JPS6178773A - O-trisubstituted 1,4-benzodiazepine and medicinal composition - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規Ｃ−３置換１，４−ペン・アシアゼピンお
よびその医薬的利用に関する。更に詳述すると、一般式 を有するる一ヒドロキシー１，４−ベンゾジアゼピン誘
導体のＮ−置換アミノ酸エステルおよびその光学的に活
性な異性体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel C-3 substituted 1,4-pen acyazepines and their pharmaceutical uses. More specifically, the present invention relates to N-substituted amino acid esters of monohydroxy-1,4-benzodiazepine derivatives having the general formula and optically active isomers thereof.

先行技術の記述 １．４−ベンゾジアゼピンは各種白部神経系の病気の治
療に多くの用途が見出されている治療活性化合物の一群
である（　（）ｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉ１ｍａｎ’
ｓ　ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ（１１　Ｂａ５
ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　、　　（５版
。Description of the Prior Art 1. 4-Benzodiazepines are a group of therapeutically active compounds that have found many uses in the treatment of various diseases of the nervous system (2003).
s The Pharmacologic (11 Ba5
is of Therapeutics, (5th edition.

第５３９頁、　　ＭｃＭｉｌｌａｎ、　ニューヨーク、
　　Ｎ、Ｙ。Page 539, McMillan, New York.
N.Y.

１　９８０　　）。1980).

環系の各種の位置に多くの置換があることは知られてお
り、ヒトの治療に使われている。Ｃ１、Ｆ。Many substitutions at various positions in the ring system are known and used in human therapy. C1, F.

Ｂｒ　　の如きハロゲノ又はＮ０２によってもＨを置換
すると、治療的に活性な化合物を得ることは当業者に周
知である。同じことは、ＨがＣＬ、　Ｆ、　Ｂｒにより
有利に置換し５る場合、５−フェニル環のオルソ位に対
する置換についても事実である。１位のＮに対するＨを
ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（Ｃ２）（、、）　。It is well known to those skilled in the art that replacing H by halogeno such as Br or even N02 yields therapeutically active compounds. The same is true for substitution on the ortho position of the 5-phenyl ring, where H is substituted advantageously by CL, F, Br. H for N at position 1 is CH3 or -CH2CH2N (C2) (,,).

により置換すると、本化合物の治療的に有用な性質を維
持することも公知である７、１位のＮと２位のカルボニ
ル基を結合して、トリアゾール環を生成しうる。６位の
炭素上の置換は、ＨをＯＨにより置換する点で知られて
いる。このＣ３−ヒドロキシ基のエステル化は例えばト
リクロロ酢酸（Ｔ。Substitution with is also known to maintain the therapeutically useful properties of the compounds. 7. The N at the 1-position and the carbonyl group at the 2-position can be linked to form a triazole ring. Substitution on carbon 6 is known in that it replaces H with OH. Esterification of this C3-hydroxy group can be carried out, for example, by trichloroacetic acid (T).

Ｋｏｖａｃ等、Ｊ、Ｍｅ、ｄ、Ｃｈｅｍ、２２．１０９
３（１９７９）参照）を使って行なったが、生成エステ
ルの毒性が高いために、治療薬としての使用を妨げてい
る。Kovac et al., J.Me.d.Chem., 22.109
3 (1979)), but the high toxicity of the resulting ester precludes its use as a therapeutic agent.

これらの公知エステＡ／　（（）、　Ｍａｋｓａｙ等、
Ｊ、Ｃｈｒｏ−ｍａｔｏｇｒａｐｈ　１７４．　４４７
．　１９７９参照）は本発明の化合物に関係なく、その
特異性や新規性はエステルのアシル部分の適当に位置し
た置換窒素原子の存在に特長づげられる。These known esthetics A/((), Maksay et al.
J, Chromatography 174. 447
．． 1979), regardless of the compounds of the present invention, the specificity and novelty of which is characterized by the presence of a suitably positioned substituted nitrogen atom on the acyl moiety of the ester.

発明の要約 本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒは炭素原子５個まで
の低級アルキル基を示す。Ｒは４個までの炭素原子を有
するアルコキシ置換基を示す。Ｒ工はＨ，ＣＩ（３、−
ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）、を示す。Ｒ２はＨｌＣｌ
、Ｆ、Ｂｒ、トリクロロメチル、Ｎ０２を示し、Ｒ２の
望ましい位置は環系の７位である。Ｒ３はＨｌ（Ｊ、Ｆ
ＸＢｒを示し、望ましい位置はオルソ位である。ｎは１
〜５の整数を示し、望ましい化合物はｎが６に等しいも
ので、ニューロトランスミツターＣ）ＡＢＡ（γ−アミ
ノ酪酸）の構造を有するＮ−置換アミノ酸に相当し、■
が１に等しいものはニューロトランスミツターグリシン
の構造を有するＮ−置換アミノ酸に相当する。Summary of the Invention In the general formula (I) of the present invention, R represents a lower alkyl group having up to 5 carbon atoms. R represents an alkoxy substituent having up to 4 carbon atoms. R engineering is H, CI (3, -
CH2CH2N (C2H5). R2 is HlCl
, F, Br, trichloromethyl, N02, and the preferred position of R2 is the 7-position of the ring system. R3 is Hl(J,F
XBr is shown and the preferred position is the ortho position. n is 1
Desired compounds are those in which n is equal to 6, corresponding to an N-substituted amino acid with the structure of the neurotransmitter C) ABA (γ-aminobutyric acid);
is equal to 1 corresponds to an N-substituted amino acid having the structure of neurotransmitter glycine.

本発明化合物の製造法は、一般式（６）を有するＮ−置
換アミノ酸を少な（とも当量の塩基／適当な溶媒の存在
下適当な温度で、一般式（１）を有する１゜４−ペンゾ
ジアゼぎンの０３−（Ｊ誘導体と反応させるものである
。The method for producing the compound of the present invention involves adding a small amount of the N-substituted amino acid having the general formula (6) to 1°4-penzodiaze having the general formula (1) in the presence of an equivalent amount of base/an appropriate solvent at an appropriate temperature. It is reacted with the 03-(J derivative of Japanese ginseng).

Ｃ３−ＣＬ置換誘導体の製造はＴ、Ｋｏｖａｃ等Ｊ、Ｍ
ｅｄ。Preparation of C3-CL substituted derivatives was performed by T. Kovac et al. J.M.
ed.

Ｃｈｅｍ、　１７　、　７６６　（１９７４）に記述さ
れている。一般式（６）において、Ｒとｎは一般式（Ｉ
）の場合と同じ意味を有する。一般式（ホ）における、
Ｒ５０、Ｒ２、Ｒ３は一般式（Ｉ）と同じ意味を有する
。Chem, 17, 766 (1974). In the general formula (6), R and n are the general formula (I
) has the same meaning as in the case of In general formula (e),
R50, R2, and R3 have the same meanings as in general formula (I).

適当な塩基はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノ−ぎりジンから選択される
有機塩基である。溶媒は非プロトン溶媒でよく、例えば
アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル等であり、又は
塩基自体も溶媒の役割を有する。反応速度に影響を与え
る温度は選択した溶媒の沸点により２０°から１００°
Ｃの間がよ（）。Suitable bases are organic bases selected from triethylamine, tributylamine, pyridine, 4-dimethylamino-giridine. The solvent may be an aprotic solvent, such as acetonitrile, acetone, ethyl acetate, etc., or the base itself may also serve as a solvent. The temperature that affects the reaction rate varies from 20° to 100° depending on the boiling point of the chosen solvent.
There is a gap between C ().

一般式（Ｉ）の化合物の別の合成法は、一般式（ＩＶ）
の０３−ヒドロキシ化合物を適当な溶媒中、適当な縮合
剤の存在下一般式（ホ）の化合物と反応させるものであ
る。Another method for synthesizing compounds of general formula (I) is the synthesis of compounds of general formula (IV)
The 03-hydroxy compound is reacted with the compound of general formula (e) in a suitable solvent in the presence of a suitable condensing agent.

（式中、Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３は一般式（Ｉ）と同じ意味を
有する。） 望ましい縮合剤は触媒量の有機塩基例えばピリジンや４
−ぎロリジノーぎりジンの存在下のＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドである。溶媒は非プロトン溶媒
例えばメチレンクロライ「、ベンゼン、トルエン又はテ
トラヒドロフランである。(In the formula, R, R2, and R3 have the same meanings as in general formula (I).) Desirable condensing agents include a catalytic amount of an organic base such as pyridine or
-N,N'-dicyclohexylcarbodiimide in the presence of ginorizine. The solvent is an aprotic solvent such as methylene chloride, benzene, toluene or tetrahydrofuran.

第３の合成法は、一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（１
１０から誘導した酸クロライドとを少なくとも等量の有
機塩基例えばピリジン、置換ぎりジン、トリエチルアミ
ンの存在下、水を含まない非プロトン溶媒例えばメチレ
ンクロライド、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテ
ル又は溶媒の役割を有する塩基自体中にて行なうもので
ある。The third synthesis method uses a compound of general formula (IV) and general formula (1
an acid chloride derived from 10 in the presence of at least an equal amount of an organic base such as pyridine, substituted chlorine, triethylamine, and a water-free aprotic solvent such as methylene chloride, acetone, ethyl acetate, diethyl ether or having the role of solvent. This is done within the base itself.

限定されるものではないが、本発明を説明するために、
次の製造例を示す。To illustrate, but not limit, the invention:
The following manufacturing example is shown.

例１ １．４５ｆ（１０ミリモル）のＮ−アセチル−γ−アミ
ノ酪酸、２．１ｉ（１５ミリモル）のトリエチルアミン
および３．０５　Ｆ　（１０ミＩＪモル）の６゜７−ジ
クロロ−１，３−ジヒドヮー５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オンの溶液を窒素下室温で
約１時間攪拌する。溶媒を真空除去し、残渣固形分を氷
で冷やしながら、６０分間３〇−冷水中攪拌する。生成
したスラリーを濾過し、集取した物質を数回水と少量の
冷アセトンで洗う。２５ｄアセトニトリルから粗製物を
結晶化し、脱水後分析的に純粋なろ−（４−アセトアミ
ド）フチリルーオキシ−７−クロロ−１．３−ジヒドロ
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン、融点１９９〜２０１°Ｃを１，４ｆを得た。Example 1 1.45 F (10 mmol) of N-acetyl-γ-aminobutyric acid, 2.1i (15 mmol) of triethylamine and 3.05 F (10 mmol) of 6°7-dichloro-1,3- Dihydro-5-phenyl-2H-1,
The solution of 4-benzodiazepin-2-one is stirred at room temperature under nitrogen for about 1 hour. The solvent is removed in vacuo and the residual solid is stirred in ice-cold water for 60 minutes. The resulting slurry is filtered and the collected material is washed several times with water and a small amount of cold acetone. Crystallization of the crude from 25d acetonitrile and after drying yields analytically pure filter-(4-acetamido)phthyryloxy-7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2.
-on, 1.4f with a melting point of 199-201°C was obtained.

Ｃ２１Ｈ２ｏＣＩＮ３０４の分析値： 計算値：Ｃ６０，９５Ｈ４，８７Ｎ１０．１５ｃｆ８．
５７ 実測値：Ｃ６０，７６Ｈ５，００Ｎ１０．０７Ｃｆ８．
５３ 例２ ２．３７　ｔ　（１１，６ミリモル）のＮ−３級ブチル
オキシカルボニル〜γ−アミノ酪酸と２．６３９（１２
，７６ミリモル）のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル−カル
メジイミドの無水メチレンクロライド溶液を窒素下室温
で攪拌しながら攪拌した。ついで１７２η（１，１６ミ
リモル）の４−ぎロリジノービリジンと２．２２　Ｆ　
（７，７３ミリモル）の７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−６−とドロ＃’／−５−フェニル−２Ｈ−１１４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンを加える。混合物を４０℃で
１時間攪拌する。Analysis value of C21H2oCIN304: Calculated value: C60,95H4,87N10.15cf8.
57 Actual measurement value: C60, 76H5, 00N10.07Cf8.
53 Example 2 2.37 t (11.6 mmol) of N-tertiary butyloxycarbonyl to γ-aminobutyric acid and 2.639 (12
, 76 mmol) of N,N'-dicyclohexyl-calmediimide in anhydrous methylene chloride was stirred at room temperature under nitrogen with stirring. Then 172η (1,16 mmol) of 4-gylolidinoviridine and 2.22F
(7,73 mmol) of 7-chloro-1,3-dihydro-6- and dolo#'/-5-phenyl-2H-114-benzodiazepin-2-one are added. The mixture is stirred at 40° C. for 1 hour.

ついで混合物を順次水（３ｘ１００ｒｎｔ）、５％酢酸
（２Ｘ１００＋ｎ／）、飽和ＮａＭＣＯ３（１００ｍｔ
　）、水（１００ｇ）で洗う、有機相を無水Ｍｇ５Ｏ，
で乾燥する。溶媒を蒸発乾固して、非晶質の固体４．０
６　ｆを得る。この生成物を１２０２シリカｒル（４，
５Ｘ　１５ｃｔｎ）に対し１ｆ部でクロマトグラフィに
かけた。物質をメチレンクロライド／メタノールの５０
：１混合物で溶離した。不純物を含む７ラクシヨンを一
緒にし、同じように再度クロマトグラフィにかけた。５
０℃／Ｑ、１Ｔｏｒｒで乾燥後、全量１．２１の非晶質
、分析的に純粋な７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−
フェニル−６−（４−６級プトキシカルギニルアミノ）
ブチリルオキシ−２Ｈ−１，４−ペンデジアゼぎノー２
−オンを得た。The mixture was then diluted sequentially with water (3x100rnt), 5% acetic acid (2x100+n/) and saturated NaMCO3 (100mt).
), washed with water (100 g), the organic phase was washed with anhydrous Mg5O,
Dry with. The solvent was evaporated to dryness to give an amorphous solid of 4.0
Get 6 f. This product was converted into 1202 silica (4,
5X 15 ctn). 50% of the substance methylene chloride/methanol
:1 mixture was eluted. The impure 7-lactones were combined and rechromatographed in the same manner. 5
After drying at 0° C./Q and 1 Torr, a total amount of 1.21 amorphous, analytically pure 7-chloro-1,3-dihydro-5-
Phenyl-6-(4-6th class poxycarginylamino)
Butyryloxy-2H-1,4-pendidiazegino 2
- Got on.

Ｃ２４Ｈ２６ＣＬＮ３０５の分析値： 計算値：　Ｃ６１，０８Ｈ５，５７Ｎ８．９０　　ｃＪ
７．５１実測値：　Ｃ６０，９１Ｈ５，６０Ｎ８．７８
　　ｃｚ７．５３例６ ３．８３　ｆ　（２６，４ミリモル）のＮ−アセチル−
γ−アミノ酪酸と７．３６　ｍ　（５２，８ミリモル）
のトリエチルアミンを７〇−無水アセトニトリルに溶か
した溶液に、８．１５　Ｆ　（２４ミリモル）の６゜７
−ジクロロ−５−〇−ククロフェニルー１，３−ジヒド
ロ−２　Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン□−２−オンを
加えた。Analysis value of C24H26CLN305: Calculated value: C61,08H5,57N8.90 cJ
7.51 Actual value: C60, 91H5, 60N8.78
cz7.53 Example 6 3.83 f (26.4 mmol) of N-acetyl-
γ-aminobutyric acid and 7.36 m (52,8 mmol)
of triethylamine dissolved in 70-anhydrous acetonitrile was added 6°7 of 8.15 F (24 mmol).
-Dichloro-5-〇-cucrophenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine □-2-one was added.

窒素下室温で２０分攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を１
７０ｆシリカｒルでクロマトグラフィにかけた。メチレ
ンクロライド／メタノールの１１：１混合物で溶離し、
溶媒を除き、メチレンクロライド／ジエチルエーテルよ
り結晶化して、殆んど純粋の生成物を得た。エチルメチ
ルケトンから結晶化して、２．４２の生成物を得た。母
液から得た生成物を再結し、更に１．２１の生成物を得
た。After stirring for 20 minutes at room temperature under nitrogen, the solvent was evaporated and the residue was
Chromatographed on 70f silica. Elute with a 11:1 mixture of methylene chloride/methanol,
Removal of the solvent and crystallization from methylene chloride/diethyl ether gave an almost pure product. Crystallization from ethyl methyl ketone gave 2.42 of the product. The product obtained from the mother liquor was recrystallized to give an additional 1.21 product.

−緒にした生成物は（７０℃１０．２　Ｔｏｒｒで３日
間脱水後）、１２０〜１２１℃の融点を有する。微分析
の結果、得た３−（４−アセトアミド）−ブチリルオキ
シ−７−クロロ−５−ｏ−クロロフェニル−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンデジアゼぎノー２オンは溶
媒の分子で半分で結晶化する。- The combined product (after dehydration for 3 days at 70°C and 10.2 Torr) has a melting point of 120-121°C. As a result of microanalysis, the obtained 3-(4-acetamido)-butyryloxy-7-chloro-5-o-chlorophenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-pendidiazeginol 2-one is half of the solvent molecule. to crystallize.

Ｃ２□Ｈ工、ＣＪＬ２Ｎ３０４−１／２（１４Ｈ８０の
分析値：計算値　Ｃ’５７．０３　　Ｈ４，７８Ｎ８．
６７　　（Ｊ１４．６３実測値　Ｃ５７，０１）１４．
６０　　Ｎ８．７８　　（Ｊ１４．７８例４ ５．１３　ｔ　（２１，５６ミリモル）のＮ−アセチル
−γ−ア゛ミノ酪酸および４．１　ｄ　（２９，４２ミ
リモル）の無水トリエチルアミンの６０−無水アセトニ
トリル溶液に、６．２７　ｆ　（１９，６ミリモル）の
３．７−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンを加える。C2□H Engineering, CJL2N304-1/2 (Analysis value of 14H80: Calculated value C'57.03 H4, 78N8.
67 (J14.63 actual value C57,01) 14.
60 N8.78 (J14.78 Example 4 5.13 t (21,56 mmol) of N-acetyl-γ-aminobutyric acid and 4.1 d (29,42 mmol) of anhydrous triethylamine in 60-anhydrous acetonitrile 6.27 f (19,6 mmol) of 3,7-dichloro-1,3-dihydro-1-methyl-5 were added to the solution.
- Add phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.

窒素下この溶液を攪拌し、温度を１２時間６００Ｃに保
ち、続いて更に７時間８０°Ｃに保つ。暗褐色溶液を油
状になるまで濃縮し、１５０ｔシリカｒルで濾過する。The solution is stirred under nitrogen and the temperature is kept at 600°C for 12 hours, followed by a further 7 hours at 80°C. The dark brown solution is concentrated to an oil and filtered through a 150t silica column.

メチレンクロライド／メタノール１５：１で溶離したフ
ラクションを蒸発乾固し、固形残渣（４２）をメチレン
クロライド／−７エチルエーテルから結晶させる。アセ
トニトリル／ジイソゾロぎルエーテルから再結し、４０
°Ｃ１０，５Ｔｏｒｒ　　で９０時間脱水後、分析的に
純粋な６−（４−アセトアミド）ブチリルオキシ−ツー
クロロ−１，６−ジヒＶロー１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ｍ、ｐ
。The fraction eluted with methylene chloride/methanol 15:1 is evaporated to dryness and the solid residue (42) is crystallized from methylene chloride/-7 ethyl ether. Reconsolidated from acetonitrile/diisozologyl ether, 40
After dehydration for 90 hours at 10,5 Torr °C, analytically pure 6-(4-acetamido)butyryloxy-2chloro-1,6-dihydro1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2 -on, m, p
.

１３１〜１６２°を２．８４　ｆ得る。Obtain 2.84 f for 131-162°.

Ｃ２２Ｈ２２ＣｆＮ３０４の分析値： 理論値：Ｃ６１，６５Ｎ５．１８　　Ｎ９．８２　　Ｃ
Ｊ８．２８実測値：　Ｃ（５１，８１Ｎ５．０９　　Ｎ
１０．０２　　（Ｊ８．２６例５ ３．７０ｒ（３１，６６ミリモル）のＮ−アセチルグリ
シンおよび４．４０ｒｎｔ（３１，６６ミリモル）のト
リエチルアミンの８〇−無水アセトニトリル溶液に、１
２　？　（３１，６６ミリモル）の固形６，７−シクロ
ロー１．３−ジヒドロ−５−７ｍ＝ルー　２　Ｈ−１，
４−ペンデジアゼぎノー２−オンを加える。Analysis value of C22H22CfN304: Theoretical value: C61,65N5.18 N9.82 C
J8.28 actual measurement value: C (51,81N5.09N
10.02 (J8.26 Example 5) In a solution of 3.70 rnt (31,66 mmol) of N-acetylglycine and 4.40 rnt (31,66 mmol) of triethylamine in 80-anhydrous acetonitrile, 1
2? (31,66 mmol) of solid 6,7-cyclo-1,3-dihydro-5-7m=Rhu2H-1,
Add 4-pendiazeginor 2-one.

生成したサスペンションを窒素下室源で攪拌する。The resulting suspension is stirred under a nitrogen source.

更に′５０分と１２０分後に、２．２ｄ（１５，８３ミ
リモル）のトリエチルアミンを加える。After a further '50 and 120 minutes, 2.2d (15.83 mmol) of triethylamine are added.

６時間後、溶媒を完全に真空除去し、残渣を２５−メチ
レンクロライド／メタノール９：１に溶解し、室温で１
時間シールした溶液を攪拌して晶出させる。２７．ｎｔ
メチルエチルケトンから再結して、６．５５ｆの分析的
に純粋な３−アセトアミド−アセトキシ−７−クロロ−
１，５−シヒーロー５−フェニル−２Ｈ−１，４−ペン
デシアセセン−２−オン、ｍ、ｐ、２１０〜２１１℃を
得る。After 6 hours, the solvent was completely removed in vacuo and the residue was dissolved in 25-methylene chloride/methanol 9:1 and dissolved at room temperature.
Stir the sealed solution for an hour to allow crystallization. 27. nt
Recrystallization from methyl ethyl ketone gave 6.55f analytically pure 3-acetamido-acetoxy-7-chloro-
1,5-cyhero 5-phenyl-2H-1,4-pendecyacecen-2-one, m, p, 210-211°C is obtained.

Ｃ工、Ｈ工。ＣＪ、Ｎ３０４の分析値：計算値：Ｃ５９
，１５Ｈ４，１８Ｎ１０．８９　　ｃｚ９．１９実測値
：ｃ５Ｂ、９６　１（４，３３Ｎ１０．７３　　ｃｉ、
０５例６ ４．６５　ｔ　（３２，０６ミリモル）のＮ−アセチル
−γ−アミノ酪酸、４．４６　、ｄ　（３２，００ミリ
モル）のトリエチルアミンおよび１０．３　ｆ　（２９
，１５ミリモル）の７−クロロ−５−０−クロロフェニ
ル−１，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシー２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの９〇−無水アセトニト
リル溶液を１２５時間還流した。暗褐色混合物を濃縮し
、残渣をエーテル／メタノール９：１中４５０２シリカ
ケ９ルでクロマトグラフィにかけ、続いてメチレンクロ
ライド／エタノール２５：１中２００ｆフロリシルでク
ロマトグラフィにかけた。得た物質をアセトンに溶解し
、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を５０時間５０　ｏ／　
０．５　Ｔｏｒｒで脱水し、３．５Ｆの非晶質６−（４
−アセトアミド）ブチリルオキシ−７−クロロ−５−ｏ
−クロロフェニル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２
に−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オンを得た。C engineering, H engineering. Analysis value of CJ, N304: Calculated value: C59
, 15H4, 18N10.89 cz9.19 Actual value: c5B, 96 1 (4,33N10.73 ci,
05 Example 6 4.65 t (32,06 mmol) of N-acetyl-γ-aminobutyric acid, 4.46 d (32,00 mmol) of triethylamine and 10.3 f (29
, 15 mmol) of 7-chloro-5-0-chlorophenyl-1,3-dihydro-6-hydroxy-2H-1,4
-A solution of benzodiazepine-2-one in 90-anhydrous acetonitrile was refluxed for 125 hours. The dark brown mixture was concentrated and the residue was chromatographed on 4502 silica gel in ether/methanol 9:1 followed by 200f Florisil in methylene chloride/ethanol 25:1. The resulting material was dissolved in acetone, filtered, the filtrate was concentrated and the residue was heated at 50 o/min for 50 hours.
Dehydrated at 0.5 Torr and amorphous 6-(4
-acetamido)butyryloxy-7-chloro-5-o
-chlorophenyl-1,3-dihydro-1-methyl-2
-1°4-benzodiazepin-2-one was obtained.

Ｃ２２Ｈ２□（Ｊ２Ｎ３０４の分析値：計算値：Ｃ５７
，１６Ｈ４，５８Ｎ９．０８　　（Ｊ１５．３３実測値
：Ｃ５７，３８Ｈ４，９２Ｎ８．８７　　（４１４，２
５毒性試験 本発明の化合物は表１に示すように、毒性は低い。C22H2□ (Analysis value of J2N304: Calculated value: C57
,16H4,58N9.08 (J15.33 actual value: C57,38H4,92N8.87 (414,2
5. Toxicity Test As shown in Table 1, the compounds of the present invention have low toxicity.

表１ オキサビパム　　　　　　＞１５００ 例　　１　　　　　　　　　　　　　１　５００２　　
　　　　　　　＞１５００ ６　　　　　　　　　＞１０００ 薬理試験 本発明の化合物の薬理活性は、有用な治療活性を示すこ
とが知られている次の伝統的試験により評価した。Table 1 Oxavipam >1500 Example 1 1 5002
>1500 6 >1000 Pharmacological Tests The pharmacological activity of the compounds of the invention was evaluated by the following traditional tests known to exhibit useful therapeutic activity.

一抗ペンチレンテトラデー／ｌ／　（Ｌ、　Ｏ，Ｒａｎ
ｄ（１１ｌ、　Ｗ。Monoantipentylenetetraday/l/ (L, O, Ran
d(11l, W.

８ｃｈ（１１ｌｅｋ、　Ｇ、　Ａ、　Ｈｅ１ｓｅ、　Ｅ
、　Ｆ、　ＫｅｉｔｈおよびＲ６Ｂａｇｄｏｎ　：　Ｊ
　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ。8ch (11lek, G, A, He1se, E
, F. Keith and R6 Bagdon: J.
, Pharmacol, Exp, Therap
eutics.

１２９．１６３−１７１．１９６０）。129.163-171.1960).

−ｇｃｓ　（Ｅ、、　Ａ、　８ｗ１ｎｙａｒｄ、　Ｗ、
　Ｃ，Ｂｒｏｗｎおよびり。-gcs (E,, A, 8wlnyard, W,
C, Brown and Ri.

Ｓ、　Ｇｏｏｄｍａｎ　：　Ｊ　、、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ。S. Goodman: J., Pharmaco.
l, Exp, Therapeutics.

−鎮痛（Ｎ、　Ｂ、　Ｅｄｄｙとり、　Ｌｅｉｍｂａｃ
ｈ　：　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ、ｇｘｐ、Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、　　１０７　、　３８５−３９
３、　１９５３）。-Analgesia (N, B, Eddy Tori, Leimbac
h: J, Pharma-col, gxp, Th
erapeutics, 107, 385-39
3, 1953).

一筋弛緩（Ｎ、　Ｗ、　ＤｕｎｈａｍとＴ、　Ｓ、　Ｍ
ｉｙａ　：　Ｊ　、　Ａｍ。Muscle relaxation (N, W, Dunham and T, S, M
iya: J, Am.

Ｐｈａｒｍ、Ａｓｓ、、　　　４６．Ａ３．　２０８−
２０９＋１９５７）　　。Pharm, Ass,, 46. A3. 208-
209+1957).

一自発運動活性（Ｗ、　Ｊ　、　ＫｉｎｎａｒｄとＣ，
Ｊ、Ｃａｒｒ　：Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１２１　、　３５４−３６１
．　１９５７）。locomotor activity (W, J, Kinnard and C,
J, Carr: J, Pharmacol, Exp, T
herapeutics, 121, 354-361
．． 1957).

これらの活性は表２に示す。These activities are shown in Table 2.

表２のデータによれば、本発明の化合物は０．５〜４０
＋ｑ／ｋｐの低投与で抗ケイレン、鎮痛、筋弛緩、鎮静
、催眠、不安緩解剤として顕著な活性を有する。これら
の活性はその低レベルの毒性と相まって、テノカン、痛
み、不安、攻撃、不眠、感染による筋肉痛の如きヒトや
動物の病気の治療に特に有用なものにしている。According to the data in Table 2, the compounds of the present invention have between 0.5 and 40
At low doses of +q/kp, it has remarkable activity as an anti-sedative, analgesic, muscle relaxant, sedative, hypnotic, and anxiolytic. These activities, combined with its low level of toxicity, make tenocan particularly useful for treating human and animal diseases such as pain, anxiety, aggression, insomnia, and myalgia due to infection.

更には、本発明の化合物は哺乳動物の中枢神経系に対し
１種以上の有用な薬理作用を有する。Additionally, the compounds of the invention have one or more useful pharmacological effects on the mammalian central nervous system.

心身および精神医薬の分野において、上記の病気の薬物
処置に有用な活性剤として医薬組成物に含ませることが
できる。It can be included in pharmaceutical compositions as active agents useful in the drug treatment of the above-mentioned diseases in the field of psychosomatic and psychopharmaceuticals.

本発明の化合物は錠剤、カプセル、溶液、サスペンショ
ン、注入物、生薬の如き常法の剤型において、薬物的に
適合性のある非毒性稀釈剤および佐薬と共に、経口的、
非経口的又は直腸的に投与することができる。The compounds of the present invention can be administered orally, in conventional dosage forms such as tablets, capsules, solutions, suspensions, injections, herbal medicines, together with pharmaceutically compatible non-toxic diluents and adjuvants.
It can be administered parenterally or rectally.

Claims (17)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ I
） （式中、Ｒは炭素原子５個までの低級アルキル、炭素原
子４個までのアルコキシ、直鎖又は分枝鎖であり、Ｒ＿
１はＨ、−ＣＨ＿３、又は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２Ｎ（Ｃ
＿２Ｈ＿５）＿２であり、Ｒ＿２とＲ＿３はそれぞれ別
個にＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、トリフロロメチル又はＮＯ＿
２であり、ｎは１〜５の全数である）を有する１，４−
ベンゾジアゼピン。(1) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ( I
) (wherein R is lower alkyl of up to 5 carbon atoms, alkoxy of up to 4 carbon atoms, straight or branched chain, R_
1 is H, -CH_3, or -CH_2-CH_2N (C
_2H_5)_2, and R_2 and R_3 are each independently H, Br, Cl, F, trifluoromethyl or NO_
2 and n is the whole number from 1 to 5)
Benzodiazepines. （２）Ｒ＿２は環系の７位についている、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。(2) The compound according to claim 1, wherein R_2 is located at the 7-position of the ring system. （３）Ｒ＿１は塩素である、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。(3) The compound according to claim 1, wherein R_1 is chlorine. （４）Ｒ＿３はオルソ位についている、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。(4) The compound according to claim 1, wherein R_3 is in the ortho position. （５）Ｒ＿３は塩素である、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。(5) The compound according to claim 1, wherein R_3 is chlorine. （６）Ｒは−ＣＨ＿３である、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。(6) The compound according to claim 1, wherein R is -CH_3. （７）Ｒは第三級ブチルオキシである、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。(7) The compound according to claim 1, wherein R is tertiary butyloxy. （８）ｎは３である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。(8) The compound according to claim 1, wherein n is 3. （９）ｎは１である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。(9) The compound according to claim 1, wherein n is 1. （１０）３−（４−アセトアミド）ブチリルオキシ−７
−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。(10) 3-(4-acetamido)butyryloxy-7
-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1
, 4-benzodiazepin-2-one. （１１）３−（４−第三級ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−ブチリルオキシ−７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。(11) 3-(4-tert-butyloxycarbonylamino)-butyryloxy-7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2
The compound according to claim 1, which is -one. （１２）３−（４−アセトアミド）ブチリルオキシ−７
−クロロ−５−ｏ−クロロフェニル−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。(12) 3-(4-acetamido)butyryloxy-7
-chloro-5-o-chlorophenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,
A compound according to claim 1. （１３）３−（４−アセトアミド）ブチリルオキシ−７
−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである
、特許請求の範囲第１項記載の化合物。(13) 3-(4-acetamido)butyryloxy-7
-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one. （１４）３−アセトアミド−アセトキシ−７−クロロ−
１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンである、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。(14) 3-acetamido-acetoxy-7-chloro-
The compound according to claim 1, which is 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one. （１５）３−（４−アセトアミド）−ブチリルオキシ−
７−クロロ−５−ｏ−クロロフェニル−１，３−ジヒド
ロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。(15) 3-(4-acetamido)-butyryloxy-
7-chloro-5-o-chlorophenyl-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2
The compound according to claim 1, which is -one. （１６）鎮静催眠薬、不安緩解剤、抗ケイレン剤および
鎮痛剤として使用する、特許請求の範囲第１項記載の式
を有する１，４−ベンゾジアゼピン化合物。(16) A 1,4-benzodiazepine compound having the formula according to claim 1, which is used as a sedative-hypnotic, an anxiolytic, an anxiolytic, and an analgesic. （１７）鎮静催眠剤、不安緩解剤、抗ケイレン剤および
鎮痛剤として、一般式▲数式、化学式、表等があります
▼（ I ） （式中、Ｒは炭素原子５個までを有する低級アルキル基
、炭素原子４個までを有するアルコキシ基、直鎖又は分
枝鎖であり、Ｒ＿１はＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ
＿２Ｎ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２であり、Ｒ＿２とＲ＿３は
それぞれ別個にＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、トリフロロメチル
、ＮＯ＿２であり、ｎは１から５までの全数である）を
有する１，４−ベンゾジアゼピン化合物を治療有効量お
よび医薬上相溶性の稀釈剤と坐薬を含有することを特徴
とする、心身薬および精神医薬組成物。(17) As a sedative-hypnotic, anxiolytic, anti-sedative, and analgesic, there are general formulas ▲ mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (I) (wherein R is a lower alkyl group having up to 5 carbon atoms) , an alkoxy group having up to 4 carbon atoms, straight or branched, R_1 is H, -CH_3, -CH_2CH
_2N(C_2H_5)_2, R_2 and R_3 are each independently H, Br, Cl, F, trifluoromethyl, NO_2, and n is a whole number from 1 to 5). Psychosomatic and psychopharmaceutical compositions, characterized in that they contain a therapeutically effective amount of and pharmaceutically compatible diluents and suppositories.