JPS6150912A - リポソ−ム製剤の製造法 - Google Patents
リポソ−ム製剤の製造法Info
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- JPS6150912A JPS6150912A JP59171265A JP17126584A JPS6150912A JP S6150912 A JPS6150912 A JP S6150912A JP 59171265 A JP59171265 A JP 59171265A JP 17126584 A JP17126584 A JP 17126584A JP S6150912 A JPS6150912 A JP S6150912A
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- drug
- ribosomes
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
イ１発明の目的
鳳呈上二五月至工
本発明はリボソーム製剤の製造法に関する。
疋米Ω弦韮
リボソーム製剤を安定に貯蔵しておくためにリン脂質１
、薬物およびアジュバントより調製したリボソーム組成
物を凍結乾燥品とするリボソーム製剤の製法は特開昭５
３−１４２５１４に示芒れている。また、有機溶媒を用
いずにリボンーム凍結乾燥品を製造し、同乾燥品を水性
媒体もしくは薬剤含有水性媒体を用いてリボソーム製剤
を製造する方法が特開昭５７−８２３１０および特開昭
５７−８２３１１に開示きれている。
、薬物およびアジュバントより調製したリボソーム組成
物を凍結乾燥品とするリボソーム製剤の製法は特開昭５
３−１４２５１４に示芒れている。また、有機溶媒を用
いずにリボンーム凍結乾燥品を製造し、同乾燥品を水性
媒体もしくは薬剤含有水性媒体を用いてリボソーム製剤
を製造する方法が特開昭５７−８２３１０および特開昭
５７−８２３１１に開示きれている。
一方、特開昭５８−１５２８１２には、特定のリン脂質
をｐＨ値が限定された水性媒体中に分散することにより
、小きな一枚膜リボソーム（ｓｍａｌｌｕｎｉｌａｍｅ
ｌｌａ ｖｅｓｉｃｌｅｓ、以下ＳＵＶと略記）または
大きな一枚膜リボソーム（ｌａｒｇｅ ｕｎｉｌａｍｅ
ｌｌａｖｅｓｉｃｌｅｓ、以下ＬＵＶと略記）を製造す
る方法が記載されている。
をｐＨ値が限定された水性媒体中に分散することにより
、小きな一枚膜リボソーム（ｓｍａｌｌｕｎｉｌａｍｅ
ｌｌａ ｖｅｓｉｃｌｅｓ、以下ＳＵＶと略記）または
大きな一枚膜リボソーム（ｌａｒｇｅ ｕｎｉｌａｍｅ
ｌｌａｖｅｓｉｃｌｅｓ、以下ＬＵＶと略記）を製造す
る方法が記載されている。
明が 決しようとする間 慨
従来法に従って、リボソーム組成物の凍結乾燥品を水性
媒体もしくは薬物含有水性媒体に分散すると、一般に再
生されたリボソームは多重層リボソーム（Ｍｕｌｔｉｌ
ａｍｅｌｌａ ｖｅｓｉｃｌｅｓ、以下ＭＬＶと略記）
よりなる、したがって、内包容積が小さく薬物の取り込
み率も低い、また、合成レシチンで調製したリボソーム
の凍結乾燥を室温で水性媒体に分散させた場合は、リボ
ソームさえも再生されない。
媒体もしくは薬物含有水性媒体に分散すると、一般に再
生されたリボソームは多重層リボソーム（Ｍｕｌｔｉｌ
ａｍｅｌｌａ ｖｅｓｉｃｌｅｓ、以下ＭＬＶと略記）
よりなる、したがって、内包容積が小さく薬物の取り込
み率も低い、また、合成レシチンで調製したリボソーム
の凍結乾燥を室温で水性媒体に分散させた場合は、リボ
ソームさえも再生されない。
本発明者はリボソームの凍結乾燥を水性媒体に分散許せ
てリボソーム製剤を製造する際に内包容積が大きく、内
包きれる薬物の取り込み率高いリボソームに再生するこ
とを目的として、研究を重ねた。
てリボソーム製剤を製造する際に内包容積が大きく、内
包きれる薬物の取り込み率高いリボソームに再生するこ
とを目的として、研究を重ねた。
口１発明の構成
シ 点を 決するための手段
リボソームの凍結乾燥品を水性媒体に分散させてリボソ
ーム製剤を製造するに際し、（１）リボソームを構成す
るレシチンのゲル／液晶相転移温度（Ｔｃ）以上に加温
することにより、リボソームを構成する脂質としていか
なるレシチンが用いられていてもリボソームは再生しう
るし、また（力水性媒体中に存在する１価陽イオンのイ
オン強度を約０．０５以下にすることにより、大きな一
枚膜リボソーム（ＬＵＶ）ないし大きな数枚膜リボソー
ム（ｌａｒｇｅ ｏｌｉｇｏｌａｍｅｌｌａ ｖｅｓｉ
ｃｌｅｓ、以下り、ＯＶと略記）に再生し得る。
ーム製剤を製造するに際し、（１）リボソームを構成す
るレシチンのゲル／液晶相転移温度（Ｔｃ）以上に加温
することにより、リボソームを構成する脂質としていか
なるレシチンが用いられていてもリボソームは再生しう
るし、また（力水性媒体中に存在する１価陽イオンのイ
オン強度を約０．０５以下にすることにより、大きな一
枚膜リボソーム（ＬＵＶ）ないし大きな数枚膜リボソー
ム（ｌａｒｇｅ ｏｌｉｇｏｌａｍｅｌｌａ ｖｅｓｉ
ｃｌｅｓ、以下り、ＯＶと略記）に再生し得る。
内包させる薬物は、■リボソームの凍結乾燥時に加えて
もよいし、■リボソームの凍結乾燥品に混和してもよく
、これら混合物を用いて本発明方法を実施する。さらに
、■薬物を溶解または分散させた水性媒体にリボソーム
凍結乾燥品を分散させるときに、本発明方法を実施する
こともできる。
もよいし、■リボソームの凍結乾燥品に混和してもよく
、これら混合物を用いて本発明方法を実施する。さらに
、■薬物を溶解または分散させた水性媒体にリボソーム
凍結乾燥品を分散させるときに、本発明方法を実施する
こともできる。
本発明においては、リボソームを形成するリン脂質とし
て、レシチンすなわち飽和または不飽和のホスファチジ
ルコリンを用いる。これらレシチンはホスファチジルセ
リン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジ
ルイノシトール、ジホスファチジルグリコロール、ホス
ファチデート（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄａｔｅ ）、スフ
ィンゴミエリンなどを含んでいてもよく、更にフレステ
ロールや荷電物質（例、ステアリルアミン、ジセチルホ
スフエイト）を含んでもよい、具体例としては、卵黄、
大豆、その他の動植物より得たレシチン類およびそれら
の水素添加物ならびに合成レシチンを単独または組合せ
て用いる０例えば、ジパルミトイル・ホスファチジルコ
リン、ジステアロイル・ホスファチジルコリン、１−バ
ルミトイル−２−ステアロイル・ホスファチジルコリン
、１−ステアロイル−２−バルミトイル・ホスファチジ
ルコリンなどを単独でまたは混合して使用する。
て、レシチンすなわち飽和または不飽和のホスファチジ
ルコリンを用いる。これらレシチンはホスファチジルセ
リン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジ
ルイノシトール、ジホスファチジルグリコロール、ホス
ファチデート（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄａｔｅ ）、スフ
ィンゴミエリンなどを含んでいてもよく、更にフレステ
ロールや荷電物質（例、ステアリルアミン、ジセチルホ
スフエイト）を含んでもよい、具体例としては、卵黄、
大豆、その他の動植物より得たレシチン類およびそれら
の水素添加物ならびに合成レシチンを単独または組合せ
て用いる０例えば、ジパルミトイル・ホスファチジルコ
リン、ジステアロイル・ホスファチジルコリン、１−バ
ルミトイル−２−ステアロイル・ホスファチジルコリン
、１−ステアロイル−２−バルミトイル・ホスファチジ
ルコリンなどを単独でまたは混合して使用する。
なお、主なリン脂質のゲル／液晶相転位！！１ｆはＡｎ
ｎ、Ｒｅｖ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｂｉｏａｎｇ’、 ９
、４６７ （１９８０）に記載されている。ゲル／液晶
相転位温度が室温以下であるリン脂質からなるリボソー
ムの凍結乾燥品を再生する場合は、当然再生時に加温す
る必要はない、したがって、本発明方法の適応対象から
除かれる。
ｎ、Ｒｅｖ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｂｉｏａｎｇ’、 ９
、４６７ （１９８０）に記載されている。ゲル／液晶
相転位温度が室温以下であるリン脂質からなるリボソー
ムの凍結乾燥品を再生する場合は、当然再生時に加温す
る必要はない、したがって、本発明方法の適応対象から
除かれる。
本発明方法で用いるり、ポソームの凍結乾燥品は公知の
方法により製造された凍結乾燥ＭＬＶまたはＳＵＶであ
り、いかなる凍結乾燥方法で製造きれたものであっても
よい。
方法により製造された凍結乾燥ＭＬＶまたはＳＵＶであ
り、いかなる凍結乾燥方法で製造きれたものであっても
よい。
内包される薬物としては、５−フルオロウラシル、ネオ
マイシン、プレオマイシンなどの制がん剤、クロラムフ
エニフール、テトラサイクリン、セファレキシン、ラタ
モキセフなどの抗生物質、ウロキナーゼなどの酵素類、
インターフェロン、インターロイキン、グロブリン、イ
ンシュリンなどのペプチド系薬物、ＤＮＡ、ＲＮＡなど
の核酸類、スルファメトキサゾーノーフエノバルビター
ルなどの一般薬物、ビタミン類、その他が例示される。
マイシン、プレオマイシンなどの制がん剤、クロラムフ
エニフール、テトラサイクリン、セファレキシン、ラタ
モキセフなどの抗生物質、ウロキナーゼなどの酵素類、
インターフェロン、インターロイキン、グロブリン、イ
ンシュリンなどのペプチド系薬物、ＤＮＡ、ＲＮＡなど
の核酸類、スルファメトキサゾーノーフエノバルビター
ルなどの一般薬物、ビタミン類、その他が例示される。
リボソームの凍結乾燥品を分散きせる水性媒体としては
、得られるリボソーム製剤の用途に応じて、水、食塩水
（例、生理食塩水）、緩衝液（例、リン酸塩緩衝液、ト
リスアミノメタン緩衝液）などを用いうるが、同水性媒
体中の一価陽イオンのイオン強度（Ｉ）を０．０５以下
、より好ましくは０．０２以下にすることにより、ＬＵ
ＶまたはＬＯＶに再生しうる。ここに−価陽イオンとは
リチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウムイオン
等を含む、したがって、水性媒体として精製水を用いる
のが好ましく、−価陽イオンを含有する緩衝液を水性媒
体として用いる場合および内包させる薬剤が１価金属イ
オンを含むものである場合には、イオン強度が０．０５
以下になるように希釈することで、ＬＵＶまたはＬＯＶ
を得ることができる。なお、分散きせるリボソームの凍
結乾燥品は、その構成リン脂質のゲル／液晶相転移温度
にかかわりなく、凍結乾燥前にＭＬＶまたはＳＵＶであ
机ば、上記条件の水性媒体に分散きせることによりＬＵ
ＶまたはＬＯＶに再生びせることが可能である。
、得られるリボソーム製剤の用途に応じて、水、食塩水
（例、生理食塩水）、緩衝液（例、リン酸塩緩衝液、ト
リスアミノメタン緩衝液）などを用いうるが、同水性媒
体中の一価陽イオンのイオン強度（Ｉ）を０．０５以下
、より好ましくは０．０２以下にすることにより、ＬＵ
ＶまたはＬＯＶに再生しうる。ここに−価陽イオンとは
リチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウムイオン
等を含む、したがって、水性媒体として精製水を用いる
のが好ましく、−価陽イオンを含有する緩衝液を水性媒
体として用いる場合および内包させる薬剤が１価金属イ
オンを含むものである場合には、イオン強度が０．０５
以下になるように希釈することで、ＬＵＶまたはＬＯＶ
を得ることができる。なお、分散きせるリボソームの凍
結乾燥品は、その構成リン脂質のゲル／液晶相転移温度
にかかわりなく、凍結乾燥前にＭＬＶまたはＳＵＶであ
机ば、上記条件の水性媒体に分散きせることによりＬＵ
ＶまたはＬＯＶに再生びせることが可能である。
かくして得られたリボソーム製剤は分散液のままで投与
対象に経口または非経口で投与してもよいし、遠心分離
、限外濾過、ゲル濾過などの方法で内包されなかった薬
剤を除去したのち使用してもよい。
対象に経口または非経口で投与してもよいし、遠心分離
、限外濾過、ゲル濾過などの方法で内包されなかった薬
剤を除去したのち使用してもよい。
庄」
本発明方法で調製したリボソーム製剤は取り込み率が高
く、用いた薬剤を効率よく内包している。また、再生さ
れたリボソームは内包容積が大きいため、脂質当りの内
包薬物量が多く、リボソーム製剤を投与する際に生じる
リン脂質による毒性、その他のトラブルを回避できる。
く、用いた薬剤を効率よく内包している。また、再生さ
れたリボソームは内包容積が大きいため、脂質当りの内
包薬物量が多く、リボソーム製剤を投与する際に生じる
リン脂質による毒性、その他のトラブルを回避できる。
さらに内包きせる薬物は、リボソームの凍結乾′燥品を
再生きせる際に、混和することが可能であるため、リボ
ソームおよび薬物を安定に保存することができる。
再生きせる際に、混和することが可能であるため、リボ
ソームおよび薬物を安定に保存することができる。
区ｌ男
以下に実施例により本発明の実施態様を示すが、これら
実施例はなんら本発明を限定するものではない。
実施例はなんら本発明を限定するものではない。
実施例１） ジパルミトイルホスファチジルフリン（Ｄ
ＰＰＣ）７００ｍｇをクロロホルムに溶解し、ロータリ
ーエバポレーターにて、クロロホルムを除去し、ナス型
フラスコの内壁にリン脂質の薄膜を形成きせる。その後
十分減圧下で乾燥した後、２５ｍ１の精製水を加え、５
０°Ｃで約７分間手でしんとうしながら乳濁化をおこな
い多重層リポ７−Ａ（ＭＬＶ）の分散液を得た０次に、
これをドライアイス−アセトンで凍結きせた後、真空下
で凍結乾燥をおこなった。得られた粉末はストックして
おき、次にこの粉末を１０ｍｇずつ遠心チューブに秤取
し、これに、精製水、にと眉に生理食塩水を希釈した水
溶液及び、０．０２リン酸緩衝溶液に溶解した５−フル
オロウラシル（５ＦＵ）（５ｍｇ／ ｍｌ ）の水溶液
を０．４ｍｌずつ加えた後、十分膨潤、分散したところ
で５０℃で５分間加温した０次に室温下で等張のリン酸
緩衝液（ｐＨ７，４）を加えて超遠心分離機（８５００
０ｇＸ６０分）を用いて２回洗浄して得たリボソームの
５ＦＵ取り込み率と内包容積（ｃａｐｔ、ｕｒｅｄ ｖ
ｏｌｕｍｅ ）を表１に示した。
ＰＰＣ）７００ｍｇをクロロホルムに溶解し、ロータリ
ーエバポレーターにて、クロロホルムを除去し、ナス型
フラスコの内壁にリン脂質の薄膜を形成きせる。その後
十分減圧下で乾燥した後、２５ｍ１の精製水を加え、５
０°Ｃで約７分間手でしんとうしながら乳濁化をおこな
い多重層リポ７−Ａ（ＭＬＶ）の分散液を得た０次に、
これをドライアイス−アセトンで凍結きせた後、真空下
で凍結乾燥をおこなった。得られた粉末はストックして
おき、次にこの粉末を１０ｍｇずつ遠心チューブに秤取
し、これに、精製水、にと眉に生理食塩水を希釈した水
溶液及び、０．０２リン酸緩衝溶液に溶解した５−フル
オロウラシル（５ＦＵ）（５ｍｇ／ ｍｌ ）の水溶液
を０．４ｍｌずつ加えた後、十分膨潤、分散したところ
で５０℃で５分間加温した０次に室温下で等張のリン酸
緩衝液（ｐＨ７，４）を加えて超遠心分離機（８５００
０ｇＸ６０分）を用いて２回洗浄して得たリボソームの
５ＦＵ取り込み率と内包容積（ｃａｐｔ、ｕｒｅｄ ｖ
ｏｌｕｍｅ ）を表１に示した。
取り込み率は
リボソームに含まれた薬物量
で表わした。リボソームに含まれた薬物量は、トリエン
ｘ−ｉｏｏでリボソームを破壊して解放された薬物を液
体クロマトグラフィーにより定量した。
ｘ−ｉｏｏでリボソームを破壊して解放された薬物を液
体クロマトグラフィーにより定量した。
５ＦＵに対するクロマトの条件は、ヌクレオシルｒ ｓ
Ｃｏ、 ０．０５ＭＫＨｔＰＯａ／アセトニトリル鍵７
５／ ２５ 、２６５ｎｍである。内包容積は用いた脂
質重量（ｍｇ ） で表わした。尚、５ＦｔＪは、リボソーム膜に吸若しな
いことを実験的に確かめた。
Ｃｏ、 ０．０５ＭＫＨｔＰＯａ／アセトニトリル鍵７
５／ ２５ 、２６５ｎｍである。内包容積は用いた脂
質重量（ｍｇ ） で表わした。尚、５ＦｔＪは、リボソーム膜に吸若しな
いことを実験的に確かめた。
表１ 、 ＤＰＰＣ−ＭＬＶ凍結乾燥試料−５ＦＵ実施
例２） ＤＰＰＣ３００ｍｇを用いて、実施例１と同
様の方法で調製したＭＬＶの分散液に超音波照射（太番
超音波粉砕器、中型ｔｉｐ、１２０Ｗ×３分）を、行な
った６次に、この超音波処理して得たＳＵＶの分散液を
超遠心機（８５０００ｇ×３０分）にかけて、分離し、
その上清を１）と同様、凍結乾燥した。このようにして
得た。 ＳＵＶの凍結乾燥試料を用いて、実流例１と
同じリボソームの再生実験をおこなった。その結果を表
２に示したが、比較のために、膜の相転移温度以上に加
温せず、単に凍結乾燥リボソームと５ＦＵ水ｍ液を室温
で混合しただけの実験例を■に示した。
例２） ＤＰＰＣ３００ｍｇを用いて、実施例１と同
様の方法で調製したＭＬＶの分散液に超音波照射（太番
超音波粉砕器、中型ｔｉｐ、１２０Ｗ×３分）を、行な
った６次に、この超音波処理して得たＳＵＶの分散液を
超遠心機（８５０００ｇ×３０分）にかけて、分離し、
その上清を１）と同様、凍結乾燥した。このようにして
得た。 ＳＵＶの凍結乾燥試料を用いて、実流例１と
同じリボソームの再生実験をおこなった。その結果を表
２に示したが、比較のために、膜の相転移温度以上に加
温せず、単に凍結乾燥リボソームと５ＦＵ水ｍ液を室温
で混合しただけの実験例を■に示した。
表２ 、 ＤＰＰＣ−５ＬＩＶ凍結乾燥資料−５ＦＩＪ
実施例３） 実施例１で得られたＭＬＶの凍結乾燥試料
１０ｍｇに５ＦＵの結晶２ｍｇを配合し、その後精製水
０．４ｍｌを加えて、十分膨潤分散したところで、５０
°Ｃで５分間加温し、後は実施例１と同じ方法で得られ
たリボソームの取り込み率を測定だ結果、取り込み率３
７，５％、内包容積１４．５μｍ／ｍｇであった。
実施例３） 実施例１で得られたＭＬＶの凍結乾燥試料
１０ｍｇに５ＦＵの結晶２ｍｇを配合し、その後精製水
０．４ｍｌを加えて、十分膨潤分散したところで、５０
°Ｃで５分間加温し、後は実施例１と同じ方法で得られ
たリボソームの取り込み率を測定だ結果、取り込み率３
７，５％、内包容積１４．５μｍ／ｍｇであった。
実施例４） 実施例１の５ＦＵの代りにセファレキシン
（５ｍｇ／ｍｌ）と２タモキセフ（３ｍｇ／ ｍｌ ）
を用い、溶媒には精製水、生理食塩水をにに希釈した水
溶液、０．０５Ｍリン＃緩衝液（ｐ）１７．４＞を用い
て得た結果を表３に示した。比較のため■には、通常の
水和法（実施例１で記したＭＬＶ調製の際、精製水の代
りに薬物水溶液を用いる方法）で得たラタモキセフ含有
リボソーム（ＭＬＶ）の結果を示した。脂質の単位重量
当りに力ａえる薬物水溶液の量は全て同じ条件（４０μ
ｍ／ｍｇ・１ｉｐｉｄ ）である、加温は５０℃、２分
間行なった。定量は液体クロマトグラフィーによった０
条件：ヌクレオシル＋ ｅｃ＋ ａセファレキシン：Ｏ
，０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４） ／メタノール＝
６０／３５ 、２７０ｎｍラタモキセフ：０．０５Ｍ
酢酸アンモニウム／メタノール−１１／ １ 、２７６
ｎｍ （以下余日） 表３ 、ＤＰＰＣ−ＭＬＶ凍結乾燥試料−セファレキシ
ンＤＰＰＸ−ＭＬＶ凍結乾燥試料−ラタモキセフ実施例
５） ＤＰＰＣに対してステアリルアミン（ＳＡ）と
ジセチルホスフエイト（ＤＣＰ）をそれぞれ、ＤＰＰＣ
／ＳＡ−１／９ 、 ＤＰＰＣ／ＤＰＣ−１／９ノモル
比で配合したＭＬＶの凍結乾燥試料を調製し、それぞれ
の１５ｍｇに対してラタモキセフ（１０■７ｍ１）水溶
液を０．２ｍｌずつ加えて５０℃で１分間加温してリボ
ソームを再生させた。得られたリボソームは、それぞれ
４２．３％、２８．７％の取り込み率を示した。
（５ｍｇ／ｍｌ）と２タモキセフ（３ｍｇ／ ｍｌ ）
を用い、溶媒には精製水、生理食塩水をにに希釈した水
溶液、０．０５Ｍリン＃緩衝液（ｐ）１７．４＞を用い
て得た結果を表３に示した。比較のため■には、通常の
水和法（実施例１で記したＭＬＶ調製の際、精製水の代
りに薬物水溶液を用いる方法）で得たラタモキセフ含有
リボソーム（ＭＬＶ）の結果を示した。脂質の単位重量
当りに力ａえる薬物水溶液の量は全て同じ条件（４０μ
ｍ／ｍｇ・１ｉｐｉｄ ）である、加温は５０℃、２分
間行なった。定量は液体クロマトグラフィーによった０
条件：ヌクレオシル＋ ｅｃ＋ ａセファレキシン：Ｏ
，０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４） ／メタノール＝
６０／３５ 、２７０ｎｍラタモキセフ：０．０５Ｍ
酢酸アンモニウム／メタノール−１１／ １ 、２７６
ｎｍ （以下余日） 表３ 、ＤＰＰＣ−ＭＬＶ凍結乾燥試料−セファレキシ
ンＤＰＰＸ−ＭＬＶ凍結乾燥試料−ラタモキセフ実施例
５） ＤＰＰＣに対してステアリルアミン（ＳＡ）と
ジセチルホスフエイト（ＤＣＰ）をそれぞれ、ＤＰＰＣ
／ＳＡ−１／９ 、 ＤＰＰＣ／ＤＰＣ−１／９ノモル
比で配合したＭＬＶの凍結乾燥試料を調製し、それぞれ
の１５ｍｇに対してラタモキセフ（１０■７ｍ１）水溶
液を０．２ｍｌずつ加えて５０℃で１分間加温してリボ
ソームを再生させた。得られたリボソームは、それぞれ
４２．３％、２８．７％の取り込み率を示した。
実施例６） 実施例１で得られたＭＬＶの凍結乾燥試料
３０ｍｇに対してインシュリン水溶液（１０ｍｇ／ｍｌ
、 ０ 、０ Ｉ Ｎ塩酸含有）を加え、０５０℃で１
０分間加温、■室温で放置、■試料３０ｍｇを０．０１
Ｎ塩酸存在下５０℃で１０分間加温後インシュリンを雁
加した。以後実施例１と同様にしてインシュリンの取り
込みを測定し、表４の結果を得た。
３０ｍｇに対してインシュリン水溶液（１０ｍｇ／ｍｌ
、 ０ 、０ Ｉ Ｎ塩酸含有）を加え、０５０℃で１
０分間加温、■室温で放置、■試料３０ｍｇを０．０１
Ｎ塩酸存在下５０℃で１０分間加温後インシュリンを雁
加した。以後実施例１と同様にしてインシュリンの取り
込みを測定し、表４の結果を得た。
表４ 、 ＤＰＰＣ−ＭＬＶ凍結乾燥試料−インシュリ
ン手続ネ市正書（自発） 昭和６０年 ３月ツタ日
ン手続ネ市正書（自発） 昭和６０年 ３月ツタ日
Claims (8)
- （１）凍結乾燥した多重層リボソームまたは小さな単層
リボソームを薬物存在下にゲル／液晶相転移温度以上で
水性媒体に分散することを特徴とするリボソーム製剤の
製造方法。 - （２）薬物を凍結乾燥前に多重層リボソームまたは小さ
な単層リボソームに混和する特許請求の範囲（１）の製
造方法。 - （３）凍結乾燥した多重層リボソームまたは小さな単層
リボソームに薬物を混和したのち水性媒体に分散する特
許請求の範囲（１）の製造方法。 - （４）薬物をあらかじめ水性媒体に添加しておく特許請
求の範囲（１）の製造方法。 - （５）凍結乾燥した多重層リボソームまたは小さな単層
リボソームを薬物存在下に１価陽イオンのイオン強度が
０．０５以下の水性媒体に分散することを特徴とするリ
ボソーム製剤の製造方法。 - （６）薬物を凍結乾燥前に多重層リボソームまたは小さ
な単層リボソームに混和する特許請求の範囲（５）の製
造方法。 - （７）凍結乾燥した多重層リボソームまたは小さな単層
リボソームに薬物を混和したのち水性媒体に分散する特
許請求の範囲（５）の製造方法。 - （８）薬物をあらかじめ水性媒体に添加しておく特許請
求の範囲（５）の製造方法。
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