JPS617242A - 4―アシルレゾルシンエーテル、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents
4―アシルレゾルシンエーテル、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤Info
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- JPS617242A JPS617242A JP11063885A JP11063885A JPS617242A JP S617242 A JPS617242 A JP S617242A JP 11063885 A JP11063885 A JP 11063885A JP 11063885 A JP11063885 A JP 11063885A JP S617242 A JPS617242 A JP S617242A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式(I):
c式中R1は低級アルキル基を表し、R2は低級アルキ
ル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を表し、
R3は水素、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基
又はハロゲンを表し、alkはアルキレン基を表し、基
R4、R5及びR7のうち1個は式−NH−C(−〇)
−RBの基を表し、それとは異なる基R4又はR5は基
R9を表し、それとは異なる基R,は基RIOを表し、
R6は水素、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、
場合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボキ
シ基、シアノ基又は低級アルカノイル基を表し、R8は
場合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボキ
シ基又は5−テトラゾリル基を表し、R9は水素、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン又はトリフル
オロメチル基を表し、RIOは水素、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、
シアノ基又は場合によりエステル化若しくはアミド化さ
れたカルボキシ基を表す〕の新規4−アシルレゾルシン
エーテル及びその塩に関する。
ル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を表し、
R3は水素、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基
又はハロゲンを表し、alkはアルキレン基を表し、基
R4、R5及びR7のうち1個は式−NH−C(−〇)
−RBの基を表し、それとは異なる基R4又はR5は基
R9を表し、それとは異なる基R,は基RIOを表し、
R6は水素、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、
場合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボキ
シ基、シアノ基又は低級アルカノイル基を表し、R8は
場合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボキ
シ基又は5−テトラゾリル基を表し、R9は水素、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン又はトリフル
オロメチル基を表し、RIOは水素、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、
シアノ基又は場合によりエステル化若しくはアミド化さ
れたカルボキシ基を表す〕の新規4−アシルレゾルシン
エーテル及びその塩に関する。
アルキレン基alkは9個以下の連鎖具を有していてよ
く、例えば一般式(Ia): (CH2)m (Ia)〔式中m
は2〜9の整数を表す〕の直鎖アルキレン基であるが、
分枝鎖の、特にα−位より高い位置で分枝したアルキレ
ン基及びω−位より低い位置で分枝したアルキレン基で
あってよく、好ましくは前記の低級アルキレン基である
。
く、例えば一般式(Ia): (CH2)m (Ia)〔式中m
は2〜9の整数を表す〕の直鎖アルキレン基であるが、
分枝鎖の、特にα−位より高い位置で分枝したアルキレ
ン基及びω−位より低い位置で分枝したアルキレン基で
あってよく、好ましくは前記の低級アルキレン基である
。
エステル化カルボキシ基は、例えば低級アルコキシカル
ボニル基であり、R8の場合には、更にN、N−ジ低級
アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基、N、N−
低級アルキレンアミノ低級アルコキシカルボニル基、場
合により置換されたN、N−(アザ)低級アルキレンア
ミノ低級アルコキシカルボニル基、N、N−(オキサ)
−低級アルキレンアミノ低級アルコキシカルボニル基又
はN、N−(デア)低級アルキレンアミノ低級アルコキ
シカルボニル基であってよい。
ボニル基であり、R8の場合には、更にN、N−ジ低級
アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基、N、N−
低級アルキレンアミノ低級アルコキシカルボニル基、場
合により置換されたN、N−(アザ)低級アルキレンア
ミノ低級アルコキシカルボニル基、N、N−(オキサ)
−低級アルキレンアミノ低級アルコキシカルボニル基又
はN、N−(デア)低級アルキレンアミノ低級アルコキ
シカルボニル基であってよい。
アミド化カルボキシ基は、例えばカルバモイル基、N−
モノ−若しくはN、N−ジ低級アルキルカルバモイル基
、更にN、N−低級アルキレン−若しくはN、N−(ア
ザ)低級アルキレン−1N。
モノ−若しくはN、N−ジ低級アルキルカルバモイル基
、更にN、N−低級アルキレン−若しくはN、N−(ア
ザ)低級アルキレン−1N。
N−(オキサ)低級アルキレン−若しくはN、 N−(
チア)低級アルキレンカルバモイル基であり、R8の場
合には、更にN−(N’、N’−ジ低級アルキルアミノ
低級アルキル)カルバモイル基、If−(N’、、N’
−低級アルキレンアミノ低級アルキル)カルバモイル基
又は場合により置換されたN−[N“、N”−(アザ)
低級アルキレンアミノ低級アルキル]カルバモイル基、
N−(N’。
チア)低級アルキレンカルバモイル基であり、R8の場
合には、更にN−(N’、N’−ジ低級アルキルアミノ
低級アルキル)カルバモイル基、If−(N’、、N’
−低級アルキレンアミノ低級アルキル)カルバモイル基
又は場合により置換されたN−[N“、N”−(アザ)
低級アルキレンアミノ低級アルキル]カルバモイル基、
N−(N’。
N1−(オキサ)低級アルキレンアミノ低級アルキル〕
−又はN−(N’、N’−(チア)低級アルキレンアミ
ノ低級アルキル〕カルバモイル基であってよい。
−又はN−(N’、N’−(チア)低級アルキレンアミ
ノ低級アルキル〕カルバモイル基であってよい。
以上及び以下において、“低級”有機化合物及びそれか
ら誘導された基は、7個以下、特に4個以下の炭素原子
を有するものを意味する。
ら誘導された基は、7個以下、特に4個以下の炭素原子
を有するものを意味する。
低級アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基又はブチル基、更に5ec−ブチ
ル基又はtert−ブチル基である。
ル基、イソプロピル基又はブチル基、更に5ec−ブチ
ル基又はtert−ブチル基である。
低級アルコキシ基は、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基又はブトキシ基である
。
プロポキシ基、イソプロポキシ基又はブトキシ基である
。
ハロゲンは、例えば53以下の原子番号、特に17〜5
3の原子番号を有し、例えば弗素、塩素、臭素又は沃素
を表す。
3の原子番号を有し、例えば弗素、塩素、臭素又は沃素
を表す。
低級アルケニル基は、例えばアリル基、更にメタリル基
又はブドー4−エニル基である。
又はブドー4−エニル基である。
低級アルキニル基は、例えばプロパルギル基である。
低級アルカノイル基は、例えばポルミル基、アセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基、バレロイル基又はピバ
ロイル基である。
、プロピオニル基、ブチリル基、バレロイル基又はピバ
ロイル基である。
直鎖低級アルキレン基は、例えばエチレン基、1.3−
プロピレン基、1.4−ブチレン基、1゜5−ベンチレ
ン基、1,6−ヘキシレン基又は1゜7−ヘキシレン基
であり、更に1.2−プロピレン、l、l 3−ブチ
レン基又は2,4−ペンチレン基であってよい。
プロピレン基、1.4−ブチレン基、1゜5−ベンチレ
ン基、1,6−ヘキシレン基又は1゜7−ヘキシレン基
であり、更に1.2−プロピレン、l、l 3−ブチ
レン基又は2,4−ペンチレン基であってよい。
分枝鎖低級アルキレン基は例えば1.3− (2−メチ
ル)−プロピレン基又はL 3− (2,2−ジメチ
ル)プロピレン基である。
ル)−プロピレン基又はL 3− (2,2−ジメチ
ル)プロピレン基である。
低級アルコキシカルボニル基は、例えばメ[・キシ−、
エトキシ−、プロピルオキシ−、イソプロピルオキシ−
又はブチルオキシ−カルボニル基である。
エトキシ−、プロピルオキシ−、イソプロピルオキシ−
又はブチルオキシ−カルボニル基である。
N、N−ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニ
ル基は、例えば2− (ジメチルアミノ)−エトキシカ
ルボニル基、2−(ジエチルアミノ)−エトキシカルボ
ニル基又は3−(ジメチルアミノ)プロピルオキシカル
ボニル基である。
ル基は、例えば2− (ジメチルアミノ)−エトキシカ
ルボニル基、2−(ジエチルアミノ)−エトキシカルボ
ニル基又は3−(ジメチルアミノ)プロピルオキシカル
ボニル基である。
N、 N−低級アルキレンアミノ低級アルコキシカルボ
ニル基は、例えば2−(ピロリジノ)−12−(ピペリ
ジノ)−又は2−(テトラヒドロアゼピノ)エトキシカ
ルボニル基である。
ニル基は、例えば2−(ピロリジノ)−12−(ピペリ
ジノ)−又は2−(テトラヒドロアゼピノ)エトキシカ
ルボニル基である。
場合により置換されたN、N−(アザ)低級アルキレン
アミノ低級アルコキシカルボニル基は、例えば2−(ピ
ペラジノ)エトキシカルボニル基、2−(4−メチルピ
ペラジノ)エトキシカルボニル基又はフェニル部分にお
いて場合により低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン及び/又はl・リフルオロメチル基で置換された
2−(4−フェニルピペラジノ)エトキシカルボニル基
である。
アミノ低級アルコキシカルボニル基は、例えば2−(ピ
ペラジノ)エトキシカルボニル基、2−(4−メチルピ
ペラジノ)エトキシカルボニル基又はフェニル部分にお
いて場合により低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン及び/又はl・リフルオロメチル基で置換された
2−(4−フェニルピペラジノ)エトキシカルボニル基
である。
N−モノ−若しくはN、N−ジ低級アルキルカルバモイ
ル基は、例えばN−メチル−1N−エチル−又はN、
N−ジメチルカルバモイル基である。
ル基は、例えばN−メチル−1N−エチル−又はN、
N−ジメチルカルバモイル基である。
N、N−低級アルキレンカルバモイル基又はN1N−(
アザ)−1N、N−(オキサ)−若しくはN、N−(チ
ア)低級アルキレンカルバモイル基は、例えばピロリジ
ノ−、ピペリジノ−、ピリダジノ−1(4−メチル)ピ
ペラジノ−、モルホリノ−又はチオモルホリカルボニル
基基である。
アザ)−1N、N−(オキサ)−若しくはN、N−(チ
ア)低級アルキレンカルバモイル基は、例えばピロリジ
ノ−、ピペリジノ−、ピリダジノ−1(4−メチル)ピ
ペラジノ−、モルホリノ−又はチオモルホリカルボニル
基基である。
N−(N’、N’−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル
)カルバモイル基は、例えばN−(1−(N’、N’−
ジメチルアミノ)エチル〕−又はN−(2−(N’、N
’−ジエチルアミノ)エチル〕−力ルバモイル基である
。
)カルバモイル基は、例えばN−(1−(N’、N’−
ジメチルアミノ)エチル〕−又はN−(2−(N’、N
’−ジエチルアミノ)エチル〕−力ルバモイル基である
。
N−(低級アルキレンアミノ低級アルキル)カルバモイ
ル基は、例えばN−(1−(ピロリジノ)エチル〕−又
はN−C2−(ピペリジノ)エチル〕−力ルバモイル基
である。
ル基は、例えばN−(1−(ピロリジノ)エチル〕−又
はN−C2−(ピペリジノ)エチル〕−力ルバモイル基
である。
場合により置換されたN−CN“、N“−(アザ)低級
アルキレンアミノ低級アルキル〕−力ルバモイル基は、
例えばN−(2−(ピペラジノ)エチルツーカルバモイ
ル基、N−(2−(4−メチルピペラジノ)エチル〕−
力ルバモイル基又はフェニル部分において場合により低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び/又は
トリフルオロメチル基で置換されたN−(2−(4−フ
ェニルピペラジノ)エチルツーカルバモイル基である。
アルキレンアミノ低級アルキル〕−力ルバモイル基は、
例えばN−(2−(ピペラジノ)エチルツーカルバモイ
ル基、N−(2−(4−メチルピペラジノ)エチル〕−
力ルバモイル基又はフェニル部分において場合により低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び/又は
トリフルオロメチル基で置換されたN−(2−(4−フ
ェニルピペラジノ)エチルツーカルバモイル基である。
N−(N’、N’−(オキサ)低級アルキレンアミノ低
級アルキル〕−力ルバモイル基は、例えばN−〔2−(
モルホリノ)エチルツーカルバモイル基である。
級アルキル〕−力ルバモイル基は、例えばN−〔2−(
モルホリノ)エチルツーカルバモイル基である。
N−(N、N’−(チア)低級アルキレンアミノ低級ア
ルキル〕−カルバモイル基は、例えばN−(2−(チア
モルホリノ)エチルツーカルバモイル基である。
ルキル〕−カルバモイル基は、例えばN−(2−(チア
モルホリノ)エチルツーカルバモイル基である。
一般式(1)の化合物の塩としては、好ましくは医薬に
使用しうる塩、例えば金属塩、アンモニウム塩又は有機
塩基との塩が該当する。金属塩は例えば対応するアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩若しくはカル
シウム塩、更に、医薬に使用しうる遷移金属塩、例えば
亜鉛塩若しくは銅塩である。有機塩基との塩は、例えば
R6及び/Rqがカルボキシ基であり、及び/又はR8
がカルボキシ基又は5−テトラゾリル基である一般式(
1)の化合物から、モノ−、ジー又は1・り一置換有機
アミン、例えば対応するアルキルアミン、ヒドロキシア
ルキルアミン、適当な、少な(とも1個のN−原子を有
するヘテロ環、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピ
ペリジン又はピロリジン、場合によりN−置換されたア
ミノ糖、例えばN−メチル−D−グルカミン又は塩基性
アミノ酸、例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン若し
くはオルニチン(それぞれL−配置を有するのが好まし
い)を用いて形成される。アルキルアミンとしては、例
えばモノ−、ジー又はトリ低級アルキルアミン、例えば
エチル−1ter t−ブチル−、ジエチル−、ジイソ
プロピル−11へリメチルー又はトリエチルアミンが該
当する。ヒドロキシアルキルアミンは、例えばモノ−、
ジー又はトリヒドロキシアルキルアミン、例えばモノ−
、ジー又はトリエタノールアミン又はジイソプロパツー
ルアミン、又はヒドロキシ低級アルキル−低級アルキル
アミン、例えばN、N−ジメチル−若しくはN、N−ジ
エチルアミノ−エタノール又はトリー(ヒドロキシメチ
ル)メチルアミンである。
使用しうる塩、例えば金属塩、アンモニウム塩又は有機
塩基との塩が該当する。金属塩は例えば対応するアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩若しくはカル
シウム塩、更に、医薬に使用しうる遷移金属塩、例えば
亜鉛塩若しくは銅塩である。有機塩基との塩は、例えば
R6及び/Rqがカルボキシ基であり、及び/又はR8
がカルボキシ基又は5−テトラゾリル基である一般式(
1)の化合物から、モノ−、ジー又は1・り一置換有機
アミン、例えば対応するアルキルアミン、ヒドロキシア
ルキルアミン、適当な、少な(とも1個のN−原子を有
するヘテロ環、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピ
ペリジン又はピロリジン、場合によりN−置換されたア
ミノ糖、例えばN−メチル−D−グルカミン又は塩基性
アミノ酸、例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン若し
くはオルニチン(それぞれL−配置を有するのが好まし
い)を用いて形成される。アルキルアミンとしては、例
えばモノ−、ジー又はトリ低級アルキルアミン、例えば
エチル−1ter t−ブチル−、ジエチル−、ジイソ
プロピル−11へリメチルー又はトリエチルアミンが該
当する。ヒドロキシアルキルアミンは、例えばモノ−、
ジー又はトリヒドロキシアルキルアミン、例えばモノ−
、ジー又はトリエタノールアミン又はジイソプロパツー
ルアミン、又はヒドロキシ低級アルキル−低級アルキル
アミン、例えばN、N−ジメチル−若しくはN、N−ジ
エチルアミノ−エタノール又はトリー(ヒドロキシメチ
ル)メチルアミンである。
塩としては、更に、医薬として使用しろる酸付加塩、例
えばハロゲン化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、N−シ
クロヘキシルスルファミン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、基RBが対応する塩を形成することができる一般
式(1)の化合物のマレイン酸塩若しくはフマル酸塩が
挙げられる。
えばハロゲン化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、N−シ
クロヘキシルスルファミン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、基RBが対応する塩を形成することができる一般
式(1)の化合物のマレイン酸塩若しくはフマル酸塩が
挙げられる。
キラール炭素原子を有する一般式(1)の化合物は、そ
のキラール炭素原子の数に応じて相互にエナンチオマー
若しくはジアステレオマー形で、又はその混合物として
、例えばジアステレオマー混合物、ラセミ化合物又はラ
セミ化合物の混合物として存在することができる。
のキラール炭素原子の数に応じて相互にエナンチオマー
若しくはジアステレオマー形で、又はその混合物として
、例えばジアステレオマー混合物、ラセミ化合物又はラ
セミ化合物の混合物として存在することができる。
新規化合物は、有用な薬理作用を有する点で((れてい
る。
る。
これらは、優れたLTD4 (ロイコトリエン−D
4)−及びPAF−(PAF−アセトエーテル)−拮抗
作用に基づいて抗アレルギー作用を有する。本発明によ
る化合物のLTD4−拮抗作用は、例えば試験管内で、
約0.03〜約0.10μMol/βの濃度で証明され
る、LTD4によって起こされた、モルモットの摘出回
腸の収縮に対する抑制作用に基づいて、また生体内で、
約0.08■/kg以上の投与量で静脈内投与又は約0
.025重量%の有効成分含有率以上でエアロゾルで投
与して証明される、LTD4によって起こされた、モル
モットの気管支痙彎に対する抑制作用に基づいて示すこ
とができる。
4)−及びPAF−(PAF−アセトエーテル)−拮抗
作用に基づいて抗アレルギー作用を有する。本発明によ
る化合物のLTD4−拮抗作用は、例えば試験管内で、
約0.03〜約0.10μMol/βの濃度で証明され
る、LTD4によって起こされた、モルモットの摘出回
腸の収縮に対する抑制作用に基づいて、また生体内で、
約0.08■/kg以上の投与量で静脈内投与又は約0
.025重量%の有効成分含有率以上でエアロゾルで投
与して証明される、LTD4によって起こされた、モル
モットの気管支痙彎に対する抑制作用に基づいて示すこ
とができる。
類似構造の抗アレルギー活性化合物は、既に公知である
。米国特許第4,448,728号明細書には、R1及
びR2が炭素原子数1〜6のアルキル基を表し、R5が
式−NH−C(−0) −Re (式中R8はカルボ
キシ基又は炭素原子数1〜6のアルコキシカルボニル基
を表す)の基を表し、R3、R4及びR6が水素を表し
、’R,が水素、シアノ基、カルボキシ基又は炭素原子
数1〜6のアルコキシカルボニル基を表し、arkが式
:%式%() 〔式中mは2〜6の整数を表す〕の基又は式:(CH2
)n C82CH(OH) CH2(CH2)n〔
式中nの一方は0.1.2.3又は4であり、他方はO
又は1を表す〕の基を表す一般式(I)の化合物が抗ア
レルギー薬として提案されている。
。米国特許第4,448,728号明細書には、R1及
びR2が炭素原子数1〜6のアルキル基を表し、R5が
式−NH−C(−0) −Re (式中R8はカルボ
キシ基又は炭素原子数1〜6のアルコキシカルボニル基
を表す)の基を表し、R3、R4及びR6が水素を表し
、’R,が水素、シアノ基、カルボキシ基又は炭素原子
数1〜6のアルコキシカルボニル基を表し、arkが式
:%式%() 〔式中mは2〜6の整数を表す〕の基又は式:(CH2
)n C82CH(OH) CH2(CH2)n〔
式中nの一方は0.1.2.3又は4であり、他方はO
又は1を表す〕の基を表す一般式(I)の化合物が抗ア
レルギー薬として提案されている。
本発明による化合物は、前記のものに比べて作用時間が
いっそう長い点で優れ、これらの化合物類に関する前記
のLTD4−拮抗作用の他に、新しいホスホリパーゼ抑
制作用及び優れた抗炎症作用又は皮膚炎症抑制作用を有
し、この作用だけでも極めて有用であるが、更に抗アレ
ルギー作用を所望の方法で補充する。ホスホリパーゼ抑
制作用は、例えば試験管内で約10μMol/j!以上
の濃度で証明しうる、ホスホリパーゼA2 (ヒト白
血球から得られる)及びC(ヒト血小板から得られる)
の活性の抑制に基づいて示され、抗炎症作用又は皮膚炎
症抑制作用は、生体内で約10mg/m1以上の濃度で
ラットの実験的クロトン油耳浮腫に対する抑制作用に基
づいて示すことができる。
いっそう長い点で優れ、これらの化合物類に関する前記
のLTD4−拮抗作用の他に、新しいホスホリパーゼ抑
制作用及び優れた抗炎症作用又は皮膚炎症抑制作用を有
し、この作用だけでも極めて有用であるが、更に抗アレ
ルギー作用を所望の方法で補充する。ホスホリパーゼ抑
制作用は、例えば試験管内で約10μMol/j!以上
の濃度で証明しうる、ホスホリパーゼA2 (ヒト白
血球から得られる)及びC(ヒト血小板から得られる)
の活性の抑制に基づいて示され、抗炎症作用又は皮膚炎
症抑制作用は、生体内で約10mg/m1以上の濃度で
ラットの実験的クロトン油耳浮腫に対する抑制作用に基
づいて示すことができる。
従って、本発明による化合物は、抗アレルギー剤として
、例えば喘息、枯草熱、鼻炎及び皮膚アレルギーの治療
に使用することができるが、特に抗炎症剤として、殊に
リウマチ性同型団の炎症性疾患の治療に、また皮膚又は
粘膜炎症抑制剤として、種々の、特にアレルギー性の炎
症性皮膚病の治療、例えば炎症性刺激、接触性皮膚炎、
発疹、火傷及び目、唇、口及び生殖器又は肛門領域の粘
膜炎に使用することができる。
、例えば喘息、枯草熱、鼻炎及び皮膚アレルギーの治療
に使用することができるが、特に抗炎症剤として、殊に
リウマチ性同型団の炎症性疾患の治療に、また皮膚又は
粘膜炎症抑制剤として、種々の、特にアレルギー性の炎
症性皮膚病の治療、例えば炎症性刺激、接触性皮膚炎、
発疹、火傷及び目、唇、口及び生殖器又は肛門領域の粘
膜炎に使用することができる。
ラットの実験的耳浮腫に対する抑制作用Lj、トネリイ
(G、 Tonelli)及びチホールト(I7. T
h1bault )著、エンドクリノロシイ(nndo
crinology ) 77巻625頁(1965年
)により試験することができる。このモデルでは、例え
ばN−+1(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−n−プロピル)−プロピルオキシラー2−シアノフェ
ニルl−1,H−1,2,4−1−リアゾール−4−カ
ルボキシアミドに関して、15■/mlの抑制濃度IC
5oが測定された。前記の残りの性質を測定するため、
例えば下記の試験方法を使用することができる。
(G、 Tonelli)及びチホールト(I7. T
h1bault )著、エンドクリノロシイ(nndo
crinology ) 77巻625頁(1965年
)により試験することができる。このモデルでは、例え
ばN−+1(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−n−プロピル)−プロピルオキシラー2−シアノフェ
ニルl−1,H−1,2,4−1−リアゾール−4−カ
ルボキシアミドに関して、15■/mlの抑制濃度IC
5oが測定された。前記の残りの性質を測定するため、
例えば下記の試験方法を使用することができる。
チルモソト回−湯匁↓」゛−阻−虹二銹Jl1g縮に一
対i本」堆、1li111竹川一 体重300〜400gのモルモットから摘出し、臓器浴
中でタイロッド液(38°C10295%及びCO25
%を送風)中に固定し、1pで付加した回腸セグメント
に、合成LTD4 (ロイコトリエンD4、カリウム
塩)で収縮を起こさせ、その収縮の程度を記録する。試
験物質のLTD4−拮抗作用に基づくこの収縮の抑制の
程度を測定する。
対i本」堆、1li111竹川一 体重300〜400gのモルモットから摘出し、臓器浴
中でタイロッド液(38°C10295%及びCO25
%を送風)中に固定し、1pで付加した回腸セグメント
に、合成LTD4 (ロイコトリエンD4、カリウム
塩)で収縮を起こさせ、その収縮の程度を記録する。試
験物質のLTD4−拮抗作用に基づくこの収縮の抑制の
程度を測定する。
L T l) 4で誘発される収縮を出発値の50%に
減少させる試験物質の濃度(IC50と示される)を測
定する。この試験方法で、例えばN−+3−(1−(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)−プロピ
ルオキシ〕−6−メチル−フェニル)−オキサミド酸の
トリエタノールアンモニウム塩について0.06μMo
l /ρのIC50値が得られ、N−(3−(3−(4
−アセデル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)−プロピ
ルオキシ〕−4−ブロモ−6−メチル−フェニル1−1
H−1゜2.4−1−リアゾール−5−カルボキシアミ
ドのトリエタノールアンモニウム塩については0.03
μMol /βのIC50値が得られた。
減少させる試験物質の濃度(IC50と示される)を測
定する。この試験方法で、例えばN−+3−(1−(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)−プロピ
ルオキシ〕−6−メチル−フェニル)−オキサミド酸の
トリエタノールアンモニウム塩について0.06μMo
l /ρのIC50値が得られ、N−(3−(3−(4
−アセデル−3−ヒドロキシ−2−プロピル)−プロピ
ルオキシ〕−4−ブロモ−6−メチル−フェニル1−1
H−1゜2.4−1−リアゾール−5−カルボキシアミ
ドのトリエタノールアンモニウム塩については0.03
μMol /βのIC50値が得られた。
舌ルモソト9気管−タ渉日引11牛本青、−静脈r)−
u、 −(t4400〜700gの雄モルモソ1〜をウ
レタン1.4g/kgで腹映内投与で麻酔し、頚静脈に
ポリエチレンカニユーレを導入し、これによって有効成
分を静脈内に投与できるようにする。第二のポリエチレ
ンカニユーレを気管中に導入する。食道中に導入され、
スタタム(Statham )−圧変換器と結合されて
いるカニユーレを用いて、食道の圧力を記録する。フラ
イシュ(Fleisch )の骨歯000及びハリディ
ン(Validyne)−変換器MP45−1と結合さ
れている気密に閉鎖しうるプレクシガラス室中に動物を
入れる。この装置を用いて、気流を測定する。
u、 −(t4400〜700gの雄モルモソ1〜をウ
レタン1.4g/kgで腹映内投与で麻酔し、頚静脈に
ポリエチレンカニユーレを導入し、これによって有効成
分を静脈内に投与できるようにする。第二のポリエチレ
ンカニユーレを気管中に導入する。食道中に導入され、
スタタム(Statham )−圧変換器と結合されて
いるカニユーレを用いて、食道の圧力を記録する。フラ
イシュ(Fleisch )の骨歯000及びハリディ
ン(Validyne)−変換器MP45−1と結合さ
れている気密に閉鎖しうるプレクシガラス室中に動物を
入れる。この装置を用いて、気流を測定する。
試験動物の外利的準備を行った後、肺機能を安定化でき
るように、一定時間放置する。引き続き、試験すべき化
合物を下記の方法で投与する。
るように、一定時間放置する。引き続き、試験すべき化
合物を下記の方法で投与する。
試験の始めに、試験動物にLTD4 (300ng/k
g、静脈内)を投与する。10分後、第二回のLTD4
(300ng/kg、静脈内)を投与スル。
g、静脈内)を投与する。10分後、第二回のLTD4
(300ng/kg、静脈内)を投与スル。
更に10分後、第三回目のLTD4 (300ng/
kg、静脈内)を投与する1分前に試験物質を静脈内に
注射する。
kg、静脈内)を投与する1分前に試験物質を静脈内に
注射する。
第二回のLTD4投与(対照)のコンプライアンスの減
少を第三回のLTD4投与のコンプライアンスの減少と
対比する。下記の式を用いてLTD4の投与後の最初の
1分におけるコンプライアンスの抑制を3匹の動物の平
均値から計算する:種々の有効成分の投与量を試験して
、個々の投与量に対する抑制率を記録し、縦座標の抑制
率に対して横座標に投与量の対数を記録する。次に、I
C50を線状回復分析で測定する。
少を第三回のLTD4投与のコンプライアンスの減少と
対比する。下記の式を用いてLTD4の投与後の最初の
1分におけるコンプライアンスの抑制を3匹の動物の平
均値から計算する:種々の有効成分の投与量を試験して
、個々の投与量に対する抑制率を記録し、縦座標の抑制
率に対して横座標に投与量の対数を記録する。次に、I
C50を線状回復分析で測定する。
天火]用試襞ユ士彬円、エアワヅ
ノl/) :
体重400〜700gの雄モルモットをウレタン1.4
g/kgで腹膜内投与で麻酔し、頚静脈にポリエチレン
カニユーレを導入する。第二のポリエチレンカニューレ
を気管中に導入する。食道中に導入され、スタタム(S
tatham )−圧変換器と結合されているカニユー
レを用いて、食道の圧力を記録する。フライシュ(Fl
eisch )の管IIk+、oo。
g/kgで腹膜内投与で麻酔し、頚静脈にポリエチレン
カニユーレを導入する。第二のポリエチレンカニューレ
を気管中に導入する。食道中に導入され、スタタム(S
tatham )−圧変換器と結合されているカニユー
レを用いて、食道の圧力を記録する。フライシュ(Fl
eisch )の管IIk+、oo。
及びバリディン(Validyne)〜変換器MP45
−1と結合されている気密に閉鎖しうるブレクシガラス
室中に動物を入れる。この装置を用いて、気流を測定す
る。
−1と結合されている気密に閉鎖しうるブレクシガラス
室中に動物を入れる。この装置を用いて、気流を測定す
る。
試験動物の外利的準備を行った後、肺機能を安定化でき
るように、一定時間放置する。次いで、試験すべき化合
物を下記の方法で投与する。試験動物を、試験すべき化
合物の1%エアロゾル溶液(重量/容量)又は蒸溜水(
比較の目的)に1分間さらす。吸入によって投与される
すべての試験化合物について、モナハン(Monagh
an)超音波スプレー装置(670型)を使用し、粒径
を1〜8ミクロンで、主として3ミクロンに変動する。
るように、一定時間放置する。次いで、試験すべき化合
物を下記の方法で投与する。試験動物を、試験すべき化
合物の1%エアロゾル溶液(重量/容量)又は蒸溜水(
比較の目的)に1分間さらす。吸入によって投与される
すべての試験化合物について、モナハン(Monagh
an)超音波スプレー装置(670型)を使用し、粒径
を1〜8ミクロンで、主として3ミクロンに変動する。
水溶液をその都度新しく製造し、流動薬用バイアルを用
いてスプレー装置の室中に入れる。製造されたスプレー
レバーにより、カニユーレで気管と結合されている内容
65m1のガラス室を介して試験動物に投与する。処置
時間の経過後、第二のモナハン超音波スプレー装置(6
70型)を用いて、同じガラス室を介してLTD4 (
0,3μg/ml)を2分間投与する。
いてスプレー装置の室中に入れる。製造されたスプレー
レバーにより、カニユーレで気管と結合されている内容
65m1のガラス室を介して試験動物に投与する。処置
時間の経過後、第二のモナハン超音波スプレー装置(6
70型)を用いて、同じガラス室を介してLTD4 (
0,3μg/ml)を2分間投与する。
L T’ D 4−投与後3分にコンプライアンスの減
少を測定し、3匹の動物の平均値を3匹の対照動物の平
均値と比較し、下記の式によりコンプライアンスの抑制
率を計算する: 種々の有効成分の濃度を試験して、各濃度に対する抑制
率を記録し、縦座標の抑制率に対して横座標に濃度の対
数を記録する。次に、IC+30を線状回復分析で測定
する。
少を測定し、3匹の動物の平均値を3匹の対照動物の平
均値と比較し、下記の式によりコンプライアンスの抑制
率を計算する: 種々の有効成分の濃度を試験して、各濃度に対する抑制
率を記録し、縦座標の抑制率に対して横座標に濃度の対
数を記録する。次に、IC+30を線状回復分析で測定
する。
最後に記載した試験方法で、例えばN−(3−(3−(
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル)−
プロピルオキシ〕−6−メチル−フェニル)−オキサミ
ド酸のトリエタノールアンモニうム塩についてエアロゾ
ル溶液の0.024%のIC5o値が得られ、N−(3
−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プ
ロピル)−プロピルオキシ〕−4−ブロモ−6−メチル
−フェニル)−オキサミド酸のトリエタノールアンモニ
ウム塩についてはエアロゾル溶液の0.033%のIC
50値が得られた。
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル)−
プロピルオキシ〕−6−メチル−フェニル)−オキサミ
ド酸のトリエタノールアンモニうム塩についてエアロゾ
ル溶液の0.024%のIC5o値が得られ、N−(3
−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プ
ロピル)−プロピルオキシ〕−4−ブロモ−6−メチル
−フェニル)−オキサミド酸のトリエタノールアンモニ
ウム塩についてはエアロゾル溶液の0.033%のIC
50値が得られた。
ヒトの神経向性多形核白血球を“パフイコート”から出
発して多段階分別沈降法によって単離し、凍結させる。
発して多段階分別沈降法によって単離し、凍結させる。
ホスホリパーゼA2を細胞懸濁液から2m−NaC1中
の氷冷0.36n H2SO4を添加して均質化する
ことによって抽出し、10.000gで遠心分離した後
に得られた上澄液をpl+4.5の酢酸ナトリウム緩衝
液に対して透析する。
の氷冷0.36n H2SO4を添加して均質化する
ことによって抽出し、10.000gで遠心分離した後
に得られた上澄液をpl+4.5の酢酸ナトリウム緩衝
液に対して透析する。
酵素活性を測定するため、酵素(蛋白質10〜30μg
)をpt17の0.1 M )リス/)IcI緩衝液中
で1 mM CaCl2及び生合成され、14C−泊酸
で放射性同位元素で標識した、大腸菌(Escheri
chiacoli)の燐脂質(2μM)からなる基質を
添加した37℃で1時間静置する。ドール(Dole)
試薬(イソプロパツール/ヘプタン/ IN H2SO
440:10:1、v / v )の添加によって反応
を停止させ、ホスホリパーゼA2によって選択的に遊離
される14C−泊酸を抽出する。同時に抽出される基質
をシリカゲルカラムによって抽出液を一過することによ
って完全に除去する。溶出液中の140−泊酸の測定は
、放射能測定によって行う。
)をpt17の0.1 M )リス/)IcI緩衝液中
で1 mM CaCl2及び生合成され、14C−泊酸
で放射性同位元素で標識した、大腸菌(Escheri
chiacoli)の燐脂質(2μM)からなる基質を
添加した37℃で1時間静置する。ドール(Dole)
試薬(イソプロパツール/ヘプタン/ IN H2SO
440:10:1、v / v )の添加によって反応
を停止させ、ホスホリパーゼA2によって選択的に遊離
される14C−泊酸を抽出する。同時に抽出される基質
をシリカゲルカラムによって抽出液を一過することによ
って完全に除去する。溶出液中の140−泊酸の測定は
、放射能測定によって行う。
ホスホリパーゼA2に対する試験物質の抑制作用を測定
するため、これを水、ジメチルスルホキシド(バッチ中
5容量%までの最終濃度)又はエタノール(バッチ中2
.5容量%までの最終濃度)中の溶液として静置バッチ
に添加する。試験物質の作用の強さを’C50%即ち、
対照の活性を50%抑制する濃度で表す。IC5oは横
座標の濃度(μM)の対数に対して縦座標に抑制率を記
録することによってグラフで測定される。
するため、これを水、ジメチルスルホキシド(バッチ中
5容量%までの最終濃度)又はエタノール(バッチ中2
.5容量%までの最終濃度)中の溶液として静置バッチ
に添加する。試験物質の作用の強さを’C50%即ち、
対照の活性を50%抑制する濃度で表す。IC5oは横
座標の濃度(μM)の対数に対して縦座標に抑制率を記
録することによってグラフで測定される。
このモデルで、下記のIC50値(μMol/ff)が
得られた; N−+3− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル)−プロピルオキシ〕−2−シアノ−
フェニル)−オキサミド酸、トリエタノールアンモニウ
ム塩=30、 N−(1−C3−(4−−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル)−プロピルオキシ〕−フェニル)−
オキサミド酸、トリエタノールアンモニウム塩:23、 rl−(]−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル)−プロピルオキシ〕−4−ブロモ−
6−メチル−フェニル)−オキサミド酸、トリエタノー
ルアンモニウム塩:15、N−(3−(3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル)−プロピル
オキシフ−4−プロモー6〜メチル−フェニル) −1
H−1゜2.4−トリアゾール−5−カルボキシアミド
、トリエタノールアンモニウム塩:10111− (3
−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プ
ロピル)−プロピルオキシ〕−2−シアノ−フェニル)
−1H−1,2,41−リアゾール−5−カルボキシア
ミド、トリエタノールアンモニウム塩=20、 N−+1− C3−(4−アセチル−3−ヒドロキ’、
t−2−n−プロピル)−2−ヒドロキシ−プロピルオ
キシ〕−2−シアノ−フェニル)−オキサミド酸、ナト
リウム塩:100で無効、N−(3−(3−(4−−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル)〜2−ヒ
ドロキシープロピルオキシ)−フェニル)−オキサミド
酸、ナトリウム塩:100で無効。
得られた; N−+3− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル)−プロピルオキシ〕−2−シアノ−
フェニル)−オキサミド酸、トリエタノールアンモニウ
ム塩=30、 N−(1−C3−(4−−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル)−プロピルオキシ〕−フェニル)−
オキサミド酸、トリエタノールアンモニウム塩:23、 rl−(]−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル)−プロピルオキシ〕−4−ブロモ−
6−メチル−フェニル)−オキサミド酸、トリエタノー
ルアンモニウム塩:15、N−(3−(3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル)−プロピル
オキシフ−4−プロモー6〜メチル−フェニル) −1
H−1゜2.4−トリアゾール−5−カルボキシアミド
、トリエタノールアンモニウム塩:10111− (3
−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プ
ロピル)−プロピルオキシ〕−2−シアノ−フェニル)
−1H−1,2,41−リアゾール−5−カルボキシア
ミド、トリエタノールアンモニウム塩=20、 N−+1− C3−(4−アセチル−3−ヒドロキ’、
t−2−n−プロピル)−2−ヒドロキシ−プロピルオ
キシ〕−2−シアノ−フェニル)−オキサミド酸、ナト
リウム塩:100で無効、N−(3−(3−(4−−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル)〜2−ヒ
ドロキシープロピルオキシ)−フェニル)−オキサミド
酸、ナトリウム塩:100で無効。
前記の試験条件下で、メバクリンは1600μMol/
ffのIC50でホスホリパーゼA2を抑制する。
ffのIC50でホスホリパーゼA2を抑制する。
ヒトの血小板を“ハフィコート”から分別遠心分離によ
って採取し、次いで凍結させる。ホスホリパーゼCを細
胞懸濁液の超音波処理によって遊離させると、超遠心分
離(150,000g、 1時間)後に上澄液中に可溶
性の形で存在する。
って採取し、次いで凍結させる。ホスホリパーゼCを細
胞懸濁液の超音波処理によって遊離させると、超遠心分
離(150,000g、 1時間)後に上澄液中に可溶
性の形で存在する。
酵素活(!lを測定するため、酵素(蛋白質20〜10
0/jg)をp116の0.025M)リス/マレイン
酸塩緩衝液中で0.2 mM CaCl2及び放射性同
位元素で標識された基質、即ち、ホスファチジル−(1
4C)イノシラl−0,021を添加して37°Cで5
分間静置する。ClICl3 / CH30112:
1 (v/■)と振侵することにより反応を停止させ
る。その際、消費されなかった基質は有機相中に抽出さ
れ、反応生成物である+40−イノジットホスフェート
ば水相に残り、既知量の放射能測定によって測定するこ
とができる。
0/jg)をp116の0.025M)リス/マレイン
酸塩緩衝液中で0.2 mM CaCl2及び放射性同
位元素で標識された基質、即ち、ホスファチジル−(1
4C)イノシラl−0,021を添加して37°Cで5
分間静置する。ClICl3 / CH30112:
1 (v/■)と振侵することにより反応を停止させ
る。その際、消費されなかった基質は有機相中に抽出さ
れ、反応生成物である+40−イノジットホスフェート
ば水相に残り、既知量の放射能測定によって測定するこ
とができる。
ホスホリパーゼCに対する試験物質の抑制作用を測定す
るため、これを水、ジメチルスルホキシド(ハンチr1
15容量%までの最終濃度)中の溶液として静置ハンチ
に添加する。試験物質の作用の強さをIC5[+、即ち
、対照活性の50%を抑制する濃度で表す。IC5oは
横座標の濃度(μM)の対数にり1して縦座標に抑制率
を記録することによってグラフで測定される。
るため、これを水、ジメチルスルホキシド(ハンチr1
15容量%までの最終濃度)中の溶液として静置ハンチ
に添加する。試験物質の作用の強さをIC5[+、即ち
、対照活性の50%を抑制する濃度で表す。IC5oは
横座標の濃度(μM)の対数にり1して縦座標に抑制率
を記録することによってグラフで測定される。
このモデルで、下記のI C5o (、f!Mol /
1 )が得られた: N−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−n−プロピル)−プロピルオキシ〕−2−シアノ−フ
ェニル1−1H−1,2,4−1−リアゾール−5−カ
ルボキシアミド、トリエタノールアンモニウム塩:14
、 N〜+3− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル)−2−ヒドロキシ−プロピルオキシ
〕−2−シアノ−フェニル)−オキサミド酸、ナトリウ
ム塩:100で無効。
1 )が得られた: N−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−n−プロピル)−プロピルオキシ〕−2−シアノ−フ
ェニル1−1H−1,2,4−1−リアゾール−5−カ
ルボキシアミド、トリエタノールアンモニウム塩:14
、 N〜+3− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル)−2−ヒドロキシ−プロピルオキシ
〕−2−シアノ−フェニル)−オキサミド酸、ナトリウ
ム塩:100で無効。
前記の試験条件下で、メパクリンは20μMののIC5
oでホスホリパーゼCを抑制する。
oでホスホリパーゼCを抑制する。
本発明は、特に、R1が低級アルキル基を表し、R2が
低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル
基を表し、R3が水素、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメヂル基又はハロゲンを表し、alkが低級アルキレ
ン基を表し、基R4、R5及びRワのうち1個が式−C
(=O) −R8の基を表し、それとは異なる基R4又
はR5が基R9を表し、それとは異なる基Rワが基RI
Oを表し、R6が水素、低級アルキル基、低級アルカノ
イル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、N−七ノー若しくはN。
低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル
基を表し、R3が水素、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメヂル基又はハロゲンを表し、alkが低級アルキレ
ン基を表し、基R4、R5及びRワのうち1個が式−C
(=O) −R8の基を表し、それとは異なる基R4又
はR5が基R9を表し、それとは異なる基Rワが基RI
Oを表し、R6が水素、低級アルキル基、低級アルカノ
イル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、N−七ノー若しくはN。
N−ジ低級アルキルカルバモイル基、N、N−低級アル
キレンー若しくはN、 N−(アザ)低級アルキレン−
1N、 N−(オキサ)低級アルキレン−若しくはN、
N−(チア)低級アルキレンカルバモイル基を表し、
R8がカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、N
、N−ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル
基、N、 N−ジ(1アルキレンアミノ低級アルコキシ
カルボニル基、場合により低級アルキル基若しくはフェ
ニル基(低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
及び/又はトリフルオロメチル基で置換されていてよい
)で置換されたN、N−(アザ)低級アルキレンアミノ
低級アルコキシカルボニル基、N。
キレンー若しくはN、 N−(アザ)低級アルキレン−
1N、 N−(オキサ)低級アルキレン−若しくはN、
N−(チア)低級アルキレンカルバモイル基を表し、
R8がカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、N
、N−ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル
基、N、 N−ジ(1アルキレンアミノ低級アルコキシ
カルボニル基、場合により低級アルキル基若しくはフェ
ニル基(低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
及び/又はトリフルオロメチル基で置換されていてよい
)で置換されたN、N−(アザ)低級アルキレンアミノ
低級アルコキシカルボニル基、N。
N−(オキサ)低級アルキレンアミノ低級アルコキシカ
ルボニル基若しくはN、N−(デア)低級アルキレンア
ミノ低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N
−モノ−若しくはN、N−ジ低級アルキルカルバモイル
基、N、 N−低級アルキレン−若しくはN、N−(ア
ザ)低級アルキレン−1N、 N−(オキサ)低級アル
キレン−若し11:N、N−(チア)低級アルキレンカ
ルバモイル基、N−(N’、N’−ジ低級アルキルアミ
ノ低級アルキル)−力ルバモイル基、N−(N’。
ルボニル基若しくはN、N−(デア)低級アルキレンア
ミノ低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N
−モノ−若しくはN、N−ジ低級アルキルカルバモイル
基、N、 N−低級アルキレン−若しくはN、N−(ア
ザ)低級アルキレン−1N、 N−(オキサ)低級アル
キレン−若し11:N、N−(チア)低級アルキレンカ
ルバモイル基、N−(N’、N’−ジ低級アルキルアミ
ノ低級アルキル)−力ルバモイル基、N−(N’。
N1−低級アルキルアミノ低級アルキル)−力ルバモイ
ル基、場合により低級アルキル基若しくはフェニル基(
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び/又
はトリフルオロメチル基で置換されていてよい)でN
IT−置換されたN−(N’。
ル基、場合により低級アルキル基若しくはフェニル基(
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び/又
はトリフルオロメチル基で置換されていてよい)でN
IT−置換されたN−(N’。
N′−(アザ)低級アルキレンアミノ低級アルキル〕カ
ルバモイル基、N−(N’、N’−(オキサ)低級アル
キレンアミノ低級アルキル〕−カルバモイル基若しくは
N、−(N’、N’−(チア)低級アルキレンアミノ低
級アルキル〕−カルバモイル基を表すか、又は5−テト
ラゾリル基を表し、R9が水素、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン又はトリフルオロメチル基を表
し、RIOが水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、ハロゲン、トリフルオロメチル基、カルボキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基
、N−モノ−若しくはN、N−ジ低級アルキルカルバモ
イル基、N、N−低級アルキレンー若しくはN、 N−
(アザ)低級アルキレン−1N、N−(オキサ)低級ア
ルキレン−若しくはN。
ルバモイル基、N−(N’、N’−(オキサ)低級アル
キレンアミノ低級アルキル〕−カルバモイル基若しくは
N、−(N’、N’−(チア)低級アルキレンアミノ低
級アルキル〕−カルバモイル基を表すか、又は5−テト
ラゾリル基を表し、R9が水素、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン又はトリフルオロメチル基を表
し、RIOが水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、ハロゲン、トリフルオロメチル基、カルボキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基
、N−モノ−若しくはN、N−ジ低級アルキルカルバモ
イル基、N、N−低級アルキレンー若しくはN、 N−
(アザ)低級アルキレン−1N、N−(オキサ)低級ア
ルキレン−若しくはN。
N−(チア)低級アルキレンカルバモイル基を表す一般
式(I)の化合物及びその塩、特に医薬に使用しうる塩
に関する。
式(I)の化合物及びその塩、特に医薬に使用しうる塩
に関する。
本発明は、殊に、R1が炭素原子数4以下の低級アルキ
ル基、例えばメチル基を表し、R2が水素又は炭素原子
数4以下の低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、
R3が水素を表し、基R4及びR5の一方が式−NH−
C(=O)−Raの基を表し、他方が基R9を表し、R
eが水素、炭素原子数4以下の低級アルキル基、例えば
メチル基、原子番号35以下のハロゲン、例えば弗素、
塩素若しくは臭素、炭素原子数5以下の低級アルコキシ
カルボニル基、例えばエトキシカルボニル基、カルボキ
シ基又は炭素原子数7以下の低級アルカノイル基、例え
ばホルミル基、アセチル基若しくはピバロイル基を表し
、R7が水素、炭素原子数4以下の低級アルキル基、例
えばメチル基、炭素原子数4以下の低級アルコキシ基、
例えばメトキシ基又は原子番号35以下のハロゲン、例
えば塩素若しくは臭素を表し、R8がカルボキシ基、炭
素原子数4以下の低級アルコキシカルボニル基、例えば
メトキシ−若しくはエトキシカルボニル基、ジ低級アル
キルアミノ部分及び低級アルコキシ部分に4個以下の炭
素原子をそれぞれ有するジ低級アルキルアミノ低級アル
コキシカルボニル基、例えば2−(ジメチルアミノ)エ
トキシカルボニル基、カルバモイル基、N−モノ−若し
くはN、 N−ジ低級アルキルカルバモイル基(低級
アルキル基は4個以下の炭素原子を有する)、例えばN
−メチル−、N−エチル−若しくはN、N−ジメチル−
カルバモイル基、又はジ低級アルキルアミノ部分及び低
級アルキル部分に4個以下の炭素原子をそれぞれ有する
N−(N’、N’−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル
)−カルバモイル基、例えばN−C(2−ジメチルアミ
ノ)エチル〕−カルバモイル基を表すか、又は他方では
5−テトラゾリル基を表すか、又は5−テトラゾリル基
を表し、R9が水素、炭素原子数4以下の低級アルキル
基、例えばメチル基、原子番号17〜53のハロゲン、
例えば塩素、臭素若しくは沃素又はトリフルオロメチル
基を表し、alkが特に直鎖で、末端で結合する炭素原
子数7以下の低級アルキレン基、例えば1,3−プロピ
レン基若しくは1,5−ペンチレン基を表ず一般式(■
)の化合物及びその塩、特に医薬に使用しうる塩に関す
る。
ル基、例えばメチル基を表し、R2が水素又は炭素原子
数4以下の低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、
R3が水素を表し、基R4及びR5の一方が式−NH−
C(=O)−Raの基を表し、他方が基R9を表し、R
eが水素、炭素原子数4以下の低級アルキル基、例えば
メチル基、原子番号35以下のハロゲン、例えば弗素、
塩素若しくは臭素、炭素原子数5以下の低級アルコキシ
カルボニル基、例えばエトキシカルボニル基、カルボキ
シ基又は炭素原子数7以下の低級アルカノイル基、例え
ばホルミル基、アセチル基若しくはピバロイル基を表し
、R7が水素、炭素原子数4以下の低級アルキル基、例
えばメチル基、炭素原子数4以下の低級アルコキシ基、
例えばメトキシ基又は原子番号35以下のハロゲン、例
えば塩素若しくは臭素を表し、R8がカルボキシ基、炭
素原子数4以下の低級アルコキシカルボニル基、例えば
メトキシ−若しくはエトキシカルボニル基、ジ低級アル
キルアミノ部分及び低級アルコキシ部分に4個以下の炭
素原子をそれぞれ有するジ低級アルキルアミノ低級アル
コキシカルボニル基、例えば2−(ジメチルアミノ)エ
トキシカルボニル基、カルバモイル基、N−モノ−若し
くはN、 N−ジ低級アルキルカルバモイル基(低級
アルキル基は4個以下の炭素原子を有する)、例えばN
−メチル−、N−エチル−若しくはN、N−ジメチル−
カルバモイル基、又はジ低級アルキルアミノ部分及び低
級アルキル部分に4個以下の炭素原子をそれぞれ有する
N−(N’、N’−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル
)−カルバモイル基、例えばN−C(2−ジメチルアミ
ノ)エチル〕−カルバモイル基を表すか、又は他方では
5−テトラゾリル基を表すか、又は5−テトラゾリル基
を表し、R9が水素、炭素原子数4以下の低級アルキル
基、例えばメチル基、原子番号17〜53のハロゲン、
例えば塩素、臭素若しくは沃素又はトリフルオロメチル
基を表し、alkが特に直鎖で、末端で結合する炭素原
子数7以下の低級アルキレン基、例えば1,3−プロピ
レン基若しくは1,5−ペンチレン基を表ず一般式(■
)の化合物及びその塩、特に医薬に使用しうる塩に関す
る。
本発明は、殊に例えば、−・般式(I“)又は(ILI
): 〔式中R41才炭素原子数4以下の低級アルキル基、例
えばメチル基を表し、R8はカルボキシ基、炭素原子数
4以下の低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシ
−若しくはエトキシカルボニル基、ジ低級アルキルアミ
ノ部分及び低級アルコキシ部分に4個以下の炭素原子を
それぞれ有するジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカ
ルボニル基、例えば2−(ジメチルアミノ)エトキシカ
ルボニル基、カルバモイル基、N−モノ−若しくばN、
N−ジ低級アルキルカルバモイル基(低級アルキル
基は4111i1以下の炭素原子を有する)、例えばN
−メチル−1N−エチル−若しくはN、 N−ジメチル
カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ部分及び低級ア
ルキル部分に4個以下の炭素原子をそれぞれ有するN−
(N’、N’−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)−
カルバモイル基、例えばN−〔(2−ジメチルアミノ)
エチル〕−カルバモイル基を表すか、又は5−テトラゾ
リル基を表し、R2Ll水素又は炭素原子数4以下の低
級アルキル基、例えばプロピル基を表し、R3は水素を
表し、R9は水素、炭素原子数4以下の低級アルキル基
、例えばメチル基、原子番号17〜53のハロゲン、例
えば塩素、臭素若しくは沃素又はトリフルオロメチル基
を表し、R,は水素、炭素原子数4以下の低級アルキル
基、例えばメチル基、炭素原子数4以下の低級アルコキ
シ基、例えばメトキシ基、又は原子番号35以下のハロ
ゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、R6は水素、炭
素原子数4以下の低級アルキル基、例えばメチル基、原
子番号35以下のハロゲン、例えば塩素若しくは臭素、
炭素原子数5以下の低級アルコキシカルボニル基、例え
ばエトキシカルボニル基、カルボキシ基又は炭素原子数
7以下の低級アルカノイル基、例えばホルミル基、アセ
チル基若しくはピバロイル基を表し、alkは特に直鎖
で、末端で結合する炭素原子数4以下の低級アルキレン
基、例えば1.3−プロピレン基若しくは1,3− (
2−ヒドロキシ)−プロピレン基を表す〕の化合物及び
その塩、特に医薬に使用しうる塩に関する。
): 〔式中R41才炭素原子数4以下の低級アルキル基、例
えばメチル基を表し、R8はカルボキシ基、炭素原子数
4以下の低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシ
−若しくはエトキシカルボニル基、ジ低級アルキルアミ
ノ部分及び低級アルコキシ部分に4個以下の炭素原子を
それぞれ有するジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカ
ルボニル基、例えば2−(ジメチルアミノ)エトキシカ
ルボニル基、カルバモイル基、N−モノ−若しくばN、
N−ジ低級アルキルカルバモイル基(低級アルキル
基は4111i1以下の炭素原子を有する)、例えばN
−メチル−1N−エチル−若しくはN、 N−ジメチル
カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ部分及び低級ア
ルキル部分に4個以下の炭素原子をそれぞれ有するN−
(N’、N’−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)−
カルバモイル基、例えばN−〔(2−ジメチルアミノ)
エチル〕−カルバモイル基を表すか、又は5−テトラゾ
リル基を表し、R2Ll水素又は炭素原子数4以下の低
級アルキル基、例えばプロピル基を表し、R3は水素を
表し、R9は水素、炭素原子数4以下の低級アルキル基
、例えばメチル基、原子番号17〜53のハロゲン、例
えば塩素、臭素若しくは沃素又はトリフルオロメチル基
を表し、R,は水素、炭素原子数4以下の低級アルキル
基、例えばメチル基、炭素原子数4以下の低級アルコキ
シ基、例えばメトキシ基、又は原子番号35以下のハロ
ゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、R6は水素、炭
素原子数4以下の低級アルキル基、例えばメチル基、原
子番号35以下のハロゲン、例えば塩素若しくは臭素、
炭素原子数5以下の低級アルコキシカルボニル基、例え
ばエトキシカルボニル基、カルボキシ基又は炭素原子数
7以下の低級アルカノイル基、例えばホルミル基、アセ
チル基若しくはピバロイル基を表し、alkは特に直鎖
で、末端で結合する炭素原子数4以下の低級アルキレン
基、例えば1.3−プロピレン基若しくは1,3− (
2−ヒドロキシ)−プロピレン基を表す〕の化合物及び
その塩、特に医薬に使用しうる塩に関する。
本発明は、前記の化合物群のうち殊に、R1が炭素原子
数4以下の低級アルキル基、例えばメチル基を表し、R
2が炭素原子数4以下の直鎖低級アルキル基、例えば1
,3−プロピレン基を表し、R8がカルボキシ基又は5
−テトラゾリル基を表し、R3が水素を表し、R9が水
素、炭素原子数4以下の低級アルキル基、例えばメチル
基、トリフルオロメチル基又は原子番号35以下のハロ
ゲン、例えば弗素、塩素若しくは臭素を表し、Rqが水
素又は炭素原子数4以下の低級アルキル基、例えばメチ
ル基、又は原子番号35以下のハロゲン、例えば塩素を
表し、R6が水素、炭素原子数4以下の低級アルキル基
、例えばメチル基、原子番号35以下のハロゲン、例え
ば弗素、塩素若しくは臭素、炭素原子数5以下の低級ア
ルコキシカルホニル基、例えばメトキシカルボニル基1
.1カルボキシ基を表し、alkが直鎮で、末端で結合
する炭素原子数4以下の低級アルキレン基、例えば1,
3−プロピレン基を表す一般式(I“)の化合物及びそ
の塩、特に塩基との医薬に使用しろる塩に関する。
数4以下の低級アルキル基、例えばメチル基を表し、R
2が炭素原子数4以下の直鎖低級アルキル基、例えば1
,3−プロピレン基を表し、R8がカルボキシ基又は5
−テトラゾリル基を表し、R3が水素を表し、R9が水
素、炭素原子数4以下の低級アルキル基、例えばメチル
基、トリフルオロメチル基又は原子番号35以下のハロ
ゲン、例えば弗素、塩素若しくは臭素を表し、Rqが水
素又は炭素原子数4以下の低級アルキル基、例えばメチ
ル基、又は原子番号35以下のハロゲン、例えば塩素を
表し、R6が水素、炭素原子数4以下の低級アルキル基
、例えばメチル基、原子番号35以下のハロゲン、例え
ば弗素、塩素若しくは臭素、炭素原子数5以下の低級ア
ルコキシカルホニル基、例えばメトキシカルボニル基1
.1カルボキシ基を表し、alkが直鎮で、末端で結合
する炭素原子数4以下の低級アルキレン基、例えば1,
3−プロピレン基を表す一般式(I“)の化合物及びそ
の塩、特に塩基との医薬に使用しろる塩に関する。
本発明は、好ましくはR1が炭素原子数4以下の低級ア
ルキル基、例えばメチル基を表し、R2が炭素原子数4
以下の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、
R3が水素を表し、R4が水素、低級アルキル基、例え
ばメチル基、トリフルオロメチル基又は原子番号35以
下のハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、R5が
オキサロアミノ基又は5−テトラゾリルカルボニルアミ
ノ基を表し、R6が水素、炭素原子数4以下の低級アル
キル基、例えばメチル基、原子番号35以下のハロゲン
、例えば塩素若しくは臭素、炭素原子数5以下の低級ア
ルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル基、
又はカルボキシ基を表し、R7が水素、炭素原子数4以
下の低級アルキル基、例えばメチル基、原子番号35以
下のハロゲン、例えば塩素、カルボキシ基、炭素原子数
5以下の低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシ
カルボニル基、カルバモイル基又器オシアノ基を表し、
alkが末端で結合する炭素原子数4以下の直鎮低級ア
ルキレン基、例えば1.3−プロピレン基を表す一般式
(1)の化合物及びその塩、特に塩基との医薬に使用し
うる塩に関する。
ルキル基、例えばメチル基を表し、R2が炭素原子数4
以下の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、
R3が水素を表し、R4が水素、低級アルキル基、例え
ばメチル基、トリフルオロメチル基又は原子番号35以
下のハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、R5が
オキサロアミノ基又は5−テトラゾリルカルボニルアミ
ノ基を表し、R6が水素、炭素原子数4以下の低級アル
キル基、例えばメチル基、原子番号35以下のハロゲン
、例えば塩素若しくは臭素、炭素原子数5以下の低級ア
ルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル基、
又はカルボキシ基を表し、R7が水素、炭素原子数4以
下の低級アルキル基、例えばメチル基、原子番号35以
下のハロゲン、例えば塩素、カルボキシ基、炭素原子数
5以下の低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシ
カルボニル基、カルバモイル基又器オシアノ基を表し、
alkが末端で結合する炭素原子数4以下の直鎮低級ア
ルキレン基、例えば1.3−プロピレン基を表す一般式
(1)の化合物及びその塩、特に塩基との医薬に使用し
うる塩に関する。
本発明は、特に、R1が炭素原子数4以下の低級アルキ
ル基、例えばメチル基を表し、R2が炭素原子数4以下
の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、R3
が水素を表し、R4が水素、低級アルキル基、例えばメ
チル基、トリフルオロメチル基又は原子番号35以下の
ハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、R8がオキ
ザロアミノ基又は5−テトラゾリルカルボニルアミノ基
を表し、R6が水素、炭素原子数4以下の低級アルキル
基、例えばメチル基、原子番号35以下のハロゲン、例
えば塩素若しくは臭素、炭素原子数5以下の低級アルコ
キシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル基、又は
カルボキシ基を表し、R7が水素、炭素原子数4以下の
低級アルキル基、例えばメチル基、又は原子番号35以
下のハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、alk
が末端で結合する炭素原子数4以下の直鎖低級アルキレ
ン基、例えば1,3−プロピレン基を表す一般式(I)
の化合物及びその塩、特に塩基との医薬に使用しうる塩
に関する。
ル基、例えばメチル基を表し、R2が炭素原子数4以下
の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、R3
が水素を表し、R4が水素、低級アルキル基、例えばメ
チル基、トリフルオロメチル基又は原子番号35以下の
ハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、R8がオキ
ザロアミノ基又は5−テトラゾリルカルボニルアミノ基
を表し、R6が水素、炭素原子数4以下の低級アルキル
基、例えばメチル基、原子番号35以下のハロゲン、例
えば塩素若しくは臭素、炭素原子数5以下の低級アルコ
キシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル基、又は
カルボキシ基を表し、R7が水素、炭素原子数4以下の
低級アルキル基、例えばメチル基、又は原子番号35以
下のハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、alk
が末端で結合する炭素原子数4以下の直鎖低級アルキレ
ン基、例えば1,3−プロピレン基を表す一般式(I)
の化合物及びその塩、特に塩基との医薬に使用しうる塩
に関する。
本発明は、特に、R1が炭素原子数4以下の低級アルキ
ル基、例えばメチル基を表し、R2が炭素原子数4以下
の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、R3
及びR7が水素を表し、基R4及びR6の一方が低級ア
ルキル基、例えばメチル基を表し、他方が原子番号35
以下のハロゲン、例えば弗素、塩素若しくは臭素を表し
、R5がオキサロアミノ基又は5−テトラゾリルカルボ
ニルアミノ基を表し、alkが末端で結合する炭素原子
数7以下の直鎖低級アルキレン基、例えば1゜3−プロ
ピレン基を表す一般式(1)の化合物及びその塩、特に
塩基との医薬に使用しうる塩に関する。
ル基、例えばメチル基を表し、R2が炭素原子数4以下
の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、R3
及びR7が水素を表し、基R4及びR6の一方が低級ア
ルキル基、例えばメチル基を表し、他方が原子番号35
以下のハロゲン、例えば弗素、塩素若しくは臭素を表し
、R5がオキサロアミノ基又は5−テトラゾリルカルボ
ニルアミノ基を表し、alkが末端で結合する炭素原子
数7以下の直鎖低級アルキレン基、例えば1゜3−プロ
ピレン基を表す一般式(1)の化合物及びその塩、特に
塩基との医薬に使用しうる塩に関する。
本発明は、特に例えば、R1が炭素原子数4以下の低級
アルキル基、例えばメチル基を表し、R8がカルボキシ
基又は5−テトラゾリル基を表し、R2が炭素原子数2
〜4の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、
R3が水素を表し、R9が水素を表し、R6及びR7が
それぞれ独立に水素又は炭素原子数4以下の低級アルキ
ル基、例えばメチル基を表すか、又はR9が炭素原子数
4以下の低級アルキル基(例えばメチル基)又はトリフ
ルオロメチル基を表し、Rりが水素を表し、R6が水素
又は原子番号35以下のハロゲン、例えば塩素、弗素若
しくは臭素を表すか、又はR9、R6及びR,が同−又
は異なる原子番号35以下のハロゲン原子、例えば塩素
を表し、alkが末端で結合する炭素原子数2〜4の直
鎖低級アルキレン基、例えば1.3−プロピレン基を表
す一般式(I“)の化合物及びその塩、特に塩基との医
薬に使用しうる塩に関する。
アルキル基、例えばメチル基を表し、R8がカルボキシ
基又は5−テトラゾリル基を表し、R2が炭素原子数2
〜4の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、
R3が水素を表し、R9が水素を表し、R6及びR7が
それぞれ独立に水素又は炭素原子数4以下の低級アルキ
ル基、例えばメチル基を表すか、又はR9が炭素原子数
4以下の低級アルキル基(例えばメチル基)又はトリフ
ルオロメチル基を表し、Rりが水素を表し、R6が水素
又は原子番号35以下のハロゲン、例えば塩素、弗素若
しくは臭素を表すか、又はR9、R6及びR,が同−又
は異なる原子番号35以下のハロゲン原子、例えば塩素
を表し、alkが末端で結合する炭素原子数2〜4の直
鎖低級アルキレン基、例えば1.3−プロピレン基を表
す一般式(I“)の化合物及びその塩、特に塩基との医
薬に使用しうる塩に関する。
本発明は、殊に、R1が炭素原子数4以下の低級アルキ
ル基、例えばメチル基を表し、R2か炭素原子数2〜4
の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、R3
が水素を表し、R5がオキザロアミノ基又は5−テI・
ラブリルカルボニルアミノ基を表し、基R4が水素を表
し、R6及びR7がそれぞれ独立に水素又は炭素原子数
4以下の低級アルキル基を表すか、又はR4が炭素原子
数4以下の低級アルキル基、例えばメチル基、又はトリ
フルオロメヂル基を表し、R6が水素又は原子番冒35
以下のハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、R7
が水素を表すか、又はR4、R6及びR7が原子番号3
5以下の同−又は異なるハロゲン、例えば塩素若しくは
臭素を表し、alkが末端で結合する炭素原子数2〜4
の直鎖低級アルキレン基、例えば1.3−プロピレン基
を表す一般式(1)の化合物及びその塩、特に塩基との
医薬に使用し・うる塩に関する。
ル基、例えばメチル基を表し、R2か炭素原子数2〜4
の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、R3
が水素を表し、R5がオキザロアミノ基又は5−テI・
ラブリルカルボニルアミノ基を表し、基R4が水素を表
し、R6及びR7がそれぞれ独立に水素又は炭素原子数
4以下の低級アルキル基を表すか、又はR4が炭素原子
数4以下の低級アルキル基、例えばメチル基、又はトリ
フルオロメヂル基を表し、R6が水素又は原子番冒35
以下のハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、R7
が水素を表すか、又はR4、R6及びR7が原子番号3
5以下の同−又は異なるハロゲン、例えば塩素若しくは
臭素を表し、alkが末端で結合する炭素原子数2〜4
の直鎖低級アルキレン基、例えば1.3−プロピレン基
を表す一般式(1)の化合物及びその塩、特に塩基との
医薬に使用し・うる塩に関する。
本発明は、殊に実施例に挙げた一般式(1)の化合物及
びその塩、特に塩基との医薬に使用しうる塩に関する。
びその塩、特に塩基との医薬に使用しうる塩に関する。
本発明は、更に、一般式(1)の化合物及びその塩の、
自体公知の方法に基づく製造方法に関する。本発明方法
は、 (a)一般式(■): 〔式中X4はヒドロキシ基に変換されうる基を表す〕の
化合物において、X4をヒドロキシ基に変えるか、又は b)一般式(■)及び(■): 〔式中WX5及びχGの一方は場合により塩の形で存在
するヒドロキシ基を表し、他方は反応性エステル化ヒド
ロキシ基で置換された基−0−alkH1即ち反応性エ
ステル化ヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基を表す
〕の化合物を相互に反応させるか、又は C)一般式(X): 〔式中基R4’、R5′及びR,lのうち1個はアミノ
基を表し、それとは異なる基R4+又はR5°は基R9
を表し、アミノ基とは異なる基Rり′は基RIDを表す
〕の化合物又はその塩を一般式(XI):Xり −RB
′ (XI)〔式中R8′
は場合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボ
キシ基又は場合により1−位が保護された5−テトラゾ
リル基を表し、X7は場合によりエステル化、アミド化
、無水物化されているか、又はR8Tが1−位で保護さ
れた5−テトラゾリル基を表す限り塩の形で存在するカ
ルボキシ基を表す〕の化合物と反応させ、場合によりテ
トラゾリル基R8の1−位の保護基を脱離させるか、又
は d)一般式(XI): (式中R4′°、R5°”及びR9′°のうち1個は基
χBを表し、それとは異なる基R41又はR5′1は基
R9を表し、基R8とは異なるR9″はRIOを表し、
XBは式−NH−C(=O)−R8の所望の基に変換さ
れうる基を表す〕の化合物において、基X8をその基に
変え、必要に応じて、それぞれ前記方法で得られた化合
物を一般式(1)の他の化合物に変え、前記方法により
得られる異性体混合物を分離し、所望の異性体を単離し
、及び/又は前記方法により得られる遊離化合物を塩に
変えるか、又は前記方法により得られる塩を遊離化合物
若しくは他の塩に変えることを特徴とする。
自体公知の方法に基づく製造方法に関する。本発明方法
は、 (a)一般式(■): 〔式中X4はヒドロキシ基に変換されうる基を表す〕の
化合物において、X4をヒドロキシ基に変えるか、又は b)一般式(■)及び(■): 〔式中WX5及びχGの一方は場合により塩の形で存在
するヒドロキシ基を表し、他方は反応性エステル化ヒド
ロキシ基で置換された基−0−alkH1即ち反応性エ
ステル化ヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基を表す
〕の化合物を相互に反応させるか、又は C)一般式(X): 〔式中基R4’、R5′及びR,lのうち1個はアミノ
基を表し、それとは異なる基R4+又はR5°は基R9
を表し、アミノ基とは異なる基Rり′は基RIDを表す
〕の化合物又はその塩を一般式(XI):Xり −RB
′ (XI)〔式中R8′
は場合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボ
キシ基又は場合により1−位が保護された5−テトラゾ
リル基を表し、X7は場合によりエステル化、アミド化
、無水物化されているか、又はR8Tが1−位で保護さ
れた5−テトラゾリル基を表す限り塩の形で存在するカ
ルボキシ基を表す〕の化合物と反応させ、場合によりテ
トラゾリル基R8の1−位の保護基を脱離させるか、又
は d)一般式(XI): (式中R4′°、R5°”及びR9′°のうち1個は基
χBを表し、それとは異なる基R41又はR5′1は基
R9を表し、基R8とは異なるR9″はRIOを表し、
XBは式−NH−C(=O)−R8の所望の基に変換さ
れうる基を表す〕の化合物において、基X8をその基に
変え、必要に応じて、それぞれ前記方法で得られた化合
物を一般式(1)の他の化合物に変え、前記方法により
得られる異性体混合物を分離し、所望の異性体を単離し
、及び/又は前記方法により得られる遊離化合物を塩に
変えるか、又は前記方法により得られる塩を遊離化合物
若しくは他の塩に変えることを特徴とする。
一般式(VT)において、ヒドロキシ基に変換されうる
基X4は、例えばエーテル化若しくはエステル化ヒドロ
キシ基である。エーテル化ヒドロキシ基X4としては、
例えば脂肪族エーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アル
コキシ基、例えばメトキシ基、又は低級アルケニルオキ
シ基、特に低級アルク−2−エニルオキシ基、例えばア
リルオキシ基、フェニル低級アルコキシ基、例えばヘン
シルオキシ基、更にテ1−ラヒドロピランー2−イルオ
キシ基又はシリルオキシ基、特にトリ低級アルキルシリ
ルオキシ基、例えば1〜リメチルシリルオキシ基が該当
する。エステル化ヒドロキシ基X4としでは、例えばカ
ルボン酸、例えば脂肪族若しくは芳香族カルボン酸又は
炭酸の脂肪族若しくは芳香族半エステルでエステル化さ
れたヒドロキシ基、例えば低級アルカノイルオキシ基、
例えばアセトキシ基、場合により置換されたベンゾイル
オキシ基、例えば式R1−C(−〇)−0−の基、場合
によりハロゲン化された低級アルコキシカルボニル基、
例えばメトキシ−、エトキシ−若しくはtert−ブl
−キシカルボニル基、2,2.2−1−リョードエトキ
シー若しくは2,2.2−)リクロロエトキシカルボニ
ル基、場合により置換されたフェニル低級アルコキシカ
ルボニル基、特に1−フェニル低級アルコキシカルボニ
ル基、例えばベンジルオキシカルボニル基、又は場合に
より置換されたフェノキシカルボニル基である。
基X4は、例えばエーテル化若しくはエステル化ヒドロ
キシ基である。エーテル化ヒドロキシ基X4としては、
例えば脂肪族エーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アル
コキシ基、例えばメトキシ基、又は低級アルケニルオキ
シ基、特に低級アルク−2−エニルオキシ基、例えばア
リルオキシ基、フェニル低級アルコキシ基、例えばヘン
シルオキシ基、更にテ1−ラヒドロピランー2−イルオ
キシ基又はシリルオキシ基、特にトリ低級アルキルシリ
ルオキシ基、例えば1〜リメチルシリルオキシ基が該当
する。エステル化ヒドロキシ基X4としでは、例えばカ
ルボン酸、例えば脂肪族若しくは芳香族カルボン酸又は
炭酸の脂肪族若しくは芳香族半エステルでエステル化さ
れたヒドロキシ基、例えば低級アルカノイルオキシ基、
例えばアセトキシ基、場合により置換されたベンゾイル
オキシ基、例えば式R1−C(−〇)−0−の基、場合
によりハロゲン化された低級アルコキシカルボニル基、
例えばメトキシ−、エトキシ−若しくはtert−ブl
−キシカルボニル基、2,2.2−1−リョードエトキ
シー若しくは2,2.2−)リクロロエトキシカルボニ
ル基、場合により置換されたフェニル低級アルコキシカ
ルボニル基、特に1−フェニル低級アルコキシカルボニ
ル基、例えばベンジルオキシカルボニル基、又は場合に
より置換されたフェノキシカルボニル基である。
塩の形で存在するヒドロキシ基である一般式(■)中の
X5若しくは一般式(■)中のXG又は一般式(XI)
中のカルボキシ基は、特にアルカリ金属塩、例えばナト
リウム塩又はカリウム塩の形で存在する。
X5若しくは一般式(■)中のXG又は一般式(XI)
中のカルボキシ基は、特にアルカリ金属塩、例えばナト
リウム塩又はカリウム塩の形で存在する。
反応性エステル化ヒドロキシ基で置換されたアルコキシ
基である一般式(■)中のX5又は一般式(■)中のX
Gは、例えば反応性エステル化ヒドロキシで置換された
アルコキシ基、例えば反応性エステル化ヒドロキシアル
コキシ基、特に式ニーo −(c R2)m−X ’(
式中Xは反応性エステル化ヒドロキシ基を表し、mは2
〜9の整数を表す)の基である。この場合、反応性エス
テルヒドロキシ基は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭
素若しくは沃素、又は有機スルホニルオキシ基、例えば
低級アルカンスルボニルオキシ基、例えばメタン′スル
ホニルオキシ基、例えばベンゼン−1p−ブロモベンゼ
ン−若しくはp−)ルエンスルホニルオキシ基である。
基である一般式(■)中のX5又は一般式(■)中のX
Gは、例えば反応性エステル化ヒドロキシで置換された
アルコキシ基、例えば反応性エステル化ヒドロキシアル
コキシ基、特に式ニーo −(c R2)m−X ’(
式中Xは反応性エステル化ヒドロキシ基を表し、mは2
〜9の整数を表す)の基である。この場合、反応性エス
テルヒドロキシ基は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭
素若しくは沃素、又は有機スルホニルオキシ基、例えば
低級アルカンスルボニルオキシ基、例えばメタン′スル
ホニルオキシ基、例えばベンゼン−1p−ブロモベンゼ
ン−若しくはp−)ルエンスルホニルオキシ基である。
一般式(XI)中の場合によりエステル化、アミド化又
は無水物化されたカルボキシ基X7は、例えば遊離カル
ボキシ基、エステル化カルボキシ基R8又は場合により
置換されたフェノールでエステル化されたカルボキシ基
、例えばフェノキシ−14−ニトロフェノキシ−若しく
は2,4−ジニトロフェノキシカルボニル基、アミr化
カルボキシ基R8又は活性化カルバモイル基、例えばI
−イミダゾリル−若しくは1−(2,5−ジメチルイミ
ダゾリル)−カルボニル基、又はハロゲン化水素酸で無
水物化されたカルボキシ基、例えばハロゲンカルボニル
基、例えば式11al−C(=O)−(式中11al
は塩素、臭素又は沃素、特に塩素を表す)の基である。
は無水物化されたカルボキシ基X7は、例えば遊離カル
ボキシ基、エステル化カルボキシ基R8又は場合により
置換されたフェノールでエステル化されたカルボキシ基
、例えばフェノキシ−14−ニトロフェノキシ−若しく
は2,4−ジニトロフェノキシカルボニル基、アミr化
カルボキシ基R8又は活性化カルバモイル基、例えばI
−イミダゾリル−若しくは1−(2,5−ジメチルイミ
ダゾリル)−カルボニル基、又はハロゲン化水素酸で無
水物化されたカルボキシ基、例えばハロゲンカルボニル
基、例えば式11al−C(=O)−(式中11al
は塩素、臭素又は沃素、特に塩素を表す)の基である。
一般式(XI)の出発原料としては、特に式:R8”
r<a ” (Xla)〔式中
R8″は場合によりエステル化又はアミド化されたカル
ボキシ基を表す〕の化合物又は式:%式%() の化合物が該当する。保護された形で存在する5−テト
ラゾリル基R8’は、例えば場合によりアリール部分が
置換された1−(α−アルアルキル)−テトラゾリル−
(5)−基、例えば1−ベンジルテトラゾリル−(5)
−基又は1−(p−メトキシベンジル)−テトラゾリル
−(5)基である。
r<a ” (Xla)〔式中
R8″は場合によりエステル化又はアミド化されたカル
ボキシ基を表す〕の化合物又は式:%式%() の化合物が該当する。保護された形で存在する5−テト
ラゾリル基R8’は、例えば場合によりアリール部分が
置換された1−(α−アルアルキル)−テトラゾリル−
(5)−基、例えば1−ベンジルテトラゾリル−(5)
−基又は1−(p−メトキシベンジル)−テトラゾリル
−(5)基である。
一般式(Xll)中の、式−NH−C(−〇)−R8の
基に変換され・うる基X8は、例えば加溶媒分解、即ち
加水分解、アルコーリシス(所望のエステルカルボキシ
基R8に対応するアルコールとの反応)及び/又はアミ
ツリシス(アンモニア又は所望のアミド化カルボキシ基
R8に対応するアミンとの反応)によってこれに変換さ
れうる基、例えば式−N H−X A C式中xAば
場合によりエステル化若しくはアミド化されたオキザロ
基とは異なり、これに変換可能な、官能ハで変形された
オキザロ基を表す〕の基である。この種の官能基で変形
されたオキザロ基は、好ましくは、官能基で変形された
α−カルボニル基としてチオキソメチレン基、イミノメ
チlノン基又はエステル化及び/又はエーテル化シヒl
゛ロキシメチレン基及び/又は官能基で変形されたカル
ボキシ基として、エステル化又はアミド化されたカルボ
キシ基とは異なる官能基で変形されたカルボキシ基を有
するものである。エステル化及び/又はエーテル化ジし
1”ロキシメチレン基は、例えばハロゲン化水素酸、例
えば塩化水素酸でエステル化され、及び/又は低級アル
カノール、例えばメタノール若しくはエタノールでエー
テル化されたジヒドロキシメチレン基である。例えば、
殊に、ジハロゲンメチレン基、例えばジクロロメチレン
基、低級アルコキシハロゲンメチレン基、例えばメ1−
キシー若しくはエトキシクロロメチレン基又はジ低級ア
ルコキシメチレン基、例えばジメトキシ−若しくはジェ
トキシメチレン基が挙げられる。エステル化又はアミド
化されたカルボキシ基とは異なる、官能基で変形された
カルボキシ基は、例えばシアノ基、無水物化されたカル
ボキシ基、例えばハロゲンカルボニル基、例えばり11
0カルボニル基、イミノエステル基、例えばイミドハロ
ゲニド基又はアミノハロゲニド基、例えばイミノクロロ
−又番オアミノジクロロメチル基、イミノエーテル基、
例えば低級アルキル−若しくは低級アルキレンイミノエ
ーテル基、例えばメトキシ−若しくはエトキシイミノメ
チレン基、4,4−若しくは5,5−ジメチルオキザゾ
リニル−(2)基又は4,4.6−ドリメチルージヒド
ローオキサゾリルー(2)基、アミジノ基、例えばアミ
シノー若しくは低級アルキルアミジノ基、例えばメチル
アミジノ基、ハロケン化水素酸、例えば塩化水素酸でエ
ステル化され、及び/又は低級アルカノールでエーテル
化されたオルト酸基、例えば1・り低級アルコキシメチ
ル21(、低級アルコキシハロゲンメチル基又はI・ジ
ハロゲンメチル基、殊にトリメトキシ−若しくはトリエ
1〜キンーメチル基、エトキシジクロロメチル基若しく
は1〜リクロロメチル基、又は場合によりエステル化さ
れたチオカルボキシル基、例えば低級アルキルチオカル
ボニル基、例えばエチルチオカルボニル基である。
基に変換され・うる基X8は、例えば加溶媒分解、即ち
加水分解、アルコーリシス(所望のエステルカルボキシ
基R8に対応するアルコールとの反応)及び/又はアミ
ツリシス(アンモニア又は所望のアミド化カルボキシ基
R8に対応するアミンとの反応)によってこれに変換さ
れうる基、例えば式−N H−X A C式中xAば
場合によりエステル化若しくはアミド化されたオキザロ
基とは異なり、これに変換可能な、官能ハで変形された
オキザロ基を表す〕の基である。この種の官能基で変形
されたオキザロ基は、好ましくは、官能基で変形された
α−カルボニル基としてチオキソメチレン基、イミノメ
チlノン基又はエステル化及び/又はエーテル化シヒl
゛ロキシメチレン基及び/又は官能基で変形されたカル
ボキシ基として、エステル化又はアミド化されたカルボ
キシ基とは異なる官能基で変形されたカルボキシ基を有
するものである。エステル化及び/又はエーテル化ジし
1”ロキシメチレン基は、例えばハロゲン化水素酸、例
えば塩化水素酸でエステル化され、及び/又は低級アル
カノール、例えばメタノール若しくはエタノールでエー
テル化されたジヒドロキシメチレン基である。例えば、
殊に、ジハロゲンメチレン基、例えばジクロロメチレン
基、低級アルコキシハロゲンメチレン基、例えばメ1−
キシー若しくはエトキシクロロメチレン基又はジ低級ア
ルコキシメチレン基、例えばジメトキシ−若しくはジェ
トキシメチレン基が挙げられる。エステル化又はアミド
化されたカルボキシ基とは異なる、官能基で変形された
カルボキシ基は、例えばシアノ基、無水物化されたカル
ボキシ基、例えばハロゲンカルボニル基、例えばり11
0カルボニル基、イミノエステル基、例えばイミドハロ
ゲニド基又はアミノハロゲニド基、例えばイミノクロロ
−又番オアミノジクロロメチル基、イミノエーテル基、
例えば低級アルキル−若しくは低級アルキレンイミノエ
ーテル基、例えばメトキシ−若しくはエトキシイミノメ
チレン基、4,4−若しくは5,5−ジメチルオキザゾ
リニル−(2)基又は4,4.6−ドリメチルージヒド
ローオキサゾリルー(2)基、アミジノ基、例えばアミ
シノー若しくは低級アルキルアミジノ基、例えばメチル
アミジノ基、ハロケン化水素酸、例えば塩化水素酸でエ
ステル化され、及び/又は低級アルカノールでエーテル
化されたオルト酸基、例えば1・り低級アルコキシメチ
ル21(、低級アルコキシハロゲンメチル基又はI・ジ
ハロゲンメチル基、殊にトリメトキシ−若しくはトリエ
1〜キンーメチル基、エトキシジクロロメチル基若しく
は1〜リクロロメチル基、又は場合によりエステル化さ
れたチオカルボキシル基、例えば低級アルキルチオカル
ボニル基、例えばエチルチオカルボニル基である。
式−N It−C(−0) −Ra C式中R8は5
−テトラゾリルを表す〕の基に変換されうる基は、例え
ば式−Nl−1−C(=0) −CNの基又は式;−
Nll −C(=0) −R8’ C式中R8’は1−
位が保護された5−テトラゾリル基を表す〕の基である
。保護された形で存在する5−テトラゾリル基R8′は
、例えば場合によりアリール部分が置換されている1−
(α−アルアルキル)−テトラゾリルI/−(5)基、
例えば1−ヘンシルテトラゾリル−(5)基又は1−(
p−メトキシヘンシル)−テトラゾリル−(5)基であ
る。
−テトラゾリルを表す〕の基に変換されうる基は、例え
ば式−Nl−1−C(=0) −CNの基又は式;−
Nll −C(=0) −R8’ C式中R8’は1−
位が保護された5−テトラゾリル基を表す〕の基である
。保護された形で存在する5−テトラゾリル基R8′は
、例えば場合によりアリール部分が置換されている1−
(α−アルアルキル)−テトラゾリルI/−(5)基、
例えば1−ヘンシルテトラゾリル−(5)基又は1−(
p−メトキシヘンシル)−テトラゾリル−(5)基であ
る。
式−NH−C(−〇)−Raの基に変換されうる基χB
は、更に例えば、式−Nl(XB C式中Xsは式−C
(=0) −Ra (式中R8ばカルボキシ基を表す
)のオキザロ基に酸化により変換されうる、場合により
水和されたグリオキシル基を表す〕の酸化によりグリオ
キシル基に変換され・うる基である。これは、好ましく
は酸化反応の進行中に、例えば場合によりα、β−不飽
和若しくはα、β−ジヒドロキジル化された脂肪族若し
くは芳香脂肪族カルボン酸のアシル基、場合によりヒド
ロキシ基がエステル化されたグリコロイル基又はグリシ
ル基からその場で形成されるが、又はその官能性誘導体
、例えばそのアセタール又はイミンから遊離させること
ができる。場合によりα。
は、更に例えば、式−Nl(XB C式中Xsは式−C
(=0) −Ra (式中R8ばカルボキシ基を表す
)のオキザロ基に酸化により変換されうる、場合により
水和されたグリオキシル基を表す〕の酸化によりグリオ
キシル基に変換され・うる基である。これは、好ましく
は酸化反応の進行中に、例えば場合によりα、β−不飽
和若しくはα、β−ジヒドロキジル化された脂肪族若し
くは芳香脂肪族カルボン酸のアシル基、場合によりヒド
ロキシ基がエステル化されたグリコロイル基又はグリシ
ル基からその場で形成されるが、又はその官能性誘導体
、例えばそのアセタール又はイミンから遊離させること
ができる。場合によりα。
β−不飽和若しくはα、β−ジヒドロキジル化されたカ
ルボン酸のアシル基は、例えばアルカノイル基、例えば
低級アルカノイル基、例えばアセチル基、α、β−不飽
和モノー若しくはジカルボン酸のアシル基、例えばアク
リロイル基、クロl−ニル基又は場合により官能基で変
形されたフマル酸若しくはマレイン酸のアシル基、α、
β−不飽和芳香脂肪族カルボン酸のアシル基、例えば場
合により置換されたシンナモイル基、又は脂肪族α。
ルボン酸のアシル基は、例えばアルカノイル基、例えば
低級アルカノイル基、例えばアセチル基、α、β−不飽
和モノー若しくはジカルボン酸のアシル基、例えばアク
リロイル基、クロl−ニル基又は場合により官能基で変
形されたフマル酸若しくはマレイン酸のアシル基、α、
β−不飽和芳香脂肪族カルボン酸のアシル基、例えば場
合により置換されたシンナモイル基、又は脂肪族α。
β−ジヒドロキシジカルボン酸、例えば酒石酸又はその
−官能性カルボキシ誘導体、例えばエステル若しくはア
ミドのアシル基である。エステル化グリコロイル基は、
例えばヒドロキシ基が鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、
例えば塩化水素酸若しくは臭化水素酸、或いはカルボン
酸、例えば酢酸若しくは場合により置換された安息香酸
でエステル化されたグリコロイル基である。アセタール
化グリオキシロイル基は、例えば低級アルカノール若し
くは低級アルカンジオールでアセタール化されたグリオ
キシロイル基、例えばジメトキシ−、ジェトキシ−又は
エチレンジオキシアセチル基である。グリオキシロイル
基のイミンは、例えば場合により置換されたN−ベンジ
ルイミン若しくはN−(2−ベンゾチアゾリル)−イミ
ン又は3゜4−ジーter t−ブチル−0−キノンと
のイミンである。酸化によりオキサロ基に変換されうる
基は、更に例えば、場合により置換された2−フロイル
基、例えば5−位にアセタール化ホルミル基、例えばジ
ェトキシメチル基を有する2−フロイル基である。式−
C(−0) −Re C式中R8はエステル化カルボ
キシ基を表す〕のエステル化オキザロ基に酸化されうる
基は、エーテル化グリコロイル基、例えば低級アルコキ
シアセチル基である。
−官能性カルボキシ誘導体、例えばエステル若しくはア
ミドのアシル基である。エステル化グリコロイル基は、
例えばヒドロキシ基が鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、
例えば塩化水素酸若しくは臭化水素酸、或いはカルボン
酸、例えば酢酸若しくは場合により置換された安息香酸
でエステル化されたグリコロイル基である。アセタール
化グリオキシロイル基は、例えば低級アルカノール若し
くは低級アルカンジオールでアセタール化されたグリオ
キシロイル基、例えばジメトキシ−、ジェトキシ−又は
エチレンジオキシアセチル基である。グリオキシロイル
基のイミンは、例えば場合により置換されたN−ベンジ
ルイミン若しくはN−(2−ベンゾチアゾリル)−イミ
ン又は3゜4−ジーter t−ブチル−0−キノンと
のイミンである。酸化によりオキサロ基に変換されうる
基は、更に例えば、場合により置換された2−フロイル
基、例えば5−位にアセタール化ホルミル基、例えばジ
ェトキシメチル基を有する2−フロイル基である。式−
C(−0) −Re C式中R8はエステル化カルボ
キシ基を表す〕のエステル化オキザロ基に酸化されうる
基は、エーテル化グリコロイル基、例えば低級アルコキ
シアセチル基である。
場合によりエステル化若しくはアミド化されたオキサロ
アミノ基に酸化されうる基XBは、更に場合により水和
されたか若しくはアセタール化されたホルミルメチルア
ミノ基又は場合により官能基で変形されたカルポキシメ
ヂルアミノ基又はカルボキシメチレンイミノ基、例えば
式−NH−CH2−CH=O1−NH−CH2−R2又
は−N = CH−R2の基である。
アミノ基に酸化されうる基XBは、更に場合により水和
されたか若しくはアセタール化されたホルミルメチルア
ミノ基又は場合により官能基で変形されたカルポキシメ
ヂルアミノ基又はカルボキシメチレンイミノ基、例えば
式−NH−CH2−CH=O1−NH−CH2−R2又
は−N = CH−R2の基である。
本発明方法による反応の実施及び新規出発原料又は中間
体の製造は、公知の出発原料又は中間体の反応方法及び
形成方法と同様にして行われる。
体の製造は、公知の出発原料又は中間体の反応方法及び
形成方法と同様にして行われる。
この際、以下において特に記載しない場合にも、その都
度常用の助剤、例えば触媒、縮合剤並びに加溶媒分解剤
及び/又は溶解剤又は希釈剤、及び常用の反応条件、例
えば温度及び圧力条件並びに場合により保護ガスを使用
する。
度常用の助剤、例えば触媒、縮合剤並びに加溶媒分解剤
及び/又は溶解剤又は希釈剤、及び常用の反応条件、例
えば温度及び圧力条件並びに場合により保護ガスを使用
する。
方甚ユ)により基X4をヒドロキシ基に変換する反応は
、常法で、例えば式: %式%() 〔式中Mは元素の周期律表のIla、ITb、■a、m
b、IVb、Va又は■b族のn価の配位が不飽和の金
属陽イオン、例えばマグネシウムイオン、亜鉛(II)
イオン、硼素(III)イオン、アルミニウム(III
)イオン、ガリウム(III)イオン、錫(IV)イオ
ン、チタン(IV)イオン、アンチモン(V)イオン又
は鉄(I[I)イオン若しくは鉄(Vl)イオンを表し
、Yは原子番号35以下のハロゲン、例えば弗素又は塩
素を表す)の錯住金屈ハロゲニド、例えば三塩化アルミ
ニウム又は第三級有機アンモニウム塩、例えば塩化ピリ
ジニウム若しくは臭化ピリジニウム又は塩化トリエチル
アンモニウムで処理することによって行われるが、加溶
媒分解、特に、必要に応じて、好ましくは酸性の加水分
解剤の存在で加水分解するごとによって行・うこともで
きる。加水分解剤は、常用の塩基性加水分解剤、例えば
アルカリ金属水酸化物の他に、酸性加水分解剤として、
例えば鉱酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸若しくは沃
化水素酸、硫酸、燐酸又はポリ燐酸、更に錯体金属酸、
例えばヘキサクロロアンチモン酸、四弗化硼素酸等、有
機カルボン酸でエステル化されたヒドロキシ基X4の場
合には、更に低級アルカン酸、例えば酢酸である。
、常法で、例えば式: %式%() 〔式中Mは元素の周期律表のIla、ITb、■a、m
b、IVb、Va又は■b族のn価の配位が不飽和の金
属陽イオン、例えばマグネシウムイオン、亜鉛(II)
イオン、硼素(III)イオン、アルミニウム(III
)イオン、ガリウム(III)イオン、錫(IV)イオ
ン、チタン(IV)イオン、アンチモン(V)イオン又
は鉄(I[I)イオン若しくは鉄(Vl)イオンを表し
、Yは原子番号35以下のハロゲン、例えば弗素又は塩
素を表す)の錯住金屈ハロゲニド、例えば三塩化アルミ
ニウム又は第三級有機アンモニウム塩、例えば塩化ピリ
ジニウム若しくは臭化ピリジニウム又は塩化トリエチル
アンモニウムで処理することによって行われるが、加溶
媒分解、特に、必要に応じて、好ましくは酸性の加水分
解剤の存在で加水分解するごとによって行・うこともで
きる。加水分解剤は、常用の塩基性加水分解剤、例えば
アルカリ金属水酸化物の他に、酸性加水分解剤として、
例えば鉱酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸若しくは沃
化水素酸、硫酸、燐酸又はポリ燐酸、更に錯体金属酸、
例えばヘキサクロロアンチモン酸、四弗化硼素酸等、有
機カルボン酸でエステル化されたヒドロキシ基X4の場
合には、更に低級アルカン酸、例えば酢酸である。
加水分解の場合、溶剤は例えば水と混和しうる有機溶剤
である。その都度、溶剤又は希釈剤又は溶解助剤の存在
で、冷却又は加熱しながら、例えば約θ〜120℃の温
度範囲で及び/又は不活性ガス下に操作するのが好まし
い。
である。その都度、溶剤又は希釈剤又は溶解助剤の存在
で、冷却又は加熱しながら、例えば約θ〜120℃の温
度範囲で及び/又は不活性ガス下に操作するのが好まし
い。
エーテル化ヒドロキシ基は、例えば水性沃化水素酸、例
えば塩化メチレン中の塩酸ピリジニウム、高濃度、例え
ば98%の酢酸中の臭化水素酸で処理するか、又は三阜
化硼素若しくば三塩化アルミニウムで処理することによ
ってヒドロキシ基に分解することができる。この方法の
変形で、X4が低級アルク−2−エニルオキシ基を表し
、R2が水素を表ず一般式(VI)の化合物を、好まし
くは溶剤、例えばジフェニルエーテル又はN、N−ジメ
チル−N、N−ジエチルアミン中で約150〜250°
C1好ましくは約190〜220°Cに加熱することに
よって、R2が低級アルク−2−エニル基で置換されて
いる一般式(1)の化合物に変えることができる。
えば塩化メチレン中の塩酸ピリジニウム、高濃度、例え
ば98%の酢酸中の臭化水素酸で処理するか、又は三阜
化硼素若しくば三塩化アルミニウムで処理することによ
ってヒドロキシ基に分解することができる。この方法の
変形で、X4が低級アルク−2−エニルオキシ基を表し
、R2が水素を表ず一般式(VI)の化合物を、好まし
くは溶剤、例えばジフェニルエーテル又はN、N−ジメ
チル−N、N−ジエチルアミン中で約150〜250°
C1好ましくは約190〜220°Cに加熱することに
よって、R2が低級アルク−2−エニル基で置換されて
いる一般式(1)の化合物に変えることができる。
基X4として場合により置換されたα−フェニル低級ア
ルコキシ基又は他の常用の、還元により脱離されうる保
護されたヒドロキシ基を有する一般式(lの化合物にお
いて、ヒドロキシ基を好ましくは還元により遊離さ−U
ることができる。例えば水素添加、即ち水素添加触媒、
例えばパラジウム触媒、白金触媒、ニッケル触媒又はロ
ジウム触媒、例えば活性炭イ」きパラジウム又はラネー
−ニッケルの存在で水素を用いて還元することができる
。
ルコキシ基又は他の常用の、還元により脱離されうる保
護されたヒドロキシ基を有する一般式(lの化合物にお
いて、ヒドロキシ基を好ましくは還元により遊離さ−U
ることができる。例えば水素添加、即ち水素添加触媒、
例えばパラジウム触媒、白金触媒、ニッケル触媒又はロ
ジウム触媒、例えば活性炭イ」きパラジウム又はラネー
−ニッケルの存在で水素を用いて還元することができる
。
更に、X4が有機カルボン酸でエステル化されたヒドロ
キシ基である一般式(Vl)の化合物から出発してエス
テル交襖、即ち酸性又は塩基試薬、例えば鉱酸、例えば
硫酸又はアルカリ金属の水酸化物若しくはアルコキシド
、例えば水酸化ナトリウム若しくはナトリウム低級アル
コキシドの存在でアルコール、例えば低級アルカノール
で処理することによってヒドロキシ基を遊離させること
ができる。
キシ基である一般式(Vl)の化合物から出発してエス
テル交襖、即ち酸性又は塩基試薬、例えば鉱酸、例えば
硫酸又はアルカリ金属の水酸化物若しくはアルコキシド
、例えば水酸化ナトリウム若しくはナトリウム低級アル
コキシドの存在でアルコール、例えば低級アルカノール
で処理することによってヒドロキシ基を遊離させること
ができる。
一般式(VT)の出発原料は、例えば一般式(X■)及
び(■): 〔式中基X5及びχGの一方が場合により塩の形で存在
するヒドロキシ基を表し、他方が反応性エステル化ヒ1
:ロキシ基で置換された基−0−alkll、例えば式
−0−(CH2)m X (式中Xは反応性エステル
化し1′ロキシ基、例えばハロゲンを表す)の基を表す
〕の化合物を相互に反応させることによって製造される
。
び(■): 〔式中基X5及びχGの一方が場合により塩の形で存在
するヒドロキシ基を表し、他方が反応性エステル化ヒ1
:ロキシ基で置換された基−0−alkll、例えば式
−0−(CH2)m X (式中Xは反応性エステル
化し1′ロキシ基、例えばハロゲンを表す)の基を表す
〕の化合物を相互に反応させることによって製造される
。
ノT法−■))による一般式(■)及び(■)の化合物
の反応は、常法で、例えば塩基性縮合剤、例えばアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例
えば水酸化すトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
又は炭酸カルシウムの存在で、好ましくは低級アルカノ
ール、例えばメタノール若しくはアミルアルコール、ジ
低級アルキルケトン、例えばアセトン若しくはジエチル
アミン、又はN、N−ジ低級アルキル低級アルカン酸ア
ミド又はN−低級アルキル低級アルカン酸ラクタム、例
えばジメチルポルムアミド若しくはN−メチルピロリジ
ノン中で行う。
の反応は、常法で、例えば塩基性縮合剤、例えばアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例
えば水酸化すトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
又は炭酸カルシウムの存在で、好ましくは低級アルカノ
ール、例えばメタノール若しくはアミルアルコール、ジ
低級アルキルケトン、例えばアセトン若しくはジエチル
アミン、又はN、N−ジ低級アルキル低級アルカン酸ア
ミド又はN−低級アルキル低級アルカン酸ラクタム、例
えばジメチルポルムアミド若しくはN−メチルピロリジ
ノン中で行う。
一般式(■)の出発原料は、例えば、−・般式(XTI
+): II 1 の化合物をルイス酸、例えば三塩化アルミニウム又は塩
化亜鉛の存在で式 %式%() 〔式中X2はハロゲンカルボニル基又は−〇−C(−〇
)−R1を表す〕の化合物と反応さゼ、場合によりx5
がヒドロキシ基を表す一般式(■)の得られた化合物の
R1−C(=0)−に対してp−位のヒドロキシ基をジ
ハロゲンアルカン、エポキシアルカン又はハロゲンアル
カノールと反応させて、ハロゲン又はヒドロキシ基で置
換されたアルコキシ基に変え、場合により、例えば塩化
チオニル、三臭化燐又はスルホン酸クロリドで処理する
ことによりヒドロキシアルコキシ基を反応性エステル化
することによって得られる。
+): II 1 の化合物をルイス酸、例えば三塩化アルミニウム又は塩
化亜鉛の存在で式 %式%() 〔式中X2はハロゲンカルボニル基又は−〇−C(−〇
)−R1を表す〕の化合物と反応さゼ、場合によりx5
がヒドロキシ基を表す一般式(■)の得られた化合物の
R1−C(=0)−に対してp−位のヒドロキシ基をジ
ハロゲンアルカン、エポキシアルカン又はハロゲンアル
カノールと反応させて、ハロゲン又はヒドロキシ基で置
換されたアルコキシ基に変え、場合により、例えば塩化
チオニル、三臭化燐又はスルホン酸クロリドで処理する
ことによりヒドロキシアルコキシ基を反応性エステル化
することによって得られる。
例えば、一般式(■)の化合物は、例えば一般式(XX
) : Xs 、R5” (XX)R7゛ 〔式中R4°″、R5″゛′及びR、T TTのうち1
個がニトロ基を表し、それとは異なる基R41IT又は
R51′は基R9を表し、それとは異なる基R91IT
は基RIOを表す〕の化合物中のニトロ基を、例えばラ
ネー−ニッケルの存在で水素でアミノ基に還元し、一般
式(XXI ): 〔式中基R4°、R5°及びR91のうち1個はアミノ
基を表し、それとは異なる基R4″又はR51は基R9
を表し、それとは異なるRqlは基RIDを表す〕の化
合物を塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存
在で、式: %式%) 〔式中1lalはハロゲンを表す〕の化合物と反応させ
、X6がヒドロキシ基を表す一般式(■)の得られた化
合物中のヒドロキシ基を必要に応じて、ジハロゲンアル
カン、エポキシアルカン又はハロゲンアルカノールと反
応させることによってハロゲン又はヒドロキシ基で置換
されたアルコキシ基に変え、場合によりヒドロキシアル
コキシ基を、例えば塩化チオニル、三臭化燐又はスルホ
ン酸クロリドで処理することによって反応性エステル化
することによって得られる。
) : Xs 、R5” (XX)R7゛ 〔式中R4°″、R5″゛′及びR、T TTのうち1
個がニトロ基を表し、それとは異なる基R41IT又は
R51′は基R9を表し、それとは異なる基R91IT
は基RIOを表す〕の化合物中のニトロ基を、例えばラ
ネー−ニッケルの存在で水素でアミノ基に還元し、一般
式(XXI ): 〔式中基R4°、R5°及びR91のうち1個はアミノ
基を表し、それとは異なる基R4″又はR51は基R9
を表し、それとは異なるRqlは基RIDを表す〕の化
合物を塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存
在で、式: %式%) 〔式中1lalはハロゲンを表す〕の化合物と反応させ
、X6がヒドロキシ基を表す一般式(■)の得られた化
合物中のヒドロキシ基を必要に応じて、ジハロゲンアル
カン、エポキシアルカン又はハロゲンアルカノールと反
応させることによってハロゲン又はヒドロキシ基で置換
されたアルコキシ基に変え、場合によりヒドロキシアル
コキシ基を、例えば塩化チオニル、三臭化燐又はスルホ
ン酸クロリドで処理することによって反応性エステル化
することによって得られる。
方抜交)による一般式(X)及び(XI)の化合物の反
応は、常法で、特に類似の反応のため文献に公知の方法
で、必要に応じて縮合剤の存在で、Nmのエステルハロ
ゲニド又はアミドハロゲニドと反応させる場合、例えば
塩基性縮合剤、例えば三級有機窒素塩基、例えばトリエ
チルアミン若しくはピリジン、又はアルカリ金属水酸化
物若しくは炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム若しくは水
酸化カリウムの存在で、又は蓚酸と反応させる場合には
、例えば最初に形成したアンモニウム塩を脱水する縮合
剤、例えば水結合剤、例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド又はイソニトリル、例えばter t−ブチルイ
ソニトリル、又は鉱酸、例えば塩化水素酸、又は酸無水
物、例えば五酸化燐の存在で、その都度不活性溶剤、例
えばハロゲンアルカン、例えば塩化メチレン、又はN、
N−ジアルキルアミド、例えばN、N−ジメチルホルム
アミド若しくは−アセトアミド中で行う。
応は、常法で、特に類似の反応のため文献に公知の方法
で、必要に応じて縮合剤の存在で、Nmのエステルハロ
ゲニド又はアミドハロゲニドと反応させる場合、例えば
塩基性縮合剤、例えば三級有機窒素塩基、例えばトリエ
チルアミン若しくはピリジン、又はアルカリ金属水酸化
物若しくは炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム若しくは水
酸化カリウムの存在で、又は蓚酸と反応させる場合には
、例えば最初に形成したアンモニウム塩を脱水する縮合
剤、例えば水結合剤、例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド又はイソニトリル、例えばter t−ブチルイ
ソニトリル、又は鉱酸、例えば塩化水素酸、又は酸無水
物、例えば五酸化燐の存在で、その都度不活性溶剤、例
えばハロゲンアルカン、例えば塩化メチレン、又はN、
N−ジアルキルアミド、例えばN、N−ジメチルホルム
アミド若しくは−アセトアミド中で行う。
次いで、5−テトラゾリル基R8の1−保護基を、例え
ばアシドリシス、即ち、酸、例えばトリフルオロ酢酸/
アニソールで処理するか、又は水素添加分解、特に水素
及び活性炭付きパラジウムを用いて脱離させることがで
きる。
ばアシドリシス、即ち、酸、例えばトリフルオロ酢酸/
アニソールで処理するか、又は水素添加分解、特に水素
及び活性炭付きパラジウムを用いて脱離させることがで
きる。
一般式(X)の出発原料は、例えば、一般式(■)及び
(XX): 罷 〔式中R41Tj、R5″′及びR91ITのうち1個
がニトロ基を表し、それとは異なる基R41′又はR5
1′は基R9を表し、それとは異なる基R91ITは基
RIOを表し、基X5及びX6の一方は場合により塩の
形で存在するヒドロキシ基を表し、他方は反応性エステ
ル化ヒドロキシ基で置換された基−O−alkll、例
えば式−〇 −(CH2) X (式中Xは反応性エ
ステル化ヒドロキシ基、例えばハロゲン及びX“を表す
)の基を表す〕の化合物を相互に反応させ、得られた一
般式: %式%) の化合物中の二1・四基を、例えば水素添加触媒、例え
ば活性炭付きパラジウム又LJ特にラネー−ニッケルの
存在で、例えばテトうしドロフラン中で水素と反応させ
ることによってアミン基に還元することによって製造す
ることができる。
(XX): 罷 〔式中R41Tj、R5″′及びR91ITのうち1個
がニトロ基を表し、それとは異なる基R41′又はR5
1′は基R9を表し、それとは異なる基R91ITは基
RIOを表し、基X5及びX6の一方は場合により塩の
形で存在するヒドロキシ基を表し、他方は反応性エステ
ル化ヒドロキシ基で置換された基−O−alkll、例
えば式−〇 −(CH2) X (式中Xは反応性エ
ステル化ヒドロキシ基、例えばハロゲン及びX“を表す
)の基を表す〕の化合物を相互に反応させ、得られた一
般式: %式%) の化合物中の二1・四基を、例えば水素添加触媒、例え
ば活性炭付きパラジウム又LJ特にラネー−ニッケルの
存在で、例えばテトうしドロフラン中で水素と反応させ
ることによってアミン基に還元することによって製造す
ることができる。
1川)により一般式(Xrl)の化合物中の基X8を式
−NH−C(=O)−Rsの基に変える反応は、例えば
加溶媒分解又は酸化によるか、又は弐NH−C(−〇)
−CNの基X8から出発して窒化水素酸と反応させるか
、又は式−N H−C(−〇)−Re’(式中R81は
1−位が保護された5−テトラゾリル基を表す)の基X
8から出発して保護基を脱離させることによって行われ
る。式−N I−I −X Aの基XB中の前記基XA
を加水分解によりオキザロ基に変えることができる。官
能基で変形されたカルボキシ基としてイミノエーテル基
、オル1〜エステル基又はエステルハロゲニド基及び/
又は官能基で変形されたα−カルボニル基としてチオキ
ソメチレン基、イミノメチレン基又はエステル化若しく
はエーテル化ジヒドロキシメチレン基を有する基XAを
更に、エステル化されたオキザロ基−C(−〇)−Ra
に加水分解することができる。同様に、官能基で変形さ
れたカルボキシ基としてシアノ基、アミジノ−又はイミ
ド−若しくはアミドハロゲニド基及び/又は官能基で変
形されたα−カルボニル基としてチオキソメチレン基、
イミノメチレン基又はエーテル化若しくはエステル化ジ
ヒドロキシメチレン基を有する基XAをアミド化された
オキザロ基−C(=0)−R8に加水分解することがで
きる。加水分解は、常法で、必要に応じて塩基性又は好
ましくは酸性の加水分解剤、例えばアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カワウlい
、又は好ましくはプロトン酸、好ましくは鉱酸、例LA えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は有機カルボン酸
若し告オスルホン酸、例えば酢酸若しくはp −+−ル
エンスルホン酸の存在で実施することができる。
−NH−C(=O)−Rsの基に変える反応は、例えば
加溶媒分解又は酸化によるか、又は弐NH−C(−〇)
−CNの基X8から出発して窒化水素酸と反応させるか
、又は式−N H−C(−〇)−Re’(式中R81は
1−位が保護された5−テトラゾリル基を表す)の基X
8から出発して保護基を脱離させることによって行われ
る。式−N I−I −X Aの基XB中の前記基XA
を加水分解によりオキザロ基に変えることができる。官
能基で変形されたカルボキシ基としてイミノエーテル基
、オル1〜エステル基又はエステルハロゲニド基及び/
又は官能基で変形されたα−カルボニル基としてチオキ
ソメチレン基、イミノメチレン基又はエステル化若しく
はエーテル化ジヒドロキシメチレン基を有する基XAを
更に、エステル化されたオキザロ基−C(−〇)−Ra
に加水分解することができる。同様に、官能基で変形さ
れたカルボキシ基としてシアノ基、アミジノ−又はイミ
ド−若しくはアミドハロゲニド基及び/又は官能基で変
形されたα−カルボニル基としてチオキソメチレン基、
イミノメチレン基又はエーテル化若しくはエステル化ジ
ヒドロキシメチレン基を有する基XAをアミド化された
オキザロ基−C(=0)−R8に加水分解することがで
きる。加水分解は、常法で、必要に応じて塩基性又は好
ましくは酸性の加水分解剤、例えばアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カワウlい
、又は好ましくはプロトン酸、好ましくは鉱酸、例LA えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は有機カルボン酸
若し告オスルホン酸、例えば酢酸若しくはp −+−ル
エンスルホン酸の存在で実施することができる。
官能基で変形されたカルボキシ基として無水物化された
カルボキシ基、例えばハロゲンカルボニル基、例えばク
ロロ力ルホニル基、シアノカルボニル基又は低級アルキ
レンイミノエーテル基、例えば4.4−若しくば5,5
−ジメチル−オキサシリル−(2)基若しくは4,4.
6− トリメチル−ジヒドロオキサシリル−(2)基
を有する官能基で変形されたオキザロ基XAを、更に、
常用のアルコーリシス、即ち対応するアルコ−)Iレト
(D反応によりエステル化オキサ口、l−C(=O)−
R8に変えることができる。無水物化されたカルボキシ
基のアルコーリシスの際には、塩基性縮合剤、例えばピ
リジン又はトリエチルアミンの存在で操作するのが好ま
しく、カルボキシ基又は低級アルキレンイミノエーテル
基のアルコーリシスは酸性で、例えば塩化水素酸、p−
トルエンスJl/ホン酸又は酢酸の存在で実施するのが
好ましい。同様の方法で、無水物化されたカルボキシ基
を有する官能基で変形されたオキザロ基をアンモノリシ
ス又はアミツリシス、即ち、好ましくば塩基性縮合剤、
例えば水酸化ナトリウム、ピリジン又はトリエチルアミ
ンの存在でアンモニア又は対応する第−級若しくは第二
級アミンと反応させることによってアミド化されたオキ
ザロ基−C(=O) −R8に変えることができる。
カルボキシ基、例えばハロゲンカルボニル基、例えばク
ロロ力ルホニル基、シアノカルボニル基又は低級アルキ
レンイミノエーテル基、例えば4.4−若しくば5,5
−ジメチル−オキサシリル−(2)基若しくは4,4.
6− トリメチル−ジヒドロオキサシリル−(2)基
を有する官能基で変形されたオキザロ基XAを、更に、
常用のアルコーリシス、即ち対応するアルコ−)Iレト
(D反応によりエステル化オキサ口、l−C(=O)−
R8に変えることができる。無水物化されたカルボキシ
基のアルコーリシスの際には、塩基性縮合剤、例えばピ
リジン又はトリエチルアミンの存在で操作するのが好ま
しく、カルボキシ基又は低級アルキレンイミノエーテル
基のアルコーリシスは酸性で、例えば塩化水素酸、p−
トルエンスJl/ホン酸又は酢酸の存在で実施するのが
好ましい。同様の方法で、無水物化されたカルボキシ基
を有する官能基で変形されたオキザロ基をアンモノリシ
ス又はアミツリシス、即ち、好ましくば塩基性縮合剤、
例えば水酸化ナトリウム、ピリジン又はトリエチルアミ
ンの存在でアンモニア又は対応する第−級若しくは第二
級アミンと反応させることによってアミド化されたオキ
ザロ基−C(=O) −R8に変えることができる。
前記の基XBを式−N H−C(= O) −Rsの基
に変える反応は、例えば酸化により行う。酸化は、常法
で適当な酸化剤と反応させることによって行うことがで
きる。適当な酸化剤は、特に酸化性重金属化合物、例え
ば銀化合物、例えば硝酸銀若しくはピコリン酸銀、重金
属の酸素酸、例えばマンガン(■)、マンガン(■)、
クロム(VT)及び鉄(III)又はハロゲンの酸素酸
或いはその無水物又は塩、例えばクロム酸、二酸化クロ
ム、重クロム酸カリウム、過マンガン酸カリウム、二酸
化マンガン、ヘキサシアノ鉄酸カリウム、スルフアミン
酸の存在で亜塩素酸ナトリウム、塩化ニッケルの存在で
次亜塩素酸ナトリウム又は沃素酸ナトリウム、過沃素酸
ナトリウム又は四酢酸鉛である。これらの酸化剤との反
応は、常法で、例えば不活性溶剤、例えばアセトン、酢
酸、ピリジン又は水、又は好ましくは水を含む不活性溶
剤混合物中で常温で、又は必要に応じて冷却若しくは加
熱しながら、例えば約り℃〜約100℃で行う。場合に
よりエーテル化されたグリコロイル基を場合によりエス
テル化されたオキサロ基に酸化する反応は、例えば含水
ピリジン又はアセトン中で過マンガン酸カリウムを用い
て室温で行うのが好ましい。アセタール化されたグリオ
キシル基及びイミノアセチル基を好ましくは酸性で、例
えば硫酸中の重クロム酸カリウムを用いて酸化し、α、
β−ジヒドロキシ化脂肪族カルボン酸のアシル基、例え
ば酒石酸のアシル基を好ましくは過沃素酸で酸化するが
、グリシル基の酸化には、アルカリ性媒体中で、例えば
p1110〜13、例えば11.5で鉄酸カリウム、又
は有機銀塩、例えばピコリン酸銀を使用するのが好まし
い。式−N = CH−R8の基を有機過酸、例えば過
酢酸又はm−クロロ過安息香酸を用いて、不活性溶剤、
例えは塩化メチレン、クロロホルム又はヘンゼン中で酸
化するのが好ましい。
に変える反応は、例えば酸化により行う。酸化は、常法
で適当な酸化剤と反応させることによって行うことがで
きる。適当な酸化剤は、特に酸化性重金属化合物、例え
ば銀化合物、例えば硝酸銀若しくはピコリン酸銀、重金
属の酸素酸、例えばマンガン(■)、マンガン(■)、
クロム(VT)及び鉄(III)又はハロゲンの酸素酸
或いはその無水物又は塩、例えばクロム酸、二酸化クロ
ム、重クロム酸カリウム、過マンガン酸カリウム、二酸
化マンガン、ヘキサシアノ鉄酸カリウム、スルフアミン
酸の存在で亜塩素酸ナトリウム、塩化ニッケルの存在で
次亜塩素酸ナトリウム又は沃素酸ナトリウム、過沃素酸
ナトリウム又は四酢酸鉛である。これらの酸化剤との反
応は、常法で、例えば不活性溶剤、例えばアセトン、酢
酸、ピリジン又は水、又は好ましくは水を含む不活性溶
剤混合物中で常温で、又は必要に応じて冷却若しくは加
熱しながら、例えば約り℃〜約100℃で行う。場合に
よりエーテル化されたグリコロイル基を場合によりエス
テル化されたオキサロ基に酸化する反応は、例えば含水
ピリジン又はアセトン中で過マンガン酸カリウムを用い
て室温で行うのが好ましい。アセタール化されたグリオ
キシル基及びイミノアセチル基を好ましくは酸性で、例
えば硫酸中の重クロム酸カリウムを用いて酸化し、α、
β−ジヒドロキシ化脂肪族カルボン酸のアシル基、例え
ば酒石酸のアシル基を好ましくは過沃素酸で酸化するが
、グリシル基の酸化には、アルカリ性媒体中で、例えば
p1110〜13、例えば11.5で鉄酸カリウム、又
は有機銀塩、例えばピコリン酸銀を使用するのが好まし
い。式−N = CH−R8の基を有機過酸、例えば過
酢酸又はm−クロロ過安息香酸を用いて、不活性溶剤、
例えは塩化メチレン、クロロホルム又はヘンゼン中で酸
化するのが好ましい。
式−NH−C(=O)−CNの基X8と窒化水素酸との
反応は、好ましくはトルエン又は類似の溶剤中で、アル
カリ金属アジドを酸、例えば塩化水素酸で処理すること
によって窒化水素酸をその場で形成しながら行うのが好
ましい。
反応は、好ましくはトルエン又は類似の溶剤中で、アル
カリ金属アジドを酸、例えば塩化水素酸で処理すること
によって窒化水素酸をその場で形成しながら行うのが好
ましい。
式−NHC(=O) −Re’ C式中Re’は1−位
が保護された5−テトラゾリル基を表す〕の基X8から
の保護基の脱離は、1−保護基に通常の方法で特にアシ
ドリシス、即ちエーテル、例えばアニソール中で酸、例
えばトリフルオロ酢酸で処理するか、又は例えばパラジ
ウムの存在で接触水素添加することによって行う。
が保護された5−テトラゾリル基を表す〕の基X8から
の保護基の脱離は、1−保護基に通常の方法で特にアシ
ドリシス、即ちエーテル、例えばアニソール中で酸、例
えばトリフルオロ酢酸で処理するか、又は例えばパラジ
ウムの存在で接触水素添加することによって行う。
一般式(XI)の出発原料は、例えば、一般式(X):
〔式中基R4+、R51及びR,lのうち1個はアミノ
基を表し、それとは異なる基R4+又はR5lは基R9
を表し、それとは異なる基R91は基RIOを表ず〕の
化合物又はその酸付加塩を対応する酸、例えば一般式: %式%) の酸又はその官能性誘導体と反応させることによって製
造される。一般式(XX■a)〜(XXVII C)の
酸の官能性誘導体は、殊に、エステル化、アミド化又は
無水物化されたカルボキシ基、例えば低級アルコキシカ
ルボニル基、場合により置換されタカルバモイル基、例
えばカルバモイル基若しくはイミダゾリル−1−力ルボ
ニル基、又はハロゲンカルボニル基、例えばクロロカル
ボニル基若シくはブロモカルボニル基、又は式−〇〇N
3若しくは−CON2 +1lal−の基を含む酸誘導
体である。一般式(XXVI[a)又は(XX■b)の
酸及びその官能性誘導体の例として、特に下記のものが
挙げられるニ一般式(XXVIa)の酸の官能性誘導体
として、オキサリルハロゲニド、例えば塩化オキサ゛リ
ル若しくは臭化オキサリル、トリ低級アルコキシ−及び
ジハロゲン低級アルコキシ酢酸低級アルキルエステル、
蓚酸イミノジアルキルエステル、例えばN−低級アルキ
ル蓚酸エステルアミジン、蓚酸ジチオ低級アルキル−1
例えば−ジメチルエステル、シアノホルミルクロリド又
はシアン、一般式(XXVI b )の酸及びその官能
性誘導体としては、グリコール酸及びその低級アルキル
エステル又は対応するラクチド、モノ−若しくはジ低級
アルコキシ酢酸エチルエステル、ハロゲン酢酸無水物、
例えばクロル酢酸無水物若しくはクロル酢酸クロリド及
び酒石酸、又は2.3−ジアセトキシコハク酸無水物、
更に塩化シンナモイル、塩化アセチル及びグリシンが挙
げられる。一般式(XX■C)の酸の官能性誘導体は、
特にその塩化物である。
基を表し、それとは異なる基R4+又はR5lは基R9
を表し、それとは異なる基R91は基RIOを表ず〕の
化合物又はその酸付加塩を対応する酸、例えば一般式: %式%) の酸又はその官能性誘導体と反応させることによって製
造される。一般式(XX■a)〜(XXVII C)の
酸の官能性誘導体は、殊に、エステル化、アミド化又は
無水物化されたカルボキシ基、例えば低級アルコキシカ
ルボニル基、場合により置換されタカルバモイル基、例
えばカルバモイル基若しくはイミダゾリル−1−力ルボ
ニル基、又はハロゲンカルボニル基、例えばクロロカル
ボニル基若シくはブロモカルボニル基、又は式−〇〇N
3若しくは−CON2 +1lal−の基を含む酸誘導
体である。一般式(XXVI[a)又は(XX■b)の
酸及びその官能性誘導体の例として、特に下記のものが
挙げられるニ一般式(XXVIa)の酸の官能性誘導体
として、オキサリルハロゲニド、例えば塩化オキサ゛リ
ル若しくは臭化オキサリル、トリ低級アルコキシ−及び
ジハロゲン低級アルコキシ酢酸低級アルキルエステル、
蓚酸イミノジアルキルエステル、例えばN−低級アルキ
ル蓚酸エステルアミジン、蓚酸ジチオ低級アルキル−1
例えば−ジメチルエステル、シアノホルミルクロリド又
はシアン、一般式(XXVI b )の酸及びその官能
性誘導体としては、グリコール酸及びその低級アルキル
エステル又は対応するラクチド、モノ−若しくはジ低級
アルコキシ酢酸エチルエステル、ハロゲン酢酸無水物、
例えばクロル酢酸無水物若しくはクロル酢酸クロリド及
び酒石酸、又は2.3−ジアセトキシコハク酸無水物、
更に塩化シンナモイル、塩化アセチル及びグリシンが挙
げられる。一般式(XX■C)の酸の官能性誘導体は、
特にその塩化物である。
−・般式(X)及び(XXVII a ) 〜(XXV
II c )の化合物又はその誘導体の反応は、常法で
、例えば水結合剤、例えば酸無水物、例えば五酸化燐、
又はジシクロへキシルカルボジイミド、又は例えば酸性
若しくは塩基性縮合剤、例えば鉱酸、例えば塩化水素酸
、又はアルカリ金属の水酸化物若しくは炭酸塩、例えば
水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は有機窒
素塩基、例えばトリエチルアミン若しくはピリジンの存
在で行うことができる。酸無水物、例えば酸クロリドと
の反応の場合には、縮合剤として有機窒素塩基を使用す
るのが好ましい。カルボン酸との反応は、水結合剤の存
在で実施するのが好ましい。必要に応じて、その都度不
活性溶剤中で常温で又は冷却又は加熱しながら、例えば
約り℃〜約100°Cの温度範囲で密閉容器中及び/又
は不活性ガス、例えば窒素下に操作する。
II c )の化合物又はその誘導体の反応は、常法で
、例えば水結合剤、例えば酸無水物、例えば五酸化燐、
又はジシクロへキシルカルボジイミド、又は例えば酸性
若しくは塩基性縮合剤、例えば鉱酸、例えば塩化水素酸
、又はアルカリ金属の水酸化物若しくは炭酸塩、例えば
水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は有機窒
素塩基、例えばトリエチルアミン若しくはピリジンの存
在で行うことができる。酸無水物、例えば酸クロリドと
の反応の場合には、縮合剤として有機窒素塩基を使用す
るのが好ましい。カルボン酸との反応は、水結合剤の存
在で実施するのが好ましい。必要に応じて、その都度不
活性溶剤中で常温で又は冷却又は加熱しながら、例えば
約り℃〜約100°Cの温度範囲で密閉容器中及び/又
は不活性ガス、例えば窒素下に操作する。
同様に、一般式(X)の化合物を場合によりエステル化
又はアミド化されたグリオキシル酸と縮合させることに
よって、X8が基R8−CH=N−を表す一般式(XI
)の化合物を製造することができる。
又はアミド化されたグリオキシル酸と縮合させることに
よって、X8が基R8−CH=N−を表す一般式(XI
)の化合物を製造することができる。
更に、χBが基−NH−Xs(式中XBはグリオキシロ
イル基を表す)を表す一般式(XIT)の化合物は、対
応するハロゲン−1例えばブロモアセチル化合物を好ま
しくは含水アルコール中でヘキサメチレンテトラミンと
共に加熱するか、又はジメチルスルホキシド中で四弗化
硼素酸銀で酸化することによって得られる。同様に、ク
ロロアセチル化合物をヘキサメチル燐酸トリアミド中で
ジシクロへキシル−18−クラウン−6−エーテルの存
在で重クロム酸カリウムで酸化することもできる。X8
が基−NH−Xs(式中XBはイミノアセチル基、例え
ば場合により置換されたベンジルイミノアセチル基を表
す)を表す一般式(Xrl)の化合物は、対応するグリ
シル化合物から出発して、ごれを対応するカルボニル化
合物、例えばヘンズアルデヒドと反応させ、こうして得
られた中間生成物、例えばN−ベンジリデングリシル化
合物を好ましくは反応条件下に転位させることによって
製造することができる。
イル基を表す)を表す一般式(XIT)の化合物は、対
応するハロゲン−1例えばブロモアセチル化合物を好ま
しくは含水アルコール中でヘキサメチレンテトラミンと
共に加熱するか、又はジメチルスルホキシド中で四弗化
硼素酸銀で酸化することによって得られる。同様に、ク
ロロアセチル化合物をヘキサメチル燐酸トリアミド中で
ジシクロへキシル−18−クラウン−6−エーテルの存
在で重クロム酸カリウムで酸化することもできる。X8
が基−NH−Xs(式中XBはイミノアセチル基、例え
ば場合により置換されたベンジルイミノアセチル基を表
す)を表す一般式(Xrl)の化合物は、対応するグリ
シル化合物から出発して、ごれを対応するカルボニル化
合物、例えばヘンズアルデヒドと反応させ、こうして得
られた中間生成物、例えばN−ベンジリデングリシル化
合物を好ましくは反応条件下に転位させることによって
製造することができる。
官能基で変形されたカルボキシ基としてイミノエーテル
基を有する、官能基で変形されたオキサロ基は、対応す
るシアノカルボニル化合物から出発して、対応するアル
コール、例えば低級アルカン(ジ)オール又はアミノ低
級アルカノールとの反応によって製造することができる
。
基を有する、官能基で変形されたオキサロ基は、対応す
るシアノカルボニル化合物から出発して、対応するアル
コール、例えば低級アルカン(ジ)オール又はアミノ低
級アルカノールとの反応によって製造することができる
。
本発明により得られる一般式(I)の化合物を自体公知
の方法で一般式(I)の他の化合物に変えることができ
る。
の方法で一般式(I)の他の化合物に変えることができ
る。
例えば、遊離カルボキシ基R6、R7及び/又はR8を
常法で、例えばジアゾ低級アルカン又は1、り低級アル
キルオキソニウム塩、トリ低級アルキルカルボキソニウ
ム塩若しくはジ低級アルキルカルボニウム塩、例えば−
ヘキサクロロアンチモネート若しくは一ヘキサフルオロ
ホスフェー1・で処理するか、又は殊に対応するアルコ
ール又はその反応性誘導体、例えばカルボン酸エステル
、亜燐酸エステル、亜硫酸エステル若しくは炭酸エステ
ル、例えば低級アルカノール、N、N−ジ低級アルキル
アミノ低級アルカノール、N、N−低級アルキレンアミ
ノ低級アルカノール、場合により置換されたN、N−(
アザ)−低級アルキレンアミノ低級アルカノール、N、
N−(オキサ)低級アルキレンアミノ低級アルカノール
若しくはN。
常法で、例えばジアゾ低級アルカン又は1、り低級アル
キルオキソニウム塩、トリ低級アルキルカルボキソニウ
ム塩若しくはジ低級アルキルカルボニウム塩、例えば−
ヘキサクロロアンチモネート若しくは一ヘキサフルオロ
ホスフェー1・で処理するか、又は殊に対応するアルコ
ール又はその反応性誘導体、例えばカルボン酸エステル
、亜燐酸エステル、亜硫酸エステル若しくは炭酸エステ
ル、例えば低級アルカノール、N、N−ジ低級アルキル
アミノ低級アルカノール、N、N−低級アルキレンアミ
ノ低級アルカノール、場合により置換されたN、N−(
アザ)−低級アルキレンアミノ低級アルカノール、N、
N−(オキサ)低級アルキレンアミノ低級アルカノール
若しくはN。
N−(チア)低級アルキレンアミノ低級アルカノール又
は低級アルカンカルボン酸エステル、1・り低級アルキ
ルホスファイト若しくはジ低級アルキルスルファイトと
反応させることによって、R6、R7及び/又はR8が
エステル化カルボキシ基を表す一般式(I)の化合物に
変えることができる。
は低級アルカンカルボン酸エステル、1・り低級アルキ
ルホスファイト若しくはジ低級アルキルスルファイトと
反応させることによって、R6、R7及び/又はR8が
エステル化カルボキシ基を表す一般式(I)の化合物に
変えることができる。
対応するアルコールとの反応自体は、酸性触媒、例えば
プロトン酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、硼酸、ベンゼンスルホン酸及び/又はトルエンスル
ホン酸の存在で不活性溶剤、特に使用したアルコールの
過剰分中で及び必要に応じて水結合剤の存在で及び/又
は反応水の蒸溜、例えば共沸蒸溜による除去下に及び/
又は温度を高めて行うのが好ましい。対応するアルコー
ルの反応性誘導体との反応は、常法で、カルボン酸エス
テル、亜燐酸エステル、亜硫酸エステル又は炭酸エステ
ルから出発して、例えば酸性触媒、例えは前記の触媒の
存在で、不活性溶剤、例えばトルエン、又は使用したア
ルコール誘導体若しくは対応するアルコールの過剰分中
で、必要に応じて、例えば反応水を共沸蒸溜で除去しな
がら実施することができる。鉱酸エステル又はスルホン
酸エステルから出発して、エステル化すべき酸を塩、例
えばナトリウム塩又はカリウム塩の形で使用し、必要に
応じて塩基性縮合剤、例えば無機塩基、例えばナトリウ
ム、カリウム若しくはカルシウムの水酸化物又は炭酸塩
、又は第三級有機窒素塩基、例えばトリエチルアミン若
しくはピリジンの存在で、及び/又は不活性溶剤、例え
ば前記の第三級窒素塩基又は極性溶剤、例えばジメチル
ホルムアミド中で及び/又は温度を高めて操作するのが
好ましい。オレフィンとの反応は、例えば酸性触媒、例
えばルイス酸、例えば三弗化硼素、スルホン酸、例えば
p−)ルエンスルポン酸、又は殊に塩基性触媒、例えば
水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムの存在で、好
ましくは不活性溶剤、例えばエーテル、例えばジエチル
エーテル又はテトラヒドロフラン中で行うことができる
。
プロトン酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、硼酸、ベンゼンスルホン酸及び/又はトルエンスル
ホン酸の存在で不活性溶剤、特に使用したアルコールの
過剰分中で及び必要に応じて水結合剤の存在で及び/又
は反応水の蒸溜、例えば共沸蒸溜による除去下に及び/
又は温度を高めて行うのが好ましい。対応するアルコー
ルの反応性誘導体との反応は、常法で、カルボン酸エス
テル、亜燐酸エステル、亜硫酸エステル又は炭酸エステ
ルから出発して、例えば酸性触媒、例えは前記の触媒の
存在で、不活性溶剤、例えばトルエン、又は使用したア
ルコール誘導体若しくは対応するアルコールの過剰分中
で、必要に応じて、例えば反応水を共沸蒸溜で除去しな
がら実施することができる。鉱酸エステル又はスルホン
酸エステルから出発して、エステル化すべき酸を塩、例
えばナトリウム塩又はカリウム塩の形で使用し、必要に
応じて塩基性縮合剤、例えば無機塩基、例えばナトリウ
ム、カリウム若しくはカルシウムの水酸化物又は炭酸塩
、又は第三級有機窒素塩基、例えばトリエチルアミン若
しくはピリジンの存在で、及び/又は不活性溶剤、例え
ば前記の第三級窒素塩基又は極性溶剤、例えばジメチル
ホルムアミド中で及び/又は温度を高めて操作するのが
好ましい。オレフィンとの反応は、例えば酸性触媒、例
えばルイス酸、例えば三弗化硼素、スルホン酸、例えば
p−)ルエンスルポン酸、又は殊に塩基性触媒、例えば
水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムの存在で、好
ましくは不活性溶剤、例えばエーテル、例えばジエチル
エーテル又はテトラヒドロフラン中で行うことができる
。
更に、遊離カルボキシ基R6、Rり及び/ Raは、ア
ンモニア又は少なくとも1個の水素原子を有するアミン
と常法で、中間に生成するアンモニウム塩を脱水しなが
ら、例えばヘンゼン又はトルエンとの共沸蒸溜又は乾式
加熱によって脱水しながら反応させることによってアミ
ド化カルボキシ基に変えることができる。
ンモニア又は少なくとも1個の水素原子を有するアミン
と常法で、中間に生成するアンモニウム塩を脱水しなが
ら、例えばヘンゼン又はトルエンとの共沸蒸溜又は乾式
加熱によって脱水しながら反応させることによってアミ
ド化カルボキシ基に変えることができる。
しかし、カルボキシ基をエステル化又はアミド化カルボ
キシ基に変える前記の反応を、R6、R9及び/又はR
8がカルボキシ基を表す一般式(1)の化合物をまず、
常法で、例えば燐又は硫黄のハロゲン化物、例えば三塩
化燐、三臭化燐、五塩化燐又番才塩化チオニルを用いて
反応性誘導体、例えば酸ハロゲニドに変えるか、又は対
応するアルコール又はアミンと反応させることにより反
応性エステル、即ち、電子吸引性構造を有するエステル
、例えばフェノール、チオフェノール、p−二トロフェ
ノール若しくはシアノメチルアルコールとのエステル、
又は反応性アミド、例えばイミダゾール若しくは3,5
−ジメチルピラゾールから誘導されたアミドに変え、得
られる反応性誘導体を次に常法で、例えばエステル交換
、アミド交換又はエステル化カルボキシ基及びアミド化
カルボキシ基の相互変換について以下に説明するように
、対応するアルコール、アンモニア又は少なくとも1個
の水素原子を有する対応するアミンと反応させて所望の
基R4、R6及び/又はRBに変えることができる。
キシ基に変える前記の反応を、R6、R9及び/又はR
8がカルボキシ基を表す一般式(1)の化合物をまず、
常法で、例えば燐又は硫黄のハロゲン化物、例えば三塩
化燐、三臭化燐、五塩化燐又番才塩化チオニルを用いて
反応性誘導体、例えば酸ハロゲニドに変えるか、又は対
応するアルコール又はアミンと反応させることにより反
応性エステル、即ち、電子吸引性構造を有するエステル
、例えばフェノール、チオフェノール、p−二トロフェ
ノール若しくはシアノメチルアルコールとのエステル、
又は反応性アミド、例えばイミダゾール若しくは3,5
−ジメチルピラゾールから誘導されたアミドに変え、得
られる反応性誘導体を次に常法で、例えばエステル交換
、アミド交換又はエステル化カルボキシ基及びアミド化
カルボキシ基の相互変換について以下に説明するように
、対応するアルコール、アンモニア又は少なくとも1個
の水素原子を有する対応するアミンと反応させて所望の
基R4、R6及び/又はRBに変えることができる。
エステル化カルボキシ基R6、R,及び/又はR8並び
にシアノ基R6及び/又はR,は、常法で、例えば触媒
、例えば塩基性又は酸性試薬、例えば強塩基、例えば水
酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は鉱酸、例
えば塩酸、硫酸若しくは燐酸の存在で加水分解すること
によって遊離カルボキシ基に加水分解し、更にシアノ基
R6及び/又はR7をカルバモイル基に加水分解するこ
とができる。同様に、エステル化カルボキシ基R6、R
7及び/又はR8を、例えばアンモニア又は対応する、
少なくとも1個の水素原子を有するアミンをアミド化カ
ルボキシ基に変えることができる。
にシアノ基R6及び/又はR,は、常法で、例えば触媒
、例えば塩基性又は酸性試薬、例えば強塩基、例えば水
酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は鉱酸、例
えば塩酸、硫酸若しくは燐酸の存在で加水分解すること
によって遊離カルボキシ基に加水分解し、更にシアノ基
R6及び/又はR7をカルバモイル基に加水分解するこ
とができる。同様に、エステル化カルボキシ基R6、R
7及び/又はR8を、例えばアンモニア又は対応する、
少なくとも1個の水素原子を有するアミンをアミド化カ
ルボキシ基に変えることができる。
更に、エステル化カルボキシ基R6、R7及び/又はR
8を常法で、例えば対応するアルコールの金属塩、例え
ばナトリウム塩若しくはカリウム塩又は対応するアルコ
ール自体と、触媒、例えば強塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム若しくは水酸化カリウム、又は強酸、例えば鉱酸、
例えば塩酸、硫酸若しくは燐酸、又は有機スルホン酸、
例えばp−)ルエンスルホン酸、又はルイス酸、例えば
三弗化硼素−エーテラートの存在で反応させることによ
って他のエステル化カルボキシ基にエステル交換するこ
とができる。
8を常法で、例えば対応するアルコールの金属塩、例え
ばナトリウム塩若しくはカリウム塩又は対応するアルコ
ール自体と、触媒、例えば強塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム若しくは水酸化カリウム、又は強酸、例えば鉱酸、
例えば塩酸、硫酸若しくは燐酸、又は有機スルホン酸、
例えばp−)ルエンスルホン酸、又はルイス酸、例えば
三弗化硼素−エーテラートの存在で反応させることによ
って他のエステル化カルボキシ基にエステル交換するこ
とができる。
アミド化カルボキシ基R6、Rq及び/又はR8を常法
で、例えば触媒、例えば強塩基、例えばアルカリ金属若
しくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば
すトリウム若しくはカリウムの水酸化物又番才炭酸塩、
又は強酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸又は燐酸の存
在で加水分解することにより遊離カルポギシ基に変える
ことかできる。
で、例えば触媒、例えば強塩基、例えばアルカリ金属若
しくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば
すトリウム若しくはカリウムの水酸化物又番才炭酸塩、
又は強酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸又は燐酸の存
在で加水分解することにより遊離カルポギシ基に変える
ことかできる。
更に、本発明により得られる化合物において、一方又は
両方のフェニル環に置換基を導入し、及び/又り才存在
する置換基を他の置換基に変えることができる。また、
低級アルキルハロゲニド又は低級アルケン又は低級アル
カン酸ハロゲニ1°若しくは一無水物と、その都度ルイ
ス酸、例えば三塩化アルミニウムの存在で反応させるこ
とによって低級アルキル基を導入することができる。更
に、例えばルイス酸、例えば塩化鉄(III)の存在で
ハロゲンで処理するか、又はN−クロロスクシンイミド
と反応させることによってハロゲンを導入することがで
きる。更に、例えば水素添加触媒、例えば活性炭付きパ
ラジウムの存在で水素で処理することによって低級アル
ケニル乱又は低級アルキニル基を低級アルキル基に還元
することができる。
両方のフェニル環に置換基を導入し、及び/又り才存在
する置換基を他の置換基に変えることができる。また、
低級アルキルハロゲニド又は低級アルケン又は低級アル
カン酸ハロゲニ1°若しくは一無水物と、その都度ルイ
ス酸、例えば三塩化アルミニウムの存在で反応させるこ
とによって低級アルキル基を導入することができる。更
に、例えばルイス酸、例えば塩化鉄(III)の存在で
ハロゲンで処理するか、又はN−クロロスクシンイミド
と反応させることによってハロゲンを導入することがで
きる。更に、例えば水素添加触媒、例えば活性炭付きパ
ラジウムの存在で水素で処理することによって低級アル
ケニル乱又は低級アルキニル基を低級アルキル基に還元
することができる。
更に、銅の存在でトリフルオロゴートメタンと反応させ
ることによってハロゲン、特に沃素をトリフルオロメチ
ル基で置換することができる。
ることによってハロゲン、特に沃素をトリフルオロメチ
ル基で置換することができる。
新規化合物は、前記のように、選択した出発原料及び操
作方法に応じて可能な一異性体の形で又はその混合物と
して、例えば不整炭素原子の数に応じて純粋な光学異性
体、例えば対掌体として、又は異性体混合物、例えばラ
セミ化合物、ジアステレオマー混合物又はラセミ化合物
の混合物として存在することができる。
作方法に応じて可能な一異性体の形で又はその混合物と
して、例えば不整炭素原子の数に応じて純粋な光学異性
体、例えば対掌体として、又は異性体混合物、例えばラ
セミ化合物、ジアステレオマー混合物又はラセミ化合物
の混合物として存在することができる。
得られたジアステレオマーの混合物及びラセミ化合物の
混合物は、成分の物理化学的性質の相違に基づいて公知
方法で、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶
によって純粋な異性体、ジアステレオマー又はラセミ化
合物に分離することができる。
混合物は、成分の物理化学的性質の相違に基づいて公知
方法で、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶
によって純粋な異性体、ジアステレオマー又はラセミ化
合物に分離することができる。
更に、得られるラセミ化合物を公知の方法で、例えば光
学活性溶剤からの再結晶によるか、微生物を用いるか、
又は酸性最終生成物をラセミ酸と塩を形成する光学活性
塩基と反応させ、この方法でfijられた塩を例えばそ
の溶解度の相違に基づいてジアステレオマーに分離し、
これから適当な試薬の作用によって対字体を遊離さ−U
ることによって光学的対掌体に分割するごとができる。
学活性溶剤からの再結晶によるか、微生物を用いるか、
又は酸性最終生成物をラセミ酸と塩を形成する光学活性
塩基と反応させ、この方法でfijられた塩を例えばそ
の溶解度の相違に基づいてジアステレオマーに分離し、
これから適当な試薬の作用によって対字体を遊離さ−U
ることによって光学的対掌体に分割するごとができる。
2種の対字体の・うち有効な方を111離するのか好ま
しい。
しい。
青られた一般式(1)の遊離化合物、例えばR6及び/
又聞R,がカルホキシ基を表し、及び/又i;+: R
aかカルボギシ基又は5−テトラゾリル基を表す化合物
を自体公知の方法で、通常溶解助剤又し;1希釈剤の存
在で、例えば塩基又はカルボン酸の適当な塩で処理する
ことにより塩に変えることができる。
又聞R,がカルホキシ基を表し、及び/又i;+: R
aかカルボギシ基又は5−テトラゾリル基を表す化合物
を自体公知の方法で、通常溶解助剤又し;1希釈剤の存
在で、例えば塩基又はカルボン酸の適当な塩で処理する
ことにより塩に変えることができる。
自体公知の方法で、例えば酸性試薬、例えば鉱酸又し7
1前記の塩形成性酸で処理するごとによって得られた塩
を′Mii!lt化合物に、また、得られたR8が酸伺
加塩を形成しうる遊離化合物をその酸付加塩に変えるこ
とができる。
1前記の塩形成性酸で処理するごとによって得られた塩
を′Mii!lt化合物に、また、得られたR8が酸伺
加塩を形成しうる遊離化合物をその酸付加塩に変えるこ
とができる。
塩を含めて本発明の化合物は、その水和物の形でiMら
れることもあり、また、結晶に使用する溶剤を含むこと
もある。
れることもあり、また、結晶に使用する溶剤を含むこと
もある。
遊離の形の新規化合物とその塩の形とは密接な関係があ
るので、以上及び以下の記載において、遊離化合物又は
その塩は、意義及び目的に応して対応する塩又は遊離化
合物をも意味するものとする。
るので、以上及び以下の記載において、遊離化合物又は
その塩は、意義及び目的に応して対応する塩又は遊離化
合物をも意味するものとする。
本発明は更に、任意の段階で中間生成物として得られる
化合物から出発し、残りの工程を実施するか、又は塩及
び/又はラセミ化合物又は対掌体の形で出発原料を使用
するか、又は特に反応条件下で出発原料を形成させる前
記方法の実施態様に関する。
化合物から出発し、残りの工程を実施するか、又は塩及
び/又はラセミ化合物又は対掌体の形で出発原料を使用
するか、又は特に反応条件下で出発原料を形成させる前
記方法の実施態様に関する。
本発明方法及びその前段階において使用する新規出発原
料及び中間生成物も、同様に本発明の対象である。
料及び中間生成物も、同様に本発明の対象である。
前記の、特に好ましいとして説明した化合物を生じるよ
うに出発原料を使用し、反応条件を選択するのが好まし
い。
うに出発原料を使用し、反応条件を選択するのが好まし
い。
本発明は、同様に、一般式(1)の本発明による化合物
又はその医薬に使用しうる塩を含む医薬製剤に関する。
又はその医薬に使用しうる塩を含む医薬製剤に関する。
本発明による医薬製剤は、温血動物に外用及び局所並び
に腸管内、例えば経口又は直腸内投与及び腸管外投与に
使用し、また溢血動物に吸入するため使用され、有効成
分を単独で、又は医薬に許容しうる賦形剤と一緒に含む
ものである。有効成分の投与量は、温血動物の種、年齢
及び個々の状態、並びに投与方法に左右される。
に腸管内、例えば経口又は直腸内投与及び腸管外投与に
使用し、また溢血動物に吸入するため使用され、有効成
分を単独で、又は医薬に許容しうる賦形剤と一緒に含む
ものである。有効成分の投与量は、温血動物の種、年齢
及び個々の状態、並びに投与方法に左右される。
新規医薬製剤は有効成分を例えば約10%〜約95%、
好ましくは約20%〜約90%含む。本発明による医薬
製剤は、例えばエアロゾル若しく ゛はスプレーの形
又は投与単位形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤、坐
剤又はアンプル剤の形で存在する。
好ましくは約20%〜約90%含む。本発明による医薬
製剤は、例えばエアロゾル若しく ゛はスプレーの形
又は投与単位形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤、坐
剤又はアンプル剤の形で存在する。
本発明の医薬製剤は、自体公知の方法、例えば常用の混
合、造粒、糖衣かけ、熔解又は凍結乾燥操作によって製
造される。経口投与する医薬製剤は、有効成分を固体賦
形剤と混合し、得られた混合物を場合により造粒し、混
合物又は顆粒を必要に応じて適当な助剤を添加した後、
錠剤又は糖衣錠コアに加工することによって得られる。
合、造粒、糖衣かけ、熔解又は凍結乾燥操作によって製
造される。経口投与する医薬製剤は、有効成分を固体賦
形剤と混合し、得られた混合物を場合により造粒し、混
合物又は顆粒を必要に応じて適当な助剤を添加した後、
錠剤又は糖衣錠コアに加工することによって得られる。
適当な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖類、例えば乳糖
、蔗糖、マンニット若しくはソルビット、セルロース製
剤及び/又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシウム
若しくは燐酸水素カルシウム、更に結合剤、例えばトウ
モロコシ澱粉、小麦澱粉、米鍛粉若しくはバレイショ眼
粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラガント 又はポリビニルピロリドン、及び/又は必要に応じて崩
壊剤、例えば前記の澱粉、更にカルボキシメチル澱粉、
架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸若しくは
その塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。助剤は、
特に流動性調節剤及び?lt沢剤、例えば珪酸、タルク
、ステアリン酸若しくはその塩、例えばステアリン酸マ
グネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び/又はポ
リエチレングリコールである。糖衣錠コアに適当な、場
合により耐胃液性皮膜を施すことができ、その際、殊に
、場合によりアラビアゴム、タルク、ボリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタン
を含む濃厚糖溶液、又は適当な有機溶剤又は溶剤混合物
に熔かしたラッカー溶液、又は耐胃液性皮膜を製造する
ために、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロ
ースフタレート若しくはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートの溶液を使用する。例えば活性物質の
異なる投与量を示すため、錠剤または糖衣錠の皮膜に色
素又は顔料を添加することができる。
、蔗糖、マンニット若しくはソルビット、セルロース製
剤及び/又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシウム
若しくは燐酸水素カルシウム、更に結合剤、例えばトウ
モロコシ澱粉、小麦澱粉、米鍛粉若しくはバレイショ眼
粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラガント 又はポリビニルピロリドン、及び/又は必要に応じて崩
壊剤、例えば前記の澱粉、更にカルボキシメチル澱粉、
架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸若しくは
その塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。助剤は、
特に流動性調節剤及び?lt沢剤、例えば珪酸、タルク
、ステアリン酸若しくはその塩、例えばステアリン酸マ
グネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び/又はポ
リエチレングリコールである。糖衣錠コアに適当な、場
合により耐胃液性皮膜を施すことができ、その際、殊に
、場合によりアラビアゴム、タルク、ボリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタン
を含む濃厚糖溶液、又は適当な有機溶剤又は溶剤混合物
に熔かしたラッカー溶液、又は耐胃液性皮膜を製造する
ために、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロ
ースフタレート若しくはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートの溶液を使用する。例えば活性物質の
異なる投与量を示すため、錠剤または糖衣錠の皮膜に色
素又は顔料を添加することができる。
他の経口投与に使用しうる医薬製剤は硬質ゼラチンカプ
セル及びゼラチン及び軟化剤、例えばグリセリン若しく
はソルビットから成る軟質密封カプセルである。硬質カ
プセルは有効成分を顆粒の形で、例えば充填剤、例えば
乳糖、結合剤、例えば澱粉、及び/又は湯沢剤、例えば
タルク若しくはステアリン酸マグネシウム及び場合によ
り安定剤と混合して含むことができる。軟質カプセルに
おいては有効成分を適当な液体、例えば脂肪油、パラフ
ィン油又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁
しておくのが好ましく、その際同様に安定剤を添加して
もよい。
セル及びゼラチン及び軟化剤、例えばグリセリン若しく
はソルビットから成る軟質密封カプセルである。硬質カ
プセルは有効成分を顆粒の形で、例えば充填剤、例えば
乳糖、結合剤、例えば澱粉、及び/又は湯沢剤、例えば
タルク若しくはステアリン酸マグネシウム及び場合によ
り安定剤と混合して含むことができる。軟質カプセルに
おいては有効成分を適当な液体、例えば脂肪油、パラフ
ィン油又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁
しておくのが好ましく、その際同様に安定剤を添加して
もよい。
直腸内に使用しうる医薬製剤としては、例えば有効成分
と坐剤基剤との混合物から成る坐剤が該当する。坐剤基
剤としては、例えば天然若しくは合成のトリグリセリド
、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は
高級アルカノールが適当である。更に、有効成分と基剤
との混合物を含むゼラチン−直腸カプセルを使用するこ
ともできる。基剤としては、例えば液状トリグリセリド
、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素が
該当する。
と坐剤基剤との混合物から成る坐剤が該当する。坐剤基
剤としては、例えば天然若しくは合成のトリグリセリド
、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は
高級アルカノールが適当である。更に、有効成分と基剤
との混合物を含むゼラチン−直腸カプセルを使用するこ
ともできる。基剤としては、例えば液状トリグリセリド
、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素が
該当する。
腸管外投与には、特に水溶性の有効成分、例えば水溶性
塩の水溶液、更に有効成分の懸濁液、例えば相応する油
性注射用懸濁液(適当な親油性溶剤又はビヒクル、例え
ば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例
えばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドを使用す
る)又は水性注射用懸濁液(粘度上昇性物質、例えばす
l− IJウムカルボキシメチルセルロース、ソルビッ
ト及び/又はデキストラン及び場合により安定剤を含む
)が適当である。
塩の水溶液、更に有効成分の懸濁液、例えば相応する油
性注射用懸濁液(適当な親油性溶剤又はビヒクル、例え
ば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例
えばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドを使用す
る)又は水性注射用懸濁液(粘度上昇性物質、例えばす
l− IJウムカルボキシメチルセルロース、ソルビッ
ト及び/又はデキストラン及び場合により安定剤を含む
)が適当である。
鼻内又は口内投与により呼吸路を治療するだめの吸入製
剤は、例えば薬理有効成分を粉又は溶液若しくは懸濁液
の滴の形で分配し・うるエアロゾル又はスプレーである
。粉末の分散性を有する製剤は、有効成分の他に通常、
室温以下の沸点を有する液体噴射ガス並びに、必要に応
じて、賦形剤、例えば液体又は固体の非イオン性若しく
はアニオン性表面活性剤及び/又は希釈剤を含む。薬理
有効成分が溶解している製剤は、この他に適当な噴射剤
、更に必要に応じて、付加的溶剤及び/又は安定剤を含
む。噴射ガスの代わりに、圧縮空気を使用することもで
き、その際これを適当な圧縮及び放圧装置を用いて必要
に応じて製造することができる。
剤は、例えば薬理有効成分を粉又は溶液若しくは懸濁液
の滴の形で分配し・うるエアロゾル又はスプレーである
。粉末の分散性を有する製剤は、有効成分の他に通常、
室温以下の沸点を有する液体噴射ガス並びに、必要に応
じて、賦形剤、例えば液体又は固体の非イオン性若しく
はアニオン性表面活性剤及び/又は希釈剤を含む。薬理
有効成分が溶解している製剤は、この他に適当な噴射剤
、更に必要に応じて、付加的溶剤及び/又は安定剤を含
む。噴射ガスの代わりに、圧縮空気を使用することもで
き、その際これを適当な圧縮及び放圧装置を用いて必要
に応じて製造することができる。
外用及び局所に適用する医薬製剤は、例えば皮iの治i
には、ローション及びクリーム(液体又は半固体の水中
油型或いは油中水型エマルジョンを含む)、及び軟膏(
好ましくは保存剤を含む)、目の治療には、活性化合物
を水溶液又は油性溶液中に含む点眼薬及び好ましくは滅
菌状態で製造される眼軟膏、鼻の治療には、粉剤、エア
ロゾル及びスプレー(呼吸路の治療用に記載したのと同
様)、及び昇口に迅速に吸入させることによって投与す
る!I粉剤、及び活性化合物を水溶液又は油性溶液中に
含む点鼻薬、又は口の局所治療には、活性化合物を一般
に糖及びアラビアゴム又はトラガントから成る物質(矯
味薬が添加されていてもよい)中に含む薬入糖菓、並び
に活性物質を不活性物質、例えばゼラチン及びグリセリ
ン又は糖及びアラビアゴムを含む錠剤である。
には、ローション及びクリーム(液体又は半固体の水中
油型或いは油中水型エマルジョンを含む)、及び軟膏(
好ましくは保存剤を含む)、目の治療には、活性化合物
を水溶液又は油性溶液中に含む点眼薬及び好ましくは滅
菌状態で製造される眼軟膏、鼻の治療には、粉剤、エア
ロゾル及びスプレー(呼吸路の治療用に記載したのと同
様)、及び昇口に迅速に吸入させることによって投与す
る!I粉剤、及び活性化合物を水溶液又は油性溶液中に
含む点鼻薬、又は口の局所治療には、活性化合物を一般
に糖及びアラビアゴム又はトラガントから成る物質(矯
味薬が添加されていてもよい)中に含む薬入糖菓、並び
に活性物質を不活性物質、例えばゼラチン及びグリセリ
ン又は糖及びアラビアゴムを含む錠剤である。
本発明は、同様に薬理活性化合物、例えば抗アレルギー
剤又は特に消炎剤としての、好ましくば医薬製剤の形で
の一般式(I)の新規化合物及びその塩の使用に関する
。約10kgの温Iff動物に投与する、−日の投与量
は約200■〜約1200■である。
剤又は特に消炎剤としての、好ましくば医薬製剤の形で
の一般式(I)の新規化合物及びその塩の使用に関する
。約10kgの温Iff動物に投与する、−日の投与量
は約200■〜約1200■である。
次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、決して本
発明の範囲を限定するものではない。温度は摂氏で示す
。
発明の範囲を限定するものではない。温度は摂氏で示す
。
実施例1
塩化メチレン60mI中の3− (3−(4−アセチル
−3−ヒドロキシ−’1−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシ〕−6−メチルアニリン7.5g(2
1ミリモル)及びトリエチルアミン3.0g(21ミリ
モル)の、0℃に冷却した溶液に、約5分以内に塩化メ
チレン8ml中のクロロ蓚酸メチルエステル1.9m1
(21ミリモル)の溶液を滴加する。室温で90分攪拌
し、反応混合物を氷水上に注ぎ、有機相を分離する。塩
化メチレン相を水で洗浄し、硫酸すI・リウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮する。残渣を塩化メチレン/エーテル
から結晶して、融点125〜127°CのN−(3−〔
3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピ
ル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−6−メチル−フ
ェニル)−オキサミド酸メチルエステルを得る。
−3−ヒドロキシ−’1−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシ〕−6−メチルアニリン7.5g(2
1ミリモル)及びトリエチルアミン3.0g(21ミリ
モル)の、0℃に冷却した溶液に、約5分以内に塩化メ
チレン8ml中のクロロ蓚酸メチルエステル1.9m1
(21ミリモル)の溶液を滴加する。室温で90分攪拌
し、反応混合物を氷水上に注ぎ、有機相を分離する。塩
化メチレン相を水で洗浄し、硫酸すI・リウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮する。残渣を塩化メチレン/エーテル
から結晶して、融点125〜127°CのN−(3−〔
3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピ
ル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−6−メチル−フ
ェニル)−オキサミド酸メチルエステルを得る。
3− (1−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−’1−
n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシューアニ
リンから出発して同様の方法で、融点124〜125℃
のN−(3−(3−、(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕
−フェニル)−オキサミド酸メチルエステルが得られる
。
n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシューアニ
リンから出発して同様の方法で、融点124〜125℃
のN−(3−(3−、(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕
−フェニル)−オキサミド酸メチルエステルが得られる
。
出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる。
きる。
エチルメチルケトン100m1中の4−メチル−3−二
トローフエノール5.1g(33ミリモル)及びか焼し
た炭酸カリウム4.6g(33ミリモル)の懸濁液をス
パーチルの先に付けた沃化カリウム及び9.5g(30
ミリモル)の4−(3−ブロモプロポキシ)−2−ヒド
ロキシ−3−プロピル−アセトフェノンと混合し、14
時間加熱還流する。
トローフエノール5.1g(33ミリモル)及びか焼し
た炭酸カリウム4.6g(33ミリモル)の懸濁液をス
パーチルの先に付けた沃化カリウム及び9.5g(30
ミリモル)の4−(3−ブロモプロポキシ)−2−ヒド
ロキシ−3−プロピル−アセトフェノンと混合し、14
時間加熱還流する。
反応混合物を冷却し、水上に注ぎ、エーテルで3回抽出
する。有機相を水で洗浄し、合し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に濃縮乾燥する。残渣を結晶させると、
融点90〜91°Cの3−〔3−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシ〕−6−メチル−ニトロベンゼンが得られる。
する。有機相を水で洗浄し、合し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に濃縮乾燥する。残渣を結晶させると、
融点90〜91°Cの3−〔3−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシ〕−6−メチル−ニトロベンゼンが得られる。
m−二トロフェノールから出発して同様の方法で、融点
71〜72℃の3− C3−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオ
キシ〕−ニトロベンゼンが得られる。
71〜72℃の3− C3−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオ
キシ〕−ニトロベンゼンが得られる。
テトラヒドロフラン90m1中の3−〔3〜(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシ〕−6−メチル−ニトロベンゼン9
.1g(23,5ミリモル)の溶液にラネーニッケル1
.0gを加え、室温で水素添加する。触媒をr別し、テ
トラヒドロフランで洗浄する。1戸液を減圧下に蒸発乾
燥する。こうしてRf値= 0.12 (シリカゲル/
塩化メチレン)の3− (3−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシュー6−メチル−アニリンが得られる。
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシ〕−6−メチル−ニトロベンゼン9
.1g(23,5ミリモル)の溶液にラネーニッケル1
.0gを加え、室温で水素添加する。触媒をr別し、テ
トラヒドロフランで洗浄する。1戸液を減圧下に蒸発乾
燥する。こうしてRf値= 0.12 (シリカゲル/
塩化メチレン)の3− (3−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシュー6−メチル−アニリンが得られる。
3− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−二トロ
ベンゼンから出発して同様の方法で融点76〜77℃(
エーテル/石油エーテル)の3− (3−(4−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシフ−アニリンが得られる。
−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−二トロ
ベンゼンから出発して同様の方法で融点76〜77℃(
エーテル/石油エーテル)の3− (3−(4−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシフ−アニリンが得られる。
実施例2
メタノール60m1及び水20m1中のN−(3−(i
(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−
フェノキシ)−プロピルオキシフ−6−メチル−フェニ
ル)−オキサミド酸メチルエステル8゜60g(19,
4ミリモル)の懸濁液にIN苛性ソーダ20m1を加え
、10分加熱還流する。
(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−
フェノキシ)−プロピルオキシフ−6−メチル−フェニ
ル)−オキサミド酸メチルエステル8゜60g(19,
4ミリモル)の懸濁液にIN苛性ソーダ20m1を加え
、10分加熱還流する。
反応混合物を冷却し、沈澱した生成物をr別する。
こうして融点200〜203℃のN−(3−(3−(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロヒル−フェ
ノキシ)−プロピルオキシ)−6−メチル−フェニル)
−オキサミド酸のナトリウム塩が得られる。
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロヒル−フェ
ノキシ)−プロピルオキシ)−6−メチル−フェニル)
−オキサミド酸のナトリウム塩が得られる。
同様の方法で融点200℃(分解)のN−(3−{4−
アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシ)−フェニル)−オキサミド酸
のすトリウム塩を裂造することができる。
アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシ)−フェニル)−オキサミド酸
のすトリウム塩を裂造することができる。
実施例3
塩化メチレン140m1中の3− (3−(4−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシ〕 −4−ブロモ−6−メチルアニリ
ン14.0g(32ミリモル)及びトリエチルアミン4
.9mlの、0℃に冷却した溶液に、約5分以内に塩化
メチレン101中のクロロ蓚酸メチルエステル3.2m
lの溶液を滴加し、次いで、室温で更に90分攪拌する
。反応混合物を氷水上に注ぎ、有機相を分離し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。
ル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシ〕 −4−ブロモ−6−メチルアニリ
ン14.0g(32ミリモル)及びトリエチルアミン4
.9mlの、0℃に冷却した溶液に、約5分以内に塩化
メチレン101中のクロロ蓚酸メチルエステル3.2m
lの溶液を滴加し、次いで、室温で更に90分攪拌する
。反応混合物を氷水上に注ぎ、有機相を分離し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。
残渣を酢酸エステル/エーテル/石油エーテルから結晶
すると、融点92〜93℃のN−(3−(3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシュー4−ブロモ−6−メチル−フ
ェニル)−オキサミド酸メチルエステルが得られる。
すると、融点92〜93℃のN−(3−(3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシュー4−ブロモ−6−メチル−フ
ェニル)−オキサミド酸メチルエステルが得られる。
同様の方法で、下記の化合物が得られる:融点108〜
110℃(酢酸エステル/石油ニーチル)のN−(3−
(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−メチル−
フェニル)−オキサミド酸メチルエステル 融点108〜109℃(塩化メチレン/エーテル)のN
−(3−(5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
n−プロピル−フェノキシ)−ペンチルオキシ〕−フェ
ニル)−オキサミド酸メチルエステル 融点109〜110℃(エーテル/石油エーテル)のN
−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−4−
クロロ−6−ドリフルオロメチルーフエニル)−オキサ
ミド酸メチルエステルRf値=0.17(シリカゲル/
塩化メチレン)を有する油としてN−(3−(3−(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェ
ノキシ)−プロピルオキシ)−2,4,6−)リクロロ
ーフェニル)−オキサミド酸メチルエステル及び 融点I11〜112℃(酢酸エーテル/石油エーテル)
のN−(3−〔3−(4−アセチル−3−ヒト′ロキシ
ー2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ)
−4,6−ジメヂルーフエニル)−オキザミド酸メチル
エステル 出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる。
110℃(酢酸エステル/石油ニーチル)のN−(3−
(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−メチル−
フェニル)−オキサミド酸メチルエステル 融点108〜109℃(塩化メチレン/エーテル)のN
−(3−(5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
n−プロピル−フェノキシ)−ペンチルオキシ〕−フェ
ニル)−オキサミド酸メチルエステル 融点109〜110℃(エーテル/石油エーテル)のN
−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−4−
クロロ−6−ドリフルオロメチルーフエニル)−オキサ
ミド酸メチルエステルRf値=0.17(シリカゲル/
塩化メチレン)を有する油としてN−(3−(3−(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェ
ノキシ)−プロピルオキシ)−2,4,6−)リクロロ
ーフェニル)−オキサミド酸メチルエステル及び 融点I11〜112℃(酢酸エーテル/石油エーテル)
のN−(3−〔3−(4−アセチル−3−ヒト′ロキシ
ー2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ)
−4,6−ジメヂルーフエニル)−オキザミド酸メチル
エステル 出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる。
エチルメチルケトン100m1中の2−ブロモー4−メ
チル−5−二トロフェノール9.8g(42ミリモル)
及びか焼した炭酸カリウム6.4g(46,6ミリモル
〉の懸濁液にスパーチルの先にイ」けた沃化カリウム及
び14.7g(46,6ミリモル)の4−(3−ブロモ
プロポキシ)−2−ヒドロキシ−3−n−プロピル−ア
セトフェノンを加え、7時間加〃)還流する。反応混合
物を冷却し、水−にに注ぎ、エーテルで3回抽出する。
チル−5−二トロフェノール9.8g(42ミリモル)
及びか焼した炭酸カリウム6.4g(46,6ミリモル
〉の懸濁液にスパーチルの先にイ」けた沃化カリウム及
び14.7g(46,6ミリモル)の4−(3−ブロモ
プロポキシ)−2−ヒドロキシ−3−n−プロピル−ア
セトフェノンを加え、7時間加〃)還流する。反応混合
物を冷却し、水−にに注ぎ、エーテルで3回抽出する。
有機相を水で洗浄し、合し、硫酸すトリウムにで乾燥し
、減圧下に濃縮する。残渣を結晶させると、融点100
〜101℃(エーテル)の3− (3−(4−アセチル
−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル一フェノキシ〕−
プロピルオキシ〕−4−ブロモ−6−メチル−ニトロベ
ンゼンが得られる。
、減圧下に濃縮する。残渣を結晶させると、融点100
〜101℃(エーテル)の3− (3−(4−アセチル
−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル一フェノキシ〕−
プロピルオキシ〕−4−ブロモ−6−メチル−ニトロベ
ンゼンが得られる。
同様の方法で下記の化合物が得られる:融点79〜80
“C(エーテル)の3− C3−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシ〕 −2−メチル−ニトロベンゼン 融点52〜54°Cの3− (5−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−n〜プロピル−フェノキシ)−ペン
チルオキシ〕−ニトロヘンゼン 融点112〜113°C(エタノール)の3−〔3−(
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−プロピルオキシ〕 −4−クロロ−6−ド
リフルオロメチルー二トロベンゼン融点91〜92℃(
エーテル/石油エーテル)の3− C3− (4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシ〕ー2.4.6ー1〜リクロロ−二
トロヘンゼン及び 融点89〜91°C(エーテル/石油エーテル)の3−
〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシシー4,6ーシメ
チルー二トロベンセン。
“C(エーテル)の3− C3−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシ〕 −2−メチル−ニトロベンゼン 融点52〜54°Cの3− (5−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−n〜プロピル−フェノキシ)−ペン
チルオキシ〕−ニトロヘンゼン 融点112〜113°C(エタノール)の3−〔3−(
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−プロピルオキシ〕 −4−クロロ−6−ド
リフルオロメチルー二トロベンゼン融点91〜92℃(
エーテル/石油エーテル)の3− C3− (4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシ〕ー2.4.6ー1〜リクロロ−二
トロヘンゼン及び 融点89〜91°C(エーテル/石油エーテル)の3−
〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシシー4,6ーシメ
チルー二トロベンセン。
テトラヒドロフラン160ml中の3−C3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシ〕 −4−ブロモ−6−メチルー
二トロヘンゼン1 5. 9 g(34.1ミリモル)
の溶液にラネーニッケル3.0gを加え、室温で水素添
加する。触媒を戸別し、テI〜ラヒドロフランで洗浄す
る。2戸液を減圧下に蒸発乾燥する。こうして、融点1
08〜109℃(エーテル/石油エーテル)の3− (
3− (4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−4−ブロモ−
6−メチル−アニリンが得られる。
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシ〕 −4−ブロモ−6−メチルー
二トロヘンゼン1 5. 9 g(34.1ミリモル)
の溶液にラネーニッケル3.0gを加え、室温で水素添
加する。触媒を戸別し、テI〜ラヒドロフランで洗浄す
る。2戸液を減圧下に蒸発乾燥する。こうして、融点1
08〜109℃(エーテル/石油エーテル)の3− (
3− (4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−4−ブロモ−
6−メチル−アニリンが得られる。
同様の方法で下記の化合物が得られる:融点99〜10
0°C(エーテル/石油エーテル)の3− (1− (
4−アセチル−3−ヒドロキシ〜2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−プロピルオキシ〕 −2−メチルルアニリ
ン、 Rf 値=0.4 4 (シリカゲル、塩化メチレン/
酢酸エステル−10:1)の油としてl− (5−(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェ
ノキシ)−ペンチルオキシ〕ーアニリン、 融点107〜108°C(メタノール)の3−〔3−(
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−プロピルオキシュー4〜クロロ−6−ドリ
フルオロメチルーアニリン、融点57〜58°Cの3−
(3− (4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−
プロピル−フェノキシ)ープロビルオキシ)−2.4.
5−)リクロローアニリン、及び 融点72〜73℃の3− (3− (4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロ
ピルオキシ)−4.6−シメチルーアニリン。
0°C(エーテル/石油エーテル)の3− (1− (
4−アセチル−3−ヒドロキシ〜2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−プロピルオキシ〕 −2−メチルルアニリ
ン、 Rf 値=0.4 4 (シリカゲル、塩化メチレン/
酢酸エステル−10:1)の油としてl− (5−(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェ
ノキシ)−ペンチルオキシ〕ーアニリン、 融点107〜108°C(メタノール)の3−〔3−(
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−プロピルオキシュー4〜クロロ−6−ドリ
フルオロメチルーアニリン、融点57〜58°Cの3−
(3− (4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−
プロピル−フェノキシ)ープロビルオキシ)−2.4.
5−)リクロローアニリン、及び 融点72〜73℃の3− (3− (4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロ
ピルオキシ)−4.6−シメチルーアニリン。
実施例4
メタノール120ml及びIN苛性ソーダ30.4ml
中のN−+3− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
〕−4−ブロモ−6−メチル−フェニル)−オキサミド
酸メチルエステル15.1 g(29ミリモル)の懸濁
液を90分加熱還流する。
中のN−+3− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
〕−4−ブロモ−6−メチル−フェニル)−オキサミド
酸メチルエステル15.1 g(29ミリモル)の懸濁
液を90分加熱還流する。
反応混合物を減圧下に濃縮し、アセトン及び希苛性ソー
ダ中に熔解させ、希塩酸で酸性にする。沈澱した生成物
を1F別し、アセトン/水で洗浄し、イソプロパツール
から再結晶させる。こうして、融点191〜192℃の
N−+a−(3−1<4−7セチルー3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕
−4−ブロモ−6−メチル−フェニル)−オキサミド酸
が得られる。この生成物10.9 g (21,5ミリ
モル)をイソプロパツール450m1中に還流下に溶解
させ、次いでイソプロパツール30m1中のトリエタノ
ールアミン3.20g(21,5ミリモル)の溶液を加
える。この溶液を冷却し、減圧下に約1/3に濃縮する
。エーテルを添加すると、結晶し始める。
ダ中に熔解させ、希塩酸で酸性にする。沈澱した生成物
を1F別し、アセトン/水で洗浄し、イソプロパツール
から再結晶させる。こうして、融点191〜192℃の
N−+a−(3−1<4−7セチルー3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕
−4−ブロモ−6−メチル−フェニル)−オキサミド酸
が得られる。この生成物10.9 g (21,5ミリ
モル)をイソプロパツール450m1中に還流下に溶解
させ、次いでイソプロパツール30m1中のトリエタノ
ールアミン3.20g(21,5ミリモル)の溶液を加
える。この溶液を冷却し、減圧下に約1/3に濃縮する
。エーテルを添加すると、結晶し始める。
沈澱した生成物をr別し、エーテルで洗浄する。
こうして、融点85〜86℃のN−(3−(3−(4−
アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシ〕−4−ブロモ−6−メチル−
フェニル)−オキサミド酸のトリエタノールアンモニウ
ム塩が得られる。
アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシ〕−4−ブロモ−6−メチル−
フェニル)−オキサミド酸のトリエタノールアンモニウ
ム塩が得られる。
同様の方法で、N−(3−(3=(4〜アセチル−3−
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシ〕−2−メチル−フェニル)−オキサミド酸メ
チルエステルから出発して融点146〜148℃(トル
エン)のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキ
シ〕−2−メチル−フェニル)−オキサミド酸及び融点
114〜115℃のそのトリエタノールアンモニウム塩
が得られ、また、 N−(3−(5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−n−プロピル−フェノキシ)−ペンデルオキシ〕−フ
ェニル)−オキサミド酸メチルエステルから出発して融
点117〜118℃(トルエン)のN−(3−(5−(
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−ペンチルオキシューフェニル)−オキサミ
ド酸及びその1〜リエタノールアンモニウム塩が得られ
、N−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
’1−n−プロとルーフエノキシ)−プロピルオキシ〕
−4−クロロ−6−トリフルオロメチルーフエニル)−
オキサミド酸メチルエステルから出発して融点173〜
174℃のN−(3−(3〜(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオ
キシ〕−4−クロロ−6−トリフルオロメチルーフエニ
ル)−オキサミド酸及び融点94〜95℃のそのトリエ
タノールアンモニウム塩が得られ、 N−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ)−2
,4,,6−トリクロローフエニル)−オキサミド酸メ
チルエステルから出発して融点151〜152℃(エー
テル/石油エーテル)のN”−(3−(1−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシ)−2,4,6−トリクロローフエ
ニル)−オキサミド酸及びそのトリエタノールアンモニ
ウム塩が得られ、また、 N’−(3−[3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ)’
−4,6−シメチルーフエニル)−オキサミド酸メチル
エステルから出発して融点197〜198℃(酢酸エス
テル/石油エーテル)のN−(3−(3−(4−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシ)−4,6−シメチルーフエニル)−
オキサミド酸及びそのトリエタノールアンモニウム塩が
得られる。
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシ〕−2−メチル−フェニル)−オキサミド酸メ
チルエステルから出発して融点146〜148℃(トル
エン)のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキ
シ〕−2−メチル−フェニル)−オキサミド酸及び融点
114〜115℃のそのトリエタノールアンモニウム塩
が得られ、また、 N−(3−(5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−n−プロピル−フェノキシ)−ペンデルオキシ〕−フ
ェニル)−オキサミド酸メチルエステルから出発して融
点117〜118℃(トルエン)のN−(3−(5−(
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−ペンチルオキシューフェニル)−オキサミ
ド酸及びその1〜リエタノールアンモニウム塩が得られ
、N−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
’1−n−プロとルーフエノキシ)−プロピルオキシ〕
−4−クロロ−6−トリフルオロメチルーフエニル)−
オキサミド酸メチルエステルから出発して融点173〜
174℃のN−(3−(3〜(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオ
キシ〕−4−クロロ−6−トリフルオロメチルーフエニ
ル)−オキサミド酸及び融点94〜95℃のそのトリエ
タノールアンモニウム塩が得られ、 N−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ)−2
,4,,6−トリクロローフエニル)−オキサミド酸メ
チルエステルから出発して融点151〜152℃(エー
テル/石油エーテル)のN”−(3−(1−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシ)−2,4,6−トリクロローフエ
ニル)−オキサミド酸及びそのトリエタノールアンモニ
ウム塩が得られ、また、 N’−(3−[3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ)’
−4,6−シメチルーフエニル)−オキサミド酸メチル
エステルから出発して融点197〜198℃(酢酸エス
テル/石油エーテル)のN−(3−(3−(4−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシ)−4,6−シメチルーフエニル)−
オキサミド酸及びそのトリエタノールアンモニウム塩が
得られる。
実施例5
N、N−ジメチルホルムアミド100m1中の2−メト
キシ−4−ニトロ−フェノール8.4 ’5 g(50
ミリモル)の溶液に鉱油中の55%水素化ナトリウム懸
濁液2.25g(50ミリモル)を加える。次いで、4
0℃に加温し、約10分以内にN、N−ジメチルホルム
アミド30m1中の4−(3−ブロモプロポキシ)−2
−ヒドロキシ−3−n−プロピルアセ1−フェノン15
.7g(50ミリモル)の溶液を滴加し、引き続きこの
温度に更に6時間保持する。反応混合物を減圧下にa縮
し、水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出する。有機相
を水で洗浄し、合し、硫酸すトリウム」−で乾燥し、減
圧下に蒸発乾燥する。残渣をシリカゲルで展開剤として
塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーする。薄層ク
ロマトグラフィーにより純粋なフラクションを結晶させ
ると、融点109〜111°Cの4− (3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシ〕−3−メトキシー二トロヘンゼ
ンが得られる。
キシ−4−ニトロ−フェノール8.4 ’5 g(50
ミリモル)の溶液に鉱油中の55%水素化ナトリウム懸
濁液2.25g(50ミリモル)を加える。次いで、4
0℃に加温し、約10分以内にN、N−ジメチルホルム
アミド30m1中の4−(3−ブロモプロポキシ)−2
−ヒドロキシ−3−n−プロピルアセ1−フェノン15
.7g(50ミリモル)の溶液を滴加し、引き続きこの
温度に更に6時間保持する。反応混合物を減圧下にa縮
し、水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出する。有機相
を水で洗浄し、合し、硫酸すトリウム」−で乾燥し、減
圧下に蒸発乾燥する。残渣をシリカゲルで展開剤として
塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーする。薄層ク
ロマトグラフィーにより純粋なフラクションを結晶させ
ると、融点109〜111°Cの4− (3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシ〕−3−メトキシー二トロヘンゼ
ンが得られる。
同様の方法で、融点76〜77℃の4−(3−(4−7
セチルー3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシ〕 −2−メチル−ニトロベンゼ
ン、融点103〜104°C(エーテル)の2− (3
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル
−フェノキシ)−プロピルオキシクー二トロヘンゼン及
び融点98〜99℃(酢酸エステル/エーテル/石油エ
ーテル)の4− C3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
クーニトロベンゼンが得られる。
セチルー3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシ〕 −2−メチル−ニトロベンゼ
ン、融点103〜104°C(エーテル)の2− (3
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル
−フェノキシ)−プロピルオキシクー二トロヘンゼン及
び融点98〜99℃(酢酸エステル/エーテル/石油エ
ーテル)の4− C3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
クーニトロベンゼンが得られる。
テトラヒドロフラン中で水素及びラネーニッケルを用い
てニトロ基をアミノ基に還元する反応を実施例1に記載
した方法と同様にして実施する。
てニトロ基をアミノ基に還元する反応を実施例1に記載
した方法と同様にして実施する。
こうして、前記のニトロル化合物から、下記の化合物が
得られる: 融点68〜69°C(エーテル/石油エーテル)の4−
C3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プ
ロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−3−メトキ
シアニリン、 融点81〜82°C(エーテル/石油エーテル)の4−
C3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プ
ロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−メチル
−アニリン、 油として2− (3−(4〜アセチル−3−ヒドロキシ
−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕
−アニリン、及び 融点76〜77℃(酢酸エステル/石油エーテル)の4
− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−
プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕 −アニリ
ン、 コノアニリン化合物を塩化メチレン中でクロロ蓚酸メチ
ルエステル及びトリエチルアミンと反応させてオキサミ
ド酸エステルにする反応は、実施例1に記載したように
して行う。こうして、前記のアニリンから下記の化合物
が得られる;融点135〜136℃(塩化メチレン/エ
ーテル)のN−+4− {4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
ュー3−メトキシ−フェニル)−オキサミド酸メチルエ
ステル、 融点116〜117℃(エーテル/石油エーテル)のN
−(4−[1(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−メ
チル−フェニル)−オキサミド酸メチルエステル、 融点110〜111℃(酢酸エステル/エーテル)のN
−(2−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−フェ
ニル)−オキサミド酸メチルエステル、 融点135〜136℃(酢酸エステル/エーテル/石油
エーテル)のN−(,1(3−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシ〕−フェニル)−オキサミド酸メチルエステル。
得られる: 融点68〜69°C(エーテル/石油エーテル)の4−
C3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プ
ロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−3−メトキ
シアニリン、 融点81〜82°C(エーテル/石油エーテル)の4−
C3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プ
ロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−メチル
−アニリン、 油として2− (3−(4〜アセチル−3−ヒドロキシ
−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕
−アニリン、及び 融点76〜77℃(酢酸エステル/石油エーテル)の4
− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−
プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕 −アニリ
ン、 コノアニリン化合物を塩化メチレン中でクロロ蓚酸メチ
ルエステル及びトリエチルアミンと反応させてオキサミ
ド酸エステルにする反応は、実施例1に記載したように
して行う。こうして、前記のアニリンから下記の化合物
が得られる;融点135〜136℃(塩化メチレン/エ
ーテル)のN−+4− {4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
ュー3−メトキシ−フェニル)−オキサミド酸メチルエ
ステル、 融点116〜117℃(エーテル/石油エーテル)のN
−(4−[1(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−メ
チル−フェニル)−オキサミド酸メチルエステル、 融点110〜111℃(酢酸エステル/エーテル)のN
−(2−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−フェ
ニル)−オキサミド酸メチルエステル、 融点135〜136℃(酢酸エステル/エーテル/石油
エーテル)のN−(,1(3−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシ〕−フェニル)−オキサミド酸メチルエステル。
実施例6
メタノール100m1中のN−(4−(3−(4−アセ
ヂルー3−ヒドロキシ−2−n−7’oピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシュー3−メトキシ−フェニル)−
オキサミド酸メチルエステル7.95g(17,3ミリ
モル)の溶液にIN苛性ソーダ18m1を加え、1時間
加熱還流する。引き続き、熱い溶液を0. I N塩酸
200m1中に注ぐ。沈澱した生成物をr別し、水で洗
浄し、乾燥棚中で五酸化燐上で乾燥する。こうして得ら
れた融点156〜157℃のN−+4− (3−(4−
アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシ〕−3−メトキシ−フェニル)
−オキサミド酸を再びメタノール100m1中に熱時溶
解し、メタノール10ml中の当量のトリエタノールア
ミンと混合する。エーテル400m1を添加した後、結
晶し始める。こうして、融点125〜127℃のN−(
4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−
プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−3−メト
キシ−フェニル)−オキサミド酸のトリエタノールアン
モニウム塩が得られる。
ヂルー3−ヒドロキシ−2−n−7’oピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシュー3−メトキシ−フェニル)−
オキサミド酸メチルエステル7.95g(17,3ミリ
モル)の溶液にIN苛性ソーダ18m1を加え、1時間
加熱還流する。引き続き、熱い溶液を0. I N塩酸
200m1中に注ぐ。沈澱した生成物をr別し、水で洗
浄し、乾燥棚中で五酸化燐上で乾燥する。こうして得ら
れた融点156〜157℃のN−+4− (3−(4−
アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシ〕−3−メトキシ−フェニル)
−オキサミド酸を再びメタノール100m1中に熱時溶
解し、メタノール10ml中の当量のトリエタノールア
ミンと混合する。エーテル400m1を添加した後、結
晶し始める。こうして、融点125〜127℃のN−(
4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−
プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−3−メト
キシ−フェニル)−オキサミド酸のトリエタノールアン
モニウム塩が得られる。
同様の方法で、N−(4−(3−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシフ−2−メチル−フェニル)−オキサミド酸メ
チルエステルから出発して融点164〜165℃(酢酸
エステル/石油エーテル)のN−(4−(3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシフ−2−メチル−フェニル)−第
キサミド酸及び融点103〜104℃のそのトリエタノ
ールアンモニウム塩が得られ、 N−(1−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−n−プロピル−フェノキシ)−プロポキシクーフェニ
ル)−オキサミド酸メチルエステルから出発して融点1
64〜165℃(酢酸エステル/石油エーテル)のN−
(2−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシゴーフェニ
ル)−オキサミド酸及びそのトリエタノールアンモニウ
ム塩が得られ、 N〜(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−n−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ)−フェニ
ル)−オキサミド酸メヂルエステルアミドから出発して
融点145〜146℃(アセトン/エーテル/石油エー
テル)のN−(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキ
シ〕−フェニル)−オキサミド酸及び融点111〜11
2℃のそのトリエタノールアンモニウム塩が得られる。
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシフ−2−メチル−フェニル)−オキサミド酸メ
チルエステルから出発して融点164〜165℃(酢酸
エステル/石油エーテル)のN−(4−(3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシフ−2−メチル−フェニル)−第
キサミド酸及び融点103〜104℃のそのトリエタノ
ールアンモニウム塩が得られ、 N−(1−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−n−プロピル−フェノキシ)−プロポキシクーフェニ
ル)−オキサミド酸メチルエステルから出発して融点1
64〜165℃(酢酸エステル/石油エーテル)のN−
(2−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシゴーフェニ
ル)−オキサミド酸及びそのトリエタノールアンモニウ
ム塩が得られ、 N〜(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−n−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ)−フェニ
ル)−オキサミド酸メヂルエステルアミドから出発して
融点145〜146℃(アセトン/エーテル/石油エー
テル)のN−(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキ
シ〕−フェニル)−オキサミド酸及び融点111〜11
2℃のそのトリエタノールアンモニウム塩が得られる。
実施例7
トリフルオロ酢酸150m1及びアニソール15m1中
のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
’1−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシュ
ー4−ブロモ−6−メチル−フェニル1l−(4−メト
キシベンジル)−テトラゾール−5−カルボキシアミド
5.6g(8,58ミリモル)の溶液を30分加熱還流
する。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテル約200
m1及び石油エーテル300m1を加え、結晶をr別す
る。こうして得られた融点236〜238℃のN−(3
−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プ
ロピル−フェノキシ)−プロピルオキシュー4−ブロモ
−6−メチル−フェニル1=11−I−テトラゾール−
5−カルボキシアミドをテトラヒドロフラン150m1
に熱時溶解し、テトラヒドロフラン20m1中の当量の
トリエタノールアミンを加える。エーテルを添加すると
、結晶し始める。
のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
’1−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシュ
ー4−ブロモ−6−メチル−フェニル1l−(4−メト
キシベンジル)−テトラゾール−5−カルボキシアミド
5.6g(8,58ミリモル)の溶液を30分加熱還流
する。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテル約200
m1及び石油エーテル300m1を加え、結晶をr別す
る。こうして得られた融点236〜238℃のN−(3
−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プ
ロピル−フェノキシ)−プロピルオキシュー4−ブロモ
−6−メチル−フェニル1=11−I−テトラゾール−
5−カルボキシアミドをテトラヒドロフラン150m1
に熱時溶解し、テトラヒドロフラン20m1中の当量の
トリエタノールアミンを加える。エーテルを添加すると
、結晶し始める。
こうして融点63〜65℃のN−(1−(3’−(4−
アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシュー4−ブロモ−6−メチル−
フェニル) −11(−テトラゾール−5−カルボキシ
アミドのトリエタノールアンモニウム塩が得られる。
アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシュー4−ブロモ−6−メチル−
フェニル) −11(−テトラゾール−5−カルボキシ
アミドのトリエタノールアンモニウム塩が得られる。
同様の方法で、N−(1−(1−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシゴーフェニル)−1−(4−メトキシベンジル
)−テトラゾール−5−カルボキシアミドから出発して
、融点176〜178℃(酸Sエステル/石油エーテル
)のN−(3−(1−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−’1−n−7’oヒルーフェノキシ)−プロピルオキ
シゴーフェニル)−1H−テトラゾール−5−カルボキ
シアミド及び融点118〜119℃(アセトン/エーテ
ル)のそのトリエタノールアンモニウム塩が得られる。
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシゴーフェニル)−1−(4−メトキシベンジル
)−テトラゾール−5−カルボキシアミドから出発して
、融点176〜178℃(酸Sエステル/石油エーテル
)のN−(3−(1−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−’1−n−7’oヒルーフェノキシ)−プロピルオキ
シゴーフェニル)−1H−テトラゾール−5−カルボキ
シアミド及び融点118〜119℃(アセトン/エーテ
ル)のそのトリエタノールアンモニウム塩が得られる。
出発原料は、例えば下記のようにして得られる:ベンゼ
ン110m1及びピリジン1.0ml中の(1−(4−
メトキシ−ベンジル)−テトラゾール)−5−カルボン
酸カリウム5.8g(21,5ミリモル)の懸i’li
l液に0〜5℃で塩化オキサリル1.84m1(21,
5ミリモル)を添加し、室温で30分攪拌する。反応混
合物を減圧下に濃縮し、残渣をヘンゼンに取り、再び減
圧下に蒸発する。残渣を塩化メチレン80m1中に溶解
し、塩化メチレン40m1中の3− C1−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシュー4−ブロモ−6−メチル−アニ
リン(実施例3) 7.5 g (17,2ミリモル)
及びピリジン1.72ml (21,5ミリモル)のン
容液に0〜5°Cで約10分以内に滴加する。引き続き
、室温で3時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、水で3回洗浄する。有機相を合し、硫酸す1〜
リウム上で乾燥し、減圧下に蒸発する。残渣を塩化メチ
レン/エーテルから結晶させると、融点146〜147
°CのN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
ュー4−ブロモ−6−メチル−フェニルl−1−(4−
メトキシ−ヘンジル)−テトラゾール−5−カルボキシ
アミ1が得られる。
ン110m1及びピリジン1.0ml中の(1−(4−
メトキシ−ベンジル)−テトラゾール)−5−カルボン
酸カリウム5.8g(21,5ミリモル)の懸i’li
l液に0〜5℃で塩化オキサリル1.84m1(21,
5ミリモル)を添加し、室温で30分攪拌する。反応混
合物を減圧下に濃縮し、残渣をヘンゼンに取り、再び減
圧下に蒸発する。残渣を塩化メチレン80m1中に溶解
し、塩化メチレン40m1中の3− C1−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシュー4−ブロモ−6−メチル−アニ
リン(実施例3) 7.5 g (17,2ミリモル)
及びピリジン1.72ml (21,5ミリモル)のン
容液に0〜5°Cで約10分以内に滴加する。引き続き
、室温で3時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、水で3回洗浄する。有機相を合し、硫酸す1〜
リウム上で乾燥し、減圧下に蒸発する。残渣を塩化メチ
レン/エーテルから結晶させると、融点146〜147
°CのN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
ュー4−ブロモ−6−メチル−フェニルl−1−(4−
メトキシ−ヘンジル)−テトラゾール−5−カルボキシ
アミ1が得られる。
同様の方法で、3− (3− (4−アセチル−3=ヒ
ドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシシーアニリン(実hf8 例3 ) 及ヒ1、−
(4−−メトキシベンジル)−テトラゾリル−5−カル
ボン酸カリウム塩から出発して、融点141〜142°
C(エーテル/石浦エーテル)のN−+3−(1− (
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−プロピルオキシクーフェニルl −1−
(4−メトキシヘンシル)−テトラゾール−5−カルボ
キシアミドがt4Wられる。
ドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシシーアニリン(実hf8 例3 ) 及ヒ1、−
(4−−メトキシベンジル)−テトラゾリル−5−カル
ボン酸カリウム塩から出発して、融点141〜142°
C(エーテル/石浦エーテル)のN−+3−(1− (
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−プロピルオキシクーフェニルl −1−
(4−メトキシヘンシル)−テトラゾール−5−カルボ
キシアミドがt4Wられる。
実施例8
塩化メチレン4.00ml中の3− (3−<4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシュー4−ブロモ−6−メチル−アニ
リン43.6g及び1〜リエチルアミン15.3mlの
O′Cに冷却した溶液に約5分以内に塩化メチレン30
ml中のクロロ蓚酸エチルエステ月月2.3mlの溶液
を滴加し、引き続き更に90分室温で攪拌する。反応混
合物を氷水上に注ぎ、有IJM相を分離し、水て?31
JL、硫酸すトリウム上で乾燥し、減圧下にa縮する。
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシュー4−ブロモ−6−メチル−アニ
リン43.6g及び1〜リエチルアミン15.3mlの
O′Cに冷却した溶液に約5分以内に塩化メチレン30
ml中のクロロ蓚酸エチルエステ月月2.3mlの溶液
を滴加し、引き続き更に90分室温で攪拌する。反応混
合物を氷水上に注ぎ、有IJM相を分離し、水て?31
JL、硫酸すトリウム上で乾燥し、減圧下にa縮する。
酢酸jーステル/エーテル/石浦エーテルから結晶させ
ると、融点100〜102°CのN− [3−C3−
(4−アセチル3−ヒト「1キシ−2−n−プロピル−
フェノキシ)−プロピルオキシ〕− 4−ブロモ−6−
メチル−フェニル)−オキザミ1酸コーチルエステルが
得られる。
ると、融点100〜102°CのN− [3−C3−
(4−アセチル3−ヒト「1キシ−2−n−プロピル−
フェノキシ)−プロピルオキシ〕− 4−ブロモ−6−
メチル−フェニル)−オキザミ1酸コーチルエステルが
得られる。
実施例9
エタノール400ml中のN− +3−(3 、− (
4−アセチル−3−ヒlロキシー2−n−プロピルフェ
ノキシ)−プロピルオキシ〕 −4−ブロモ−6−メチ
ル−フェニル)−オキザミド酸エチルエステル4.0g
(7.46ミリモル)の懸濁液に水酸化カリウJ−4
4 8mg (7.5ミリモル)を加え、4時間還流器
を付けて加熱する。反応混合物を冷却し、沈殿した生成
物を戸別する。こうして、融点117〜119°CのN
− +3−(3− (4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕
−4−ブロモ−6−メチル−フェニル)〜オキサミド酸
のカリウム塩が得られる。
4−アセチル−3−ヒlロキシー2−n−プロピルフェ
ノキシ)−プロピルオキシ〕 −4−ブロモ−6−メチ
ル−フェニル)−オキザミド酸エチルエステル4.0g
(7.46ミリモル)の懸濁液に水酸化カリウJ−4
4 8mg (7.5ミリモル)を加え、4時間還流器
を付けて加熱する。反応混合物を冷却し、沈殿した生成
物を戸別する。こうして、融点117〜119°CのN
− +3−(3− (4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕
−4−ブロモ−6−メチル−フェニル)〜オキサミド酸
のカリウム塩が得られる。
同様の方法で融点215℃(分解)のN− +3− (
3− (4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシュー4−ブロモ−
6−メチル−フェニル)−オキサミド酸のすトリウム塩
も得られる。
3− (4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシュー4−ブロモ−
6−メチル−フェニル)−オキサミド酸のすトリウム塩
も得られる。
実施例1O
N− (3−(3−(4−アセチル−3〜ヒ1゛ロキシ
ー2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシュ
ー4−ブロモ−6−メチル−フェニル)−オキサミド酸
4.06g(8ミリモル)をアセトン40mlにン容解
し、アセトン5ml中のジェタノールアミン840■(
8ミリモJし)のl容ン夜を力■える。
ー2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシュ
ー4−ブロモ−6−メチル−フェニル)−オキサミド酸
4.06g(8ミリモル)をアセトン40mlにン容解
し、アセトン5ml中のジェタノールアミン840■(
8ミリモJし)のl容ン夜を力■える。
エーテルを添加すると、結晶し始める。沈澱した生成物
を)戸別し、エーテルで洗浄する。こうして融点101
〜103°CのN− +3− C3−(4−アセチル−
3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プ
ロピルオキシフ−4−ブロモ−6−メチル−フェニル)
−オキサミド酸のジェタノールアンモニウム塩が得られ
る。
を)戸別し、エーテルで洗浄する。こうして融点101
〜103°CのN− +3− C3−(4−アセチル−
3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プ
ロピルオキシフ−4−ブロモ−6−メチル−フェニル)
−オキサミド酸のジェタノールアンモニウム塩が得られ
る。
同様の方法で、融点88〜90’C(7)N−(3−(
3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n〜プロピ
ル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−4−ブロモ−6
−メチルーフニニル)−オキサミド酸のトリス−(ヒド
ロキシメチル)メチルアンモニウム塩を製造することも
できる。
3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n〜プロピ
ル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−4−ブロモ−6
−メチルーフニニル)−オキサミド酸のトリス−(ヒド
ロキシメチル)メチルアンモニウム塩を製造することも
できる。
実施例11
トリフルオロ酢酸150m1及びアニソール15m1中
のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−
2−シアノ−フェニル)−1−(4−メトキシベンジル
)−テトラゾール−5−カルボキシアミド7.05 g
(12,06ミリモル)の溶液を30分加熱還流する
。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテル約200m1
及び石油エーテル300m1を加え、結晶を?別する。
のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−
2−シアノ−フェニル)−1−(4−メトキシベンジル
)−テトラゾール−5−カルボキシアミド7.05 g
(12,06ミリモル)の溶液を30分加熱還流する
。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテル約200m1
及び石油エーテル300m1を加え、結晶を?別する。
こうして得られた融点206〜208℃のN−(3−(
3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピ
ル−フェノキシ)〜プロピルオキシ〕−2−シアノーフ
ェニルl −1H−テj・ラゾール〜5−カルボキシア
ミドをアセトン50m1に熱時溶解し、アセトン30m
1中の計算量のトリエタノールアミンを加える。エーテ
ルを添加すると、結晶し始める。こうして、融点81℃
(分解)のN−(3−[3−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−n−プロピルーフユノキシ)−プロピルオ
キシフ−2−シアノ−フェニル)−1H−テトラゾール
−5−カルボキシアミドのトリエタノールアンモニウム
塩が得られる。
3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピ
ル−フェノキシ)〜プロピルオキシ〕−2−シアノーフ
ェニルl −1H−テj・ラゾール〜5−カルボキシア
ミドをアセトン50m1に熱時溶解し、アセトン30m
1中の計算量のトリエタノールアミンを加える。エーテ
ルを添加すると、結晶し始める。こうして、融点81℃
(分解)のN−(3−[3−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−n−プロピルーフユノキシ)−プロピルオ
キシフ−2−シアノ−フェニル)−1H−テトラゾール
−5−カルボキシアミドのトリエタノールアンモニウム
塩が得られる。
出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる。: エチルメチルケトン100m1中の2−シアノ−3−ニ
トロ−フェノール13.1g(80ミリモル)及びか焼
した炭酸カリウム13.8g(100ミリモル)の懸濁
液にスパーチルの先に付けた沃化カリウム及び31.5
g(100ミリモル)の4=(3−ブロモプロポキシ)
−2−ヒドロキシ−3一ブロピルーアセトフエノンを加
え、20時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水上
に注ぎ、塩化メチレンで3回抽出する。有機相を水で洗
浄し、合し、硫酸すl・リウム上で乾燥し、減圧下に濃
縮乾燥する。残渣をエーテル/ヘキサンから結晶させる
と、融点86〜88℃のl−(3−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシ〕−6−二トロ〜ベンゾニトリルが得られる。
きる。: エチルメチルケトン100m1中の2−シアノ−3−ニ
トロ−フェノール13.1g(80ミリモル)及びか焼
した炭酸カリウム13.8g(100ミリモル)の懸濁
液にスパーチルの先に付けた沃化カリウム及び31.5
g(100ミリモル)の4=(3−ブロモプロポキシ)
−2−ヒドロキシ−3一ブロピルーアセトフエノンを加
え、20時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水上
に注ぎ、塩化メチレンで3回抽出する。有機相を水で洗
浄し、合し、硫酸すl・リウム上で乾燥し、減圧下に濃
縮乾燥する。残渣をエーテル/ヘキサンから結晶させる
と、融点86〜88℃のl−(3−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシ〕−6−二トロ〜ベンゾニトリルが得られる。
エタノール500m1中の27 C3−(4−アセチル
−3−ヒドロキシ−2−プロピル−フェノキシ)−7’
口ピルオキシ)〜6−二l・ローベンゾニトリル10g
(25,1ミリモル)及びシクロヘキセン10gの溶液
に10%活性炭付きパラジウム2.5gを加え、30分
加熱還流する。室温に冷却した後、I濾過し、溶剤を除
去する。残渣にエーテルを加え、析出した結晶をt別す
る。融点120〜122℃の2−アミノ−6−(3−(
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−プロピルオキシ〕−ベンゾニトリルが得ら
れる。
−3−ヒドロキシ−2−プロピル−フェノキシ)−7’
口ピルオキシ)〜6−二l・ローベンゾニトリル10g
(25,1ミリモル)及びシクロヘキセン10gの溶液
に10%活性炭付きパラジウム2.5gを加え、30分
加熱還流する。室温に冷却した後、I濾過し、溶剤を除
去する。残渣にエーテルを加え、析出した結晶をt別す
る。融点120〜122℃の2−アミノ−6−(3−(
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−プロピルオキシ〕−ベンゾニトリルが得ら
れる。
ベンゼン110m1及びピリジン1.0ml中の(1−
(4−メトキシヘンシル)−テトラゾール) −5−カ
ルボン酸カリうム5.8g(21,5ミリモル)の懸濁
液に0〜5℃で塩化オキサリル1.84m1(21,5
tリモル)を添加し、室温で30分攪拌する。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残渣をベンゼンに取り、再び減圧
下に蒸発させる。残渣を塩化メチレン80m1に溶解さ
せ、0〜5℃で約10分以内に塩化メチレン40m1中
の2−アミノ−6−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキ
シ〕−ベンゾニトリル6.3g(17,2ミリモル)及
びピリジン1.72ml (21,5ミリモル)の溶液
に論加する。引き続き、室温で3時間攪拌する。反応混
合物を塩化メチレンで希釈し、水で3回洗浄する。有機
相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発す
る。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶させると、融
点137〜139°CのN−(3−(3−(4−アセチ
ル−3−ヒ1゛ロキシー2−n−プロピル−フェノキシ
) −プロピルオキシ〕 −2−シアノ−フェニルl−
1−(4−メトキシベンジル)−テトラゾール−5−カ
ルボキシイミドが得られる。
(4−メトキシヘンシル)−テトラゾール) −5−カ
ルボン酸カリうム5.8g(21,5ミリモル)の懸濁
液に0〜5℃で塩化オキサリル1.84m1(21,5
tリモル)を添加し、室温で30分攪拌する。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残渣をベンゼンに取り、再び減圧
下に蒸発させる。残渣を塩化メチレン80m1に溶解さ
せ、0〜5℃で約10分以内に塩化メチレン40m1中
の2−アミノ−6−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキ
シ〕−ベンゾニトリル6.3g(17,2ミリモル)及
びピリジン1.72ml (21,5ミリモル)の溶液
に論加する。引き続き、室温で3時間攪拌する。反応混
合物を塩化メチレンで希釈し、水で3回洗浄する。有機
相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発す
る。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶させると、融
点137〜139°CのN−(3−(3−(4−アセチ
ル−3−ヒ1゛ロキシー2−n−プロピル−フェノキシ
) −プロピルオキシ〕 −2−シアノ−フェニルl−
1−(4−メトキシベンジル)−テトラゾール−5−カ
ルボキシイミドが得られる。
実施例12
塩化メチレン100m1中の3− C3−(4−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシシー4−メチル−6−クロロ−アニリ
ン7.0g(17,8ミリモル)及びトリエチルアミン
22.2g(21,4ミリモル)の0℃に冷却した溶液
に、約5分以内に塩化メチレン8ml中のクロロ蓚酸メ
チルエステル1.9m1(21ミリモル)の溶液を滴加
する。更に90分室温で攪拌し、反応混合物を氷水上に
注ぎ、有機相を分離する。塩化メチレン相を水で洗浄し
、硫酸り〜トリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。塩
化メチレン/エーテルから結晶させると、融点101〜
102°CのN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−’1−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシシー4−メチル−6−クロロ−フェニル)−オ
キサミド酸メチルエステルが得られる。
ル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシシー4−メチル−6−クロロ−アニリ
ン7.0g(17,8ミリモル)及びトリエチルアミン
22.2g(21,4ミリモル)の0℃に冷却した溶液
に、約5分以内に塩化メチレン8ml中のクロロ蓚酸メ
チルエステル1.9m1(21ミリモル)の溶液を滴加
する。更に90分室温で攪拌し、反応混合物を氷水上に
注ぎ、有機相を分離する。塩化メチレン相を水で洗浄し
、硫酸り〜トリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。塩
化メチレン/エーテルから結晶させると、融点101〜
102°CのN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−’1−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシシー4−メチル−6−クロロ−フェニル)−オ
キサミド酸メチルエステルが得られる。
同様の方法で、3− (L−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオ
キシシー4−クロロ−6−メヂルーアニリンから出発し
て、融点92〜93℃のN−fl−(:3− (4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシシー4−クロロ−6−メチル−フ
ェニル)−オキサミド酸メチルエステルが得られ、3−
C3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシシー4−メチル−
6−プロモーアニリンから出発して、融点100〜10
1 ’CのN−+3− C3−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシシー4−メチル−6−ブロモ−フェニル)−オキ
サミド酸メチルエステルが得られる。
ロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオ
キシシー4−クロロ−6−メヂルーアニリンから出発し
て、融点92〜93℃のN−fl−(:3− (4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシシー4−クロロ−6−メチル−フ
ェニル)−オキサミド酸メチルエステルが得られ、3−
C3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシシー4−メチル−
6−プロモーアニリンから出発して、融点100〜10
1 ’CのN−+3− C3−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシシー4−メチル−6−ブロモ−フェニル)−オキ
サミド酸メチルエステルが得られる。
出発原料は、例えば下記のようにして得られる:エチル
メチルケトン50m1中の2−メチル−4−り111ニ
ア −5−二トローフエノール9.7g(51ミリモル
)及びか焼した炭酸カリウム10g(72ミリモル)の
懸濁液にスパーチルの先にイ」りた沃化カリウム及び3
0g(95ミリモル)の4−(3−ブロモプロポキシ)
−2−ヒドロキシ−3−プ11ビルーアセ1〜フェノン
を加え、4時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水
上に注ぎ、塩化メチレンで3回抽出する。有機相を水で
洗浄し、合し、硫酸すトリウム七で乾燥し、減圧下に濃
縮乾燥する。残渣を塩化メチレン/ヘキサンから結晶さ
せると、融点113〜115°Cの3−(3−(4−ア
セチル−3−ヒ1′ロキシー2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシ〕 −4−メチル−6−クロロ
ーニドロヘンゼンか得られる。
メチルケトン50m1中の2−メチル−4−り111ニ
ア −5−二トローフエノール9.7g(51ミリモル
)及びか焼した炭酸カリウム10g(72ミリモル)の
懸濁液にスパーチルの先にイ」りた沃化カリウム及び3
0g(95ミリモル)の4−(3−ブロモプロポキシ)
−2−ヒドロキシ−3−プ11ビルーアセ1〜フェノン
を加え、4時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水
上に注ぎ、塩化メチレンで3回抽出する。有機相を水で
洗浄し、合し、硫酸すトリウム七で乾燥し、減圧下に濃
縮乾燥する。残渣を塩化メチレン/ヘキサンから結晶さ
せると、融点113〜115°Cの3−(3−(4−ア
セチル−3−ヒ1′ロキシー2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシ〕 −4−メチル−6−クロロ
ーニドロヘンゼンか得られる。
同様の方法で、2−クロロ−4−メチル−5−二1へロ
フェノールから出発して、融点96〜98°Cの1(3
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−−2−n−プロピ
ル−フェノキシ)−プロピルオキシシー4−クロロ−6
−メチルーニドロヘンゼンが得られ、2−メチル−4−
ブロモ−5−二1・0フエノールから出発して、融点1
11〜113℃の3− (1−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2〜n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシシー4−メチル−6−プロモーニトロベンゼンが
得られる。
フェノールから出発して、融点96〜98°Cの1(3
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−−2−n−プロピ
ル−フェノキシ)−プロピルオキシシー4−クロロ−6
−メチルーニドロヘンゼンが得られ、2−メチル−4−
ブロモ−5−二1・0フエノールから出発して、融点1
11〜113℃の3− (1−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2〜n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシシー4−メチル−6−プロモーニトロベンゼンが
得られる。
テトうしドロフラン200m1中の3−〔3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシシー4−メチル−6−クロロ−ニ
トロベンゼン19g(45ミリモル)の溶液にラネー−
ニッケル4.0gを加え、室温で水素添加する。触媒を
1戸別し、テトラヒドロフランで洗浄する。’rt″液
を減圧下に蒸発乾燥し、残渣をエーテル/ヘキサンから
再結晶する。
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシシー4−メチル−6−クロロ−ニ
トロベンゼン19g(45ミリモル)の溶液にラネー−
ニッケル4.0gを加え、室温で水素添加する。触媒を
1戸別し、テトラヒドロフランで洗浄する。’rt″液
を減圧下に蒸発乾燥し、残渣をエーテル/ヘキサンから
再結晶する。
こうして融点81℃の3− (3−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロ
ピルオキシシー4−メチル−6−クロロ−アニリンが得
られる。
−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロ
ピルオキシシー4−メチル−6−クロロ−アニリンが得
られる。
同様の方法で、3− (3−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−’1−n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシシー4−クロロ−6−メチル−ニトロヘンゼンか
ら出発して融点119℃の3−[3−(4−アセチル−
3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プ
ロピルオキシ〕 −4−クロロ−6−メチル−アニリン
が得られ、3− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
フ−4−メチル−6−プロモーニトロベンゼンから出発
して融点97〜99℃の3−[3−(,4−アセチル−
3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プ
ロピルオキシ〕 −4−メチル−6=ブロモ〜アニリン
が得られる。
ロキシ−’1−n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシシー4−クロロ−6−メチル−ニトロヘンゼンか
ら出発して融点119℃の3−[3−(4−アセチル−
3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プ
ロピルオキシ〕 −4−クロロ−6−メチル−アニリン
が得られ、3− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
フ−4−メチル−6−プロモーニトロベンゼンから出発
して融点97〜99℃の3−[3−(,4−アセチル−
3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プ
ロピルオキシ〕 −4−メチル−6=ブロモ〜アニリン
が得られる。
実施例13
メタノール200m1及びIN苛性ソーダ14.1ml
中のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ
−4−メチル−6−クロロ−フェニル)−オキサミド酸
メチルエステル6.1g(12,8ミリモル)の懸濁液
を還流器を付けて90分加熱する。反応混合物を減圧下
に濃縮し、熱湯に溶解し冷却後、希塩酸で酸性にする。
中のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ
−4−メチル−6−クロロ−フェニル)−オキサミド酸
メチルエステル6.1g(12,8ミリモル)の懸濁液
を還流器を付けて90分加熱する。反応混合物を減圧下
に濃縮し、熱湯に溶解し冷却後、希塩酸で酸性にする。
沈澱した生成物を戸別し、水で洗浄し、アセトンから再
結晶する。こうして融点183〜184℃(分解)のN
−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−4−
メチル−6−クロロ−フェニル)−オキサミド酸が得ら
れる。この酸をアセトン3501Illに溶解させ、当
量のトリエタノールアミンを添加する。溶液を減圧下に
約1/3に濃縮し、エーテルを加える。沈澱した生成物
をir別し、エーテルで洗浄する。こうして融点70℃
(分解)のN−(3−(1−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオ
キシフ−4−メチル−6−クロロ−フェニル)−オキサ
ミド酸のトリエタノールアンモニウム塩が得られる。
結晶する。こうして融点183〜184℃(分解)のN
−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−4−
メチル−6−クロロ−フェニル)−オキサミド酸が得ら
れる。この酸をアセトン3501Illに溶解させ、当
量のトリエタノールアミンを添加する。溶液を減圧下に
約1/3に濃縮し、エーテルを加える。沈澱した生成物
をir別し、エーテルで洗浄する。こうして融点70℃
(分解)のN−(3−(1−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオ
キシフ−4−メチル−6−クロロ−フェニル)−オキサ
ミド酸のトリエタノールアンモニウム塩が得られる。
同様の方法でN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシゴー4−クロロ−6−メチル−フェニル)−オキ
サミド酸メチルエステルから出発して融点188〜18
9℃のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
ゴー4−クロロ−6−メチル−フェニル)−オキサミド
酸及び融点86〜88°Cのそのトリエタノールアンモ
ニウム塩が得られる。
ドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピル
オキシゴー4−クロロ−6−メチル−フェニル)−オキ
サミド酸メチルエステルから出発して融点188〜18
9℃のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
ゴー4−クロロ−6−メチル−フェニル)−オキサミド
酸及び融点86〜88°Cのそのトリエタノールアンモ
ニウム塩が得られる。
実施例14
トリフルオロ酢酸150m1及びアニソール15m1中
のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
’1−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ
−4−メチル−6−クロロ−フェニルl −1−(4−
メトキシヘンシル) −テトラゾール−5−カルボキシ
アミド7.2g(11,9ミリモル)の溶液を30分加
熱還流する。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテル約
200m1及び石油エーテル300m1を加え、結晶を
戸別する。こうして得られた融点213〜215℃のN
−【3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−4−
メチル−6−クロロ−フェニルl −1H−テトラゾー
ル−5−カルボキシアミドをアセトン?On+1に熱時
溶解し、当量のトリエタノールアミンを加える。エーテ
ルを添加すると、結晶し始める。こうして融点107〜
109℃のトリエタノールアンモニウム塩が得られる。
のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
’1−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ
−4−メチル−6−クロロ−フェニルl −1−(4−
メトキシヘンシル) −テトラゾール−5−カルボキシ
アミド7.2g(11,9ミリモル)の溶液を30分加
熱還流する。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテル約
200m1及び石油エーテル300m1を加え、結晶を
戸別する。こうして得られた融点213〜215℃のN
−【3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−4−
メチル−6−クロロ−フェニルl −1H−テトラゾー
ル−5−カルボキシアミドをアセトン?On+1に熱時
溶解し、当量のトリエタノールアミンを加える。エーテ
ルを添加すると、結晶し始める。こうして融点107〜
109℃のトリエタノールアンモニウム塩が得られる。
同様の方法でN−(3−(3−’(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシフ−4−クロロ−6〜メチル−フェニル)−1
−(4−メトキシベンジル)−テトラゾール−5−カル
ボキシアミドから出発して融点234〜235℃(分解
)のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシゴ
ー4−クロロ−6−メチル−フェニル)−1H−テトラ
ゾール−5−カルボキシアミド及び融点108〜110
℃のそのトリエタノールアンモニウム塩が得られ、N−
(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−7”ロピルオキシ〕−4−
メチル−6−ブロモ−フェニル)−1−(4−メトキシ
ベンジル)−テトラゾール−5−カルボキシアミドから
出発して融点212〜214°CのN−+3− (3−
(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−
フェノキシ)−プロピルオキシクー4−メチル−6−ブ
Iコモ−フェニルl−1,1−1−テトラゾール−5−
カルボキシアミド及び融点129〜130°Cのそのト
リエクノールアンモニウム塩がiηられる。
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシフ−4−クロロ−6〜メチル−フェニル)−1
−(4−メトキシベンジル)−テトラゾール−5−カル
ボキシアミドから出発して融点234〜235℃(分解
)のN−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシゴ
ー4−クロロ−6−メチル−フェニル)−1H−テトラ
ゾール−5−カルボキシアミド及び融点108〜110
℃のそのトリエタノールアンモニウム塩が得られ、N−
(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−7”ロピルオキシ〕−4−
メチル−6−ブロモ−フェニル)−1−(4−メトキシ
ベンジル)−テトラゾール−5−カルボキシアミドから
出発して融点212〜214°CのN−+3− (3−
(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−
フェノキシ)−プロピルオキシクー4−メチル−6−ブ
Iコモ−フェニルl−1,1−1−テトラゾール−5−
カルボキシアミド及び融点129〜130°Cのそのト
リエクノールアンモニウム塩がiηられる。
出発原料は、例えば下記のようにして得られる:ヘンセ
ン70m1及びピリジン1.0ml中の(1−(4−メ
I・キシヘンシル)=テトラゾール)−5−カルホン酸
カリウム6.3.、(23,2ミリモル)の懸濁l夜に
、0〜5°Cて塩化オキリリル2.03m1(23,2
ミリモル)を添加し、室温で30分攪拌する。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残渣をヘンセンに取り、再び減圧
下に茄発させる。残lhを塩化メチレン80m1に/8
解させ、0〜5°Cで約10分以内に塩化メチレン40
m1中の1− (3−(4−アセデル−3−ヒ1″ロキ
シー2−n−プロピル−ファ、ノキシ)−プロピルオキ
シュー4−メチル−6−り11ローアニリン(実施例1
2)7.5g(17,2ミリモル)及びピリジン1.8
7 ml (23,2ミリモル)の溶液に滴加する。引
き続き、室温で3時間攪拌する。反応混合物を塩化メチ
レンで希釈し、水で3回洗浄する。有機相を合し、硫酸
すトリウム」二で乾燥し、減圧下に蒸発する。残渣を塩
化メチレン/エーテルから結晶さ・けると、融点132
°CのN−(1−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
ュー4−メチル−6−クロロ−フェニル)−1−(4−
メトキシヘンシル)−テトラゾール−5−カルボキシイ
ミドが得られる。
ン70m1及びピリジン1.0ml中の(1−(4−メ
I・キシヘンシル)=テトラゾール)−5−カルホン酸
カリウム6.3.、(23,2ミリモル)の懸濁l夜に
、0〜5°Cて塩化オキリリル2.03m1(23,2
ミリモル)を添加し、室温で30分攪拌する。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残渣をヘンセンに取り、再び減圧
下に茄発させる。残lhを塩化メチレン80m1に/8
解させ、0〜5°Cで約10分以内に塩化メチレン40
m1中の1− (3−(4−アセデル−3−ヒ1″ロキ
シー2−n−プロピル−ファ、ノキシ)−プロピルオキ
シュー4−メチル−6−り11ローアニリン(実施例1
2)7.5g(17,2ミリモル)及びピリジン1.8
7 ml (23,2ミリモル)の溶液に滴加する。引
き続き、室温で3時間攪拌する。反応混合物を塩化メチ
レンで希釈し、水で3回洗浄する。有機相を合し、硫酸
すトリウム」二で乾燥し、減圧下に蒸発する。残渣を塩
化メチレン/エーテルから結晶さ・けると、融点132
°CのN−(1−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
ュー4−メチル−6−クロロ−フェニル)−1−(4−
メトキシヘンシル)−テトラゾール−5−カルボキシイ
ミドが得られる。
同様の方法で、3−C3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキ
シュー4−クロロ−6−メヂルーアニリン(実施例12
)から出発して融点137〜139°CのN−[3−(
3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピ
ル−フェノキシ)−プロピルオキシュー4−クロロ−6
−メチル−フェニルl−1−(4−メトキシヘンシル)
−テトラゾール−5−カルボキシイミドが得られ、3−
(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2=n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシュー4−メチル−
6−ブロモ−アニリン(実施例12)から出発して融点
122〜123°CのN−(3−(3−(4−アセデル
−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−
プロピルオギシ〕−4−メチル−6−ブロモ−フェニル
)−1−(4−メトキシヘンシル)−テトラプール−5
−カルホキジイミドが得られる。
キシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキ
シュー4−クロロ−6−メヂルーアニリン(実施例12
)から出発して融点137〜139°CのN−[3−(
3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピ
ル−フェノキシ)−プロピルオキシュー4−クロロ−6
−メチル−フェニルl−1−(4−メトキシヘンシル)
−テトラゾール−5−カルボキシイミドが得られ、3−
(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2=n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシュー4−メチル−
6−ブロモ−アニリン(実施例12)から出発して融点
122〜123°CのN−(3−(3−(4−アセデル
−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−
プロピルオギシ〕−4−メチル−6−ブロモ−フェニル
)−1−(4−メトキシヘンシル)−テトラプール−5
−カルホキジイミドが得られる。
実施例15
実施例8及び9に記載したのと同様の方法で、3−(1
−(4−アセチル−3−ヒ1′ロキジー2−n−プロピ
ル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−シアノ−ア
ニリンから出発してクロロ蓚酸エチルエステルと反応さ
せることにより融点158〜159℃のN−(3−(3
−(4〜アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル
−フェノキシ)−プロピルオキシシー2−シアノ−フェ
ニル) −オキサミド酸エチルエステルが得られ、これ
を加水分解するごとによりN−(3−(3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n〜プロピル−]エノキシ
)−プロピルオキシシー2−シアノ−フェニル)−オキ
ザミ「酸が融点79〜81°CのI・リエタノールアン
モニウム塩の形で得られる。
−(4−アセチル−3−ヒ1′ロキジー2−n−プロピ
ル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−シアノ−ア
ニリンから出発してクロロ蓚酸エチルエステルと反応さ
せることにより融点158〜159℃のN−(3−(3
−(4〜アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル
−フェノキシ)−プロピルオキシシー2−シアノ−フェ
ニル) −オキサミド酸エチルエステルが得られ、これ
を加水分解するごとによりN−(3−(3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n〜プロピル−]エノキシ
)−プロピルオキシシー2−シアノ−フェニル)−オキ
ザミ「酸が融点79〜81°CのI・リエタノールアン
モニウム塩の形で得られる。
実施例16
塩化メチレン20m1中のN−(3−C3−(4−アセ
デル−3−メトキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロポキシ〕−フェニル)−オキサミド酸エチルエス
テル2.2gの一78℃に冷却した溶液に5分以内に三
臭化硼素3.0gを添加する。次いで、室温で6時間攪
拌する。冷却しながら水5mlを添加し、有機相を分離
し、減圧下に蒸発させる。塩化メチレン/エーテルから
再結晶させると、N−(3−(3−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロ
ポキシ〕−フェニル)−オキサミド酸エチルエステルが
得られ、これを加水分解して融点159〜160℃の遊
離酸にすることによって特性決定をすることができる。
デル−3−メトキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロポキシ〕−フェニル)−オキサミド酸エチルエス
テル2.2gの一78℃に冷却した溶液に5分以内に三
臭化硼素3.0gを添加する。次いで、室温で6時間攪
拌する。冷却しながら水5mlを添加し、有機相を分離
し、減圧下に蒸発させる。塩化メチレン/エーテルから
再結晶させると、N−(3−(3−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロ
ポキシ〕−フェニル)−オキサミド酸エチルエステルが
得られ、これを加水分解して融点159〜160℃の遊
離酸にすることによって特性決定をすることができる。
出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる: ジメチルホルムアミド75m1中の3−〔3〜(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−’1−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシ〕 −ニトロヘンゼン7.46
gの溶液に、水素化ナトリうム5530■を添加し、
反応混合物を40℃に加温する。15分以内に沃化メチ
ル5.7gを流加する。
きる: ジメチルホルムアミド75m1中の3−〔3〜(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−’1−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシ〕 −ニトロヘンゼン7.46
gの溶液に、水素化ナトリうム5530■を添加し、
反応混合物を40℃に加温する。15分以内に沃化メチ
ル5.7gを流加する。
その後、反応混合物を更に1時間40℃に保持する。冷
却後、希塩酸上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、エーテ
ル/ヘキサンから再結晶すると、融点52〜57℃の3
− (3−(4−アセチル−3−メトキシ−2−n−プ
ロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−ニトロベン
ゼンが得られる。
却後、希塩酸上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、エーテ
ル/ヘキサンから再結晶すると、融点52〜57℃の3
− (3−(4−アセチル−3−メトキシ−2−n−プ
ロピル−フェノキシ)−プロピルオキシフ−ニトロベン
ゼンが得られる。
テトラヒドロフラン100LIll中の3−(3−(4
−アセチル−3−メトキシ−2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシフ−ニトロベンゼン10gの溶
液にラネーニッケル2.0gを加え、室温で水素添加す
る。触媒をt別し、テトラヒドロフランで洗浄する。i
r″液を減圧で蒸発させた後、3− (3−(4−アセ
チル−3−メトキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピル第キシ〕−アニリンが無色の油として得られ
る。
−アセチル−3−メトキシ−2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシフ−ニトロベンゼン10gの溶
液にラネーニッケル2.0gを加え、室温で水素添加す
る。触媒をt別し、テトラヒドロフランで洗浄する。i
r″液を減圧で蒸発させた後、3− (3−(4−アセ
チル−3−メトキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピル第キシ〕−アニリンが無色の油として得られ
る。
塩化メチレン90m1中の3−(3−(4−アセチル−
3−メトキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロ
ピルオキシ〕−アニリン9.2gの溶液に10分以内に
塩化メチレン10m1中のクロロ蓚酸エチルエステル3
.45m1の溶液を流加する。
3−メトキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロ
ピルオキシ〕−アニリン9.2gの溶液に10分以内に
塩化メチレン10m1中のクロロ蓚酸エチルエステル3
.45m1の溶液を流加する。
室温で5時間攪拌した後、水上に注ぎ、塩化メチレンで
抽出する。抽出液を蒸発させ、残渣をエーテルから再結
晶させると、融点91〜92℃のN−(3−{4−アセ
チル−3−メトキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロポキシツーフェニル)−オキサミド酸エチルエス
テルが得られる。
抽出する。抽出液を蒸発させ、残渣をエーテルから再結
晶させると、融点91〜92℃のN−(3−{4−アセ
チル−3−メトキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロポキシツーフェニル)−オキサミド酸エチルエス
テルが得られる。
実施例17
エチルメチルケトン40m1中の2,4−ジヒドロキシ
−3−n−プロピルアセトフェノン2.3g及びか焼し
た炭酸カリウム1.6gの懸濁液にスパーチルの先に付
1すた沃化カリウム及び3.2gのN−(3−(3−7
’ロモープロボキシ)−フェニル〕−オキサミド酸メチ
ルエステルを加え、8時間加熱還流する。反応混合物を
冷却し、水上に注ぎ、塩化メチレンで3回抽出する。合
した抽出液を水で洗浄し、硫酸すトリウム上で乾燥し、
減圧下に濃縮乾燥する。残渣をエーテルから結晶させる
と、融点124〜125℃のN−(3−(3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロポキシツーフェニル)−オキサミド酸メチル
エステルが得られる。
−3−n−プロピルアセトフェノン2.3g及びか焼し
た炭酸カリウム1.6gの懸濁液にスパーチルの先に付
1すた沃化カリウム及び3.2gのN−(3−(3−7
’ロモープロボキシ)−フェニル〕−オキサミド酸メチ
ルエステルを加え、8時間加熱還流する。反応混合物を
冷却し、水上に注ぎ、塩化メチレンで3回抽出する。合
した抽出液を水で洗浄し、硫酸すトリウム上で乾燥し、
減圧下に濃縮乾燥する。残渣をエーテルから結晶させる
と、融点124〜125℃のN−(3−(3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロポキシツーフェニル)−オキサミド酸メチル
エステルが得られる。
出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる: アセトン170m1中の炭酸カリウム29g及び沃化カ
リウム0.5gの懸濁液に1.3−ジブロモプロパン4
3m1を添加し、加熱還流する。次に、2時間以内に3
−二トロフェノール19.4gの溶液を流加し、還流器
を付けて更に15時間加熱する。反応混合物を熱時を過
し、蒸発濃縮する。
きる: アセトン170m1中の炭酸カリウム29g及び沃化カ
リウム0.5gの懸濁液に1.3−ジブロモプロパン4
3m1を添加し、加熱還流する。次に、2時間以内に3
−二トロフェノール19.4gの溶液を流加し、還流器
を付けて更に15時間加熱する。反応混合物を熱時を過
し、蒸発濃縮する。
残渣をシリカゲルでトルエンを用いてクロマトグラフィ
ーすると、3−(3−ブロモ−プロポキシ)−二トロベ
ンゼンが淡黄色油として得られる。
ーすると、3−(3−ブロモ−プロポキシ)−二トロベ
ンゼンが淡黄色油として得られる。
テトラヒドロフラン40m、I中の3−(3−プロモー
プロポキシ)−二トロベンゼン4gの溶液にラネー・ニ
ッケルIgを加え、室温で水素添加する。触媒をr別し
、テトラヒドロフランで洗浄する。r液を蒸発させると
、3−(3−プロモープロポキシ)−アニリンが無色浦
として得られる。
プロポキシ)−二トロベンゼン4gの溶液にラネー・ニ
ッケルIgを加え、室温で水素添加する。触媒をr別し
、テトラヒドロフランで洗浄する。r液を蒸発させると
、3−(3−プロモープロポキシ)−アニリンが無色浦
として得られる。
塩化メチレン40m1中の3−(3−ブロモ−プロポキ
シ)−アニリン3.5g及びピリジン1.3mlの溶液
に10分以内に塩化メチレン10m1中の蓚酸モノメチ
ルエステルクロリド1.5mlの溶液を流加する。室温
で2時間攪拌した後、水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。合した抽出液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン/
酢酸エチル(10: 1)を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理する。溶離液を蒸発し、残渣をエーテ
ル/ヘキサンから結晶させる。融点90〜91 ’cの
N−(3−(3−プロモープロポキシ)−フェニル〕−
オキサミド酸メチルエステルが得られる。
シ)−アニリン3.5g及びピリジン1.3mlの溶液
に10分以内に塩化メチレン10m1中の蓚酸モノメチ
ルエステルクロリド1.5mlの溶液を流加する。室温
で2時間攪拌した後、水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。合した抽出液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン/
酢酸エチル(10: 1)を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理する。溶離液を蒸発し、残渣をエーテ
ル/ヘキサンから結晶させる。融点90〜91 ’cの
N−(3−(3−プロモープロポキシ)−フェニル〕−
オキサミド酸メチルエステルが得られる。
実施例18
エチルメチルケトン20m1中のN−(3−ヒl′ロキ
シフェニル)−オキザミド酸メチルエステル1.8g及
びか焼した炭酸カリウノ、1.38gの懸濁液にスパー
チルの先に付けた沃化カリウム及び3、15 gの4−
(3−プロモープロポキシ)−2−ヒドロキシ−3−プ
ロピル−アセトフェノンを加え、12時間加熱還流する
。反応混合物を冷却し、水上に注ぎ、塩化メチレンで3
回抽出する。
シフェニル)−オキザミド酸メチルエステル1.8g及
びか焼した炭酸カリウノ、1.38gの懸濁液にスパー
チルの先に付けた沃化カリウム及び3、15 gの4−
(3−プロモープロポキシ)−2−ヒドロキシ−3−プ
ロピル−アセトフェノンを加え、12時間加熱還流する
。反応混合物を冷却し、水上に注ぎ、塩化メチレンで3
回抽出する。
合した抽出液を水で洗浄し、硫酸す1〜リウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮乾燥する。残渣を塩化メチレン/エー
テルから結晶させると、融点124〜125℃のN−+
3− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ〕 −フェニル
)−オキサミド酸メチルエステルが得られる。
し、減圧下に濃縮乾燥する。残渣を塩化メチレン/エー
テルから結晶させると、融点124〜125℃のN−+
3− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ〕 −フェニル
)−オキサミド酸メチルエステルが得られる。
出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる: 塩化メチレン40m1中の3−アミノアニソール2.5
g及びピリジンL5mlの溶液に10分以内に塩化メチ
レン10m1中のクロロ蓚酸メチルエステル1.9〜工
の溶液を流加する。室温で3時間攪拌した後、水上に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発させ、エーテル/ヘキサンから結晶さ
せる。N−(3−メトキシ−フェニル〕−オキサミ1−
′酸メチルエステルが得られる。
きる: 塩化メチレン40m1中の3−アミノアニソール2.5
g及びピリジンL5mlの溶液に10分以内に塩化メチ
レン10m1中のクロロ蓚酸メチルエステル1.9〜工
の溶液を流加する。室温で3時間攪拌した後、水上に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発させ、エーテル/ヘキサンから結晶さ
せる。N−(3−メトキシ−フェニル〕−オキサミ1−
′酸メチルエステルが得られる。
塩化メチレン20mI中のN−(3−メトキシフェニル
)−蓚酸メチルエステルアミド2gの、−78℃に冷却
した溶液に5分以内に三臭化硼素5gを添加する。次い
で、室温で5時間攪拌し、冷却しながら水5mlを添加
し、有機相を分離する。
)−蓚酸メチルエステルアミド2gの、−78℃に冷却
した溶液に5分以内に三臭化硼素5gを添加する。次い
で、室温で5時間攪拌し、冷却しながら水5mlを添加
し、有機相を分離する。
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると、N−(3−
ヒドロキシフェニル)−オキサミド酸メチルエステルが
得られる。
ヒドロキシフェニル)−オキサミド酸メチルエステルが
得られる。
実施例19
実施例1〜工8に記載したのと同様の方法で更に下記の
化合物が得られる: 融点178〜179℃のN−+3− (3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシ〕−6−メチル−フェニル)−オキ
サミド酸及びそのトリエタノールアンモニウム塩、 融点159へ・160℃のIl−(1−C3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシ〕−フェニル)−オキサミド酸及
びそのトリエタノールアンモニウム塩、 N−+3− C3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−4−
メトキシカルボニル−フェニル)−オキサミド酸及び融
点99〜100°Cのそのトリエタノールアンモニウム
塩、及ヒ N−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピル−フェノキシ)〜プロピルオキシ〕−4−カ
ルボキシ−フェニル)−オキサミド酸並びにそのモノ−
及びジナトリウム塩。
化合物が得られる: 融点178〜179℃のN−+3− (3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシ〕−6−メチル−フェニル)−オキ
サミド酸及びそのトリエタノールアンモニウム塩、 融点159へ・160℃のIl−(1−C3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシ〕−フェニル)−オキサミド酸及
びそのトリエタノールアンモニウム塩、 N−+3− C3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−4−
メトキシカルボニル−フェニル)−オキサミド酸及び融
点99〜100°Cのそのトリエタノールアンモニウム
塩、及ヒ N−(3−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピル−フェノキシ)〜プロピルオキシ〕−4−カ
ルボキシ−フェニル)−オキサミド酸並びにそのモノ−
及びジナトリウム塩。
実施例20
25■の有効成分、例えばN−(3−(3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシ〕−6−メチル−フェニル)−オキ
サミド酸のトリエタノールアンモニウム塩を含む錠剤を
下記のようにして製造することができる: 」豆11000錠当たり): 有効成分 25.0 g乳
糖 100.7g小麦
澱粉 7.5gポリエチ
レングリコール6000 5. Ogタルク
5.0gステアリ
ン酸マグネシウム 1.8g脱イオン水
適量製造 固体成分をすべてまずメツシュ幅0.61mの篩で篩過
する。次いで、有効成分、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム及び澱粉の半分を混合する。残りの半分の
澱粉を水40m1中に懸濁し、この懸濁液を水100m
1中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加し、混
合物を必要に応じて水を添加しながら造粒する。顆粒を
35℃で一夜乾燥し、メツシュ幅1.2鰭の篩で篩過し
、直径約611Aの両面が湾曲した錠剤に圧縮する。
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシ〕−6−メチル−フェニル)−オキ
サミド酸のトリエタノールアンモニウム塩を含む錠剤を
下記のようにして製造することができる: 」豆11000錠当たり): 有効成分 25.0 g乳
糖 100.7g小麦
澱粉 7.5gポリエチ
レングリコール6000 5. Ogタルク
5.0gステアリ
ン酸マグネシウム 1.8g脱イオン水
適量製造 固体成分をすべてまずメツシュ幅0.61mの篩で篩過
する。次いで、有効成分、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム及び澱粉の半分を混合する。残りの半分の
澱粉を水40m1中に懸濁し、この懸濁液を水100m
1中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加し、混
合物を必要に応じて水を添加しながら造粒する。顆粒を
35℃で一夜乾燥し、メツシュ幅1.2鰭の篩で篩過し
、直径約611Aの両面が湾曲した錠剤に圧縮する。
同様の方法で、実施例1〜19に挙げた一般式(1)の
他の化合物をそれぞれ25■含む錠剤を製造することも
でき、その際R2がカルボキシ基又は5−テトラゾリル
基を表す化合物は塩基との塩、例えばすl・リウム塩若
しくはトリエタノールアンモニウム塩として、又は遊離
の形で存在することができる。
他の化合物をそれぞれ25■含む錠剤を製造することも
でき、その際R2がカルボキシ基又は5−テトラゾリル
基を表す化合物は塩基との塩、例えばすl・リウム塩若
しくはトリエタノールアンモニウム塩として、又は遊離
の形で存在することができる。
実施例21
30■の有効成分、例えばN−(3−(3−(4−アセ
チル−3−ヒl゛ロキシー2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシ〕−6−メチル=フェニル)−オ
キサミド酸のトリエタノールアンモニウム塩を含む咀咽
錠は、例えば下記のようにして製造することができる: □維lLi1000錠当たり): 有効成分 30.0 gマ
ンニット 267.0 g乳
糖 179.5 gタル
ク 20. Ogグリシ
ン 12.5 gステアリ
ン酸 i o、 o gサッ
カリン 1.0g5%ゼラ
チン溶液 適量M間 固体成分をすべてまずメツシュ幅0.25111の篩で
篩過する。次いで、マンニット及び乳糖を混合し、ゼラ
チン溶液を添加しながら造粒し、メソシュ幅2璽璽の篩
で篩過し、50℃で乾燥し、再びメツシュ幅1.7mm
の篩で篩過する。有効成分、グリシン及びサッカリンを
注意深く混合し、マンニット、粒状乳糖、ステアリン酸
及びタルクを添加し、全体を充分に混合し、表面に破断
溝を付けた直径約101mの両面が湾曲している錠剤に
圧縮する。
チル−3−ヒl゛ロキシー2−n−プロピル−フェノキ
シ)−プロピルオキシ〕−6−メチル=フェニル)−オ
キサミド酸のトリエタノールアンモニウム塩を含む咀咽
錠は、例えば下記のようにして製造することができる: □維lLi1000錠当たり): 有効成分 30.0 gマ
ンニット 267.0 g乳
糖 179.5 gタル
ク 20. Ogグリシ
ン 12.5 gステアリ
ン酸 i o、 o gサッ
カリン 1.0g5%ゼラ
チン溶液 適量M間 固体成分をすべてまずメツシュ幅0.25111の篩で
篩過する。次いで、マンニット及び乳糖を混合し、ゼラ
チン溶液を添加しながら造粒し、メソシュ幅2璽璽の篩
で篩過し、50℃で乾燥し、再びメツシュ幅1.7mm
の篩で篩過する。有効成分、グリシン及びサッカリンを
注意深く混合し、マンニット、粒状乳糖、ステアリン酸
及びタルクを添加し、全体を充分に混合し、表面に破断
溝を付けた直径約101mの両面が湾曲している錠剤に
圧縮する。
同様の方法で、実施例1〜19に挙げた一般式(I)の
他の化合物をそれぞれ30■含む錠剤を製造することも
でき、その際R2がカルボキシ基又は5−テトラゾリル
基を表す(1)の他の化合物は遊離の形で、又は塩基と
の塩、例えばナトリウム塩若しくはトリエタノールアン
モニウム塩として存在することができる。
他の化合物をそれぞれ30■含む錠剤を製造することも
でき、その際R2がカルボキシ基又は5−テトラゾリル
基を表す(1)の他の化合物は遊離の形で、又は塩基と
の塩、例えばナトリウム塩若しくはトリエタノールアン
モニウム塩として存在することができる。
実施例22
100■の有効成分、例えばN−(3−(3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシフ−6−メチル−フェニル)−オキサ
ミド酸のトリエタノールアンモニウム塩を含む錠剤を下
記のようにして製造することができるニ ー釘0戊−美1000錠当たり): 有効成分 100.0g乳糖
248.5 gトウ
モロコシ澱粉 17.5gポリエ
チレングリコール6000 5.0 gタル
ク 15.0gステア
リン酸マグネシウム 4.0g脱イオン水
適量M童 固体成分をまずメツシュ幅0.6 鶴の篩で篩過する。
セチル−3−ヒドロキシ−2−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシフ−6−メチル−フェニル)−オキサ
ミド酸のトリエタノールアンモニウム塩を含む錠剤を下
記のようにして製造することができるニ ー釘0戊−美1000錠当たり): 有効成分 100.0g乳糖
248.5 gトウ
モロコシ澱粉 17.5gポリエ
チレングリコール6000 5.0 gタル
ク 15.0gステア
リン酸マグネシウム 4.0g脱イオン水
適量M童 固体成分をまずメツシュ幅0.6 鶴の篩で篩過する。
次いで、有効成分、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム及び澱粉の半分を混合する。残りの半分の澱粉を
水65m1中に懸濁し、この懸濁液を水260m1中の
ポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する。得られ
た塊状物を粉末物質に添加し、全体を混合し、必要に応
じて水を添加しながら造粒する。顆粒を35°Cで一夜
乾燥し、メツシュ幅1.2 ++nの篩で篩過し、表面
に破断溝を有する直径約1011の両面が湾曲した錠剤
に圧縮す°お。
シウム及び澱粉の半分を混合する。残りの半分の澱粉を
水65m1中に懸濁し、この懸濁液を水260m1中の
ポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する。得られ
た塊状物を粉末物質に添加し、全体を混合し、必要に応
じて水を添加しながら造粒する。顆粒を35°Cで一夜
乾燥し、メツシュ幅1.2 ++nの篩で篩過し、表面
に破断溝を有する直径約1011の両面が湾曲した錠剤
に圧縮す°お。
同様の方法で、実施例1〜19に挙げた一般式(I)の
他の化合物を100■含む錠剤を製造することもでき、
その際R2がカルボキシ基又は5−テトラゾリル基を表
す化合物は遊離の形又は塩基との塩、例えばナトリウム
塩若しくはトリエタノールアンモニウム塩の形で存在す
ることができる。
他の化合物を100■含む錠剤を製造することもでき、
その際R2がカルボキシ基又は5−テトラゾリル基を表
す化合物は遊離の形又は塩基との塩、例えばナトリウム
塩若しくはトリエタノールアンモニウム塩の形で存在す
ることができる。
実施例23
0.1重量%のN−(3−(3−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロピルオ
キシフ−6−メチル−フェニル)−オキサミド酸(有効
成分)を含み、噴射剤を含む固体エアロゾル形成性吸入
懸濁液を、例えば下記のようにして製造することができ
る: −組成−−−−− 微粉砕有効成分 0.1重量%“ソ
ルビタントリオレエート塩” 0.5ffiff
1%噴射剤A(1〜リクロロトリフルオロエタン)4.
4重量% 噴射剤B(ジクロロジフルオロメタン 15部と対称シクrVロチドラフルオロエタン80部と
の混合物 j角M裂遣 有効成分を水分JJI除下にソルビタントリオレエート てl・リクロロトリフルオロエタン中に懸濁し、懸濁液
を計量エアロゾル容器中に充填し、密閉し、加圧下にジ
クロロジフルオロメタン〜ジクロロテトラフルオロエタ
ン混合物を充填する。
ヒドロキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロピルオ
キシフ−6−メチル−フェニル)−オキサミド酸(有効
成分)を含み、噴射剤を含む固体エアロゾル形成性吸入
懸濁液を、例えば下記のようにして製造することができ
る: −組成−−−−− 微粉砕有効成分 0.1重量%“ソ
ルビタントリオレエート塩” 0.5ffiff
1%噴射剤A(1〜リクロロトリフルオロエタン)4.
4重量% 噴射剤B(ジクロロジフルオロメタン 15部と対称シクrVロチドラフルオロエタン80部と
の混合物 j角M裂遣 有効成分を水分JJI除下にソルビタントリオレエート てl・リクロロトリフルオロエタン中に懸濁し、懸濁液
を計量エアロゾル容器中に充填し、密閉し、加圧下にジ
クロロジフルオロメタン〜ジクロロテトラフルオロエタ
ン混合物を充填する。
同様の方法で、実施例1〜19に挙げた一般式(I)の
他の化合物を含む吸入懸濁液を製造することもでき、そ
の際R2がカルボキシ基又は5−テトラゾリル基を表す
化合物は遊離の形又は塩基との塩、例えばすトリウム塩
若しくはトリエタノ6ールアンモニウム塩の形で存在し
てもよい。
他の化合物を含む吸入懸濁液を製造することもでき、そ
の際R2がカルボキシ基又は5−テトラゾリル基を表す
化合物は遊離の形又は塩基との塩、例えばすトリウム塩
若しくはトリエタノ6ールアンモニウム塩の形で存在し
てもよい。
実施例24
有効成分としてN−(]− [3− (4−アセチル−
3−ヒドロキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシシー6−メチル−フェニル)−オキサミド酸を
含む、吸入に適当な約2%の水溶液は、例えば下記の組
成で製造することができる;」栽− 有効成分 2000■安定剤
、例えばエチレンジアミン四酢酸2ナトリウム塩
10■保存剤、例えば塩化ベンザ
ルコニウム 10■新しく蒸溜した水
全量100ml■ 有効成分を新しく蒸溜した水に溶解する。次いで、安定
剤及び保存剤を添加する。全成分を完全に溶解した後、
得られた溶液を100mlにし、壜に充填し、密閉する
。
3−ヒドロキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシシー6−メチル−フェニル)−オキサミド酸を
含む、吸入に適当な約2%の水溶液は、例えば下記の組
成で製造することができる;」栽− 有効成分 2000■安定剤
、例えばエチレンジアミン四酢酸2ナトリウム塩
10■保存剤、例えば塩化ベンザ
ルコニウム 10■新しく蒸溜した水
全量100ml■ 有効成分を新しく蒸溜した水に溶解する。次いで、安定
剤及び保存剤を添加する。全成分を完全に溶解した後、
得られた溶液を100mlにし、壜に充填し、密閉する
。
同様の方法で、実施例1〜19の他の有効成分を含む2
%吸入溶液を!!!!することもできる。
%吸入溶液を!!!!することもできる。
実施例25
有効成分としてN− (3− (3− (4−アセチル
−3〜ヒ1゛ロキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プ
ロピルオキシシー6−メチル−フェニル)ーオキサミド
酸のトリエタノールアンモニウム塩約25■を含む、吹
入に適当なカプセル剤は、例えば下記の組成で製造する
ことができる:」!′l成− 有効成分 25g°微粉砕
乳t1.!j 2 5 g
製造 有効成分及び乳糖を均密に混合する。次に、得られた粉
末を篩過し、50■宛、1000個のセラチンカプセル
に充填する。
−3〜ヒ1゛ロキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プ
ロピルオキシシー6−メチル−フェニル)ーオキサミド
酸のトリエタノールアンモニウム塩約25■を含む、吹
入に適当なカプセル剤は、例えば下記の組成で製造する
ことができる:」!′l成− 有効成分 25g°微粉砕
乳t1.!j 2 5 g
製造 有効成分及び乳糖を均密に混合する。次に、得られた粉
末を篩過し、50■宛、1000個のセラチンカプセル
に充填する。
同様の方法で、実施例1〜19の他の有効成分をそれぞ
れ含む吹入カプセル剤を製造することもできる。
れ含む吹入カプセル剤を製造することもできる。
Claims (11)
- (1)一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は低級アルキル基を表し、R_2は低級ア
ルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を表
し、R_3は水素、低級アルコキシ基、トリフルオロメ
チル基又はハロゲンを表し、alkはアルキレン基を表
し、基R_4、R_5及びR_7のうち1個は式−NH
−C(=O)−R_8の基を表し、それとは異なる基R
_4又はR_5は基R_9を表し、それとは異なる基R
_7は基R_1_0を表し、R_6は水素、低級アルキ
ル基、トリフルオロメチル基、場合によりエステル化若
しくはアミド化されたカルボキシ基、シアノ基又は低級
アルカノイル基を表し、R_8は場合によりエステル化
若しくはアミド化されたカルボキシ基又は5−テトラゾ
リル基を表し、R_9は水素、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン又はトリフルオロメチル基を表し
、R_1_0は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基又は場
合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボキシ
基を表す〕の新規4−アシルレゾルシンエーテル及びそ
の塩。 - (2)R_1が炭素原子数4以下の低級アルキル基を表
し、R_2が水素又は炭素原子数4以下の低級アルキル
基を表し、R_3が水素を表し、基R_4及びR_5の
一方が式−NH−C(=O)−R_8の基を表し、他方
が基R_9を表し、R_6が水素、炭素原子数4以下の
低級アルキル基、原子番号35以下のハロゲン、炭素原
子数5以下の低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ
基又は炭素原子数7以下の低級アルカノイル基を表し、
R_7が水素、炭素原子数4以下の低級アルキル基、炭
素原子数4以下の低級アルコキシ基又は原子番号35以
下のハロゲンを表し、R_8がカルボキシ基、炭素原子
数4以下の低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキ
ルアミノ部分及び低級アルコキシ部分に4個以下の炭素
原子をそれぞれ有するジ低級アルキルアミノ低級アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、N−モノ−若しく
はN,N−ジ低級アルキルカルバモイル基(低級アルキ
ル基は4個以下の炭素原子を有する)、又はジ低級アル
キルアミノ部分及び低級アルキル部分に4個以下の炭素
原子をそれぞれ有するN−(N′,N′−ジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキル)−カルバモイル基、例えばN−
〔(2−ジメチルアミノ)エチル〕−カルバモイル基を
表すか、又は5−テトラゾリル基を表し、R_9が水素
、炭素原子数4以下の低級アルキル基、原子番号17〜
53のハロゲン又はトリフルオロメチル基を表し、al
kが炭素原子数7以下の低級アルキレン基を表す特許請
求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合物及びその
塩、特に医薬に使用しうる塩。 - (3)一般式( I ′)又は( I ″); ▲数式、化学式、表等があります▼( I ′) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ″) 〔式中R_1が炭素原子数4以下の低級アルキル基、例
えばメチル基を表し、R_8はカルボキシ基、低級アル
コキシ部分に4個以下の炭素原子を有する低級アルコキ
シカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ部分及び低級ア
ルコキシ部分に4個以下の炭素原子をそれぞれ有するジ
低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基、カル
バモイル基、N−モノ−若しくはN,N−ジ低級アルキ
ルカルバモイル基(低級アルキル基は4個以下の炭素原
子を有する)、又はジ低級アルキルアミノ部分及び低級
アルキル部分に4個以下の炭素原子をそれぞれ有するN
−(N′,N′−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)
−カルバモイル基を表すか、又は5−テトラゾリル基を
表し、R_2は水素又は炭素原子数4以下の低級アルキ
ル基を表し、R_3は水素、炭素原子数4以下の低級ア
ルキル基、炭素原子数4以下の低級アルコキシ基、又は
原子番号17〜53のハロゲンを表し、R_9は水素、
炭素原子数4以下の低級アルキル基、原子番号17〜5
3のハロゲン又はトリフルオロメチル基を表し、R_7
は水素、炭素原子数4以下の低級アルキル基、炭素原子
数4以下の低級アルコキシ基又は原子番号35以下のハ
ロゲンを表し、R_6は水素、炭素原子数4以下の低級
アルキル基、原子番号35以下のハロゲン、低級アルコ
キシ部分に4個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキシ基又は炭素原子数7以下の低
級アルカノイル基を表し、alkは炭素原子数4以下の
低級アルキレン基を表す〕の特許請求の範囲第1項記載
の化合物及びその塩、特に医薬に使用しうる塩。 - (4)R_1が炭素原子数4以下の低級アルキル基を表
し、R_2が炭素原子数4以下の直鎖低級アルキル基を
表し、R_3が水素を表し、R_4が水素、低級アルキ
ル基、トリフルオロメチル基又は原子番号35以下のハ
ロゲンを表し、R_5がオキサロアミノ基又は5−テト
ラゾリルカルボニルアミノ基を表し、R_6が水素、炭
素原子数4以下の低級アルキル基、原子番号35以下の
ハロゲン、炭素原子数5以下の低級アルコキシカルボニ
ル基又はカルボキシ基を表し、R_7が水素、炭素原子
数4以下の低級アルキル基、原子番号35以下のハロゲ
ン、カルボキシ基、炭素原子数5以下の低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基又はシアノ基を表し、a
lkが末端で結合する炭素原子数4以下の直鎖低級アル
キレン基を表す特許請求の範間第1項記載の一般式(
I )の化合物及びその塩、特に塩基との医薬に使用しう
る塩。 - (5)R_1が炭素原子数4以下の低級アルキル基を表
し、R_2が炭素原子数2〜4の直鎖低級アルキレン基
を表し、R_3が水素を表し、R_5がオキサロアミノ
基又は5−テトラゾリルカルボニルアミノ基を表し、R
_4が水素を表し、R_6及びR_7がそれぞれ独立に
水素又は炭素原子数4以下の低級アルキル基を表すか、
又はR_4が炭素原子数4以下の低級アルキル基又はト
リフルオロメチル基を表し、R_6が水素又は原子番号
35以下のハロゲンを表し、R_7が水素を表すか、又
はR_4、R_6及びR_7が同−又は異なる原子番号
35以下のハロゲン原子を表し、alkが末端で結合す
る炭素原子数2〜4の直鎖低級アルキレン基を表す特許
請求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合物及びそ
の塩、特に塩基との医薬に使用しうる塩。 - (6)R_1が炭素原子数4以下の低級アルキル基を表
し、R_8がカルボキシ基又は5−テトラゾリル基を表
し、R_2が炭素原子数2〜4の直鎖低級アルキレン基
を表し、R_3が水素を表し、R_9が水素を表し、R
_6及びR_7がそれぞれ独立に水素又は炭素原子数4
以下の低級アルキル基を表すか、又はR_9が炭素原子
数4以下の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基を
表し、R_7が水素を表し、R_6が水素又は原子番号
35以下のハロゲンを表すか、又はR_9、R_6及び
R_7が同−又は異なる原子番号35以下のハロゲン原
子を表し、alkが末端で結合する炭素原子数2〜4の
直鎖低級アルキレン基を表す特許請求の範囲第1項記載
の一般式( I ′)の化合物及びその塩、特に塩基との
医薬に使用しうる塩。 - (7)R_1が炭素原子数4以下の低級アルキル基を表
し、R_2が炭素原子数4以下の直鎖低級アルキル基を
表し、R_3及びR_7が水素を表し、基R_4及びR
_6の一方が炭素原子数4以下の低級アルキル基を表し
、他方が原子番号35以下のハロゲンを表し、R_5が
オキサロアミノ基又は5−テトラゾリルカルボニルアミ
ノ基を表し、alkが末端で結合する炭素原子数7以下
の直鎖低級アルキレン基を表す特許請求の範囲第1項記
載の一般式( I )の化合物及びその塩、特に塩基との
医薬に使用しうる塩。 - (8)N−{3−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
〕−6−メチル−フェニル}−オキサミド酸又はその塩
、N−{3−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−
4−ブロモ−6−メチル−フェニル}−オキサミド酸又
はその塩、N−{3−〔5−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−ペンチルオ
キシ〕−フェニル}−オキサミド酸又はその塩、N−{
3−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−
プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−シア
ノフェニル}−1H−1,2,4−トリアゾール−5−
カルボキシアミド又はその塩、N−{3−〔3−(4−
アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシ〕−6−ブロモ−4−メチル−
フェニル}−オキサミド酸又はその塩、N−{3−〔3
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル
−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−6−ブロモ−4−
メチル−フェニル}−1H−1,2,4−トリアゾール
−5−カルボキシアミド又はその塩、N−{3−〔3−
(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−
フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−シアノ−フェニ
ル}−オキサミド酸又はその塩である特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 - (9)N−{3−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ
〕−フェニル}−オキサミド酸メチルエステル、N−{
3−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−
プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−フェニル
}−オキサミド酸又はその塩、N−{3−〔3−(4−
アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノ
キシ)−プロピルオキシ〕−4−ブロモ−6−メチル−
フェニル}−オキサミド酸メチルエステル、N−{3−
〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−6−メチル−
フェニル}−オキサミド酸メチルエステル、N−{3−
〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−メチル−
フェニル}−オキサミド酸メチルエステル、N−{3−
〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロ
ピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−メチル−
フェニル}−オキサミド酸又はその塩、N−{3−〔5
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル
−フェノキシ)−ペンチルオキシ〕−フェニル}−オキ
サミド酸メチルエステル、N−{3−〔3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ
)−プロピルオキシ〕−4−クロロ−6−トリフルオロ
メチル−フェニル}−オキサミド酸メチルエステル、N
−{3−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−4−
クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル}−オキサ
ミド酸又はその塩、N−(3−〔3−(4−アセチル−
3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プ
ロピルオキシ〕−2,4,6−トリクロロ−フェニル}
−オキサミド酸メチルエステル、N−{3−〔3−(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェ
ノキシ)−プロピルオキシ〕−2,4,6−トリクロロ
−フェニル}−オキサミド酸又はその塩、N−{3−〔
3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピ
ル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−4,6−ジメチ
ル−フェニル}−オキサミド酸メチルエステル、N−{
3−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−
プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−4,6−
ジメチル−フェニル}−オキサミド酸又はその塩、N−
{4−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−3−メ
トキシ−フェニル}−オキサミド酸メチルエステル、N
−{4−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−3−
メトキシ−フェニル}−オキサミド酸又はその塩、N−
{4−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−メ
チル−フェニル}−オキサミド酸メチルエステル、N−
{4−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−2−メ
チル−フェニル}−オキサミド酸又はその塩、N−{2
−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プ
ロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−フェニル}
−オキサミド酸メチルエステル、N−{2−〔3−(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェ
ノキシ)−プロピルオキシ〕−フェニル}−オキサミド
酸又はその塩、N−{4−〔3−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピ
ルオキシ〕−フェニル}−オキサミド酸メチルエステル
、N−{4−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−
フェニル}−オキサミド酸又はその塩、N−{3−〔3
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル
−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−4−ブロモ−6−
メチル−フェニル}−テトラゾール−5−カルボキシア
ミド又はその塩、N−{3−〔3−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロ
ピルオキシ〕−フェニル}−テトラゾール−5−カルボ
キシアミド又はその塩、N−{3−〔3−(4−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)
−プロピルオキシ〕−4−カルボキシ−フェニル}−オ
キサミド酸又はその酸性若しくは中性塩、N−{3−〔
3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピ
ル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−4−メトキシカ
ルボニル−フェニル}−オキサミド酸又はその塩、N−
{3−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n
−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−4−ブ
ロモ−6−メチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエ
ステル、N−{3−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキ
シ〕−6−クロロ−4−メチル−フェニル}−オキサミ
ド酸メチルエステル、N−{3−〔3−(4−アセチル
−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−
プロピルオキシ〕−4−クロロ−6−メチル−フェニル
}−オキサミド酸メチルエステル、N−{3−〔3−(
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−プロピル−フ
ェノキシ)−プロピルオキシ〕−6−ブロモ−4−メチ
ル−フェニル}−オキサミド酸メチルエステル、N−{
3−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−n−
プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−6−クロ
ロ−4−メチル−フェニル}−オキサミド酸又はその塩
、N−{3−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキシ〕−
4−クロロ−6−メチル−フェニル}−オキサミド酸又
はその塩、N−{3−〔3−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオ
キシ〕−6−クロロ−4−メチル−フェニル}−1H−
1,2,4−トリアゾール−5−カルボキシアミド又は
その塩、N−{3−〔3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオキ
シ〕−4−クロロ−6−メチル−フェニル}−1H−1
,2,4−トリアゾール−5−カルボキシアミド又はそ
の塩、又はN−{3−〔3−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−n−プロピル−フェノキシ)−プロピルオ
キシ〕−2−シアノ−フェニル}−オキサミド酸エチル
エステルである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (10)常用の助剤及び賦形剤と共に、一般式( I )
: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は低級アルキル基を表し、R_2は低級ア
ルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を表
し、R_3は水素、低級アルコキシ基、トリフルオロメ
チル基又はハロゲンを表し、alkはアルキレン基を表
し、基R_4、R_5及びR_7のうち1個は式−NH
−C(=O)−R_8の基を表し、それとは異なる基R
_4又はR_5は基R_9を表し、それとは異なる基R
_7は基R_1_0を表し、R_6は水素、低級アルキ
ル基、トリフルオロメチル基、場合によりエステル化若
しくはアミド化されたカルボキシ基、シアノ基又は低級
アルカノイル基を表し、R_8は場合によりエステル化
若しくはアミド化されたカルボキシ基又は5−テトラゾ
リル基を表し、R_9は水素、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン又はトリフルオロメチル基を表し
、R_1_0は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基又は場
合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボキシ
基を表す〕の新規4−アシルレゾルシンエーテル又はそ
の塩を含む医薬製剤。 - (11)一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は低級アルキル基を表し、R_2は低級ア
ルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を表
し、R_3は水素、低級アルコキシ基、トリフルオロメ
チル基又はハロゲンを表し、alkはアルキレン基を表
し、基R_4、R_5及びR_7のうち1個は式−NH
−C(=O)−R_8の基を表し、それとは異なる基R
_4又はR_5は基R_9を表し、それとは異なる基R
_7は基R_1_0を表し、R_6は水素、低級アルキ
ル基、トリフルオロメチル基、場合によりエステル化若
しくはアミド化されたカルボキシ基、シアノ基又は低級
アルカノイル基を表し、R_8は場合によりエステル化
若しくはアミド化されたカルボキシ基又は5−テトラゾ
リル基を表し、R_9は水素、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン又はトリフルオロメチル基を表し
、R_1_0は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基又は場
合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボキシ
基を表す〕の新規4−アシルレゾルシンエーテル及びそ
の塩を製造するため、(a)一般式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) 〔式中X_4はヒドロキシ基に変換されうる基を表す〕
の化合物において、X_4をヒドロキシ基に変えるか、
又は b)一般式(VII)及び(VIII): ▲数式、化学式、表等があります▼(VII)▲数式、化
学式、表等があります▼(VIII) 〔式中基X_5及びX_6の一方は場合により塩の形で
存在するヒドロキシ基を表し、他方は反応性エステル化
ヒドロキシ基で置換された基−O−alkH、即ち反応
性エステル化ヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基を
表す〕の化合物を相互に反応させるか、又は c)一般式(X): ▲数式、化学式、表等があります▼(X) 〔式中基R_4′、R_5′及びR_7′のうち1個は
アミノ基を表し、それとは異なる基R_4′又はR_5
′は基R_9を表し、それとは異なる基R_7′は基R
_1_0を表す〕の化合物又はその塩を一般式(X I
): X_7−R_8′(X I ) 〔式中R_8′は場合によりエステル化若しくはアミド
化されたカルボキシ基又は場合により1−位が保護され
た5−テトラゾリル基を表し、X_7は場合によりエス
テル化、アミド化、無水物化されているか、又はR_8
′が1−位で保護された5−テトラゾリル基を表す限り
塩の形で存在するカルボキシ基を表す〕の化合物と反応
させ、場合によりテトラゾリル基R_8の1−位の保護
基を脱離させるか、又は d)一般式(XII): ▲数式、化学式、表等があります▼(XII) 〔式中R_4″、R_5″及びR_7″のうち1個は基
R_8を表し、それとは異なる基R_4″又はR_5″
は基R_9を表し、それとは異なるR_7″はR_1_
0を表し、X_8は式−NH−C(=O)−R_8の所
望の基に変換されうる基を表す〕の化合物において、基
X_8をその基に変え、必要に応じて、それぞれ前記方
法で得られた化合物を一般式( I )の他の化合物に変
え、前記方法により得られる異性体混合物を分離し、所
望の異性体を単離し、及び/又は前記方法により得られ
る遊離化合物を塩に変えるか、又は前記方法により得ら
れる塩を遊離化合物若しくは他の塩に変えることを特徴
とする4−アセチルレゾルシンエーテルの製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH2558/84-6 | 1984-05-24 | ||
CH255884 | 1984-05-24 | ||
CH702/85-6 | 1985-02-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS617242A true JPS617242A (ja) | 1986-01-13 |
Family
ID=4236502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11063885A Pending JPS617242A (ja) | 1984-05-24 | 1985-05-24 | 4―アシルレゾルシンエーテル、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS617242A (ja) |
DD (1) | DD234859A5 (ja) |
ZA (1) | ZA853912B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5191202A (en) * | 1990-03-14 | 1993-03-02 | Nippon Steel Corporation | Photoelectric conversion device |
-
1985
- 1985-05-22 DD DD85276586A patent/DD234859A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 ZA ZA853912A patent/ZA853912B/xx unknown
- 1985-05-24 JP JP11063885A patent/JPS617242A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5191202A (en) * | 1990-03-14 | 1993-03-02 | Nippon Steel Corporation | Photoelectric conversion device |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD234859A5 (de) | 1986-04-16 |
ZA853912B (en) | 1986-01-29 |
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