JPS6140243A - ３，５−ジヒドロキシペンタノエ−トサブユニツトを有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ−ゼ阻害剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ヒドロキシケトンの立体選択的還元により
、ＨＭＧ−Ｃｏ　Ａ　レダクターゼ阻害剤系の抗過コレ
ステリン血症剤 （ａｎｔｉｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ
　ａｇｅｎｔｓ　）の新規な立体選択的製造方法に関す
るものである。

この方法は以下に示すことができる： 本製造方法は約−１００℃から一５０℃においてＣ８−
４フルカノール類をトリアルキルボラン及び水素化ホウ
素ナトリウムとともに含む種々の溶媒中で実施すること
が可能である。

過コレステリン血症は、アテローム性動脈硬化症などの
心臓血管の疾病の第一の病因学的要素のひとつであるこ
とが知られている。

広い患者層に受容される入手可能な効果的な抗過コレス
テリン血症剤は未だ存在しない。

胆汁酸隔離剤（ｂｉｌｅ　ａｃｉｄ　５ｅｑｕｅｓｔｒ
ａｎｔｓ　）は中程度に効果的であるようであるが、し
かし、大量即ち一度に数グラムの量を用いなければなら
ないし、それは非常に経口服用が難しい。

しかしながら、非常に活性のある接遇コレステリン剤で
ある試剤が知られており、その機能は酵素、ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼを阻害することによシコレステロール
の生合成を制限することによるものである。これらの試
剤は天然の発酵生成物コンパクチン （ｃｏｍｐａｃｔｉＷ　　）とメビノリン（ｍｅｖｉｎ
ｏｌｉｎ　）とそれらの各種の半合成及び全合成同族体
とを含んでいる。全合成同族体のひとつの群は米国特許
第４，３７５，４７５号に開示されておシそしてそれら
は以下の一般構造式を有してい１　　　　　　る二 ＝ 〔式中、Ｒは これらのラクトン類の合成の通常の経路において、中間
体のエステルとジヒドロキジル酸とは以下のように対に
なっている。

ラクトンと同様に、これらの化合物の各々は生体内にお
いて同じような強度の抗過コレステリン血症活性を示す
。しかしながら、これらの化合物が、有用な活性度を示
すためには、これらの化合物がその構造において示され
る特別な３Ｒ：５Ｓ／３８：５Ｒという立体相関関係を
有することが不可欠である。

これらの化合物の合成は、基化合物１ａまたは口の還元
を含んでいる。　　　　　　゛しかしながら、立体選択
性のない先術技術の方法論は、近似的に１：１の比率で
３Ｒ１５Ｒ＋／３８、５Ｒ：および３Ｓ、５　Ｒ／ａ　
Ｒ１５Ｓのラセミ体を生成する。この非常に高価な方　
　−法は、これらのジアステレオマーを分離する　　　
とことを必要とし、そして不要なその半分の生成物を廃
棄することを必要とするので、これらの生成物を商業的
に魅力のないものとしていた。

このタイプの基化合物の還元は、米国特許第４，２５５
，４４４号においては水素化ホウ素ナトリウムを用いて
；スー（Ｈｓｕ　）らにょシ、水素化ホウ素亜鉛を用い
て〔ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサエ
ティー（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　）
、１０５巻、５９３−６０１頁（１９８３年）〕；およ
びｔラサカ（Ｎａｒａｓａｋａ　）　　らによシ、低温
チドリ−ｎ−ブチルボランと水素化ホウ素ナトリクムと
の使用によシ〔ケミストリー・レター：２’　（Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　１ｅｔｔｅｒｓ　）　１４１５−１４１
８頁（１９８０年）〕なされたことが開示されて＾る。

後者の反応系はかなシの立体選択性を与えたが、その実
施例においては、その還元［程においておそらく関与で
きたであろう他）機能性基を含んだ基化合物は与えられ
てぃない。

さて、本発明において、本方法が意外にも第三番目の機
能性基を有する化合物に実際に適用しうろこと、および
９０チ以上の収率と非常に高い立体選択性のために非常
に効率的であり、その生成物の９０チ以上が所望のジア
ステレオマーであって（一方、先術技術の方法では高々
約６０係の立体選択性しか与えなかった。）、それによ
シ異性体の分離の為の工業的に非常に魅力のないクロマ
トグラフィー法や他の方法の必要性から開放され、前述
の抗過コレステリン血症剤を商業的規模で容易に入手可
能にすることが示される。

本発明の新規な方法は下式の式で示すことができる。

式中、ひとつおよびひとつだけＸは二〇であシ、他は田
であり； Ｒは式： ％式％） Ｒ６は水素またはメチルであシ：ａ、ｂ、Ｃおよびｄは
所望により二重結合、特にｂとｄとが二重結合を示すか
、またはａｓｂ、Ｃおよびｄはすべて単結合であシ〕； または 〔式中、Ｅは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−で
あり；　ＲＩ　、Ｒ２およびＲ３はクロロ、ブロモまた
はフルオロ、 ｃ１４アルキル、 Ｃト。八口アルキル、 フェニル、 １個またはそれ以上の置換基を有するフェニル（置換基
は、ハロ％　Ｃｌ−４アルキルおよびＣ１−４フルコキ
シから独立的に選択される。）、または Ｒ’Ｏ（Ｒ’はフェニル、ハロフェニルまたは置換フェ
ニル−ｃ、−３アルキル（置換基はハロおよびＣ１−４
ハロアルキルから選択される。）から各々選択される。

）である。〕である。

第一の好ましい実施態様において、Ｒは基（Ｎである。

弐ｇの化合物がこの実施態様の例であり、式中Ｒ５はＨ
，Ｒ６はＨまたはＣＨ３であシ、ｂとｄとは二重結合を
示すか、またはａ、ｂ、ｃおよびｄはすべて単結合であ
る。

第二の好ましい実施態様において、Ｒは基（Ｂ）である
。式４の化合物がこの実施態様の例であシ、式中Ｅは−
ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ，は６位に位置し、かつクロロ、フル
オロ、メチルおよびメトキシから独立的に選択された１
個または２個に置換基を有するフェニルを示しており　
；　Ｒ２とＲ３とは２位と４位とでハロとＣト、アルキ
ルとから独立的に選択される。

最も好ましい実施態様において、Ｒは以下の式で表わせ
られる。

本発明の新規な方法は、トリーエチル−、トリーイソプ
ロピル−、トリーｎ−ブチル−、トリーイソブチル−ま
たはトリ一式−ブチルボランのようなトリ（ｃ、−４ア
ルキル）ボランのＱ、　１乃至２．０モル当量及び空気
又はピバリン酸のような活性化剤とで化合物１を処理し
、続いて水素化ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属
ポロハライドの１−２モル当量を用いてジアルキルポリ
ニックアシドエステルの立体特異的還元を行なうことを
含有している。本方法は炭化水素、例えばヘキサン、ト
ルエン、シクロヘキサン等；ハロカーボン例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、エチレンジクロライド等；Ｃ７
−。アルカノ−ＪＬ例工ばメタノール、エタノール、イ
ソプロパツール等；あるいはエーテル例えばジエチルエ
ーテル、テトラハイドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タン等；またはそれらの混合物のよう力不活性溶媒中で
実施される。好ましい溶媒は、約１−６容量のテトラヒ
ドロフランに対し１容量のメタノールという比率でのテ
トｌ　　　　　　ラヒドロフランとメタノールとの混合
物である。ト！Ｊ（ＣＩ−４アルキル）ポランの触媒量
、即ち１．０モル当量以下の量が還元に利用される際に
は、ｃ、−４フルカノールはトリ（ＣＩ−４アルキル）
ポランを再生成する為および反応の立体選択性を増す為
に溶媒中に用いなければならない。この反応は約−１０
０℃と一５０℃の間、好ましくは一７０℃の温度で約３
０分間から３時間行なわれる。

好ましい方法は、トリ（ＣＩ−４アルキル）ポランの０
．１０乃至０．８０モル当量とピバリン酸の０，０１乃
至０．０５モル当量とを用いて不活性溶媒中で化合物１
を処理し、次いで一７０°乃至−１００℃の温度に冷却
後、Ｃ１−４フルカノールを加え、続いて１−２モル当
量のアルカリ金属ポロハイドライドを加えることを含有
する。これらの好ましい条件下では、生成物の９０％以
上が望まれる立体化学的配座を有している。

この反応混合物は過酸化水素／水へ注ぎ入れて反応停止
し、有機溶媒で生成物を抽出することにより都合よく仕
上げられる。

実　　施　　例　　１ メチル（Ｅ）　−７−（４’−フルオロー３゜３’　　
、５−１リメチル［１，１’　−ビフェニルヨー２−イ
ル）−３，５−ジヒドロキシ−窒素雰囲気下において、
ガラス反応容器に、テトラハイドロフラン（２２ｍｇ）
、メチル旦−７−（４’−フルオロ−３，３′，５−ト
リメチル〔１，１′−ビフェニルヨー２−イル）−５−
ヒドロキシル−３−オキソ−６−ヘプテノエート（３，
Ｏ９，７，８ｍｍｏｌｅ　）およびトリエチルポラン（
０，９２、Ｓ’　、　９．４　ｍｍｏｌｅ）を室温で仕
込み、そして空気をこの溶液中に通じた。５分後、溶液
を一７８℃に冷却した。

水素化ホウ素ナトリウム（３５０■、９．２５ｍｍｏｌ
ｅ）を添加し、続いて温度を一６５℃以下に維持しなが
ら１５分にわたってメタノール（５ｍｌ）を添加した。

−７８℃で３０分経過後、この混合物を３０％過酸化水
素（１５＃＋７りと水（３０ｄ）との強攪拌溶液中へ２
０℃において注意深く注ぎ入れて反応を停止させ、更に
３０分後５０ゴのエチルアセテートで抽出した。この有
機抽出物を連続的に、１規定塩酸（２５ｍｌ）、水（２
５ｄ）及びｐＨ７の緩衝液（２５ｒｎｌ）で逐次洗浄し
、次いで硫酸ナトリウム（２５，９）で乾燥した。濾過
後、溶液を真空下濃縮してオイルを得た。結晶化はへキ
サンでフラッシュイング（ｆｌｕｓｈｉｎｇ　）し、真
空下で再濃縮することでなされ、９０チ収率（２，７１
ｇ’）で表題の化合物を得た。

生成物をヘキサンで摩砕し白色固体〔融点７８−８０℃
（分解）〕を得た。ＨＰＬＣ分析結果は９９チ純度を示
した。

実　　施　　例　　２ メチル（Ｅ）　−７−（４’−フルオロー３゜３　′，
５−　トリメチル［、ｘ’　−ビフェニルヨー２−イル
）−３，５−ジヒドロキルー６−窒素雰囲気下において
ガラス反応容器に、室温下撹拌しながら、トリエチルボ
ランのへブタン溶液（４９，４ゴ、５２．５ｍｍｏｌｅ
　：　１５ｑ６ｗ／ｗ　）とピバリン酸（２５５叩、２
．５ｍｍｏｌｅ　）とを入れた。９０分後、メチル（Ｅ
）−７−（４’−フルオロ−３，３’　　、５−トリメ
チル（１，１’　−ビフェニルシー２−イル）−５−ヒ
ドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテノエート（１９，２
ｇ、５０．０　ｍｍｏｌｅ　）を添加し、そして乾燥テ
トラハイドロフラン（１７゜−）を添加した。６０分後
、この溶液を一７８℃に冷却し、そしてメタノール（４
５ｍｌりを滴下した。水素化ホウ素ナトリウム（１，４
２Ｉ、３７．５　ｍｍｏｌｅ　）を−７０℃以下で三等
分して注意深く添加した。この反応混合物を２時間−７
８℃で攪拌し、更に水素化ホウ素ナトリウム（４７２ｍ
９．１２．５　ｍｍｏｌｅ　）を添加した。１時間後、
冷反応混合物を２５℃以下に温度を維持しながら３０％
水性過酸化水素（２００＃＋７りへ注ぎ入れて反応停止
させた。

１時間後、エチルアセテート（３００ｍ）と水（１０ｏ
ｒｎｅ）とを加えた。相を分離し、水層を、エチルアセ
テート（５０＋ｄ）で抽出した。

有機相を合せ、０．５Ｍ水性塩酸（３００＋ｄ）、つい
で水（３Ｘ３００ｄ＞で洗浄した。有機相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮して９８
．２１の所望の立体化学的配座を有する生成物を得た。

実　　施　　例　　３ メチル（Ｅ）　−７−（４’−フルオロー３゜３’　　
、５−トリメチル［、ｘ’　−ピフェニル］−３，５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテノ室温において窒素雰囲気下
で攪拌しながらガラス反応容器に、トリエチルボランの
へブタン溶液（１，０ｒｎｌ、１．０６　ｍｍｏｌｅ　
；　１５’　％ｗ／ｗ　）とピバリン酸（０，１０ｍｍ
ｏｌｅ　）とを入れた。６０分後、メチル（日−７−（
４’　−フルオロ−３，３’　　、５−トリメチル〔１
゜１′−ジフェニルクー２−イル）−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−ヘプテノエート（２，Ｏｇ、５．２１
　ｒｒｌｍｏｌｅ　）と乾燥テトラヒドロフラン（７ｄ
）とを加えた。６０分後、この溶液を一７８℃に冷却し
そしてメタノール（２ゴ）を添加した。次に、水素化ホ
ウ素ナトリウム＜１４７ｍｇ、３．８８　ｍｍｏｌｅ　
）を添加し、そして反応混合物を３時間攪拌した。この
反応混合物を３０チ過酸化水素（１５ＩＩ＋７り中へ注
ぎ入れ、そしてエチルアセテートで抽出した。有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下濃
縮して所望の立体化学的配座を９０チ有する生成物を得
た。

同様に、トリエチルボラン０．８０モル当量を上記方法
に用いた場合には、得られた生成物は、９７％の所望の
立体化学的配座を有していた。トリエチルボランＯ，Ｓ
Ｏモル当量の場合には、所望の立体化学的配座は生成物
の９３チであった。

実　　施　　例　　４−１３ 実施例１，２または３の場合での一般的方法を用いて、
化学式ｇの以下の化合物が適切な出発物質から製造され
る。

化合物番号　　　　　　　　　　Ｒ１ し１−１３ 化合物番号　　　　　　　　　　　　Ｒ１ＣＨ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式２ ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥２￥ で示される化合物の製造方法において、 構造式１ ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥１￥ 〔上記各式において、 ひとつおよびひとつだけＸは＝０であり、 他はＯＨであり；Ｒは式： （Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼であり （Ｒ＾５はＨまたはＯＨである） Ｒ＾６は水素またはメチルであり；ａ、ｂ、ｃおよびｄ
   は所望により二重結合、特にｂ とｄとが二重結合を示すか、またはａ、ｂ、ｃおよびｄ
   はすべて単結合であり｝； または （Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｅは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   −であり；Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はクロロ、ブロ
   モまたはフルオロ、 Ｃ＿１＿−＿４アルキル、 Ｃ＿１＿−＿４ハロアルキル、 フエニル、 １個またはそれ以上の置換基を有するフエ ニル（置換基はハロ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルおよびＣ
   ＿１＿−＿４アルコキシから独立的に選択される。）、
   または Ｒ＾４Ｏ（Ｒ＾４はフエニル、ハロフエニルまたは置換
   フエニル−Ｃ＿１＿−＿３アルキル（置換基はハロおよ
   びＣ＿１＿−＿４ハロアルキルから選択される。）から
   各々選択される。）で ある。｝である。〕 の化合物を、炭化水素、ハロカーボン、 Ｃ＿１＿−＿４アルカノール、エーテル、およびこれら
   の混合物から選択された溶媒中で、 −１００℃乃至−５０℃の温度において３０分間乃至３
   時間、トリ（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）ボラン、活性化
   剤、およびアルカリ金属ボ ロハライドで処理し、続いて生成物２を単 離することによる構造式１のβヒドロキシ ケトンの立体選択的還元を含むことを特徴 とする構造式２の化合物の製造方法。 ２、０．１乃至２．０モル当量のトリ（Ｃ＿１＿−＿４
   アルキル）ボランと１．０乃至２．０モル当量のアルカ
   リ金属ボロハライドとを用い、そして 溶媒がＣ＿１＿−＿４アルカノールとエーテルとの混合
   物であることを特徴とする特許請求の 範囲第１項に記載の方法。 ３、０．１乃至０．８モル当量のトリ（Ｃ＿１＿−＿４
   アルキル）ボランを用いることを特徴とする 特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４、活性化試剤がピバリン酸であることを特徴とする特
   許請求の範囲第３項に記載の方 法。 ５、Ｒが基（Ｂ）であることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項に記載の方法。 ６、Ｅが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ＾１が６位にあり且
   つクロロ、フルオロ、メチルおよびメト キシから独立的に選択される１個または２ 個の置換基を有するフエニルであり；Ｒ＾２とＲ＾３と
   は２−および４−位にあつてハロおよびＣ＿１＿−＿３
   アルキルから独立的に選択されることを特徴とする特許
   請求の範囲第５ 項に記載の方法。 ７、３Ｓ、５Ｒと３Ｒ、５Ｒとの異性体のラセ混合物と
   して（Ｅ）−７−（４′−フロロ−３，３′，５−トリ
   メチル〔１，１′−ビ フエニル〕−２−イル）−ジヒドロキシ− ６−ヘプテノエートの製造の為の特許請求 の範囲第６項に記載の方法。