、融
点１７８°のＺ−異性体３５１を得た。
１゛　　　　　　　母液を蒸発させて粘性油としてＥ／
Ｚ混合物１６６？が得られ、このものは遊離塩基に転化
した後にクロマトグラフ（移動相：塩化メチレン／メタ
ノール＝９５１５　）によって分離することができた。
Ｚ−異性体＝（塩酸塩） ＩＲ（ヌジョール）：　１７００，１６２０，１５５０
，１２９５゜１２３５．１１７５，１１４０．１０３０
　ｃｍ　　□ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝ｑ、１ｏ〔５〕
ｓ巾広い、Ｚ７１１ｊ）ｓ、７．７６（Ｉ）ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、７．６０（Ｉ）ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。
７．２０（Ｉ）ｓ、　４．０５（２：）ｑ、　Ｊ　＝７
Ｉ（ｚ、　０．９０（３）ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ０ 計算値：Ｃ４０，６Ｔ（２，９Ｎ６．Ｂ　　Ｓ７．７Ｃ
１５４，２ 実測値：ｃｉａ、ｙ　　ｌ（２，９Ｎ６．６ＳＺ５Ｃ１
３五〇 Ｅ−異性体：（遊離塩基） 融点１７２°。
ＩＲ（ヌジョール）：１６９０，１６２５，１５２５，
１２７５゜１２４５　ｔｒｎ　　（。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．６２１：　１　〕ｄ、　
Ｊ＝９Ｈｚ、　７４Ｂ（Ｉ）ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７．２６
（Ｉ）ｓ、６．７２Ｃ２：Ｉｓ巾広い。
６．４８（Ｉ）ｓ、　４．２８（２）ｑ、　Ｊ＝７）（
ｚ、　ｉ、３０（３）　ｔ。
Ｊ＝＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ□ 参落例３２ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（’　２
．３．６−　）リフＯａ　７エｘ　／ｌ／　）グａペノ
ン酸（２−異性体） Ｈ２ ジオキサ７５ＱＱｙｌに溶解した参各例３１による２−
異性体２５２及び２Ｎ　ＮａＯＨ１００７ｆ還流下で５
時間沸騰させた。勢募例２３に従って処理し、融点〉２
１０°の生成物１ｅＬ！Ｍ”ｔ”得た。
ＩＲ（ヌジョール）：　１６００，１５６５，１３００
．１２’２５゜１１７０、　１０９０　　ｃｍ−”　□
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，）：δ＝７．６３（Ｉ〕ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、７５０（Ｉ）ｄ、　Ｊ＝９．Ｈｚ、　７．４６（
Ｉ）ｓ、　６．９２１：１：ｌｓ　　ｐｐｍ□参幕例３
３ ２−（２−ジクロロホスホリルアミノチアゾルー４−イ
ル）−５−（２，３，６−）ジクロロフェニル）グロペ
ノン酸クロライド（２−異性体）参本例３２による生成
物５．５ｆ金参呑例２５に述べた如くして反応させた。
エーテルから融点２００°　（分解）の結晶性生成物２
．８　ｒｔ得たＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝７．７０
（Ｉ）ｓ、７．５３（Ｉ）ｓ。
７、ａ８（Ｉ）ｓ、　７．３６（Ｉ）ｓ、　６．９８（
Ｉ’：ｌｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ・ｐｐｍＱ 参考例３４ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，Ｓ
−ジクロロフェニル）プロペノン酸クロライド塩酸塩（
Ｚ−異性体） Ｈ２ 塩化メチレン３０ｒｎｔ中の参幕例６による生成物１ｓ
Ｐの懸濁液に水５０μｍ１加え、次に０６で五頃化リン
１．３ｆを加えた。この混含物金室温で３時間攪拌し、
生成物ｔｆ’別し、塩化メチン／で洗浄し、そして乾燥
した。収量１．１？、融点２３４゜（分解）。
）”　　　Ｉ　Ｒ（Ｘッ３−ｔｖ）：５゜１０．１７６
０．１６５Ｑ、　１５７０゜１５５０、１５００．１２
５５．１１９５．１１８０．１０？０゜１０３０　　ｃ
ｒｎ　　。
ＮＭＲ（ＴＨＦ−Ｄｓ）：δ＝７．８６（Ｉ）ｓ、７．
３６（３）ｍ、６．８５　（Ｉ）ｓ　ｐｐｍ。
計算値：Ｃ３６，３８２，２Ｎ６．８　　Ｓ７．７Ｃ１
４３−０ 実測値：Ｃ３５，９Ｈ２，ＯＮ６，７　８７．７ＣＩ４
１．１ 実施例　１１ ナトリウムＺ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（２，３，６−ドリクロロベンジリデン）
アセタミド〕ベナムー４−カルボキシンート参考例３２
による生成物４ｇ１：実施例４に述べた如くして反応さ
せ、ナ）　＋７ウム塩３．３ｇを得た。
ＩＲ（ヌジミール）’：１７５０．Ｌ６００，１１９０
．１１７Ｇ。
ＩＧ（Ｉ５国　　。
ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ＝７．４５（Ｉ〕ｄ、　Ｊ＝
：８Ｅ１ｇ、　７．５７（Ｉ）ｄ、　Ｊ＝＝８Ｈｚ、　
７．２８（Ｉ）ｓ、　４７？（Ｉ３ｉ、　Ｓ４７（２３
ｍ、　４１５（Ｉ）ｓ、　ｔ５５（３３ｇ、　ｔ５１（
５）＋ｓ　ｐｐｍ□参本例３５ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４
−イル）−４−オキソ−２−ベンテノン酸エチルエステ
ル 十分に加熱さ九たフラスコ中の無水ジメトキシエタン（
ＤＭＥ）１ｏｏ−中に窒素下にて水素化ナトリウム５．
５ｆｆ懸濁させた。ＤＭＥ１００７＋４に溶解したジエ
チル−２−オキンーグロビルホスホネート２０１Ｆ’ｉ
室温で滴下した。次いでこの混合物を１時間攪拌し、次
にＤＭＥ１００ｍｌ！中の２−（２−１−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾルー４−イル）−クリオキシル酸エ
チルエステル５０ｆの溶液を滴下した。この混合物を一
夜攪拌した後、氷及び１Ｎクエン酸溶液によって加水分
解を行い、混合物をｐＨ値６に調節した。Ｉ）ＭＥをス
トリッピングし、水相を酢酸エチルで６回抽出した。合
液した酢酸エチル相を乾燥し、そして濃縮した。残った
油をエーテル／石油エーテルで結晶させ、この粗製の生
成物（収率６２％、融点１０７〜１０８°）をシクユヘ
キサンから再結晶した。収率４４％、融点１０８〜１１
００゜純異性体が得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８４（巾広い）、３０８５，１７
１７゜１７００（ショルダー）、１６Ｂ６，１５９１，
１５５０゜１２４６、１１５０　ｃｍ　　０ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝７．１０（Ｉ：ｌｓ、６
．９６（Ｉ）ｓ。
４．２４（２）ｑ、Ｊ＝＝７Ｈｚ、２．２８（３〕ｓ、
１．５４（９〕ｓ。
１．３８（３）ｔ、Ｊ＝＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ□計算値：
　Ｃ５２，９Ｈ５，９Ｎ　ａ　２　　Ｓ　９．４ＩＪＩ
Ｉ値：Ｃ５２，Ｉ　　Ｈ５，９Ｎ７．４　８ａ５参氷例
３６ ２−（２−１−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４
−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルブテノリド メタノール１００ゴ及び水２０−の混合物中のい ゞ　　　　　　　参ル例３５において製造した生成物１
５？の懸濁液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってＰＨ
値１５に調節し、ｐＨ値が一定に保持されるまで（２〜
３時間）、室温で攪拌した。ｐＨ１ｉ！Ｅを７に調−シ
１．メタノールをストリッピングし、この混合物’ｆｒ
濾過し、Ｆ液を酢酸エチルで２回洗浄した。
次に水相’６ｐｒ（値１．８に調節し、酢酸エチルで３
回抽出した。合液した酢酸エチル相を乾燥し、蒸発させ
、黄色の硬い泡状物として生成物が得られた。収率８８
％。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９９，１７６９，１７２７，１５
４３゜１４４３．１３７１，１２０８．１１５４　ａｎ
−”。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝＝７．７０（Ｉ：Ｉｓ、７
．３５（Ｉ：ｉｓ。
６．８０１：２’：Ｉｓ極めて巾広い、１．７６（３）
ｓ、１．５７（９３ｓｐｐｍワ ＭＳ　：　５１２．２５６．２１２．１９７．１９５．
１６ｑ、　１ｓ１゜１２５．５７゜ 計算値：Ｃ５’０．ＯＨ５，２Ｎ９．ＯＳＩＱ、３実測
値：Ｃ４９，２Ｈ５，３Ｎａ５　８　９．９参隼例３７ トリエチルアンモニウム２−（２−１−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾルー４−イル）−３−オキソ−ペンテ
ノエート ＮＨ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３ 参落例３６において製造し冬生成物を酢酸エチルに溶解
し、この溶液に水を加えた。ｐＨ値ヲトリエチルアミン
で７に調節し、酢酸エチルを分離し、水相を凍結乾燥し
た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６０Ｂ、　１５２７．１３７０．１
２３９　（全て巾広い）、１１４０　　α　　Ｏ ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ＝７．３４［１：］ｓ、　６．
７７ｉ：１：ｌｓ、　３．２１（６）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、
２．３３（３’）ｓ、１．５２（９）ｓ、１．２９（９
）　ｔ、　Ｊ＝＝７Ｈｚ　　ｐ　ｐ　ｍ　。
参幕例３８ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４
−イル）−４−メトキシイミノ−２−ベンテノン酸 ＮＨ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３ エタノール１５’０ＷＬｔ中の参幕例３６による生成物
１２．７４Ｍ’、ヒドロキシルアミンメチルエーテル塩
酸塩五６２及びトリエチルアミン１２．５−の溶１’に
室温で２４時間攪拌した。エタノール？ストリッピング
し、残漬全酢酸エチルに採り入れ、この混合物を２Ｎ塩
酸で３回及び水で１回抽出しん。混合物全乾燥しそして
蒸発させた後、残、りた油全アセトニトリルまたは四塩
化炭素から結晶させた。収量７．７？、融点１６５°（
分解）ＯＩＲ（ヌジョール）：３１５０，１７００，１
５５０，１３００゜１２５０．１１８０，１１５５，１
０８０．１０５５ｍ　　。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）：δ＝７．０８　（Ｉ３
ｓ、６．８３（Ｉ）ｓ、３．８７−（３）ｓ、１．９８
（３）ｓ、１゜５０　（９）ｓ’ｐｐ＋＊。
ＭＳ：３４１．２９５．２８５．２４１．２２２゜計算
値（に１／３ＣＣＩ、）：Ｃ４３，８８４，８Ｎ１０，
７　６８．１ 実測値：Ｃ４４，３Ｈ５，１，Ｎ１０．４　　Ｓ８，０
参考例　３９ ２−（２，４，５−）リメトキシベンノリデン）−３−
オキソ−４−りａＩ１７酪酸二酪酸エチルエステル４ロ
アセト酢酸エチルエステル４２ｇ、２゜１・５．・　　
“＋５−）　’）　／　）　’Ｆ５／＜７ｒ７Ａ−７’
ｈ　’ｆ”　５０ｇ゛ｉｇ酢酸２，５ｍｊ！及びピペリ
ジン１＋＋＋１をベンゼン６−に溶解し、この溶液を水
分離器を用いて２時間沸騰させた。転化は未だ完全では
ないが、この混合物を処理した。このものを酢酸エチル
２０Ｑｒｄで希釈し、各々３回ずつ飽和重炭酸す）　Ｉ
Ｊウム溶液、水、ＩＭクエ／散浴溶液び再び水で抽出し
、乾燥しそして蒸発させた。残渣をメタノールから分別
結晶した諒、まずＥ／Ｚ混合物として純生成物２０１、
次に未反応のアルデヒド１０．５Ｐ（ｉ”結晶させるこ
とができた。多量の生成物に加えて、母ｉは未だ少量の
アルデヒドを含み、シリカゲル上でりσマドグラフによ
って予備精製した後、同様に結晶させることができた。
更に生成物２５１が得られた。
ＩＲ（ヌジョール）：１７１５，１６８０，１５９５，
１５０５゜１４０５、１５７０，１３４０，１２７０，
１２１０，１１６５゜１ｔ２０，１０２０　ｃｍ−”。
ＮＭＲ（ｃｐｃ　ｌｓ　）　：δ＝ａ０９１：１　〕ｓ
、　７．００／６．．８０（Ｉ〕’ｓ、　６．７１（Ｉ
：Ｉｓ、４．５０／４．４１（２）ｓ、４．３３（２）
ｑ。
Ｊ＝７Ｈｚ、Ａ２Ｂ（３）ｓ、　５．８８（３）ｓ、　
工８３（３：Ｉｓ。
１．３６／１．３２（３：ｉｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ
。
参氷例４０ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，４
，５−トリメトキシフェニル）−クロベノン識エテルエ
ステル（ｚ−１性体） Ｈ２ ケ席例３９によるＥ／Ｚ混合物５４．８　ｒを参本例１
７に従って反応させた。テトラヒドロフランをストリッ
ピングし、水相ｉｐＨ値８に調節した後、一部の純２−
異性体が晶出し、このものをア七トンから再結晶し、融
点１９４°の生成物１２．５？を得た。水相を酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥し、有機相を蒸発させ、暗い色の油と
してＥ／Ｚ混金物４４９を得た。
ＩＲ（ヌジ：Ｉ−ル）：５３２ｏ、１７００．１ｂｓｓ
、　１６ａａ。
１５１０、１３９５．１３２０．１２９０．１２７０．
１２３０゜１２００、１１５０．１１．１０．１０２５
　ｃｍ　　□ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．６２（Ｉ）
ｓ、７．２２（２）ｓ広がった。６．９１（Ｉ〕ｓ、＆
８２（Ｉ）ｓ、　６．５１（Ｉ）ｓ、４．３３（２：＋
（Ｉ，Ｊ＝７Ｈｚ、五９．３（６：ｌｓ、　１７８（３
）ｓ、　１．２５（３：ｌ　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐ
ｍ（。
計算値：Ｃ５５，９Ｈ５，８Ｎ７．７　８ａ８実測値：
Ｃ５５，７Ｈ５，８Ｎ７．５　　Ｓａ８参幕例４１ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，ａ
、　ｓ　−トリメトキシフェニル）−グロベノン酸エチ
ルエステル塩酸塩（Ｅ−異性体）惨落例３９によるＥ／
Ｚ混合物５を及びチオウレア１．１ｆ’ｉエタノール１
０〇−中にて室温で−夜攪拌し、この混合物ｆｔ５０°
に６時間加温した。
混合物が冷却した後、生成物をＰ別し、母液ｆｔ濃縮し
そして再濾過して同様な純度の第二のフラクショ／を得
ることができた。収量４．４ｆ、融点２００°（分解）
Ｏ ＩＲ（ヌジョール）：３２２０，１’６８０，１６２５
，１５９５゜１５７５、Ｌ４９０，１４００，１３４０
，１２８５，１２５５゜１２１０、１１２０．１０４０
　ｃｍ−’。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝ａ１７［１）Ｌ　６．７５（
２〕ｓ。
６．６０［１）３．４．２３（２，：ｌｑ、　Ｊ＝７ｉ
（ｚ、　３．９０（６，：Ｉｓ。
１５５〔５〕ｓ、　１．’２５（３）ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
　　Ｉ）ＰｍＯ参秀例４２ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，４
，５−トリメトキシフェニル）−フロベノＨ２ 参幕例４０による生成物５．５９　ｆジオキサン２００
　ｔｄに懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２４ｒｎ
ｔ及び水１０ｒｎｔの添加後、この懸濁液を還流下で１
２時間沸騰させた。ジオキサンをストリッピングし、水
相を酢酸エチルで２回抽出し、ｐＨ値２．５に調節した
。生成物ｔＰ別し、そして乾燥した。収量：　Ｅ／Ｚ混
合物３．４ｙ′。
ＩＲ（ヌジョール）：１６５０，１６０Ω、１４９５．
１５５０゜＋２９０．１２６０．１２０６．１＋２０，
１０２０　ｃｍ　　□Ｅ−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．９０（Ｉ）ｓ、６．８６
（２：Ｉｓ広がった。　　６．６２１：　ｉ　）ｓ、　
６．５８（Ｉ：ｌｓ、　６．３０（Ｉ：ｌｓ、　５．８
２［３］ｓ、　３．８０（３）ｓ、　！１．４３（３）
ｓ　　ｐｐｍ。
２−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．３９（Ｉ’）ｓ、６．９
８（２）ｓ広カ・つた、＆６６１：１）８．６．５５（
Ｉ）ｓ、６Ｊ４（Ｉ：ｌｓ、３．８０（６）　ｓ、五６
３（３）ｓ　　２２ｍ０参本例′４３ ２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキソ−４
−クロロ酪酸エチルエステル 参隼例１６に述べた如くして、４−ヒドロキシベンズア
ルデヒド１２２５”ｉ反応させ、そしでこの混合物を処
理した。未反応の４−クロロアセト酢酸エチルエステル
を留去した後、粗製の生成物を一夜放置して結晶させた
。このものをトルエン２０〇−及びシクロヘキサン５０
−の混合物と共に攪拌し、ｐ−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド２１りｔＦ別した。母液を再び蒸発させ、残渣を数
日間放置して結晶させた。トルエンで処理した後、融点
９２〜９５°のＥ／Ｚ混合物８５２を得た０ＩＲ（ヌジ
ョール）、１３１０，１７００，１６６５，１６００゜
１５７°０，１，５０５，１４００，１３１０，１２８
５，１２１０゜１１６０．１０１０　　ｃｍ　　　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１α４０（Ｉ）ｓ巾広い、７
．７６７７．７２（Ｉ：ｌｓ、７．４５／７．３３（２
：ｌｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、　６．９１／６．８８（Ｉ〕ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ、４．９６／４．６８（２）ｓ、４．５２／
１２３（２：Ｉｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　１．２５（３）ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ　ｐｐｍ□計算値：Ｃ３ａＩ　　Ｈ４，
，９Ｃ１１３，２０２ｉ８実測値：Ｃ３ａ２　　Ｈ４，
９Ｃ１Ｉ＆１　０２４．１参厚例４４ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−５−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−プロペノン酸エチルエステル塩酸
塩（Ｅ−異性体） 参幕例４３による生成物８　ｉ２Ｐ及びチオウレア２Ａ
６ｆ’ｉＨエタノール５０ｏｒｎｔに溶解し、還流下で
５時間沸騰させた。この混合物を蒸発させ、残渣全酢酸
エチル２０〇−及び水３０−の混合物と十分に混合し、
この混合物ｔ濾過した。残渣をメタノールから再結晶し
、塩酸塩として純Ｅ−異性体３２１を得た。融点１９５
〜１９７°（分解）。
この酢酸エチル／水中の溶液ｉ２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液によってｐＨ値８に調節し、酢酸エチル相を分離し、
水溶液を酢酸エチルで更に２回抽出した０有機相を乾燥
しそして蒸発させて油が得られ、このものからエタノー
ルによって遊離塩基としてＥ−異性体ａ２１を結晶させ
ることができた。
油の状態で母液として不純なＥ／Ｚ混金換金物った。
ＩＲ（ヌンヨール）：１６９５，１６２０，１５９０，
１５０５゜１３１０．１２７０，１２５０，１２００．
１１６０，１１３０゜ｒ′　　　　　１０３５　Ｃｒｎ
　　（。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．９５〔１〕ａ、７．２７
（２〕ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、’　６．９３（２）ｄ、　Ｊ＝
＝８Ｈｚ、　６．８６（Ｉ）ｓ、　４．２６（２）ｑ、
　Ｊ＝７Ｈｚ、　１．２６（３）ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　　
ｐｐｍ□参零例４５ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−ズロペノン酸（２−異性体） Ｈ２ ジオキサ／３０〇−中の参各例４４による生成物２１Ｐ
の溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２ｏ゛ｍｔ（ｉ−
加え、この混０合物をＳＯ〜６０’に５時間加温し、次
に室温で３日間放置した。参槃例１８に述べた如くして
処理し、生成物１３？を得た。融点１７８°（分解）Ｏ ＩＲ（ＣジＥｌ−ル）：　１６５０，１５ａｏ、１ｓ１
０，１４２０゜１３３５．１３０５，１２８０，１２４
０，１１７０薗−１゜ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝７．３９
（２）ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７．０７〔１）ｓ、　６．７８
１：２〕ｄ、Ｊ＝ＢＨｚ、　６．４５［：１］ａ　　ｐ
ｐｍ０参巻例４６ ２−（５−メチルインキサシルー３−イリデン）−３−
オキソ−４−クロロ酪酸エチルエステルａ３ り 参氷例１６に述べた如くして、５−メチルイノキサゾ／
Ｉ／−５−アルデヒド７９５ｆを４−クロロアセト酢酸
エチルエステルと反応させた。クロマトグラフ的に純粋
である粗製の生成物が得られた。
異性体比は２：１であった。
ＩＲ（フィルム）：２９５ｏ、　１７２０．１５９ａ、
１４２０゜１２５５．１２２５，１０２０　ｃｍ　　ａ
ＭＮＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ＝７．６４／７．６ｆ（Ｉ
３ｇ、　６．２１／＆０８（Ｉ’）ｓ、　４．４７（２
：Ｉｓ、　４．４０／４．３２〔２：ｌｑ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ、２．４３〔３）ｓ、１．３２１ｊ）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
　　ｐｐｍ。
参呑例４７ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（５−メ
チルインキサシルー５−イル）−グロベノン酸エチルエ
ステル 侍Ｈ２ 参厚例４６による生成物７９．５　Ｐを参冬例１７に述
べた如くして反応させた。粗製の生成物をシリカゲル上
でクロマトグラフによって精製した（移動相：塩化メチ
レン／メタノール９５：５）。
異性体混合物７４．５　ｔが得られた。
異性体人 ＩＲ（ヌジョール）：３３５０，３２５０，３１００，
１７００゜１６２５．１’５９０，１５４０，１２５０
，１２１０．．１６０゜１０４０．１．０．２０　　ｃ
ｍ−”　。
ＮＭ、Ｒ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．２５（：２：Ｉ１１巾
広い、７．２０１ｊ〕ｓ、　６．７０（Ｉ３ｇ、６．２
１（Ｉ）ｓ、４ｊ８（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。
２．４１１：３）ｑ、１．２５（３：ｌｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
　　ｐｐｍ。
参藩例４８ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（５−メ
チルインキサシルー３−イル）−プロペノン酸（２−異
性体） Ｈ３ １４例４７に従って製造した異性体混合物５０１：　　
　　　　・ｆｔ１−エタノール２００ｒｎｔに溶解した
。この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ
値１工５に調節し、ｐＨ値１五５及び室温で２４時間放
置した。次にエタノールをストリッピングし、水１００
−を加え、ｐＨ値を８に調節し、この混合物を酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機相を蒸発させて粗製の生成物２
０？が得られ、このものをジオキサン７〇−及び２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液７０づの混合物に溶解した。この溶
液を還流下で゛５時間沸騰させ、次に参基例２１に従っ
て処理し、粗製の生成物をアセトン／メタノール１：３
から再結晶した。収量７１、醇点１８０〜１８２゜（分
解）。
ＩＲ（ヌジョール）：１６００，１４６０，１４００，
１２９０゜ｃｒｎ−’。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．０２（Ｉ〕ｓ、　６．６
５〔１）ｓ。
６．２６［：１：ｌｓ、　２．４１［３：ｌｓ　　９９
ｍ０参番例４９ ２−ナフチリデン−３−オキノー４−クロロ酪酸エチル
エステル 参零例１６に述べた如くして、１−す７トアルデヒド９
．８５　Ｐ　′ｔ″１０時間にわたり４−クロロアセト
酢酸エチルエステルＩＳ、２ｆと反応させた。
高真空下で初期蒸留を行った後、未だ微量のアルデヒド
を含む２：１異性体混合物が残渣として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ晶１１Ｌ１２／ａｏ　６　（
Ｉ）　Ｓ、　７．３５−ａＯ（７）ｍ、　７．２６／７
．２Ｄ［：　１　：ｌｓ、　’４．５５／４．０５（２
）ｓ。
４．３９／４．１０［２］ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　１ｊ３
／Ｑ、９０（３）　ｔ。
Ｊ＝＝７Ｈｚ　　ｐｐｍＱ 参本例５０ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−ナフチル
プロペノン酸エチルエステル 参本例４９に述べた如くして製造した粗製の生成物１８
２をエタノール１０〇−中にてチオウレア４．６ｆと共
に５０°で３時間攪拌した。実施例４４に述べた如くし
て処理し、粗製の生成物が得られ、このものから融点１
５５〜１５７°のＥ−異性体６．３　Ｐ　’ｉミニ−チ
ルよって結晶させることができた。Ｅ／Ｚ混合物が母液
に残った。
Ｅ−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝ｌＮＢ〔ｊ〕ｓ、　７１−ａ
ｌ（７）ｍ。
６．８５（２）ｓ広がった。　６．．２ｏ（Ｉ）、、　
４．２６Ｃ２）（Ｉ゜Ｊ＝７Ｈｚ、？、２８［３］ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ０２−異性体 Ｎ、ＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝、ａ０６（Ｉ）ｓ、　７ｌ
−ａｌ［ニア）ｍ。
？、２６　〔２）ｓ広がった、６．７０　Ｃ１）ｓ、　
　４゜０８　（２）ｑ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　０．９　
　　（３）ｔＳＪ＝７Ｈｚｐｐｍ・ 参考例　５１ ２−（２−７ミノチアゾルー４−イル）−３−す７チル
プロベノン酸（Ｚ−異性体） 参考例５０に従って製造した異性体混合物１０ｇをエタ
ノール５０１Ｉｌに溶解した。この溶液を２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液の添加によってｐＨ値１３．５に調節し、
室温で１０時間攪拌した。エタノールをストリッピング
し、水を加え、ｐＨ値を８．０に調節し、この混合物を
酢酸エチルで３回・１・：′　　　　抽出した。合液し
た有機相を水で洗浄し、そして蒸発させた。残渣をジオ
キサン１００ｍＡ及び濃水酸化す）　＋７ウム溶液３０
ｍＡの混合物に溶解し、この 溶液を還流下で１５時間沸騰させた。参各例４８に従っ
て処理し、純２−異性体２．５　ｆｆ得た；融点２２０
°。
ＩＲ（ヌジョール）：１６２０．．１５９５，１５６０
，１４２０゜１３００、１２０８　ｃｍ　　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．４Ｏ−ａＩ　８（８：１
ｍ、　７．１７（２）Ｓ巾広い、６！２（Ｉ：ｉｓ　　
ｐｐｍ□実施例１２ ナトリウム７−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−＋７チリデンアセタミド〕へ；ムー４−カルボ
キシレート（Ｚ−Ｊ％性体）無水塩化メチレン２〇−中
の参藩例５１による生成物α８ｔの懸濁液に水２４−ｐ
ｔ及び五塩化リン１．１ｇを加えた。この混合物を室温
で２％時間攪拌し、生成物を炉別し、塩化メチレンで洗
浄した。残渣を塩化メチレン６０＠ｌ中の６−７ミ／ペ
ニシラン酸３１０ｍｇ及びトリエチルアミン６００μ！
の溶液にＯｏで導入した。０°で３θ分間、次に室温で
３％時間攪拌した後、この混合物を実施例７に述べた方
法に従って処理した。収量：ナトリウム塩０．８ｇ。
ＩＲ（ヌノヨール）：１７５５．１６００　ａｍ−’。
ＮＭＲ（ＣＤｆｆ　ＯＤ）：δ＝８０．４（Ｉ）鋤、７
．８８　（Ｉ）ｓ、　７．６８−７．８０　（２３ｍ、
７．２６−７．５４　（４）麹、６．５３（Ｉ）ｓ、５
．３４（Ｉ）ｄＳＪ＝５Ｈｚ、　　５．２８　（Ｉ）ｄ
％Ｊ＝５Ｈｚ、　　３９．１（Ｉ）ｓ、１，３２（３］
ｓ、１，２２（３）ｓｐｐＩｌｌ。
参考例　５２ ２−エチリデン−３−オキンー４−クロロ酪酸エチルエ
ステル ピペリノン１ｇを４−クロロアセト酢酸８２．及びアセ
トアルデヒド２４ｇの混合物に−２０゜で滴下した。こ
の混合物を−１０乃至−２０°で７時間攪拌した後、酢
酸エチル１００−を加え、次にこの溶液を氷冷Ｉ−た１
Ｎ塩酸で３回及び水で抽出した。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして濃縮した。残った油を高真空下
でケイソウ土−蒸留に付した。収量３７？、沸点Ｏ，Ｏ
Ｓ：１１０°。得られた生成物はＺ／Ｅ混合物が得られ
た。
ＩＲ（ＣＨＣＬ３）：１７００，１６２０，１４４５，
１３７５゜１２６０　ｃｍ　　。
ＮＲＭ（ＣＤＣ１３）：δ＝７．５０／７．２ｏＩＶｇ
、Ｊ＝ＢＨｚ。
４．４５／　４．４３／’Ｔ、？”　ｓ　、　４．３６
　／　４．５０．ｆ２７　ｇ、　Ｊ＝７　Ｈｚ　。
２．１０／１．９５／￥７ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．３ｓ／
ｉ、３０／７７ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ、） 、ｌ　　　　　梼１４Ｊ５３ １−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−グロペン
カルボン酸エチルエステル Ｈ Ｈ３ テトラヒドロフラン４００−中の参幕例５２の生成物１
９０１の溶液にまず水１５０ｒｎｔ中の酢酸ナトリウム
８２２の溶液、次にチオウレア７６９を加えた。この溶
液を室温で２０時間攪拌し、次にＴ［（Ｆｉ留去し、残
渣に酢酸エチルエステル？加えた。
水を分離した後、有機相を水で２回、ＩＭクエイ酸溶液
で１回、そして水で１回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発乾
固させた。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフによ
って精製した（溶離剤：塩化メチレン）。収量１１ｉ３
？。
勢零例５４ １−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−グロベン
カルボ／酸 ＣＩ（３ 参隼例５３の生成物をメタノール２０ゴ及び２ＮＮａＯ
Ｈ５−の混合物に溶解した。この溶液を６時間還流させ
、＊答例１５に従って処理した。
収量２．２？。
Ｅ−異性体： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δニア、　０４／ｉ、ンＳ巾広い
、　　６．８９．／３２′ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　６．４
８／、１／ｓ、　１．８８／ｐ／ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚｐ
ｍＯ ２−異性体： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）−：δ＝６．５４／正６゜ｑ　＋　
　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　＋　　６．４８／’ｊ／ｓ、　１
．ＩＮ／ｉ／ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ０６−（Ｉ−
（２−７ミ／チアゾルー４−イル）−１−プロペンカル
バミド〕−ベナムーカルボン酸６−（Ｉ−（２−７ミノ
チアゾルー４−イル）−４−ツメチルアミ／−３，３−
ジメチル−１−ブテンカルバミド〕−ペナムーカルボン
酸 ６−（Ｉ−（２−７ミノチアゾルー４−イル）−３−メ
トキシ−１−プロペンカルバミド〕−ベナムーカルボン
酸 実施例　１３ 本発明の実施例９のβ−ラクタム化合物の種々の微生物
に対する抗菌活性を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ１μｇ／
ｃａｌ）で示すと、下記表に示すとおりである。
また、上記化合物は、Ｅ、コリＡ２６１、クレブシェラ
６３お上りプロテウスパルがリス１０１７についても上
記の結果とほぼ同程度のＭｒＣを５、、：　　　　　　
・示した。
実施例　１４ 本発明の実施例１および実施例３の化合物の急性毒性は
それぞれ７５０〜１０００ｍｇ／体重ｋｇおより１００
０〜１５００Ｂ／体重ｋｇであった。このデータは体重
２００ｇのラットの尾ご脈に１回注射して得られたもの
である。
特許出願人　バイエル・アクチェンデゼルシャフト

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） 式中、Ａは水素原子；置換されていてもよいアルキル、
    アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基；置
    換もしくは未置換のフェニル環；多環式芳香族環または
    １〜４個のヘテロ原子をもつ置換されていてもよい５も
    しくは６員の複素環を表わし、 遊離酸形におけるＹは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、そして Ｚは水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿■アルコキシ基を表わ
    す、 のβ−ラクタム化合物、そのエステルまたは塩。 ２、Ａが一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は相互に独立
    して、水素もしくはハロゲン原子；炭素原子６個までの
    アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアル
    キル基ここでこれらの基は置換されていてもよく；アリ
    ール基；ＯＣＯＲ＾５基；▲数式、化学式、表等があり
    ます▼基またはヒドロキ シル；トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルチオ、ヒド
    ロキシカルボニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ）−カ
    ルボニル、アミノカルボニルオキシ、スルホニルもしく
    はスルホ基を表わし、該アリール基は置換もしくは未置
    換の炭素環式芳香族環または５もしくは６員の複素環式
    環を表わし、 Ｒ＾５は炭素原子６個までの分枝鎖状または直鎖状のア
    ルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表わすか、
    ここでこれらの基は置換されていてもよく、または置換
    されていてもよいシクロアルキル基を表わし、 Ｒ＾６及びＲ＾７は相互に独立して、水素原子であるか
    、或いは一緒になるかまたは互に独立して置換されてい
    てもよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシ
    クロアルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルカノイル基を
    表わす、の基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３、製剤上許容し得る塩形にある、特許請求の範囲第１
    〜２項のいずれかに記載の化合物。 ４、Ｚ−配置にある、特許請求の範囲第１〜３項のいず
    れかに記載の化合物。 ５、Ｒ＾１〜Ｒ＾４が独立して、ヒドロキシル、トリフ
    ルオロメチル及びスルホ基以外の特許請求の範囲第２項
    におけると同じ意味を有する、特許請求の範囲第２〜３
    項のいずれかに記載の化合物。 ６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼……（II） 式中、Ａは水素原子；置換されていてもよいアルキル、
    アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基；置
    換もしくは未置換のフェニル環；多環式芳香族環または
    １〜４個のヘテロ原子をもつ置換されていてもよい５も
    しくは６員の複素環を表わし、そして該アミノ基は保護
    もしくは未保護の形態にある、 の化合物を、カルボキシル基をその混成無水物に転化し
    て活性化した後、またはその酸ハロゲン化物に転化した
    後、またはその活性化されたエステルに転化した後、一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼……（III） 式中、Ｙは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、そして Ｚは水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基を表わ
    す、 の化合物またはそのモノシリルもしくはジシリル形成い
    は離脱され得るそのエステルと反応させ、そして適当な
    らば次いで保護基を除去することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） 式中、Ａ、ＹおよびＺの定義は上記に同じである、 のβ−ラクタム化合物、そのエステルまたは塩の製造法
    。 ７、式（II）の化合物のカルボキシル基が、式（II）の
    化合物と式（III）の化合物との反応前に、エチルもし
    くはイソブチルクロロホルメートを用いてその混成無水
    物に転化することによつて活性化されているか、或いは
    Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたはジシクロヘキシル
    カルボジイミドを用いてその活性化されたエステルに転
    化されている、特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、式（III）の化合物を該式によつて示される形で、
    或いはそのモノシリルまたはジシリル形のいずれかで用
    いる、特許請求の範囲第６項または７項記載の方法。 ９、特許請求の範囲第６項に定義した式（II）の化合物
    を、そのカルボキシル基を五塩化リンもしくはオキシ塩
    化リンで活性化した後或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼……（IV） のアルコールによるエステルの形で、前もつてアミノ保
    護基を導入せずに、特許請求の範囲第６項に定義した式
    （III）の化合物と反応させることからなる、特許請求
    の範囲第６項または７項記載の方法。 １０、オキシ塩化リンを式（II）の化合物のカルボキシ
    ル基の活性化に用いる、特許請求の範囲第９項記載の方
    法。 １１、固体もしくは液化した気体の希釈剤との混合物と
    して、または表面活性剤が存在する場合を除いて分子量
    ２００よりも小さい溶媒以外の液体希釈剤との混合物と
    して、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） 式中、Ａは水素原子；置換されていてもよいアルキル、
    アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基；置
    換もしくは未置換のフェニル環；多環式芳香族環または
    １〜４個のヘテロ原子をもつ置換されていてもよい５も
    しくは６員の複素環を表わし、 遊離酸形におけるＹは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、そして Ｚは水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基を表わ
    す、 のβ−ラクタム化合物、そのエステル又は塩を活性成分
    として含んでなる抗生物質調製物。 １２、無菌のまたは生理学的に等張の水溶液の形態にあ
    る特許請求の範囲第１１項の記載による調製物。 １３、該活性成分を０．５〜９５重量％含んでなる特許
    請求の範囲第１１項または１２項記載の調製物。 １４、投与単位形態にある薬剤としての特許請求の範囲
    第１１項〜第１３項のいずれかに記載の調製物。 １５、錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、アンプル剤ま
    たは坐剤の形態にある特許請求の範囲第１１項〜第１４
    項のいずれかに記載の調製物。 １６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） 式中、Ａは水素原子；置換されていてもよいアルキル、
    アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基；置
    換もしくは未置換のフエニル環；多環式芳香族環または
    １〜４個のヘテロ原子をもつ置換されていてもよい５も
    しくは６員の複素環を表わし、 遊離酸形におけるＹは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、そして Ｚは水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基を表わ
    す、 のβ−ラクタム化合物、そのエステル又は塩を、単独で
    もしくは希釈剤との混合物として、人間以外の動物に投
    与することを特徴とする該動物におけるバクテリアによ
    る病気の防除方法。 １７、活性化合物を５〜１，０００ｍｇ／Ｋｇ体重／日
    の量で投与することからなる特許請求の範囲第１６項記
    載の方法。 １８、活性化合物を経口的または非経口的に投与するこ
    とからなる特許請求の範囲第１６項または１７項記載の
    方法。 １９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） 式中、Ａは水素原子；置換されていてもよいアルキル、
    アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基；置
    換もしくは未置換のフェニル環；多環式芳香族環または
    １〜４個のヘテロ原子をもつ置換されていてもよい５も
    しくは６員の複素環を表わし、 遊離酸形におけるＹは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、そして Ｚは水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基を表わ
    す、 のβ−ラクタム化合物、そのエステル又は塩を含んでな
    る動物用飼料、飼料調製物または飲料水。
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