JPS61502821A - 薬物キットまたは薬物組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 薬物キットまたは薬物組成物 本発明は虚血性細胞傷害の予防および治療に用いるだめの薬物キットまたは薬物 組成物に関する。

血液の循環が衰弱しそして虚血が末梢体内臓器、特に脳内で起きると、多くの病 理生理学的な変化が起こる。

現在の臨床実務では、はつきシとした病理生理学的変化、例えば血液量の変化、 傷害のある心機能、中枢酸性症などを治療できるにすぎない。このような場合に 、各変化は個別的に治療されておシ、また一般的に、臓器の人工蘇生のための今 日の療法は主として血液循環の確立を指向しているということができる。

本発明は、不治の組織傷害は、体内臓器に対する血液循環を再確立する際に作ら れる望ましくない条件の結果として生起しうるという考えに基づいている。

この考えの一観点によれば、細胞内へのおよび細胞からのカルシウムの輸送が極 めて重要である。細胞内へのおよび細胞からのカルシウム輸送は通常、細胞外部 のカルシウム濃度をその細胞内のカルシウム濃度よＪ　４１０００倍高く保ちな がら行われる。虚血の結果エネルギーが欠乏すると、カルシウム勾配を維持する ことはできず、その結果カルシウムは細胞内に漏入してくることになる。

カルシウムは細胞中でミトコンドリアにょシ取シ込まれ、その結果エネルギー発 生がひどく乱される。血液が再び流れ始めると、カルシウムは一段と大量に細胞 内に入る一方、細胞からのカルシウム輸送は、細胞内のエネルギー蓄積がその高 カルシウム含有量により阻害されるため損われる。このためミトコンドリアに対 する負荷が著しく高まり、それが不治の細胞傷害および細胞死を招き得る。

この考えのもう一つの観点によれば、虚血期の間に、分解生成物例えばヒボキサ ンチンの集合が起こり、それらは、循環の再確立に関連して酸素が補給されると 、恐らく０２−ラジカルを介してフリー・ヒドロキシル・ラジカルを二次生産物 として生成する過程である種の酵素例えばキサンチン・オキシダーゼによシ変化 を受ける。組織をヒドロキシル・ラジカルから防御する酵素系はこの場合、ラジ カルが形成される速度でラジカルを処理することができず、そのために例えば血 管の損傷を招くことがある。

不治の組織傷害に関するこれらの考えに基づいて、今般、より良好な結果を与え 、そして虚血性細胞傷害の危険のある人を簡素化された方法で治療することを可 能にする薬物キットまたは薬物組成物が提供される。

本発明による薬物キットまたは薬物組成物の特徴は、それが、 ａ）少くとも１種の血漿量増補剤（ｐｌａｓｍａ　ｖｏｌｕｍｅｅｘｐａｎｄｅ ｒ　）　ｉ ｂ）少くとも１種の低分子で生理学的に許容しうるヒＣ）少くとも１種の生理学 的に許容しうる水溶性マグネシウム塩；および ｄ）少くとも１種の、カルシウム遮断有機化合物をそれ自体で、または１または それ以上の組合せで担体に溶解してなる点である。

以下本発明を、単一ユニット投与用薬物キットに言及しつつ説明するが、本発明 は考え得る様々な原液にも関するものである。

使用される血漿量増補剤は、血漿容量の増補において自体知られている生理学的 に許容しうる高分子物質であってよい。これらの物質は、ｉｏ、ｏｏｏダルトン よシ大きく、例えば１５．０００ダルトンよシ大きく、そして好ましくは３０， ０００ダルトンより大きく、そして４００．０００ダルトンより小さく、そして 好ましくは３００，０００ダルトンよシ小さい平均分子量−へ重量平均値）を有 している。

選択される平均分子量Ｍｗが使用高分子物質に依存することはこの技術分野にお いてよく知られていることである。

かかる血漿増補剤としては例えば血漿アルブミン、およびデキストラン、デンプ ン誘導体またはゼラチン誘導体に基づく物質が挙げられる。デキストラン製品は 通常３０．０００〜ａ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏダルトンの範囲の平均分子量、を有する 。この目的にかなうデンプン誘導体としては例えば４０．０００〜４００，００ ０ダルトンの範囲、例えば２００，０００ダルトン台の平均分子愉富、を有する ヒドロキシエチルテンシンが挙けられる。様々な平均分子量雷、を有する多くの 様々なゼラチン誘導体もこの目的に用いられる（いくつかの血漿電増補剤の総括 は、例えばＵ、　Ｆ、　（３ｒｕｂｅｒ著の［Ｂｌｏｏｄ　Ｒｅｐｌａｃｅｍｅ ｎｔ　Ｊという本（Ｓ　ｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ社発行、ベルリン−ハイ デルベルク−ニューヨーク、１９６９年）にみられる）。これらの血漿電増補剤 の中でも、テキストランに基づくものが主として好ましい。

血゛光傷″増補剤の、それが存在する溶液中の濃度は、所望により、キットに取 り込まれた１またはそれ以上の溶液と混合された後、患者に注射される溶液の血 漿電増補剤α度が当該物質の使用上正常となるように選択される。

本発明の血漿電増補剤溶液は通常、１〜１５９／１００＋ｎ！、、例えば２〜１ ２．９／１００ｍ１、例えば６〜１０ｇ／１００−の濃度を有する。

本発明により用いることのできるヒドロキシル・ラジカル捕獲剤に共通に要求さ れることは、それらが生理学的に許容できそしてｉｏ、ｏｏｏダルトン以下、好 ましくは１．０００ダルトン以下の分子量を有することである。１０，０００ダ ルトンを超える分子量を有するヒドロキシル・ラジカル捕獲剤は概して、効果が 弱い。適切なヒドロキシル・ランカル捕獲剤は生理学的な−イおよびイオン強度 で水溶性である。それは通常、芳香族または脂肪族チオール（−３Ｈ）、アルコ ール性およびフェノール性ヒドロキシル（−ＯＨ）および含窒素構造例えば第１ アミン（−ＮＨ２）、第２アミン（−ＮＨ−）およびイミン（＝　ＮＨ）から選 択される官能構造を含んでいる。ヒドロキシル・ラジカル捕獲剤は、有利には、 生理学的に許容し得る糖アルコール、モノサッカライド、オリゴサツカライド、 メルカプト基含有アミノ酸およびメチオニンおよびヒスチジンよりなる群から選 択される。糖アルコール群の中では、マンニトールが主として選択される。何故 ならば、それは同時に利尿剤および抗浮腫剤として作用することができる。

この文脈で重要な他の糖アルコールはソルビトールおよびキシリトールである。

生理学的に許容し得るモノサッカライドとしては例えばグルコースおよびフラク トースが挙げられ、またオリゴサツカライドとしては例えばマルトオリゴサツカ ライドおよびイソマルト−オリゴサンカライド（それらはそれぞれデンプンおよ びデキストランの部分加水分解により得ることができる）、例えばマルトースが 挙げられる。システィンはメルカプト基を含有するアミノ酸の１例である。

使用されるヒドロキシル捕獲剤は、好ましくは、少くとも１種の糖アルコールと 前述の少くとも１種のアミノ酸の組合せ、特に、マンニトールとＬ−メチオニン との、あるいはマンニトール、Ｌ−メチオニンおよびヒスチジンの組合せである 。

ヒドロキシル・ラジカル捕獲剤の濃度は、当該物質および投与したい量によって 決定される。キットを用いる場合、その濃度は、常に、治療上有効な量を投与で きるように十分高いものとしておく。すなわち、本発明の薬物キソｉ−マたは薬 物組成物は１ｇ〜１５０．９のヒドロキシル・ランカル捕獲剤を含有し得る。メ チオニンとヒスチジンの場合は、１〜１０ｇの範囲が特に適用でき、糖アルコー ルの場合は、５〜１５０ｇの範囲が適用できる（治療１回あたりの計算）、。

組成物中に存在するマグネシウム塩は、水溶性で薬学的に許容し得るマグネシウ ム塩群からの１１１またはそれ以上の塩よりなる１、このように企図されるマグ ネシウム塩としては、例えば硫酸マグネシウムおよび塩化マグネシウムが挙けら れる。塩化マグネシウムは特に好ましい。

水溶性マグネシウム塩は本発明組成物中に５〜ｉｏｏ　６４１モルＭｇ２＋に相 当する量で存在する（治療１回あたりの計算）。

カルシウム遮断剤として働く有機化合物は通常低分子量でちり、２０００ダルト ン以下の分子量を有する。それらは、カルシウム遮断剤の細胞内への移動を妨げ る能力によって規定される。ｒ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｂｌｏｃｋｅｒｓ　ｊ　（Ｓ 、　Ｆ、　Ｆ１ａ１ｍほか編＋　Ｕｒｂａｎ　ａｎｄ　ＳＣｈＦＬｒＺｅｎｂｅ ｒｇ、ボルチモアーミュンヘン、１９８３年）参照。当該化合物は極めて異なる 構造を有していてもよく、例えば、ニフェジピン（ｎｉ　ｐｈｅｄ　１ｐｉｎｅ ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ　）、ベラパミ／ｌ／　（ｖｅｒａｐａ ｍｉｌ　）　、　、ジルチアセム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、リド７ラジｙ　（Ｈ ｄｏｆｌａｚｉｎｅ　）、フルナラジン（ｆｌｌｌｎａｒａＺｌｎｅ　）および 類似の化合物を挙げることができる。本発明により用いられるカルシウム遮断剤 は水および／または脂肪に可溶であり得る。ベラパミル（！５−［：（３，４− ジメトキシフェニルエチル）メチルアミノ〕＝２−（３，４−シメトキンフェニ ル）−２−イソプロピルバレロニトリル）は水溶性カルシウム遮断剤の１例であ り、一方、脂溶性カルシウム遮断剤の１　ｆｌＪはリドフラジン（４−［４，４ −ヒス−（４−フルオロフェニル）フチル〕−Ｎ−（２，６−シンチルフエニル ）−１−ビハラシンアセトアミド）である。本発明によシ脂溶性カルシウム遮断 剤を用いるときは、それは、血漿電増補剤とは別にした成分としてキットに含め るのが有利である。本発明の一側面によれば、これによって、薬物キットを用い るとき、リドフラジンを別個の注射として投与することが可能になる。本発明の この態様においては、脂溶性カルシウム遮断剤を例えば次のものに溶解すること ができる：１、その目的に対し生理学的に許容し得る量の、水とエタノールの混 合物。カルシウム遮断剤がアミンの性質を有する場合は、溶解度を高めるために その混合物を酸性化することができる。この点に関し、その混合物の酸性化を治 療時に用いるべき残９のキット成分のｐｌ（および緩衝能に適合させることが重 要である。その混合物は、酢酸、塩酸あるいはその他の生理学的に許容し得る酸 で酸性化することが有利である。その混合物はグリセロールを含むこともできる 。

■、非経腸栄養目的に用いられる生理学的に許容しうる脂肪乳濁液（多くのかか る乳濁液が、特に、特許文献に記載されている；例えば米国特許第４，１６８， ３０８号明細書参照）。

これに関連して使用できる製品はスエーデン、ストックホルムのＡｐｏｔｅｋｓ ｖａｒｕｃｅｎｔｒａｌｅｎ　Ｖｉｔｒｕｍ　ＡＢ社から、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉ ｄ■の名称で市販されている。この製品は、１００またけ２００　ｍ９／−の量 の分別大豆油、１２ｍ９／ｉの量の分別卵−燐脂質（安定化剤として）、および ２５ｍ９／−の量のグリセロールを含有し残りは滅菌水である。

Ｌ　弗素化炭化水素の生理学的に許容し得る乳濁液（それらは、それらの酸素ガ スを溶解および輸送する能力の故に、非経腸的に投与される）。

キットに含まれるカルシウム遮断剤の量は物質毎に異なる。治療１回分として計 算した場合、それは通常１〜３００〜の量で含まれる；リドフラジンについての 特定の値は１０〜２００ｍｇである。

活性キット成分を溶解できる担体またはビイクルは、生理学的に許容でき、また 水を含有する。それは、所望により、投与しようとするものの全体としての効果 が生理学的に許容し得るようなｐＨ値およびイオン強度に、生理学的に許容し得 る緩衝物質で緩衝しておいてもよい。

このことは、適当な緩衝系を選択する際に、キットに含まれるすべての成分また は本発明組成物に注意が払われることを意味している。緩衝系としては例えばト ロメタモール（ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ　）緩衝剤、カーボネート緩衝剤、ホスフ ェート緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、アセテート緩衝剤およびそれらの組合せが挙 げられる。本発明によれば、緩衝系は、血漿電増補剤、ヒドロキシル・ラジカル 捕獲剤、マグネシウム塩を含む溶液とは別の溶液として含めてもよい。別体の緩 衝系は酸性症のあるときに使用される。それは、当該患者め血液をＺＯ〜８０の 一値、好ましくはＺ４の生理学的ｐＨ値に戻すことができる。その緩衝能は２５ 〜６００ミリモル、好ましくは５０〜２０ｏミリモルの領域で存在する。実際に は、このことは別１体の緩衝系はＺＯ〜１０，０、好ましくは、７４〜９２の範 囲ＯｐＨ値を有することを意味している。

本発明による薬物キットまたは組成物は好ましくは利尿剤、特に浸透圧利尿剤、 および／または抗浮腫物質をも含んでいる。マンニトールは、ヒドロキシル・ラ ジカル捕獲剤である上に利尿剤および抗浮腫物質の両方の機能をも満たすことが できるので、マンニトールは、本発明との関係において好ましい物質である。マ ンニトールに代えて、あるいはマンニトールと共に、ンルビトールまたはグリセ ロールを利尿剤として用いることができる。

利尿、抗浮腫物質の使用量は、使用物質に依存し、従って広い範囲にわたって変 えることができる。Ｖ適圧利尿剤の場合、使用量は５〜１５０ｇの範囲でよく、 そうでなければ０．１〜２００■である。抗浮腫物質の場合、相当する範囲は５ 〜１５０ｇであってよい。

本発明のキットまたは組成物中には、キサンチン・オのによって５０１１９〜５ ｇ）、および／またはスーパーオキサイド・ラジカル捕獲剤例えばスーパーオキ サイド・ディスムターゼ、および／または過酸化水素失活剤例えばカタラーゼ、 および／または固体錯体中の鉄と結合する物質例えばデスフェリオキサミンまた はジエチレントリアミン−五酢酸またはエチレンジアミンージ（Ｏ−ヒドロキシ フェニル酢酸）またはフィチン酸誘導体を含めることも有利であり得る。

利尿剤、抗浮腫物質およびキサンチン・オキシダーゼ阻害剤についての前掲の量 は各治療時に適用される。

薬物キットまたは薬物組成物中に含まれる活性成分は単一の溶液または複数の溶 液として存在する。実際上の理由から、共通の溶液にそれらを入れることが指向 されるとしても、それらを正確にどのように組み合わせるかは、特に、溶解度お よび安定性に基づいて決定される。

例えば、１つの有利な態様によれば、血漿電増補剤、ヒドロキシル・ラジカル捕 獲剤、マグネシウム塩およびカルシウム遮断剤は、可溶化状態で相互に、そして また投与される溶液の所望のｐＨ値と両立できるように選択される。残りの活性 成分例えば抗浮腫物質、利尿剤、キサンチン・オキシダーゼ阻害剤、スーパーオ キサイド・ラジカル捕獲剤、過酸化水素失活剤および鉄結合物質にも同様な考え があてはまる。

これまでに行われた研究によれば、極めて好ましい態様は、血漿電増補剤、ヒド ロキシル・ラジカル捕獲剤およびマグネシウム塩を含む溶液（Ａ）　ｉ緩衝系を 含む溶液（Ｂ）および脂溶性カルシウム遮断剤を含む溶液または分散液を有する 。この態様では、残シの活性成分は、溶液Ａ、ＢまたはＣのうちのひとつに入れ られる。例えばキサンチン・オキシダーゼ阻害剤としてアロプリノールを選択す る場合、それは、溶解度の理由から緩衝溶液Ｂに添加することができる。キット がかかる溶液を含まない場合には、別のキサンチン・オキシダーゼ阻害剤を選ぶ 必要があり得る。

本発明の薬物キットに含まれる様々な溶液（また場合によっては、有機カルシウ ム遮断剤の分散液）は、それから適量の個々の溶液または分散液を各治療時毎に 取る滅菌貯蔵溶液の形態をとってもよい。しかしながら、好ましくはそのキット は目的にかなった投与量で構成し各投与量に治療上有効量の当該物質を含ませる 。この後者の場合には、前述の溶液（Ａ）は１００〜１０００ｍ／（通常５０〇 −）のユニットにパックすることができ、溶液（Ｂ）は１０〜１００ｉ（好まし くは２５〜１０（ｌｌａ／）のユニットにパックすることができ、また溶液また は分散液゛（Ｃ）は、５〜５〇−（好ましくは１０〜３０−）のユニットにパッ クすることができる。それらユニットはプラスチック小袋、ガラスまたはプラス チックビン、アンプル、シリンジなどに注入することができる。厳密な選択はケ ース毎に異なシ。

また特に実用上の考慮によって決定される。例として、溶液Ｃは、アンプルまた は使い捨てシリンジに入れるのが有利であるということができる。

活性成分が存在する濃度は相互の割合が前述の邦的関係となるように選択される 。前述の好ましい態様においては、ヒドロキシル・ラジカル捕獲剤およびマグネ シウム塩の濃度は、溶液５００−あたりの前述の量に相当している。同じことが カル／ラム遮断剤１でも、それをこれら２物質と同じ溶液に取り込む場合には、 あては捷る。それが別個の溶１ｆＣ１中に存在する場合には、カルシウム遮１σ ［剤濃度は、就中溶解度条件の故に前の場合よりも１０〜１００倍高くなる可能 性がある。

体重７０ｋｇの患者を基準に計算した場合、キット成分は通常、５００〜６００ ｄの総溶液量で患者に投与される。

カルシウム遮断剤が別個のユニツ）　（Ｃ）として含まれる本発明の薬物ギソｔ ′に：用いる場合は、このユニットをまず患者に注射する。この注射は比較的迅 速に行えるのが望捷しい。例えば心搏動停止を伴うような代謝性酸性症が進行す る場合には、溶液ＣＦ３）を用いて患者の州を補正する。溶液（Ｉ３）は使用す る直前捷たけ使用するしばらく前に溶液い）と混合してもよい。それで、その混 合物、または溶液（／りおよび（Ｓ）の各々を、患者に（ＣＩ）を注射した後で きるたけ早く、患者に投与される４、代謝性酸性症が存在しない場合゛には、溶 液（〜のみが投与をれる。

血漿電増補剤、ヒドロキシル・ラジカル捕獲剤、マグネシウム塩およびカルシウ ム遮断剤が、緩衝溶液（Ｂ）とは別の共通溶液中に存在する本発明の薬物組成物 を用いる場合には、この共通溶液は別個に、まだは（Ｂ）と混合して注射される 。代謝性酸性症の場合には、溶液（Ｂｌのみが用いられる。

本発明の薬物キットは主に救急の人工蘇生術に用いられ１例えば心搏動停止の場 合、あるいはその他の血液循環が衰弱しぞして脳が虚血状態。に陥りやすい状態 の場合に用いられる。この薬物キットはまた、中枢神経系の様様な種類の傷害、 脳出血、卒中発作、蜘網膜下出血、あるいは血管を１時的に閉じる必要のある頭 蓋的血管外科手術の場合に用いることもできる。この薬物キットはまだ、その他 の生体臓器例えば心臓、腎臓、腸および骨格筋などに対して、ショック、傷害、 塞栓および心発作に関連して、そしてまた外科手術例えば心臓手術、血管再構成 および臓器移植などにも用いることができる。

この薬物キットはまだ、例えば心臓麻痺や臓器移植などにおける生体臓器用の潅 流溶液および保存溶液として用いることができる。

本発明はまた請求の範囲第１１項に記載の特徴により特徴付けられる、薬物キッ トまたは薬物組成物の製造方法にも関する。

本発明はまた、前述の諸状態の治療方法にも関する。

かかる治療において、キットの成分は前述の方法のうちの任意の方法で投与され る。

以下本発明を、多くの実施例に言及しつつ説明する。

実施例　１ 薬物キットの製造 トラン、４．０ｇの）、イｇＣ４２（無水）、２５ｇのマンニトール、５ＩのＬ −メチオニンおよび５ＩのＬ−ヒスチジンを５００−の蒸留水に溶解した。得ら れた溶液を滅菌濾過にょシ滅菌し、そしてこれを５００Ｔｎｔの滅菌プラスチッ ク袋に注ぎ、それを次いで無菌条件下にシールした。

溶液Ｂ １５０ミ！Ｊモルの緩衝能を有する、９．２のｐＨを有し２０ｇのトロメタモー ルを含有する通常の市販の緩衝溶液５゜−をこの溶液に用いた（Ａｄｄｅｘ■Ｔ ＨＡＭ、　ＰｈａｒｍａＣ１ａＩｎｆｕｓ１ｏｎ８０ｍ９のりドフラジンを、１ ．０　ｇのエタノール（９９，５％）、０．１．９の濃酢酸および１．５Ｉのグ リセロールに溶解し、そして蒸留水で１０＋ｎｆｌで希釈した。その溶液を滅菌 濾過により滅菌し、そして無菌条件下に１０−アンプルに注いだ。

次にそれらの溶液Ａ、ＢおよびＣをユニットとして箱詰めした。

実施例　２ 正常血流のく５％の皮質血流、および正常血流の約６０チの脳幹部血流を有する 不完全脳虚血を与えるラットモデルで試験を行った。これは、２つの頚動脈を圧 搾すると同時に血圧全出血により５０ｗＨｇに下げることによシ行われる。その 方法は、Ｎｏｒｄｓｔｒ６ｍ　Ｃ，Ｈ，およびＳ　１ｅｓｊ　５Ｂ、　Ｋ、が５ ｔｒｏｋｅ　９．３２７〜３３５　（１９７８）に記載している。

体重３００〜４００ｇで一夜絶食させたウイスタ系ラットを試験に用いた。それ らラットを４％Ｆ　１ｕｏｔｂ＋ａｎｅ■（１０丁−Ｐｈａｒｍａ　ＡＢ社、コ テンバーグ（Ｇｏｔｈｅｎｂｕｒｇ　）、スエーデン）、６０％０２　／　７０ 　％Ｎ２０で麻酔し、そして挿管してレスピレータに接続した。昇順静脈を露出 させた。Ｃｅ　ｌｏｃｕｒｉｎｅ（ｓｍ９／ｋｇ）を注射しそしてカテーテルを 上大静脈に入れた。それぞれ血圧測定および注入のために、尾動脈および尾静脈 にもカテーテルを入れた。ＥＥ（）−電極を適用し、そして最後に、５−の０． ９　％　ＮａＣ１を腹腔内投与しそして１００ＩｔＪ”−バリンを静脈内投与し た。Ｆ　１ｕｏｔｈａｎｅ■を止めた後血中気体分、血液の囲および糖分含量を 少くとも３０分間測定した。７．５５〜７．４０の範囲の声、４．６７〜５．５ ０ｋＰａのｐＣＯ２、および１１．０〜１８．０ｋＰａのｐＯ２、および６．０ 〜ａｏ　ミ！Ｊモル／ｌの範囲の血糖含量が得られるよう努めた。これらの基準 が得られないときは、その動物は除外した。

虚血症を作シ出すのに次の手順をとったニトリメタファン−Ｄ−カンファースル ホネートの滅菌水中の溶液 （１５ｍ９／ｍｌ、Ａ、ｒｆｏｎａｄ■、Ｈｏｆｆｍａｎｎ　−Ｌａ　Ｒｏｃｈ ｅ　＆　Ｃｏ　ＡＧ社、バーゼル、スイヌ）を、平均血圧が８０ｕＨ，９となる まで静脈内投与し、その後、各動物の２つの頚動脈を遮断し、そして平均血圧が ５０ｍｘＨｇに達するまでそれら動物から上大静脈内のそれぞれのカテーテルを 通して、血液を排出させた。

この時間中、ＥＥＧを連続記録し、等電ＥＥ（）が得られる時に虚血期が開始さ れるものとした。１０分間の虚血期経過後に、処理群に対しリドフラジン注入を 開始した。

１−の生理食塩溶液中１．０〜という全投与量のうち、半分は虚血中に投与し、 そして残りは５分間の再循環後に投与した。対照群には、相当する容量の生理食 塩溶液を投与した。虚血期の最後の２分間の間に、５．５チアルブミン、１０％ マンニトール、２％Ｌ−メチオニン、９２．２ｍＭ塩化マグネシウムおよび０． ５Ｍ）リス（Ｔｒｉｓ）（チはｗ／ｖで与えられている）を含む水性溶液の注入 を開始し、そして再循環期中の２分間にわたシ続けた。全部で２−を注射した。

注入期間中血圧を監視し、そして必要に応じ、その動物から出血させるかまたは その中に血液を注入することにより調節した。ラットはレスピレータにつないた ままとし、ラットが目覚め始めたら２分間１００％酸素ガスを送気した後レスピ レータを外した。気管チューブおよび酸素マヌクは、安定した呼吸が認められる まで所定位置のままとした。

各群１０匹の供試動物中、対照群の致死率は６０チであった。本発明の薬物キッ トによる処′理群の相当する数値は２０％であった。平均動脈血圧、血中気体ま たは血糖に関しては、全く有意差は認められなかった。血液のｐＨに関しては、 虚血期後の血ＤｐＨの低下度は、本発明の薬物キットによる処理群の動物の方が 、対照群の動物のそれよりも小さいことが観察された。このことは本発明手続補 正書（方式） ％式％ １、事件の表示 ＰＣＴ／ＳＥ　８５１００２９６ ２、発明の名称 薬物キットまたは薬物組成物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ファーマシア・アクチェボラーグつ ７、補正の内容 別紙のとおり下記の書面を提出します。

１、発明の名称を正確に記載した特許法第１８４条の５第１項の規定による書面 ２）タイプ印書により浄書した明細書第１頁の翻訳文以上 □ ｒ閣　議　！履　客　關　牛 １ｍ−啼１１・電ｈｌ内耐＾峠ｕｔｊＩＩ＠ｎ＊φ、、ＰＣＴ／ＳＥ８５１００ ２９６

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ）少くとも１種の血漿量増補剤；ｂ）少くとも１種の、低分子で生理学的 に許容しうるヒドロキシル・ラジカル捕獲剤； ｃ）少くとも１種の生理学的に許容しうる水溶性マグネシウム塩；および ｄ）少くとも１種の、カルシウム遮断剤としての有機化合物 を、それ自体で、または１または２以上の組合せで担体に溶解した状態で含むこ とを特徴とする、虚血性細胞傷害の予防および治療に用いるための薬物キツトま たは薬物組成物。
2. ２．血漿量増補剤が血漿アルブミンであるかまたは、デキストラン、デンプン誘 導体またはゼラチン誘導体に基づく、特許請求の範囲第１項記載の薬物キツトま たは組成物。
3. ３．ヒドロキシル・ラジカル捕獲剤が生理学的に許容しうる糖アルコール、モノ サツカライド、オリゴサツカライド、メルカプト基含有アミノ酸、メチオニンお よびヒスチジンよりなる群からの１またはそれ以上の物質よりなる、特許請求の 範囲第１項または第２項記載の薬物キツトまたは組成物。
4. ４．マグネシウム塩が硫酸マグネシウムまたは塩化マグネシウムである特許請求 の範囲第１〜３項のいずれかに記載の薬物キツトまたは組成物。
5. ５．カルシウム遮断剤がリドフラジンである特許請求の範囲第１〜４項のいずれ かに記載の薬物キツトまたは組成物。
6. ６．利尿剤および／または抗浮腫物質をも含有する特許請求の範囲第１〜５項の いずれかに記載の薬物キツトまたは組成物。
7. ７．利尿剤がマンニトールおよび／またはソルビトールである特許請求の範囲第 ６項記載の薬物キツトまたは組成物。
8. ８．抗浮腫物質がマンニトールである特許請求の範囲第６項記載の薬物キツトま たは組成物。
9. ９．キサンチン・オキシダーゼ阻害剤および／またはスーパーオキサイド・ラジ カル捕獲剤および／または過酸化水素失活剤および／または鉄結合物質をも含む 特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の薬物キツトまたは組成物。
10. １０．生理学的に許容しうる緩衝系をも含む特許請求の範囲第１〜９項のいずれ かに記載の薬物キツトまたは組成物。
11. １１．ａ）少くとも１種の血漿量増補剤；ｂ）少くとも１種の、低分子で生理学 的に許容しうるヒドロキシル・ラジカル捕獲剤； ｃ）少くとも１種の、生理学的に許容しうる水溶性マグネシウム塩；および ｄ）少くとも１種の、カルシウム遮断剤としての有機化合物 を、それ自体で、または１または２以上の組合せで担体に溶解することを特徴と する、虚血性細胞傷害の予防および治療に用いるための薬物キツトまたは薬物組 成物の製造方法。