CH683485A5 - Solutions de perfusion, de conservation et de reperfusion d'organes. - Google Patents
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Description
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CH 683 485 A5
Description
La présente invention a trait à des solutions de perfusion, de conservation (ou stockage), et/ou de reperfusion d'organes, y compris pour transplantations cardiaques.
L'une des principales causes d'échec des transplantations cardiaques provient des risques de dégradation, voire de nécrose, du greffon qui se manifestent lors de la réoxygénation de l'organe transplanté, et qui sont liés à l'ischémie généralement prolongée entre le début de Pexplantation chez le donneur et la fin de l'implantation chez le receveur.
Une ischémie de quatre à cinq heures constitue, par exemple dans le cas du cœur, la limite supérieure tolérable et n'exclut pas de nombreux accidents.
Pour limiter ce risque, de nombreux auteurs ont proposé et utilisé des solutions protectrices tant pour la perfusion de l'organe à explanter que pour sa conservation à basse température et sa reperfusion lors de la transplantation.
Des exemples de ces solutions sont les solutions
. HTK de Bretschneider
. COLLINS
. ST THOMAS
. UW
. Stanford.
Ces solutions ne présentent cependant que des avantages limités et n'offrent qu'une protection au plus partielle contre les risques qui apparaissent lors de la reperfusion et que l'on attribue en partie à la production métabolique de radicaux libres de l'oxygène produits en quantités abondantes, notamment lors de la réoxygénation de l'organe ischémique.
Le risque de dégradations oxydatives cellulaires et membranaires provenant de la production de ces radicaux a fait l'objet de plusieurs études dans le domaine de la protection myocardique par cardioplé-gie. Ces différents travaux ont suggéré d'introduire, dans les solutions protectrices utilisées, des substances susceptibles de s'opposer à la production ou à l'effet des radicaux libres et notamment des substances antioxydantes. Différents composés ont été proposés, les uns, tels que les déferoxamine, allopurinol, catalase, Peroxydase, comme étant susceptibles de s'opposer à la production des radicaux libres, d'autres, tels que la superoxyde dismutase, pouvant détruire ces radicaux, d'autres encore, tels que la vitamine E ou des équivalents (Trolox) étant susceptibles de «neutraliser» les radicaux libres.
Parmi ces derniers composés figurent également des molécules porteuses de groupements thiols comme la N-acétylcystéine ou le glutathion réduit (GSH), lequel a été considéré comme «piégeur» de radicaux libres. Cependant, la littérature est partagée sur l'intérêt du glutathion.
Ainsi G.W. Standeven et al., dans J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1979, 78, 893-907 Cold-Blood potassium cardioplegia, ont constaté peu de différences dans le niveau de protection offert par l'adjonction de glutathion.
Par contre, M. Bernier et al, dans Reperfusion-induced Arrhythmias and Oxygen-derived Free Radicate, Circulation Research, Vol. 58, n° 3, Mars 1986, 331-340, constatent que l'adjonction, dans le cœur perfusé isolé de rat, de L-méthionine, de superoxyde dismutase, de catalase, de mannitol, de glutathion, ou de déféroxamine, réduit le risque de fibrillation ou de tachycardie ventriculaire lors de la reperfusion.
J.C. Chatham et al., dans Depletion of Myocardial Glutathione: Its effects on heart function and meta-bolism during ischaemia and reperfusion, Cardiovascular Research, 1988, 22, 833-839, concluent qu'une déplétion en glutathion, lors de l'ischémie de cœurs de rats, ne paraît pas se traduire par une aggravation de l'atteinte métabolique.
A. Blaustein et al., dans Myocardial Glutathione Depletion Impairs Recovery After Short Periods of Ischaemia, Circulation, Vol. 80, n° 5, Novembre 1989, concluent qu'une déplétion dans le cœur de rat isolé en glutathion, obtenue par injection de diéthylmaléate, entraîne une moindre récupération de la fonction systolique et qu'une amélioration peut être obtenue en cas de reperfusion par une solution supplémentée par du glutathion.
A. Singh et ai., dans Relation Between Myocardial Glutathione Content and Extent of Ischaemia -Reperfusion Injury, Circulation, Vol. 80, n° 6, décembre 1989, 1795-1803, montrent un accroissement de la teneur en GSH chez le porc perfusé par voie intraveineuse en glutathion cinq minutes avant et pendant la reperfusion cardiaque, et constatent une amélioration de la récupération locale.
W. N. Wicomb et al., dans Rôle of Glutathione in 24hour Heart Storage by Microperfusion Using a New Polyethylene Glycol Solution, J. Mol. Cell Cardiol. 22 (supplément V) 1990, p. 82, font état d'une amélioration de la récupération du cœur de lapin isolé préservé dans une solution protectrice comprenant du glutathion GSH, la simple adjonction de glutathion lors de la reperfusion n'étant pas efficace.
V. Kantamneni et al., dans Extended Préservation of Canine Myocardium Using UW Solution, J. Mol. Cell Cardiol. 1990 (Suppl. V) ; 22 :22 (Abstr) concluent que des solutions (solutions UW et solutions UW modifiées), contenant du glutathion, qui montrent une certaine efficacité dans la préservation d'organes isolés tels que le foie, le rein et le pancréas, n'apportent pas d'améliorations significatives par rapport à la solution Collins modifiée ne contenant pas ce composé et que ces solutions ne pouvaient pas permettre d'augmenter de façon significative la durée de préservation du cœur chez le chien.
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L'adjonction de N-acétylcystéine est étudiée par M. B. Forman, Glutathione Redox Pathway and Reperfusion Injury, Circulation, Vol. 78, n° 1, Juillet 1988, 202-213. Il suggère qu'un traitement par la N-acétyicystéine (NAC) avant la reperfusion peut améliorer la récupération postischémique.
S'il peut donc apparaître intéressant d'utiliser des substances agissant contre la production ou l'effet des radicaux libres dans le myocarde dans le cadre de la protection cardioplégique, le choix du composé et les modalités de mise en œuvre n'apparaissent pas évidents et l'adjonction de ces composés, y compris le glutathion, dans les solutions de perfusion et de reperfusion myocardique en pratique hospitalière quotidienne n'a pas permis d'aboutir à des résultats décisifs.
Ph. Menasché et al., dans les Piégeurs de Radicaux Libres dans la Protection Myocardique en Chirurgie Cardiaque, Ann. Cardiol. Angéiol; 1986, 35 (n° 7bis), 747-452, concluent cependant que la préservation de la fonction ventriculaire gauche post-ischémique, due à une solution cardioplégique donnée, pouvait être améliorée significativement par l'addition d'antioxydants capables de prévenir la formation des radicaux libres ou de les détruire ou neutraliser. Par contre, le choix de l'antioxydant le plus efficace entre les nombreux candidats dont la superoxyde dismutase SOD, la Peroxydase et le glutathion n'est pas évident, sans parler des effets secondaires ou toxiques éventuels. A fortiori lorsque l'on passe du domaine de la cardioplégie, dans lequel les durées d'ischémie sont relativement courtes, au domaine de la transplantation, la littérature ne fournit aucune indication réellement utilisable sur le choix et les modalités de mise en œuvre de solutions protectrices réellement efficaces.
La présente invention se propose de résoudre ces problèmes et de fournir des solutions protectrices remarquablement efficaces pour la préservation des organes, en vue d'interventions chirurgicales et en particulier de transplantation. Les organes visés comprennent le cœur, ainsi que les autres organes et, notamment, le foie, le poumon et le rein.
La présente invention prévoit, à cet effet, une solution de perfusion et de stockage pour l'organe ex-planté et une solution de reperfusion pour l'organe en cours d'implantation, se caractérisant toutes deux par l'inclusion d'au moins un composé antioxydant, lequel peut être un piégeur de radicaux libres de l'oxygène, lesdites solutions présentant une pression partielle d'oxygène nulle ou très abaissée et se maintenant sensiblement à cette valeur jusqu'à l'utilisation.
De façon particulièrement préférée, le composé piégeur de radicaux libres est un composé comprenant des fonctions thiols. Parmi les thiols préférés, on compte le glutathion à l'état réduit (GSH) ou ses précurseurs ou substances apparentées et notamment la N-acétylcystéine (NAC), les analogues du glutathion et notamment le gluthation monoester.
D'autres composés à fonction thiol peuvent être utilisés, notamment le diéthyldithiocarbamate, ses analogues et dérivés, ainsi que des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.
Un autre composé utile dans l'invention est la vitamine E ou ses analogues ou dérivés.
Conformément à l'invention, les solutions sont préparées et conservées à l'abri de l'oxygène de l'air, en étant par exemple préparées en solutions dégazées, de préférence sous atmosphère d'azote. Le stockage et la conservation des solutions selon l'invention s'effectuent en récipients imperméables à l'air tels que flacons ou, de préférence, poches en matière plastique imperméables à l'air, par exemple en composites feuilletés de type en soi connu.
De façon avantageuse, les solutions selon l'invention peuvent encore comporter, outre les thiols anti-radicalaires, un composé s'opposant à la formation des radicaux tel que chélateurs des métaux et en particulier la déféroxamine (DCI).
Par valeur réduite de la concentration d'oxygène conformément à l'invention, on entend, de préférence, une concentration maximale en oxygène dissous inférieure à 0,1 ppm.
Dans le cas où on utilise le glutathion, la teneur de la solution en glutathion réduit est de préférence de l'ordre de 0,5 à 10, et avantageusement de 3 mmoles/l. Dans le cas où le thiol est la NAC, la teneur est de préférence de l'ordre de 10 à 80, et avantageusement de 40 mmoles/l.
L'invention est, de préférence, mise en œuvre sous des formes différentes selon qu'on l'applique soit à la perfusion et à la conservation de l'organe explanté, soit, à la reperfusion de l'organe implanté.
Dans le cas d'une préparation de perfusion et de conservation selon l'invention, la solution est constituées de façon à prévenir la formation de l'œdème cellulaire et l'apparition des lésions oxydatives, tout en limitant la surcharge calcique. De plus, pour certains organes et notamment le cœur, la solution est capable de jouer le rôle d'inhibiteur métabolique.
De façon avantageuse, la teneur de calcium est faible, de préférence inférieure à 0,5 mM, et on préfère que la solution contienne du magnésium, à une teneur, de préférence, supérieure à 10 mM. En outre, on préfère un pH plus bas, notamment de 7,40 ± 0,40. Dans le cas où la solution de perfusion et conservation est destinée à l'organe cardiaque, on prévoit une concentration de potassium, de préférence au moins égale à 10 mM, le potassium pouvant éventuellement être absent pour les autres organes.
Dans l'une des formes de réalisation, particulièrement efficace et avantageuse, de l'invention, une solution de perfusion et de conservation (stockage) de l'organe cardiaque selon l'invention comporte les composes suivants:
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A Solution de perfusion et de stockage (1)
Constituant
Concentration (mmole/litre)
K+
10-30
Na+
90-120
Mg++
10-20
Ca++
0,005-1,2
ci-
100-160
Mannitol
50-200
Glutamate
4-26
NAC
10-80
ou GSH
0,2 à 0,5-10
osmolarité
270-450 (par exempie 370) mOsm/l pH
7,40 ± 0,40 (à 20°C)
Dans le cas d'une préparation de reperfusion selon l'invention, la solution est constituée de façon à continuer à limiter l'œdème cellulaire et les lésions oxydatives. Elle est également prévue pour rétablir l'homéostasie calcique. Le pH préféré est de 7,70 ± 0,30. Dans le cas du cœur, elle est constituée de façon à prolonger l'inhibition métabolique et conservera du potassium à une concentration, de préférence, supérieure à 10 mM.
Ainsi, dans une forme de réalisation avantageuse, la solution de reperfusion comporte les composés suivants:
B Solution de reperfusion (2)
Constituant
Concentration (mmole/litre)
K+
10-30
Na+
90-120
Mg++
0-20
Ca++
0,005-1,2
ci-
100-160
Mannitol
50-200
Glutamate
4-26
NAC
10-80
ou GSH
0,2 à 0,5-10
Osmolarité
270 à 450 (par exemple 370) mOsm/l pH
7,70 ± 0,30 à 28°C
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Le mode de réalisation préféré de la solution de perfusion et de conservation est:
C Solution de perfusion et de stockage (1)
Constituant
Concentration (mmole/litre)
K+
12
Na+
100
Mg++
13
Ca++
0,25
ci-
110,4
Mannitol
109,8
Glutamate
20
GSH
0,5 à 3
Osmolarité
370 mOsm/l pH
7,40 (à 20°C)
et la forme de réalisation préférée de la solution de reperfusion est D Solution de reperfusion (2)
Constituant Concentration (mmoie/litre)
K+
14,9
Na+
100
Mg++
-
Ca++
1,2
Cl-
97,5
Mannitol
136
Glutamate
20
GSH
0,5 à 3
Osmolarité
370 mOsm/l pH
7,70 à 28°C
Bien entendu, les composés ainsi définis peuvent être remplacés par des composés ayant des fonctions équivalentes, les teneurs molaires restant de préférence sensiblement inchangées.
Ainsi le glutamate dont la fonction est de stimuler la production anaérobie d'énergie par les cellules myocardiques, peut être remplacé notamment par des aspartates, succinates, fumarates et malates.
Le mannitol, imperméant dont la fonction est de limiter l'œdème, peut être remplacé par d'autres substances jouant un rôle imperméant dans le milieu interstitiel accroissant la pression osmotique telles que le lactobionate (en réduisant en proportion la concentration en chlorure), le raffinose, le saccharose. La substance imperméante choisie ne devant pas être métabolisée ou captée par l'organe, le mannitol est approprié pour ie cœur alors qu'il sera exclu pour le foie.
Le pH relativement acide de la solution de perfusion et de conservation, de préférence de l'ordre de 7,40 à 28°C, est réalisé préférentiellement sans tampon.
Le pH de la solution de reperfusion, de préférence ajusté à 7,70 à 28°C, peut être réalisé éventuellement à l'aide d'un tampon (notamment bicarbonate, histidine).
De préférence, les deux solutions selon l'invention sont présentées, dans un conditionnement unique, sous forme d'un ou plusieurs récipients par solution, de préférence des poches déformables à parois imperméables à l'air de volume total 1500 à 2000 ml.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante, faite à titre d'exemple non limitatif.
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1. Préparation de la solution de perfusion et de conservation
On prépare un milieu aqueux apyrogène stérile dégazé, dans des conditions protégées de l'oxygène atmosphérique, et ayant ia composition C.
Cette composition présente en moyenne une concentration maximale en oxygène dissous < 0,1 ppm et un pH de 7,40 à 20°C. Cette solution est conditionnée en poches plastiques imperméables à l'oxygène atmosphérique ou en poches plastiques perméables à l'oxygène, mais elles-mêmes contenues dans une poche d'un complexe plastique-aluminium qui est imperméable à l'oxygène atmosphérique.
2. Préparation de la solution de reperfusion
En prenant les mêmes précautions que dans l'exemple 1, on prépare une solution de reperfusion ayant la composition D.
Cette composition peut contenir un tampon bicarbonate, ou histidine maintenant le pH à 7,70 à 28°C.
Cette solution est mise en poches similaires de volume 100 ml.
3. Essai de solutions contenant la NAC sur préparations de cœurs de rats isolés
On a utilisé cinquante préparations de cœurs isolés isovolumiques de rats Sprague-Dawley pesant 300 grammes, que l'on a rapidement reliés à une colonne de perfusion Langendorff non recirculante pour établir une perfusion rétrograde à l'aide d'un tampon Krebs-Henseleit oxygéné (95% O2, 5% CO2) pour établir une perfusion rétrograde à une pression de 100 cm d'eau. On a enregistré en continu la pression ventriculaire gauche, sa dérivée et la pression de fin de diastole. Le débit coronaire a été mesuré par recueil du débit coronaire veineux. La stimulation ventriculaire gauche a été maintenue à la fréquence de 320/mn.
Après une période de contrôle de vingt minutes, trente cœurs ont été arrêtés par perfusion à l'aide de la solution de conservation et de perfusion à 4°C, puis rapidement placés dans des récipients en verre remplis de la même solution et entourés de glace. Les cœurs y ont été maintenus pendant cinq heures avec une température myocardique moyenne de 2°C à la fin du stockage. Les cœurs ont ensuite été rebranchés sur le circuit de perfusion et soumis à une ischémie supplémentaire d'une heure entre 15 et 18°C. Les cœurs ont été divisés en trois groupes, dont un groupe de contrôle qui a reçu une première perfusion d'une solution identique mais dépourvue de NAC à l'établissement de l'ischémie post-stockage et une perfusion supplémentaire de 25 ml de cette solution immédiatement avant dé-clampage aortique, les perfusions étant effectuées à 4°C et 8°C respectivement. Le même protocole a été respecté pour le second groupe de cœurs à l'exception du fait que la solution contenait la NAC 0,4 M. Dans le troisième groupe, une solution contenant la NAC à 28°C a été distribuée en dose unique à la fin de l'ischémie. Dans ce dernier groupe, la concentration de NAC a été ajustée à 0,072 M pour que tous les cœurs traités aient reçu la même quantité de cette substance, c'est-à-dire approximativement 1,80 millimole. Les flacons contenant les solutions ainsi que les tubulures étaient protégés de la lumière pour éviter une oxydation. Dans les trois groupes, les perfusions après stockage ont été délivrées à une pression de 30 cm d'eau. Après une durée d'ischémie de six heures, les cœurs ont été re-perfusés pendant une heure à 37°C.
Pour les trois groupes, la stimulation a été arrêtée et le ballonnet intraventriculaire gauche dégonflé pendant la période d'ischémie de façon à simuler les conditions cliniques. Après reperfusion, la stimulation a été rétablie. Les mesures isovolumétriques du débit coronaire, de la pression ventriculaire gauche, de sa dérivée première et de la pression télédiastolique ont été effectuées trois fois pendant la période de contrôle et ensuite pendant les minutes 5, 30, 45 et 60 de la reperfusion.
Les résultats ont été les suivants:
- Débit coronaire: après soixante minutes de reperfusion, le débit de tous les cœurs était réduit de façon significative (p < 0,001) par rapport aux valeurs de contrôle pré-ischémique. Cependant, la meilleure récupération de débit coronarien a été constatée dans les groupes traités par NAC (tableau
I).
- Fonction ventriculaire gauche: la pression ventriculaire gauche a diminué de façon significative après l'ischémie et reperfusion dans les cœurs des trois groupes (tableau I). Cependant les cœurs du groupe de contrôle (groupe I) et ceux ayant reçu uniquement la reperfusion supplémentée en NAC à la fin de l'épisode ischémique après stockage (groupe III) ont traduit des pertes significativement plus importantes de pression (p < 0,001 ) que ceux protégés par la solution multidose enrichie en NAC (groupe
II) pendant la dernière heure d'ischémie globale (p < 0,01). Egalement pendant toute la période de reperfusion, une pression significativement plus importante a été développée dans le groupe II. Les effets du traitement sur la dérivée dP/dt post-ischémique ont été similaires à ceux de la pression développée et les valeurs les plus importantes ont été obtenues pour le groupe 11.
- Pression diastolique ventriculaire gauche: à la fin du protocole d'arrêt-stockage-ischémie, les cœurs du groupe de contrôle I ainsi que ceux du groupe III ont subi une perte significative de compliance. Au contraire, la contracture post-ischémique a été notablement diminuée dans le groupe II.
Les résultats de cette expérimentation démontrent l'avantage important de ia mise en œuvre des so6
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lutions protectrices selon l'invention dans un modèle réaliste extrapolable au domaine des transplantations humaines.
4. Essais de solutions contenant le GSH sur préparations de cœurs de rats isolés
Les essais sont conduits sur des préparations de cœurs de rats, à contraction isovolumétrique, divisés en trois groupes 1, 2, 3. L'arrêt cardiaque est obtenu par perfusion de la solution de perfusion et stockage à +4°C. Les cœurs sont ensuite stockés par immersion pendant 5 h dans la solution à +2°C. Une période d'ischémie d'une heure à 15-18°C est ensuite établie, avec perfusion initiale avec administration de la solution de perfusion et de stockage au début de cette période d'ischémie et administration de la solution de reperfusion à la fin de l'heure d'ischémie, c'est-à-dire immédiatement avant le déclam-page aortique. Les températures des solutions sont de 4 et 28°C, respectivement. Elles sont administrées sous une pression de 30 cm H2O. Après la période d'ischémie, les cœurs sont reperfusés pendant une heure à 37°C.
Les solutions utilisées sont les suivantes:
Groupe 1 (contrôle): solution identique à la solution C, mais dépourvue de GSH, puis solution D, dépourvue de GSH,
Groupe 2: solution C, puis solution D,
Groupe 3: solution D, complétée par déféroxamine, puis solution D complétée par déféroxamine.
Les résultats apparaissent sur le tableau II. Ils montrent l'amélioration spectaculaire produite par les solutions C, caractérisées par la présence de GSH et la faible concentration en oxygène.
Dans le tableau:
CF
= débit coronaire (ml/mn),
Pdiast =
= pression diastolique (mm Hg),
Pdev
= pression développée (mm Hg),
dP/dt =
= dérivée première de la pression (mm Hg.sec_1)
5. Mise en œuvre des solutions en transplantation cardiaque humaine
Les solutions sont préparées selon les exemples 1 et 2. Après établissement de l'accès transthoraci-que au cœur explanté, 1000 à 2000 ml de la solution C à 4°C sont perfusés dans l'organe cardiaque par voie aortique pendant trois à quatre minutes. Le cœur est prélevé, puis mis en place dans un bocal prévu à cet effet de façon à être immergé dans la solution C et le bocal est refroidi à la température de conservation usuelle de +4°C.
Le greffon étant transporté auprès du receveur préparé et sous circulation extracorporelle, on procède à la greffe cardiaque et, pendant cette opération, on refait une perfusion par voie antéro ou rétrograde de la solution C à +4°C pour conforter l'arrêt cardiaque. Le volume de perfusion est en général de l'ordre de 1000 à 2000 ml.
A la fin de la mise en place du greffon, on reperfuse le cœur par voie aortique à l'aide de la solution D à 28-27°C pendant une durée de 5 mn en moyenne, le volume utilisé étant de l'ordre de 1000 ml. A la fin de cette perfusion, on déclampe l'aorte, l'on rétablit la circulation et l'on procède au sevrage de la circulation extra-corporelle de façon usuelle.
Tableau I
Effet de la NAC sur le débit coronaire et la pression ventriculaire gauche développée
Groupe Débit coronaire (ml/mn) Pression développée ventri culaire gauche (mm Hg)
N = 10 Normal Reperfusion Normal Reperfusion
Contrôle, Solution sans NAC
14,6 +
0,8
10,5 ± 0,4
130,7 ± 2,1
63,6 ± 3,3
Second groupe (0,04 M) NAC
14,8 +
0,6
12,1 ± 0,5 *
126,4 ± 2,8
101,5 ±3,4 ***
Troisième groupe (0,07 M) NAC
16,0 +
0,5
13,4 ± 0,4 "
129,7 + 2,0
69,8 + 3,6
* p < 0,05 par rapport à la cardioplégie de contrôle.
** p < 0,01 par rapport à la cardioplégie de contrôle.
*** p < 0,001 par rapport à la cardioplégie de contrôle et la reperfusion enrichie en NAC.
7
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20
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40
45
50
55
CH 683 485 A5
Tableau II
A. Analyse de la variance (I) CF (ml/mn) (n = 7)
1) Groupe 1 = 12,6 ml/mn ± 0,5 ml/mn
2) Groupe 2 = 14,2 + 0,4 ml/mn
3) Groupe 3 = 10,6 ± 0,4 ml/mn Effet trait (lignes) F > 19,1173 = > p < 0,001 Effet colonnes (temps) F > 6,3592 = > p < 0,001
(1) versus (3) p < 0,01
(2) versus (3) p < 0,001
(II) Pdiast (mmHg) (n = 7)
Groupe 1 = 33,1 ± 2,9 mmHg Groupe 2 = 16,9 ±1,4 mmHg Groupe 3 = 21,7 ± 2,2 mmHg Effet lignes = F > 13,1426 p < 0,001 Effet temps = N.S.
(1) versus (2) p < 0,001
(1) versus (3) p < 0,01
(2) versus (3) N.S.
(III) Pdev (mmHg) (n = 7)
Groupe 1 = 84,0 ± 3,0 mmHg
Groupe 2 = 104,5 ± 4,1 mmHg
Groupe 3 = 116,8 ± 3,6 mmHg
Effet lignes F > 20,6411 p > 0,001
Effet colonnes N.S.
(1 ) versus (2) p < 0,001
(1 ) versus (3) p < 0,001
(2) versus (3) N.S.
(IV) dP/dtmax (+) (n = 7)
Groupe 1 = 2932 ± 96 mmHg sec-1
Groupe 2 = 3418 ±122 mmHg sec-1
Groupe 3 = 3479 ± 173 mmHg sec-1
Effet lignes F > 4,7966 p < 0,01
Effet colonnes N.S.
(1 ) versus (2) p < 0,05
(1 ) versus (3) p < 0,05
(2) versus (3) N.S.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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55
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65
CH 683 485 A5
B. Test de Scheffé à 60 mn de reperfusion
(I) CF (ml/mn) (n = 7)
Groupe 1 = 11,3 ± 0,8 ml/mn Groupe 2 = 12,6 ± 0,8 ml/mn Groupe 3 = 8,9 ± 0,7 ml/mn
(1) versus (3) N.S.
(2) versus (3) p < 0,02
(II) Pdiast (mmHg) (n = 7)
Groupe 1 = 30,4 ± 5,0 mmHg Groupe 2 = 14,9 + 1,9 mmHg Groupe 3 = 19,6 ±4,0 mmHg (1) versus (2) p < 0,05
(1) versus (3) N.S.
(2) versus (3) N.S.
(III) Pdev (1) mmHg (n = 7)
Groupe 1 = 80,1 ± 5,3 mmHg Groupe 2=107,6 ± 8,5 mmHg Groupe 3 = 120,7 ± 8,9 mmHg (1 ) versus (2) p < 0,05
(1) versus (3) p < 0,01
(2) versus (3) N.S.
(IV) dP/dt max (mmHg sec-1) (n = 7)
Groupe 1 = 2714 ± 110 mmHg sec-1 Groupe 2 = 3429 ± 260 mmHg sec-1 Groupe 1 = 3500 ± 300 mmHg sec-1
(1) versus (2) p < 0,05 (1 ) versus (3) p < 0,05
(2) versus (3) N.S.
C. Comparaison des valeurs de contrôle aux valeurs mesurées après 60 mn de reperfusion (test de Student)
(I) CF (ml/mn)
Groupe 1 = 14,4 ± 0,7 versus 11,3 + 0,8ml/mn p 0,05 Groupe 2 = 15,0 + 0,4 versus 12,6 ± 0,8ml/mn p 0,05 Groupe 3 = 15,1 ± 0,3 versus 8,9 ± 0,7 ml/mn p 0,001
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 683 485 A5
(II) Pdiast (mmHg)
(1) 11,3 ± 0,7 versus 30,4 ± 5,0 mmHg p < 0,01
(2) 10,6 ± 0,7 versus 14,9 mmHg ±1,9 N.S.
(3) 9,6 ± 0,5 versus 19,6 ± 4,0 mmHg p < 0,05
(III) Pdev (mmHg)
Groupe 1 = 132,1 ± 3,1 versus 80,1 ± 5,3 mmHg p < 0,001
Groupe 2 = 134,4 ± 2,7 versus 107,6 ± 8,5 mmHg p < 0,05
Groupe 3 = 149,3 ± 2,9 versus 120,7 ± 8,9 mmHg p < 0,05
(IV) dP/dt max (mmHg sec-1)
(1) 4281 ± 147 versus 2714 ± 110 mmHg sec-1 p < 0,001
(2) 4714 ± 200 versus 3429 ± 260 mmHg sec-1 p < 0,01
(3) 4191 ± 289 versus 3500 ± 300 mmHg sec-1 N.S.
Claims (19)
1. Solutions de perfusion et de conservation et/ou de reperfusion d'organes, y compris l'organe cardiaque, caractérisées par l'inclusion d'au moins un composé antioxydant et par une pression partielle d'oxygène nulle ou très abaissée et se maintenant sensiblement à cette valeur abaissée jusqu'à l'utilisation.
2. Solutions selon la revendication 1, caractérisées en ce que le composé antioxydant est un piégeur de radicaux libres tel qu'un composé comprenant des fonctions thiols.
3. Solutions selon la revendication 2, caractérisées en ce que le thiol est le glutathion à l'état réduit (GSH) ou ses précurseurs ou le glutathion monoester.
4. Solutions selon la revendication 2, caractérisées en ce que ledit composé piégeur de radicaux libres est la N-acétylcystéine (NAC) ou le diéthyldithiocarbamate.
5. Solutions selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées dans des flacons ou des poches souples imperméables à l'air.
6. Solutions selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisées en ce qu'elles comportent, outre un thiol antiradicalaire, un composé s'opposant à la formation des radicaux, notamment déféroxamine (DCI) ou autre chélateur de métaux.
7. Solutions selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce que la concentration maximale en oxygène dissous est de 0,1 ppm ou inférieure.
8. Solutions selon la revendication 3, caractérisées en ce que la concentration en glutathion réduit est comprise entre 0,5 et 10 mmol/l et notamment de l'ordre de 3 mmol/l.
9. Solutions selon la revendication 4, caractérisées en ce que la teneur en NAC est comprise entre 0,01 mol/l et 0,08 mmol/l, et notamment de l'ordre de 0,04 mol/l.
10. Solution de perfusion et de conservation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un constituant tel qu'un imperméant prévenant la formation de l'œdème cellulaire, et des moyens limitant la surcharge calcique, ladite solution ayant un pH de l'ordre de 7,40 ± 0,40.
11. Solution de perfusion et de conservation selon la revendication 10, pour le cœur, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un constituant inhibiteur métabolique, notamment le potassium.
12. Solution de perfusion et de conservation selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisée en ce qu'elle contient les composants suivants:
10
5
10
15
20
25
30
35
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45
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60
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CH 683 485 A5
10
à
30
mmol/litre
K+
90
à
120
mmol/litre
Na+
10
à
20
mmol/litre
Mg2+
0,005
à
1,2
mmol/litre
Ca2+
100
à
160
mmol/litre ci-
50
à
200
mmol/litre mannitol
4
à
26
mmol/litre glutamate et 10
à
80
mmol/litre
N-acétylcystéine ou 0,2
à
10
mmol/litre glutathion à l'état réduit.
13. Solution de perfusion et de conservation selon ia revendication 12, caractérisée en ce que, pour le foie, elle ne contient pas de mannitol, mais un autre imperméant.
14. Solution de reperfusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comporte un constituant tei qu'un imperméant capable de prévenir la formation de l'œdème cellulaire, et des moyens rétablissant l'homéostasie calcique, la solution ayant un pH de l'ordre de 7,70 ± 0,30.
15. Solution de reperfusion pour le cœur, selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comporte un constituant tel qu'un imperméant capable de prévenir la formation de l'œdème cellulaire ainsi qu'un constituant inhibiteur métabolique, notamment ie potassium.
16. Solution de reperfusion selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, caractérisée en ce qu'elle contient les composants suivants:
10
à
30
mmol/litre
K+
90
à
120
mmol/litre
Na+
0
à
20
mmol/litre
Mg2+
0,005
à
1,2
mmol/litre
Ca2+
100
à
160
mmol/litre ci-
50
à
200
mmol/litre mannitol
4
à
26
mmol/litre glutamate et 10
à
80
mmol/litre
N-acétylcystéine ou 0,2
à
10
mmol/litre glutathion à l'état réduit.
17. Solution de reperfusion selon la revendication 16, caractérisée en ce que le mannitol est remplacé par le lactobionate ou le saccharose, et/ou le glutamate est remplacé par l'aspartate ou le succinate ou le fumarate ou ie malate.
18. Solution de reperfusion selon la revendication 16, caractérisée en ce que, pour le foie, elle ne contient pas du mannitol, mais un autre imperméant.
19. Solutions selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de flacons ou poches séparés, dans un conditionnement unique, à savoir respectivement la solution de perfusion et de conservation et la solution de reperfusion.
11
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