JPS6178773A - Ｃ―３置換１，４―ベンゾジアゼピンおよび医薬組成物 - Google Patents
Ｃ―３置換１，４―ベンゾジアゼピンおよび医薬組成物Info
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- JPS6178773A JPS6178773A JP19839884A JP19839884A JPS6178773A JP S6178773 A JPS6178773 A JP S6178773A JP 19839884 A JP19839884 A JP 19839884A JP 19839884 A JP19839884 A JP 19839884A JP S6178773 A JPS6178773 A JP S6178773A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規Ｃ−３置換１，４−ペン・アシアゼピンお
よびその医薬的利用に関する。更に詳述すると、一般式 を有するる一ヒドロキシー１，４−ベンゾジアゼピン誘
導体のＮ−置換アミノ酸エステルおよびその光学的に活
性な異性体に関する。
よびその医薬的利用に関する。更に詳述すると、一般式 を有するる一ヒドロキシー１，４−ベンゾジアゼピン誘
導体のＮ−置換アミノ酸エステルおよびその光学的に活
性な異性体に関する。
先行技術の記述
１．４−ベンゾジアゼピンは各種白部神経系の病気の治
療に多くの用途が見出されている治療活性化合物の一群
である（ （）ｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉ１ｍａｎ’
ｓ ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ（１１ Ｂａ５
ｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 、 （５版
。
療に多くの用途が見出されている治療活性化合物の一群
である（ （）ｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉ１ｍａｎ’
ｓ ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ（１１ Ｂａ５
ｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 、 （５版
。
第５３９頁、 ＭｃＭｉｌｌａｎ、 ニューヨーク、
Ｎ、Ｙ。
Ｎ、Ｙ。
１ ９８０ ）。
環系の各種の位置に多くの置換があることは知られてお
り、ヒトの治療に使われている。Ｃ１、Ｆ。
り、ヒトの治療に使われている。Ｃ１、Ｆ。
Ｂｒ の如きハロゲノ又はＮ０２によってもＨを置換
すると、治療的に活性な化合物を得ることは当業者に周
知である。同じことは、ＨがＣＬ、 Ｆ、 Ｂｒにより
有利に置換し５る場合、５−フェニル環のオルソ位に対
する置換についても事実である。１位のＮに対するＨを
ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ （Ｃ２）（、、） 。
すると、治療的に活性な化合物を得ることは当業者に周
知である。同じことは、ＨがＣＬ、 Ｆ、 Ｂｒにより
有利に置換し５る場合、５−フェニル環のオルソ位に対
する置換についても事実である。１位のＮに対するＨを
ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ （Ｃ２）（、、） 。
により置換すると、本化合物の治療的に有用な性質を維
持することも公知である７、１位のＮと２位のカルボニ
ル基を結合して、トリアゾール環を生成しうる。６位の
炭素上の置換は、ＨをＯＨにより置換する点で知られて
いる。このＣ３−ヒドロキシ基のエステル化は例えばト
リクロロ酢酸（Ｔ。
持することも公知である７、１位のＮと２位のカルボニ
ル基を結合して、トリアゾール環を生成しうる。６位の
炭素上の置換は、ＨをＯＨにより置換する点で知られて
いる。このＣ３−ヒドロキシ基のエステル化は例えばト
リクロロ酢酸（Ｔ。
Ｋｏｖａｃ等、Ｊ、Ｍｅ、ｄ、Ｃｈｅｍ、２２．１０９
３（１９７９）参照）を使って行なったが、生成エステ
ルの毒性が高いために、治療薬としての使用を妨げてい
る。
３（１９７９）参照）を使って行なったが、生成エステ
ルの毒性が高いために、治療薬としての使用を妨げてい
る。
これらの公知エステＡ／ （（）、 Ｍａｋｓａｙ等、
Ｊ、Ｃｈｒｏ−ｍａｔｏｇｒａｐｈ １７４． ４４７
． １９７９参照）は本発明の化合物に関係なく、その
特異性や新規性はエステルのアシル部分の適当に位置し
た置換窒素原子の存在に特長づげられる。
Ｊ、Ｃｈｒｏ−ｍａｔｏｇｒａｐｈ １７４． ４４７
． １９７９参照）は本発明の化合物に関係なく、その
特異性や新規性はエステルのアシル部分の適当に位置し
た置換窒素原子の存在に特長づげられる。
発明の要約
本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒは炭素原子５個まで
の低級アルキル基を示す。Ｒは４個までの炭素原子を有
するアルコキシ置換基を示す。Ｒ工はＨ，ＣＩ（３、−
ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）、を示す。Ｒ２はＨｌＣｌ
、Ｆ、Ｂｒ、トリクロロメチル、Ｎ０２を示し、Ｒ２の
望ましい位置は環系の７位である。Ｒ３はＨｌ（Ｊ、Ｆ
ＸＢｒを示し、望ましい位置はオルソ位である。ｎは１
〜５の整数を示し、望ましい化合物はｎが６に等しいも
ので、ニューロトランスミツターＣ）ＡＢＡ（γ−アミ
ノ酪酸）の構造を有するＮ−置換アミノ酸に相当し、■
が１に等しいものはニューロトランスミツターグリシン
の構造を有するＮ−置換アミノ酸に相当する。
の低級アルキル基を示す。Ｒは４個までの炭素原子を有
するアルコキシ置換基を示す。Ｒ工はＨ，ＣＩ（３、−
ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）、を示す。Ｒ２はＨｌＣｌ
、Ｆ、Ｂｒ、トリクロロメチル、Ｎ０２を示し、Ｒ２の
望ましい位置は環系の７位である。Ｒ３はＨｌ（Ｊ、Ｆ
ＸＢｒを示し、望ましい位置はオルソ位である。ｎは１
〜５の整数を示し、望ましい化合物はｎが６に等しいも
ので、ニューロトランスミツターＣ）ＡＢＡ（γ−アミ
ノ酪酸）の構造を有するＮ−置換アミノ酸に相当し、■
が１に等しいものはニューロトランスミツターグリシン
の構造を有するＮ−置換アミノ酸に相当する。
本発明化合物の製造法は、一般式（６）を有するＮ−置
換アミノ酸を少な（とも当量の塩基／適当な溶媒の存在
下適当な温度で、一般式（１）を有する１゜４−ペンゾ
ジアゼぎンの０３−（Ｊ誘導体と反応させるものである
。
換アミノ酸を少な（とも当量の塩基／適当な溶媒の存在
下適当な温度で、一般式（１）を有する１゜４−ペンゾ
ジアゼぎンの０３−（Ｊ誘導体と反応させるものである
。
Ｃ３−ＣＬ置換誘導体の製造はＴ、Ｋｏｖａｃ等Ｊ、Ｍ
ｅｄ。
ｅｄ。
Ｃｈｅｍ、 １７ 、 ７６６ （１９７４）に記述さ
れている。一般式（６）において、Ｒとｎは一般式（Ｉ
）の場合と同じ意味を有する。一般式（ホ）における、
Ｒ５０、Ｒ２、Ｒ３は一般式（Ｉ）と同じ意味を有する
。
れている。一般式（６）において、Ｒとｎは一般式（Ｉ
）の場合と同じ意味を有する。一般式（ホ）における、
Ｒ５０、Ｒ２、Ｒ３は一般式（Ｉ）と同じ意味を有する
。
適当な塩基はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノ−ぎりジンから選択される
有機塩基である。溶媒は非プロトン溶媒でよく、例えば
アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル等であり、又は
塩基自体も溶媒の役割を有する。反応速度に影響を与え
る温度は選択した溶媒の沸点により２０°から１００°
Ｃの間がよ（）。
リジン、４−ジメチルアミノ−ぎりジンから選択される
有機塩基である。溶媒は非プロトン溶媒でよく、例えば
アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル等であり、又は
塩基自体も溶媒の役割を有する。反応速度に影響を与え
る温度は選択した溶媒の沸点により２０°から１００°
Ｃの間がよ（）。
一般式（Ｉ）の化合物の別の合成法は、一般式（ＩＶ）
の０３−ヒドロキシ化合物を適当な溶媒中、適当な縮合
剤の存在下一般式（ホ）の化合物と反応させるものであ
る。
の０３−ヒドロキシ化合物を適当な溶媒中、適当な縮合
剤の存在下一般式（ホ）の化合物と反応させるものであ
る。
（式中、Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３は一般式（Ｉ）と同じ意味を
有する。） 望ましい縮合剤は触媒量の有機塩基例えばピリジンや４
−ぎロリジノーぎりジンの存在下のＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドである。溶媒は非プロトン溶媒
例えばメチレンクロライ「、ベンゼン、トルエン又はテ
トラヒドロフランである。
有する。） 望ましい縮合剤は触媒量の有機塩基例えばピリジンや４
−ぎロリジノーぎりジンの存在下のＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドである。溶媒は非プロトン溶媒
例えばメチレンクロライ「、ベンゼン、トルエン又はテ
トラヒドロフランである。
第３の合成法は、一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（１
１０から誘導した酸クロライドとを少なくとも等量の有
機塩基例えばピリジン、置換ぎりジン、トリエチルアミ
ンの存在下、水を含まない非プロトン溶媒例えばメチレ
ンクロライド、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテ
ル又は溶媒の役割を有する塩基自体中にて行なうもので
ある。
１０から誘導した酸クロライドとを少なくとも等量の有
機塩基例えばピリジン、置換ぎりジン、トリエチルアミ
ンの存在下、水を含まない非プロトン溶媒例えばメチレ
ンクロライド、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテ
ル又は溶媒の役割を有する塩基自体中にて行なうもので
ある。
限定されるものではないが、本発明を説明するために、
次の製造例を示す。
次の製造例を示す。
例１
１．４５ｆ（１０ミリモル）のＮ−アセチル−γ−アミ
ノ酪酸、２．１ｉ（１５ミリモル）のトリエチルアミン
および３．０５ Ｆ （１０ミＩＪモル）の６゜７−ジ
クロロ−１，３−ジヒドヮー５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オンの溶液を窒素下室温で
約１時間攪拌する。溶媒を真空除去し、残渣固形分を氷
で冷やしながら、６０分間３〇−冷水中攪拌する。生成
したスラリーを濾過し、集取した物質を数回水と少量の
冷アセトンで洗う。２５ｄアセトニトリルから粗製物を
結晶化し、脱水後分析的に純粋なろ−（４−アセトアミ
ド）フチリルーオキシ−７−クロロ−１．３−ジヒドロ
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン、融点１９９〜２０１°Ｃを１，４ｆを得た。
ノ酪酸、２．１ｉ（１５ミリモル）のトリエチルアミン
および３．０５ Ｆ （１０ミＩＪモル）の６゜７−ジ
クロロ−１，３−ジヒドヮー５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オンの溶液を窒素下室温で
約１時間攪拌する。溶媒を真空除去し、残渣固形分を氷
で冷やしながら、６０分間３〇−冷水中攪拌する。生成
したスラリーを濾過し、集取した物質を数回水と少量の
冷アセトンで洗う。２５ｄアセトニトリルから粗製物を
結晶化し、脱水後分析的に純粋なろ−（４−アセトアミ
ド）フチリルーオキシ−７−クロロ−１．３−ジヒドロ
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン、融点１９９〜２０１°Ｃを１，４ｆを得た。
Ｃ２１Ｈ２ｏＣＩＮ３０４の分析値：
計算値：Ｃ６０，９５Ｈ４，８７Ｎ１０．１５ｃｆ８．
５７ 実測値：Ｃ６０，７６Ｈ５，００Ｎ１０．０７Ｃｆ８．
５３ 例２ ２．３７ ｔ （１１，６ミリモル）のＮ−３級ブチル
オキシカルボニル〜γ−アミノ酪酸と２．６３９（１２
，７６ミリモル）のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル−カル
メジイミドの無水メチレンクロライド溶液を窒素下室温
で攪拌しながら攪拌した。ついで１７２η（１，１６ミ
リモル）の４−ぎロリジノービリジンと２．２２ Ｆ
（７，７３ミリモル）の７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−６−とドロ＃’／−５−フェニル−２Ｈ−１１４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンを加える。混合物を４０℃で
１時間攪拌する。
５７ 実測値：Ｃ６０，７６Ｈ５，００Ｎ１０．０７Ｃｆ８．
５３ 例２ ２．３７ ｔ （１１，６ミリモル）のＮ−３級ブチル
オキシカルボニル〜γ−アミノ酪酸と２．６３９（１２
，７６ミリモル）のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル−カル
メジイミドの無水メチレンクロライド溶液を窒素下室温
で攪拌しながら攪拌した。ついで１７２η（１，１６ミ
リモル）の４−ぎロリジノービリジンと２．２２ Ｆ
（７，７３ミリモル）の７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−６−とドロ＃’／−５−フェニル−２Ｈ−１１４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンを加える。混合物を４０℃で
１時間攪拌する。
ついで混合物を順次水（３ｘ１００ｒｎｔ）、５％酢酸
（２Ｘ１００＋ｎ／）、飽和ＮａＭＣＯ３（１００ｍｔ
）、水（１００ｇ）で洗う、有機相を無水Ｍｇ５Ｏ，
で乾燥する。溶媒を蒸発乾固して、非晶質の固体４．０
６ ｆを得る。この生成物を１２０２シリカｒル（４，
５Ｘ １５ｃｔｎ）に対し１ｆ部でクロマトグラフィに
かけた。物質をメチレンクロライド／メタノールの５０
：１混合物で溶離した。不純物を含む７ラクシヨンを一
緒にし、同じように再度クロマトグラフィにかけた。５
０℃／Ｑ、１Ｔｏｒｒで乾燥後、全量１．２１の非晶質
、分析的に純粋な７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−
フェニル−６−（４−６級プトキシカルギニルアミノ）
ブチリルオキシ−２Ｈ−１，４−ペンデジアゼぎノー２
−オンを得た。
（２Ｘ１００＋ｎ／）、飽和ＮａＭＣＯ３（１００ｍｔ
）、水（１００ｇ）で洗う、有機相を無水Ｍｇ５Ｏ，
で乾燥する。溶媒を蒸発乾固して、非晶質の固体４．０
６ ｆを得る。この生成物を１２０２シリカｒル（４，
５Ｘ １５ｃｔｎ）に対し１ｆ部でクロマトグラフィに
かけた。物質をメチレンクロライド／メタノールの５０
：１混合物で溶離した。不純物を含む７ラクシヨンを一
緒にし、同じように再度クロマトグラフィにかけた。５
０℃／Ｑ、１Ｔｏｒｒで乾燥後、全量１．２１の非晶質
、分析的に純粋な７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−
フェニル−６−（４−６級プトキシカルギニルアミノ）
ブチリルオキシ−２Ｈ−１，４−ペンデジアゼぎノー２
−オンを得た。
Ｃ２４Ｈ２６ＣＬＮ３０５の分析値：
計算値： Ｃ６１，０８Ｈ５，５７Ｎ８．９０ ｃＪ
７．５１実測値： Ｃ６０，９１Ｈ５，６０Ｎ８．７８
ｃｚ７．５３例６ ３．８３ ｆ （２６，４ミリモル）のＮ−アセチル−
γ−アミノ酪酸と７．３６ ｍ （５２，８ミリモル）
のトリエチルアミンを７〇−無水アセトニトリルに溶か
した溶液に、８．１５ Ｆ （２４ミリモル）の６゜７
−ジクロロ−５−〇−ククロフェニルー１，３−ジヒド
ロ−２ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン□−２−オンを
加えた。
７．５１実測値： Ｃ６０，９１Ｈ５，６０Ｎ８．７８
ｃｚ７．５３例６ ３．８３ ｆ （２６，４ミリモル）のＮ−アセチル−
γ−アミノ酪酸と７．３６ ｍ （５２，８ミリモル）
のトリエチルアミンを７〇−無水アセトニトリルに溶か
した溶液に、８．１５ Ｆ （２４ミリモル）の６゜７
−ジクロロ−５−〇−ククロフェニルー１，３−ジヒド
ロ−２ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン□−２−オンを
加えた。
窒素下室温で２０分攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を１
７０ｆシリカｒルでクロマトグラフィにかけた。メチレ
ンクロライド／メタノールの１１：１混合物で溶離し、
溶媒を除き、メチレンクロライド／ジエチルエーテルよ
り結晶化して、殆んど純粋の生成物を得た。エチルメチ
ルケトンから結晶化して、２．４２の生成物を得た。母
液から得た生成物を再結し、更に１．２１の生成物を得
た。
７０ｆシリカｒルでクロマトグラフィにかけた。メチレ
ンクロライド／メタノールの１１：１混合物で溶離し、
溶媒を除き、メチレンクロライド／ジエチルエーテルよ
り結晶化して、殆んど純粋の生成物を得た。エチルメチ
ルケトンから結晶化して、２．４２の生成物を得た。母
液から得た生成物を再結し、更に１．２１の生成物を得
た。
−緒にした生成物は（７０℃１０．２ Ｔｏｒｒで３日
間脱水後）、１２０〜１２１℃の融点を有する。微分析
の結果、得た３−（４−アセトアミド）−ブチリルオキ
シ−７−クロロ−５−ｏ−クロロフェニル−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンデジアゼぎノー２オンは溶
媒の分子で半分で結晶化する。
間脱水後）、１２０〜１２１℃の融点を有する。微分析
の結果、得た３−（４−アセトアミド）−ブチリルオキ
シ−７−クロロ−５−ｏ−クロロフェニル−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンデジアゼぎノー２オンは溶
媒の分子で半分で結晶化する。
Ｃ２□Ｈ工、ＣＪＬ２Ｎ３０４−１／２（１４Ｈ８０の
分析値：計算値 Ｃ’５７．０３ Ｈ４，７８Ｎ８．
６７ （Ｊ１４．６３実測値 Ｃ５７，０１）１４．
６０ Ｎ８．７８ （Ｊ１４．７８例４ ５．１３ ｔ （２１，５６ミリモル）のＮ−アセチル
−γ−ア゛ミノ酪酸および４．１ ｄ （２９，４２ミ
リモル）の無水トリエチルアミンの６０−無水アセトニ
トリル溶液に、６．２７ ｆ （１９，６ミリモル）の
３．７−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンを加える。
分析値：計算値 Ｃ’５７．０３ Ｈ４，７８Ｎ８．
６７ （Ｊ１４．６３実測値 Ｃ５７，０１）１４．
６０ Ｎ８．７８ （Ｊ１４．７８例４ ５．１３ ｔ （２１，５６ミリモル）のＮ−アセチル
−γ−ア゛ミノ酪酸および４．１ ｄ （２９，４２ミ
リモル）の無水トリエチルアミンの６０−無水アセトニ
トリル溶液に、６．２７ ｆ （１９，６ミリモル）の
３．７−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンを加える。
窒素下この溶液を攪拌し、温度を１２時間６００Ｃに保
ち、続いて更に７時間８０°Ｃに保つ。暗褐色溶液を油
状になるまで濃縮し、１５０ｔシリカｒルで濾過する。
ち、続いて更に７時間８０°Ｃに保つ。暗褐色溶液を油
状になるまで濃縮し、１５０ｔシリカｒルで濾過する。
メチレンクロライド／メタノール１５：１で溶離したフ
ラクションを蒸発乾固し、固形残渣（４２）をメチレン
クロライド／−７エチルエーテルから結晶させる。アセ
トニトリル／ジイソゾロぎルエーテルから再結し、４０
°Ｃ１０，５Ｔｏｒｒ で９０時間脱水後、分析的に
純粋な６−（４−アセトアミド）ブチリルオキシ−ツー
クロロ−１，６−ジヒＶロー１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ｍ、ｐ
。
ラクションを蒸発乾固し、固形残渣（４２）をメチレン
クロライド／−７エチルエーテルから結晶させる。アセ
トニトリル／ジイソゾロぎルエーテルから再結し、４０
°Ｃ１０，５Ｔｏｒｒ で９０時間脱水後、分析的に
純粋な６−（４−アセトアミド）ブチリルオキシ−ツー
クロロ−１，６−ジヒＶロー１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ｍ、ｐ
。
１３１〜１６２°を２．８４ ｆ得る。
Ｃ２２Ｈ２２ＣｆＮ３０４の分析値：
理論値：Ｃ６１，６５Ｎ５．１８ Ｎ９．８２ Ｃ
Ｊ８．２８実測値： Ｃ（５１，８１Ｎ５．０９ Ｎ
１０．０２ （Ｊ８．２６例５ ３．７０ｒ（３１，６６ミリモル）のＮ−アセチルグリ
シンおよび４．４０ｒｎｔ（３１，６６ミリモル）のト
リエチルアミンの８〇−無水アセトニトリル溶液に、１
２ ？ （３１，６６ミリモル）の固形６，７−シクロ
ロー１．３−ジヒドロ−５−７ｍ＝ルー ２ Ｈ−１，
４−ペンデジアゼぎノー２−オンを加える。
Ｊ８．２８実測値： Ｃ（５１，８１Ｎ５．０９ Ｎ
１０．０２ （Ｊ８．２６例５ ３．７０ｒ（３１，６６ミリモル）のＮ−アセチルグリ
シンおよび４．４０ｒｎｔ（３１，６６ミリモル）のト
リエチルアミンの８〇−無水アセトニトリル溶液に、１
２ ？ （３１，６６ミリモル）の固形６，７−シクロ
ロー１．３−ジヒドロ−５−７ｍ＝ルー ２ Ｈ−１，
４−ペンデジアゼぎノー２−オンを加える。
生成したサスペンションを窒素下室源で攪拌する。
更に′５０分と１２０分後に、２．２ｄ（１５，８３ミ
リモル）のトリエチルアミンを加える。
リモル）のトリエチルアミンを加える。
６時間後、溶媒を完全に真空除去し、残渣を２５−メチ
レンクロライド／メタノール９：１に溶解し、室温で１
時間シールした溶液を攪拌して晶出させる。２７．ｎｔ
メチルエチルケトンから再結して、６．５５ｆの分析的
に純粋な３−アセトアミド−アセトキシ−７−クロロ−
１，５−シヒーロー５−フェニル−２Ｈ−１，４−ペン
デシアセセン−２−オン、ｍ、ｐ、２１０〜２１１℃を
得る。
レンクロライド／メタノール９：１に溶解し、室温で１
時間シールした溶液を攪拌して晶出させる。２７．ｎｔ
メチルエチルケトンから再結して、６．５５ｆの分析的
に純粋な３−アセトアミド−アセトキシ−７−クロロ−
１，５−シヒーロー５−フェニル−２Ｈ−１，４−ペン
デシアセセン−２−オン、ｍ、ｐ、２１０〜２１１℃を
得る。
Ｃ工、Ｈ工。ＣＪ、Ｎ３０４の分析値：計算値：Ｃ５９
，１５Ｈ４，１８Ｎ１０．８９ ｃｚ９．１９実測値
：ｃ５Ｂ、９６ １（４，３３Ｎ１０．７３ ｃｉ、
０５例６ ４．６５ ｔ （３２，０６ミリモル）のＮ−アセチル
−γ−アミノ酪酸、４．４６ 、ｄ （３２，００ミリ
モル）のトリエチルアミンおよび１０．３ ｆ （２９
，１５ミリモル）の７−クロロ−５−０−クロロフェニ
ル−１，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシー２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの９〇−無水アセトニト
リル溶液を１２５時間還流した。暗褐色混合物を濃縮し
、残渣をエーテル／メタノール９：１中４５０２シリカ
ケ９ルでクロマトグラフィにかけ、続いてメチレンクロ
ライド／エタノール２５：１中２００ｆフロリシルでク
ロマトグラフィにかけた。得た物質をアセトンに溶解し
、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を５０時間５０ ｏ／
０．５ Ｔｏｒｒで脱水し、３．５Ｆの非晶質６−（４
−アセトアミド）ブチリルオキシ−７−クロロ−５−ｏ
−クロロフェニル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２
に−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オンを得た。
，１５Ｈ４，１８Ｎ１０．８９ ｃｚ９．１９実測値
：ｃ５Ｂ、９６ １（４，３３Ｎ１０．７３ ｃｉ、
０５例６ ４．６５ ｔ （３２，０６ミリモル）のＮ−アセチル
−γ−アミノ酪酸、４．４６ 、ｄ （３２，００ミリ
モル）のトリエチルアミンおよび１０．３ ｆ （２９
，１５ミリモル）の７−クロロ−５−０−クロロフェニ
ル−１，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシー２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの９〇−無水アセトニト
リル溶液を１２５時間還流した。暗褐色混合物を濃縮し
、残渣をエーテル／メタノール９：１中４５０２シリカ
ケ９ルでクロマトグラフィにかけ、続いてメチレンクロ
ライド／エタノール２５：１中２００ｆフロリシルでク
ロマトグラフィにかけた。得た物質をアセトンに溶解し
、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を５０時間５０ ｏ／
０．５ Ｔｏｒｒで脱水し、３．５Ｆの非晶質６−（４
−アセトアミド）ブチリルオキシ−７−クロロ−５−ｏ
−クロロフェニル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２
に−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オンを得た。
Ｃ２２Ｈ２□（Ｊ２Ｎ３０４の分析値：計算値：Ｃ５７
，１６Ｈ４，５８Ｎ９．０８ （Ｊ１５．３３実測値
：Ｃ５７，３８Ｈ４，９２Ｎ８．８７ （４１４，２
５毒性試験 本発明の化合物は表１に示すように、毒性は低い。
，１６Ｈ４，５８Ｎ９．０８ （Ｊ１５．３３実測値
：Ｃ５７，３８Ｈ４，９２Ｎ８．８７ （４１４，２
５毒性試験 本発明の化合物は表１に示すように、毒性は低い。
表１
オキサビパム ＞１５００
例 １ １ ５００２
＞１５００ ６ ＞１０００ 薬理試験 本発明の化合物の薬理活性は、有用な治療活性を示すこ
とが知られている次の伝統的試験により評価した。
＞１５００ ６ ＞１０００ 薬理試験 本発明の化合物の薬理活性は、有用な治療活性を示すこ
とが知られている次の伝統的試験により評価した。
一抗ペンチレンテトラデー／ｌ／ （Ｌ、 Ｏ，Ｒａｎ
ｄ（１１ｌ、 Ｗ。
ｄ（１１ｌ、 Ｗ。
８ｃｈ（１１ｌｅｋ、 Ｇ、 Ａ、 Ｈｅ１ｓｅ、 Ｅ
、 Ｆ、 ＫｅｉｔｈおよびＲ６Ｂａｇｄｏｎ ： Ｊ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ。
、 Ｆ、 ＫｅｉｔｈおよびＲ６Ｂａｇｄｏｎ ： Ｊ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ。
１２９．１６３−１７１．１９６０）。
−ｇｃｓ （Ｅ、、 Ａ、 ８ｗ１ｎｙａｒｄ、 Ｗ、
Ｃ，Ｂｒｏｗｎおよびり。
Ｃ，Ｂｒｏｗｎおよびり。
Ｓ、 Ｇｏｏｄｍａｎ ： Ｊ 、、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ。
ｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ。
−鎮痛（Ｎ、 Ｂ、 Ｅｄｄｙとり、 Ｌｅｉｍｂａｃ
ｈ ： Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ、ｇｘｐ、Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、 １０７ 、 ３８５−３９
３、 １９５３）。
ｈ ： Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ、ｇｘｐ、Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、 １０７ 、 ３８５−３９
３、 １９５３）。
一筋弛緩（Ｎ、 Ｗ、 ＤｕｎｈａｍとＴ、 Ｓ、 Ｍ
ｉｙａ ： Ｊ 、 Ａｍ。
ｉｙａ ： Ｊ 、 Ａｍ。
Ｐｈａｒｍ、Ａｓｓ、、 ４６．Ａ３． ２０８−
２０９＋１９５７） 。
２０９＋１９５７） 。
一自発運動活性（Ｗ、 Ｊ 、 ＫｉｎｎａｒｄとＣ，
Ｊ、Ｃａｒｒ ：Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１２１ 、 ３５４−３６１
． １９５７）。
Ｊ、Ｃａｒｒ ：Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１２１ 、 ３５４−３６１
． １９５７）。
これらの活性は表２に示す。
表２のデータによれば、本発明の化合物は０．５〜４０
＋ｑ／ｋｐの低投与で抗ケイレン、鎮痛、筋弛緩、鎮静
、催眠、不安緩解剤として顕著な活性を有する。これら
の活性はその低レベルの毒性と相まって、テノカン、痛
み、不安、攻撃、不眠、感染による筋肉痛の如きヒトや
動物の病気の治療に特に有用なものにしている。
＋ｑ／ｋｐの低投与で抗ケイレン、鎮痛、筋弛緩、鎮静
、催眠、不安緩解剤として顕著な活性を有する。これら
の活性はその低レベルの毒性と相まって、テノカン、痛
み、不安、攻撃、不眠、感染による筋肉痛の如きヒトや
動物の病気の治療に特に有用なものにしている。
更には、本発明の化合物は哺乳動物の中枢神経系に対し
１種以上の有用な薬理作用を有する。
１種以上の有用な薬理作用を有する。
心身および精神医薬の分野において、上記の病気の薬物
処置に有用な活性剤として医薬組成物に含ませることが
できる。
処置に有用な活性剤として医薬組成物に含ませることが
できる。
本発明の化合物は錠剤、カプセル、溶液、サスペンショ
ン、注入物、生薬の如き常法の剤型において、薬物的に
適合性のある非毒性稀釈剤および佐薬と共に、経口的、
非経口的又は直腸的に投与することができる。
ン、注入物、生薬の如き常法の剤型において、薬物的に
適合性のある非毒性稀釈剤および佐薬と共に、経口的、
非経口的又は直腸的に投与することができる。
Claims (17)
- （１）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ I
） （式中、Ｒは炭素原子５個までの低級アルキル、炭素原
子４個までのアルコキシ、直鎖又は分枝鎖であり、Ｒ＿
１はＨ、−ＣＨ＿３、又は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２Ｎ（Ｃ
＿２Ｈ＿５）＿２であり、Ｒ＿２とＲ＿３はそれぞれ別
個にＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、トリフロロメチル又はＮＯ＿
２であり、ｎは１〜５の全数である）を有する１，４−
ベンゾジアゼピン。 - （２）Ｒ＿２は環系の７位についている、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - （３）Ｒ＿１は塩素である、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 - （４）Ｒ＿３はオルソ位についている、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 - （５）Ｒ＿３は塩素である、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 - （６）Ｒは−ＣＨ＿３である、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - （７）Ｒは第三級ブチルオキシである、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 - （８）ｎは３である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - （９）ｎは１である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - （１０）３−（４−アセトアミド）ブチリルオキシ−７
−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 - （１１）３−（４−第三級ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−ブチリルオキシ−７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１２）３−（４−アセトアミド）ブチリルオキシ−７
−クロロ−５−ｏ−クロロフェニル−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１３）３−（４−アセトアミド）ブチリルオキシ−７
−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである
、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１４）３−アセトアミド−アセトキシ−７−クロロ−
１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンである、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - （１５）３−（４−アセトアミド）−ブチリルオキシ−
７−クロロ−５−ｏ−クロロフェニル−１，３−ジヒド
ロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１６）鎮静催眠薬、不安緩解剤、抗ケイレン剤および
鎮痛剤として使用する、特許請求の範囲第１項記載の式
を有する１，４−ベンゾジアゼピン化合物。 - （１７）鎮静催眠剤、不安緩解剤、抗ケイレン剤および
鎮痛剤として、一般式▲数式、化学式、表等があります
▼（ I ） （式中、Ｒは炭素原子５個までを有する低級アルキル基
、炭素原子４個までを有するアルコキシ基、直鎖又は分
枝鎖であり、Ｒ＿１はＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ
＿２Ｎ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２であり、Ｒ＿２とＲ＿３は
それぞれ別個にＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、トリフロロメチル
、ＮＯ＿２であり、ｎは１から５までの全数である）を
有する１，４−ベンゾジアゼピン化合物を治療有効量お
よび医薬上相溶性の稀釈剤と坐薬を含有することを特徴
とする、心身薬および精神医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19839884A JPS6178773A (ja) | 1984-09-21 | 1984-09-21 | Ｃ―３置換１，４―ベンゾジアゼピンおよび医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19839884A JPS6178773A (ja) | 1984-09-21 | 1984-09-21 | Ｃ―３置換１，４―ベンゾジアゼピンおよび医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6178773A true JPS6178773A (ja) | 1986-04-22 |
| JPH0149350B2 JPH0149350B2 (ja) | 1989-10-24 |
Family
ID=16390465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19839884A Granted JPS6178773A (ja) | 1984-09-21 | 1984-09-21 | Ｃ―３置換１，４―ベンゾジアゼピンおよび医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6178773A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992011246A1 (fr) * | 1990-12-25 | 1992-07-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de benzodiazepine |
| US5138899A (en) * | 1989-09-29 | 1992-08-18 | Nissan Motor Co., Ltd. | Foot-operated parking brake system |
| JP2008082545A (ja) * | 2006-08-29 | 2008-04-10 | Kayaba Ind Co Ltd | 空圧緩衝器 |
-
1984
- 1984-09-21 JP JP19839884A patent/JPS6178773A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138899A (en) * | 1989-09-29 | 1992-08-18 | Nissan Motor Co., Ltd. | Foot-operated parking brake system |
| WO1992011246A1 (fr) * | 1990-12-25 | 1992-07-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de benzodiazepine |
| JP2008082545A (ja) * | 2006-08-29 | 2008-04-10 | Kayaba Ind Co Ltd | 空圧緩衝器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0149350B2 (ja) | 1989-10-24 |
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