JPS6137800A - Phosphorus-containing peptide - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound shown by the formula I {R<1> is H, or lower alkyl; R<2> is lower alkyl; R<3> is lower alkyl, or -(CH2)nAr [n is 0-2; Ar is (substituted)aryl, or heteroaryl]}. EXAMPLE:(1RS)-1-[ N-(N-Acetyl-L-isoleucyl)-L-tryrosyl ]amino-2-(4-chlorophenyl)ethylphosphonic acid. USE:An inhibitor against an enzyme capable of converting angiotensin, or an antihypertensve agent. PREPARATION:A compound shown by the formula II is codensed with a compound shown by the formula III (Y is phenolic OH-protecting group; Z is lower alkyl), or a compound shown by the formula IV is condensed with a compound shown by the formula V, to give a compound shown by the formula VI firstly. Then, the protecting groups Y and Z are eliminated.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアンジオテンシン変換酵素阻害作用、ひいては
抗高血圧作用を有する新規含リンペプチドおよびその塩
に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to a novel phospho-containing peptide and a salt thereof having an angiotensin-converting enzyme inhibitory effect and an antihypertensive effect.

ンシン変換酵素阻害作用を有する化合物として、代表的
には次式 で表される化合物およびその誘導体などが知られている
ＣＢ、口、　Ｔｈｏｒｓｅｔｔ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎａｔｌ。CB, which is typically known as a compound having an inhibitory effect on converting enzyme, is the compound represented by the following formula and its derivatives. Thorsett et al., Pr.
oc, Natl.

＾ｃａｄ、　　Ｓｃｉ、　　ＬＩＳＡ、　　７９．　２
１７６（１９Ｂ２）：ｌ　。^cad, Sci, LISA, 79. 2
176(19B2):l.

さらに、強いアンジオテンシン変換酵素阻害作用ひいて
は抗高血圧作用を有する含リンペプチドに関する、本出
願人による一連の特許出願がある（特開昭５７−１５６
４９８．　　同５８−３１９９２．　　同５Ｂ−８５８
９６゜同５Ｂ−８５８９７，同５９−５１２９４．　　
同５９−５１２９５　）。Furthermore, there are a series of patent applications filed by the present applicant regarding phosphopeptides that have strong angiotensin-converting enzyme inhibitory effects and antihypertensive effects (Japanese Patent Laid-Open No. 57-156
498. 58-31992. Same 5B-858
96° 5B-85897, 59-51294.
59-51295).

発明が解決しようとする問題点 これらの知見をもとに、さらに新規な含リンペプチドの
合成について検討したところ、次項で述べる式〔Ｉ〕で
示される化合物が優れたアンジオテンシン変換酵素阻害
作用ひいては抗高血圧作用を示すことを見い出し、本発
明を完成するに至った。Problems to be Solved by the Invention Based on these findings, we further investigated the synthesis of novel phosphopeptides, and found that the compound represented by formula [I] described in the next section has an excellent angiotensin converting enzyme inhibitory effect and also has an anti-inflammatory effect. The present inventors discovered that it exhibits an antihypertensive effect, leading to the completion of the present invention.

本発明は式ＣＩ） １Ｈ （式中、Ｒ’　は水素または低級アルキルである。The present invention is based on the formula CI) 1H (wherein R' is hydrogen or lower alkyl.

Ｒ２は低級アルキルである。Ｒ３は低級アルキルまたは
−（ＣＨａ）ｎＡｒ　Ｃ式中、ｎは０，１または２であ
る。Ａｒは非置換もしくは置換アリール（置換基は低級
アルキル、アミノ、ハロゲン、ニトロより選ばれる）ま
たはへテロアリールを示す〕である。）で表される含リ
ンペプチド（以下、化合物ＣＩ）という。他の式番号の
化合物についても同様）およびその塩に関する。R2 is lower alkyl. R3 is lower alkyl or -(CHa)nAr C, where n is 0, 1 or 2. Ar represents unsubstituted or substituted aryl (substituents are selected from lower alkyl, amino, halogen, nitro) or heteroaryl. ) (hereinafter referred to as compound CI). The same applies to compounds of other formula numbers) and salts thereof.

次に本発明をさらに詳しく説明する。Next, the present invention will be explained in more detail.

まず、式〔Ｉ〕に含まれる化合物の範囲を明示する。First, the range of compounds included in formula [I] will be clearly defined.

式〔Ｉ〕のＲ１の定義中、低級アルキルは炭素数１〜６
の直鎮もしくは分岐鎖のものを意味し、たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピル、ｎ−ブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等があげられる。好
適にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｌ−プロピルな
どがあげられる。In the definition of R1 in formula [I], lower alkyl has 1 to 6 carbon atoms.
It means a straight chain or branched chain, such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-propyl, n-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc. Suitable examples include methyl, ethyl, n-propyl, and l-propyl.

Ｒ２の定義中、低級アルキルも炭素数１〜６の直ピル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピル等があげられ
る。In the definition of R2, lower alkyl is also a straight pill having 1 to 6 carbon atoms,
Examples include 1-methylpropyl and 2-methylpropyl.

Ｒ３の定義中、低級アルキルは炭素数１〜６の直鎮もし
くは分岐鎖のものを意味し、上記と同様のものが例示さ
れる。また、アリールはフェニル、ビフェニル、ナフチ
ル、アントラセニル、フエナントレニル等を意味し、ヘ
テロアリールはピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピ
リミジル、Ａｒの置換基中、低級アルキルは炭素数１〜
３のもの、ハロゲンはフリル、チェニル等を意味する。In the definition of R3, lower alkyl means a straight chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and the same examples as above are exemplified. In addition, aryl means phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, etc., heteroaryl means pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, and lower alkyl is a substituent of Ar having 1 to 1 carbon atoms.
3, halogen means frill, chenyl, etc.

塩素、臭素等を包含する。好適なＲ３として、メチル、
１−プロピル、２−メチルプロピル、フェニル、ベンジ
ル、４′−メチルベンジル、４−アミノベンジル、４−
クロロベンジル、３−ニトロベンジル、２−フェニルエ
チル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチ
ル、（３−ピロリル）メチル、（４−イミダゾリル）メ
チル、（３−ピリジル）メチル、（２−フリル）メチル
、＜２−チェニル）メチル等があげられる。この中でも
特に好適なものは、メチル、２−メチルプロピル、フェ
ニル、ベンジル、４−クロロベンジル、２−フェニルエ
チル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチ
ル、（２−チェニル）メチルである。Includes chlorine, bromine, etc. Suitable R3 includes methyl,
1-propyl, 2-methylpropyl, phenyl, benzyl, 4'-methylbenzyl, 4-aminobenzyl, 4-
Chlorobenzyl, 3-nitrobenzyl, 2-phenylethyl, (1-naphthyl)methyl, (2-naphthyl)methyl, (3-pyrrolyl)methyl, (4-imidazolyl)methyl, (3-pyridyl)methyl, (2 -furyl)methyl, <2-chenyl)methyl, and the like. Among these, particularly preferred are methyl, 2-methylpropyl, phenyl, benzyl, 4-chlorobenzyl, 2-phenylethyl, (1-naphthyl)methyl, (2-naphthyl)methyl, and (2-chenyl)methyl. be.

化合物〔Ｉ〕が酸性化合物である場合には塩基付加塩、
塩基性化合物である場合には酸付加塩を形成させること
ができる。このような塩としては、アンモニウム塩、リ
チウム、ナトリウム、カリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、
ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基との塩およびアル
ギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。When compound [I] is an acidic compound, a base addition salt,
In the case of basic compounds, acid addition salts can be formed. Such salts include ammonium salts, alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, triethylamine, morpholine, piperidine,
Included are salts with organic bases such as dicyclohexylamine and salts with amino acids such as arginine and lysine.

さらに無機および有機酸との塩、たとえば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩
、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミツ酸塩
等の塩も作ることができる。非毒性の薬理的に許容可能
な塩が好ましいが、生成物の単離、生成にあたってはそ
の他の塩もまた有用である。これらの塩は常法によって
作ることができる。たとえば化合物ＣＩ）と化合物［１
’ｌに対し１当量以上の適当な塩基または酸とを水また
はメタノール、エタノールのようなアルコール類などの
溶媒中で反応させて、溶媒を真空あるいは凍結乾燥によ
り除去するか、あるいは適当なイオン交換樹脂上で化合
物〔■〕の塩のカチオンを他のカチオンで交換すること
によっても形成させることができる。Furthermore, salts with inorganic and organic acids, such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, formates, acetates, benzoates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, citric Salts such as acid, oxalate, methanesulfonate, toluenesulfonate, aspartate, glutamate, etc. can also be made. Although non-toxic pharmacologically acceptable salts are preferred, other salts are also useful in isolating and forming the product. These salts can be made by conventional methods. For example, compound CI) and compound [1
1 equivalent or more of a suitable base or acid in a solvent such as water or an alcohol such as methanol or ethanol, and the solvent is removed by vacuum or freeze drying, or by suitable ion exchange. It can also be formed by exchanging the cation of the salt of compound [■] with another cation on a resin.

およびＲ３が結合している炭素原子は不斉炭素である。and the carbon atom to which R3 is bonded is an asymmetric carbon.

本発明によれば、用いる出発原料、中間体を選ぶことに
より、セラミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー生
成物を得ることができる。またジアステレオマー混合物
が得られる場合には通常のクロマトグラフィーまたは分
別結晶化方法によって分離することができる。本発明に
おいて不斉炭素の立体配置はＲ，Ｓいずれの場合も薬理
活素がＳ−立体装置であり、さらにアミノホスホン酸（
ＨＪＣＨ（Ｒ’）　ＰＯ３Ｈ２＞部分が負の比旋光度有
する化合物が選ばれる。According to the present invention, ceramides, enantiomers, and diastereomer products can be obtained by selecting the starting materials and intermediates to be used. In addition, when diastereomeric mixtures are obtained, they can be separated by conventional chromatography or fractional crystallization methods. In the present invention, the configuration of the asymmetric carbon is either R or S, and the pharmacological activity is the S-configuration, and the aminophosphonic acid (
A compound is chosen in which the HJCH(R')PO3H2> moiety has a negative specific rotation.

次に化合物〔Ｉ〕の製造方法について説明する。Next, the method for producing compound [I] will be explained.

化合物〔Ｉ〕は次の工程によって合成される。Compound [I] is synthesized by the following steps.

（上記各式中、Ｙはフェノール性水酸基の保護基、Ｚは
低級アルキルである。） 〔工程−１〕 化合物［ＶＩ）は、出発原料が異なる２通りの方法で得
ることができる。すなわち、化合物［■〕および〔■〕
から得る場合と、化合物［ＩＶ）および〔■〕から得る
場合である。化合物［１１］は通常のペプチド合成の手
法に基づき合成される（参考例１参照）。化合物［ＩＩ
［］は公知の方法により合成することができる〔参考文
献：Ｓ、＾５ａｎｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｇｒ、　Ｂｉ
ｏｌ、　Ｃｈｅｍ、。(In each of the above formulas, Y is a protecting group for a phenolic hydroxyl group, and Z is a lower alkyl group.) [Step-1] Compound [VI] can be obtained by two methods using different starting materials. That is, the compounds [■] and [■]
and from compound [IV) and [■]. Compound [11] is synthesized based on a conventional peptide synthesis method (see Reference Example 1). Compound [II
[] can be synthesized by a known method [References: S, ^5ano et al, Agr, Bi
ol, Chem,.

３７、　１１９３（１９７３）、　　Ｊ、Ｋｏｗａｌｉ
ｋ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。37, 1193 (1973), Kowali, J.
K et al., 5 synthesis.

５７　（１９８１＞　）。また、化合物［ＩＶ）はＮ−
アシルアミノ酸であり、化合物〔■〕は化合物〔■〕と
チロシン誘導体から合成される（参考例２）。57 (1981>). Moreover, compound [IV) is N-
It is an acylamino acid, and compound [■] is synthesized from compound [■] and a tyrosine derivative (Reference Example 2).

いずれの出発原料を用いた場合でも、縮合反応は一般に
ペプチド合成で用いられる縮合剤により、同様に行うこ
とができる。たとえば、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（以下ＤＣＣと略す）、オよびＤＣＣと１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＤＣＣとＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドのような組合せでも用いられ゛
る。さらにクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル等
を用いる混合酸無水物法およびｐ−二トロフェニルエス
テル等を経由する活性エステル化法も適用できる。反応
溶媒は通常ペプチド合成に用いられる溶媒、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、クロロボルム、ジクロ
ルメタン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
等あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。反応は通常
−３０〜＋３０℃の範囲内で行われる。化合物［ＩＩ）
あるいは［’ＩＶ］が光学活性体の場合、縮合過程にお
いてラセミ化が起こることは好ましくない。このような
意味から、縮合反応はＤＣＣに１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加
し、低温（−３０〜１０ｔ）で行うこきが好ましい。Regardless of which starting material is used, the condensation reaction can be carried out in the same way using a condensing agent generally used in peptide synthesis. For example, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (hereinafter abbreviated as DCC), and DCC and 1
-Hydroxybenzotriazole or combinations such as DCC and N-hydroxysuccinimide are also used. Furthermore, a mixed acid anhydride method using ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, etc., and an active esterification method via p-nitrophenyl ester, etc. can also be applied. The reaction solvent used is usually a solvent used in peptide synthesis, such as tetrahydrofuran, dioxane, chloroborum, dichloromethane, ethyl acetate, N,N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. The reaction is usually carried out within the range of -30 to +30°C. Compound [II]
Alternatively, when ['IV] is an optically active substance, it is not preferable that racemization occurs during the condensation process. In this sense, the condensation reaction is preferably carried out at a low temperature (-30 to 10 t) by adding 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide to DCC.

〔工程−２〕 化合物〔１〕は、Ｙがベンジル、トリチル、ペンジルオ
牛ジカルボニル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル
、Ｚがメチル、エチル等の低級アルキルである化合物［
ＶＩ］を臭化水素の酢酸またはトリフルオロ酢酸溶液で
処理することにより得ることができる。反応は通常室温
で３〜１５時間で終了する。[Step-2] Compound [1] is a compound [where Y is benzyl, trityl, pendyloxycarbonyl, t-butyl, t-butoxycarbonyl, and Z is lower alkyl such as methyl or ethyl]
VI] with a solution of hydrogen bromide in acetic acid or trifluoroacetic acid. The reaction is usually completed in 3 to 15 hours at room temperature.

次に実施例、参考例、実験例を示す。Next, examples, reference examples, and experimental examples will be shown.

実施例１゜ Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル）−〇−ベンジ
ルーし一チロシン（Ｉｌａ）１７０６ｍｇ　（４，０ｍ
　ｍｏｌ　）、１−アミノ−２−（４−クロロフェニル
）エチルホスホン酸ジエチルエステル１２８４ｍｇ　（
４，４ｍ　ｍｏｌ　）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール５９４ｍｇ　（４，４ｍ　ｍｏｌ　）のテトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）溶液を一２０℃に冷却した。この
溶液にＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１０
８１　ｍｇ　（４，４ｍ　ｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）溶液を加え攪拌した。約３時間かけて反
応溶液の温度を０℃に上昇させ、０℃でそのまま３時間
、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル１０
０ｍ１を加えた後、析出したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシ
ル尿素をろ別した。ろ液を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、５％クエン酸水溶液、さらに飽和食塩水で洗浄しく
各３ｘ３０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に除去して得られた固体残渣をメタノール−
エチルエーテルより再結晶して、白色結晶状のＶＩａ２
４８０ｍｇ（８９％）を得た。Example 1 1706 mg (4.0 m
mol ), 1-amino-2-(4-chlorophenyl)ethylphosphonic acid diethyl ester 1284 mg (
A solution of 594 mg (4,4 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole in tetrahydrofuran (20 ml) was cooled to -20°C. Add 10% of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide to this solution.
A solution of 81 mg (4.4 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added and stirred. The temperature of the reaction solution was raised to 0°C over about 3 hours, and the mixture was stirred at 0°C for 3 hours and then at room temperature overnight. Add 10 ethyl acetate to the reaction solution.
After adding 0 ml, precipitated N,N'-dicyclohexylurea was filtered off. The filtrate was washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, a 5% aqueous citric acid solution, and a saturated saline solution (3×30 ml each), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solid residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was dissolved in methanol.
Recrystallized from ethyl ether to give white crystalline VIa2.
480 mg (89%) was obtained.

（Ｉａ） 化合物Ｖｌａ　　９１０＋＋＋ｇ、アニソール０．５ｍ
ｌを２５％臭化水素／酢酸溶液５ｍｌに溶解し、室温で
一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下に除去した残渣にエ
チルエーテルを加えトリチュレーションした。得られた
淡黄色固体をろ別し、メタノール−クロロホルム−エチ
ルエーテルより再結晶して、白色結晶状のＩａ　　４５
０ｍｇ（６２％）を得た。(Ia) Compound Vla 910+++g, anisole 0.5m
1 was dissolved in 5 ml of 25% hydrogen bromide/acetic acid solution and stirred overnight at room temperature. Volatile substances were removed under reduced pressure, and the residue was triturated with ethyl ether. The obtained pale yellow solid was filtered and recrystallized from methanol-chloroform-ethyl ether to obtain white crystalline Ia 45.
0 mg (62%) was obtained.

融点　２３６〜２４３℃（分解） １１−１１１ＭＲ（［］ＭＳＯ−ｃ１．＋ｃＩ）ＣＩ、
）δ　７．２Ｈｓ、　４Ｈ）。Melting point 236-243°C (decomposition) 11-111MR ([]MSO-c1.+cI) CI,
) δ 7.2Hs, 4H).

７．０５−６．５（ｍ、　４Ｈ）、　　４．６５−３．
９（ｍ、　３ｆｔ）。7.05-6.5 (m, 4H), 4.65-3.
9 (m, 3ft).

３．３５−２．５（ｍ、　４Ｈ）、　　１．９２（ｓ、
３Ｈ）、　　１．９−（１，９５（ｍ、　３）１）、　
　０．９５−（１，５５（ｍ、　６Ｈ）〔α〕ゎ−−４
３，８°（ｃ　＝　０．３５．　　メタノール）実施例
２゜ 実施例１と同様の方法で、化合物ＩＩａと１−アミノエ
チルホスホン酸ジエチルエステルより、淡黄色粉末状の
Ｉｂを得た。3.35-2.5 (m, 4H), 1.92 (s,
3H), 1.9-(1,95(m, 3)1),
0.95-(1,55(m, 6H) [α]ゎ--4
3.8° (c = 0.35. methanol) Example 2° In the same manner as in Example 1, pale yellow powder Ib was obtained from compound IIa and diethyl 1-aminoethylphosphonic acid.

’ｌＩ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ　７．１５−６．５（
ｍ、　４Ｈ）、　３．２５−２．６（ｍ、　２）１）、
　　２．０１＋１．９６　（２ｓ、　：３Ｈ，約１：２
．９）。'lI-NMR (CD30D) δ 7.15-6.5 (
m, 4H), 3.25-2.6 (m, 2)1),
2.01+1.96 (2s, :3H, approx. 1:2
．． 9).

１．９−１．０（ｍ、　６Ｈ）、　　１．０−０．６５
（ｍ、６Ｈ）〔α〕ゎ＝−２９，７°（ｃ　＝　０．７
６、　　メタノール）実施例３゜ 実施例１と同様の方法で、化合物Ｕａと１−アミノ−３
−メチルブチルホスホン酸ジエチルエステルより、淡黄
色粉末状のＩｃを得た。1.9-1.0 (m, 6H), 1.0-0.65
(m, 6H) [α]ゎ = -29,7° (c = 0.7
6. Methanol) Example 3 In the same manner as in Example 1, compound Ua and 1-amino-3
A pale yellow powder of Ic was obtained from -methylbutylphosphonic acid diethyl ester.

融点　１９０−１９５℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）６７．１−６．５（ｍ、
　４Ｎ）、　　３．２−２．５５（ｍ、　２Ｈ）、　　
２．ＯＯ＋１．９５　（２ｓ、　３ｆｌ、約１：１）。Melting point 190-195℃' H-NMR (CD30D) 67.1-6.5 (m,
4N), 3.2-2.55(m, 2H),
2. OO+1.95 (2s, 3fl, approximately 1:1).

１．９−０．６（’ｍ、　１８）１） 〔α〕’、５−−３０．１°（ｃ＝０．６８．　　メタ
ノール）実施例４゜ 実施例１と同様の方法で、化合物１１ａと１−アミノ−
１−フェニルメチルホスホン酸ジエチルエステルより、
淡黄色結晶状（メタノール−クロロホルムから再結晶）
のＩｄを得た。1.9-0.6 ('m, 18) 1) [α]', 5--30.1° (c = 0.68. methanol) Example 4° In the same manner as in Example 1, the compound 11a and 1-amino-
From 1-phenylmethylphosphonic acid diethyl ester,
Pale yellow crystalline (recrystallized from methanol-chloroform)
I got the Id.

融点　２０６−２２０℃ ’）Ｉ−ＮＭＲ（０２０−ＮａＯＤ、　ＤＳＳ）δ　７
Ｊ５−７．０（ｍ、　５１−１＞。Melting point 206-220℃') I-NMR (020-NaOD, DSS) δ 7
J5-7.0 (m, 51-1>.

６゜９５’−６，３（ｍ、　４ｔｌ）、　　３．１−２
．４（ｍ、　２８）、　　１．９１＋１．８７　　（２
ｓ、　　３１１．約　１：１）、　　　１．９　−０．
８５（ｍ、　　３Ｎ）。6゜95'-6,3 (m, 4tl), 3.1-2
．． 4 (m, 28), 1.91+1.87 (2
s, 311. approximately 1:1), 1.9 -0.
85 (m, 3N).

０、８５−０．４５　（＋＋＋、　６Ｈ）［ｃｒ：１．
−−４３．４°（Ｃ＝０．５１．　　メタノール）実施
例５゜ 実施例１と同様の方法で、化合物１１ａと１−アミノ−
２−フェニルエチルホスホン酸ジエチルエステルより、
白色結晶状（メタ−ルークロロホルムより再結晶）のＩ
ｅを得た。0,85-0.45 (+++, 6H) [cr:1.
--43.4° (C=0.51. methanol) Example 5° Compound 11a and 1-amino-
From 2-phenylethylphosphonic acid diethyl ester,
White crystalline I (recrystallized from meta-chloroform)
I got e.

融点　２４５＝２４７℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（口ｚＯ−ＮａＯＤ、　　　ＤＳＳ）　
　δ　　７，１７　＋　７．１２　（２ｓ、５）１．　
　　約１：２．２）、　　６．８−６．２（ｍ、　　４
Ｈ）、　　３．１　−２．１（ｍ、　　４１１）。Melting point 245=247℃' H-NMR (O-NaOD, DSS)
δ 7,17 + 7.12 (2s, 5)1.
approx. 1:2.2), 6.8-6.2 (m, 4
H), 3.1-2.1 (m, 411).

１．８６（ｓ、　　３Ｈ）、　　１．８−０．４（ｍ、
　　９Ｈ）〔α）、＝−５２，１°（ｃ　＝　０．４７
．　　メタノール）実施例６゜ 実施例１と同様の方法で、化合物ｎａと１−アミノ−３
−フェニルプロピルホスホン酸ジエチルエステルから、
白色結晶状（メタ−ルークロロホルムから再結晶）のＩ
ｆを得た。1.86 (s, 3H), 1.8-0.4 (m,
9H) [α), = -52,1° (c = 0.47
．． Methanol) Example 6 In the same manner as in Example 1, compound na and 1-amino-3
- from phenylpropylphosphonic acid diethyl ester,
White crystalline I (recrystallized from meta-chloroform)
I got f.

融点　２２１−２２６℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ）６７．３５−６．５５（
ｍ、　９１−１＞、　４．７０（ｍ、　ＩＨ）、　４．
４〜３．９（ｍ、　２Ｈ）、３．２〜２．３（ｍ、　４
ｌ−１）、　２．２〜１．０（ｍ、５Ｈ）、　　２．０
１＋１．９４（２ｓ、３Ｎ、　　約１：１．４）、　１
．０−０．６５（ｍ、６）１） 〔α：］、＝３５．２″’　（ｃ＝０．５４．　　メタ
ノール）実施例７゜ 実施例１と同様の方法で、化合物ＩＩａと１−アミノ−
２−（２−チェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステ
ルより、淡黄色結晶状（メタ−ルークロロホルム−エチ
ルエーテルから再結晶）のｒｇを得た。Melting point 221-226℃' H-NMR (CD, 0D) 67.35-6.55 (
m, 91-1>, 4.70 (m, IH), 4.
4-3.9 (m, 2H), 3.2-2.3 (m, 4
l-1), 2.2-1.0 (m, 5H), 2.0
1+1.94 (2s, 3N, approx. 1:1.4), 1
．． 0-0.65 (m, 6) 1) [α:], = 35.2'' (c = 0.54. methanol) Example 7 In the same manner as in Example 1, compound IIa and 1- Amino
From 2-(2-chenyl)ethylphosphonic acid diethyl ester, pale yellow crystalline rg (recrystallized from meta-chloroform-ethyl ether) was obtained.

融点　２０１１２１１℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄ６＋　Ｃ０ＣＬ　　）　　
δ　　　７．２−６．５（ｍ。Melting point 2011211℃ 'H-NMR (MSO-d6+ C0CL)
δ 7.2-6.5 (m.

７Ｈ）、４．８５−３．７５（ｎ＋、　３Ｈ）、　３．
５−２．６（ｍ、　４Ｈ）。7H), 4.85-3.75 (n+, 3H), 3.
5-2.6 (m, 4H).

１．９５（ｂｒｓ、　３ｆｔ）、　１．９−１．０（ｍ
、　３Ｈ）、０．９５−０．６師、６Ｈ） 〔α〕ゎ−−２２，６°（ｃ　＝０．３９．　　メタノ
ール）実施例８゜ 実施例１と同様の方法で、化合物■ａと１−アミノ−２
−（１−ナフチル）エチルホスホン酸ジエチルエステル
より、白色結晶状（メタ−ルークロロホルム−エチルエ
ーテルかう再結晶）　（Ｄ　Ｉ　ｈを得た。1.95(brs, 3ft), 1.9-1.0(m
, 3H), 0.95-0.6m, 6H) [α] - -22,6° (c = 0.39. methanol) Example 8 In the same manner as in Example 1, compound ■a and 1-amino-2
-(1-Naphthyl)ethylphosphonic acid diethyl ester gave white crystalline form (recrystallized from meta-chloroform-ethyl ether) (DIh).

融点　２４８−２５７℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤ［：Ｌ　　）δ　
８．２５−７．３　（ｍ。Melting point 248-257℃ (decomposition) 'H-NMR (DMSO-d6+CD[:L)δ
8.25-7.3 (m.

７Ｈ）、　７．０−６．４５（ｍ、　４Ｈ）、　４．８
５−３．９（ｍ、　３Ｎ）。7H), 7.0-6.45 (m, 4H), 4.8
5-3.9 (m, 3N).

３．４−２．５（＋＋＋、４ｆｌ）、　１．９３（ｂｒ
ｓ、　３１１）、１．９−１．０（ｍ、　３Ｈ）、　１
．０−０．５５（ｍ、　６Ｈ）〔α〕二２−−’４５．
４°（ｃ＝０．４７．’　メタノール）実施例９゜ 実施例１と同様の方法で、化合物ＩＩａと１−アミノ−
２−（２−ナフチル）エチルホスホン酸ジエチルエステ
ルより、白色結晶状（メタ−ルークロロホルム−エチル
エーテルから再結晶）の１１を得た。3.4-2.5(+++, 4fl), 1.93(br
s, 311), 1.9-1.0(m, 3H), 1
．． 0-0.55 (m, 6H) [α]22--'45.
4° (c=0.47.'methanol) Example 9° Compound IIa and 1-amino-
White crystalline 11 (recrystallized from meta-chloroform-ethyl ether) was obtained from 2-(2-naphthyl)ethylphosphonic acid diethyl ester.

融点　２３８−２４３℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋　ＣＤＣＬ　）６７．
９−７．２５（ｍ、　７ｔｌ）、６．９５−６．４（ｍ
、　４Ｈ）、　４．８−３．９（ｍ、　３１１）。Melting point 238-243°C (decomposition) 'H-NMR (DMSO-d6+ CDCL) 67.
9-7.25 (m, 7tl), 6.95-6.4 (m
, 4H), 4.8-3.9 (m, 311).

３．６−２．５（＋ｔ＋、４Ｈ）、　　１．９４　＋１
．９２（２ｓ、３ｔｌ、１：１）。3.6-2.5 (+t+, 4H), 1.94 +1
．． 92 (2s, 3tl, 1:1).

１．９−０．９（ｍ、　３Ｈ）、　０．９−０．４５（
ｍ、　６ｔｌ）〔α〕。−−３０，８°（ｃ　＝０．３
６．　　メタノール）実施例１０゜ Ｎ、−アセチル−Ｌ−イソロジン９５３ｍｇ　（５，５
ｍ　ｍｏｌ）、（−）　−１−（０−ベンジル−Ｌ−チ
ロシル）アミノ−２−（２−ナフチル）エチルホスホン
酸ジエチルエステル・塩酸塩（Ｖａ）２９５５ｍｇ（５
，０ｍｍｏｌ）、　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル７４３ｍｇ　（５，５ｍ　ｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）溶液を一２０℃に冷却した。この溶液
にＮ−メチルモルホリン０．６０４ｍｌ　（５，５ｍ　
ｍｏｌ＞ついでＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド１１３５ｍｇ　（５，５ｍ　ｍｏｌ　）のテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え攪拌した。約３時間
かけて反応溶液の温度を０℃に上昇させ、０℃でそのま
まま３時間、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸
エチル１００ｍｌを加えた後、析出したＮ。1.9-0.9 (m, 3H), 0.9-0.45 (
m, 6tl) [α]. --30,8° (c = 0.3
6. methanol) Example 10°N,-acetyl-L-isorodine 953mg (5,5
m mol), (-) -1-(0-benzyl-L-tyrosyl)amino-2-(2-naphthyl)ethylphosphonic acid diethyl ester hydrochloride (Va) 2955 mg (5
A solution of 743 mg (5.5 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole in tetrahydrofuran (40 ml) was cooled to -20°C. Add 0.604 ml of N-methylmorpholine (5.5 m
Next, a solution of 1135 mg (5.5 mmol) of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide in tetrahydrofuran (10 ml) was added and stirred. The temperature of the reaction solution was raised to 0°C over about 3 hours, and the mixture was stirred at 0°C for another 3 hours and then at room temperature overnight. After adding 100 ml of ethyl acetate to the reaction solution, N precipitated.

Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素をろ別した。ろ液を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液さらに飽
和食塩水で洗浄しく各３Ｘ４０ｍｌ）、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去して得られた固体
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール　３０：１）で精製し、白色粉末状のＶＩ
ｊ　　３０５１ｍｇ（８５％）を得た。N'-dicyclohexylurea was filtered off. The filtrate was washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, a 5% aqueous citric acid solution, and a saturated saline solution (3×40 ml each), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solid obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol 30:1) to obtain white powder VI.
3051 mg (85%) of J was obtained.

一ナフチル）エチルホスホン酸（Ｉ　ｊ）化合物Ｖｌｉ
　　１５００ｍｇ、アニソール１ｍｌを２５％臭化水素
／酢酸溶液１０ｍｌに溶解し、室温で一晩攪拌した。揮
発性物質を減圧下に除去した残渣にエチルエーテルを加
えトリチュレーションした。得られた淡黄色固体をろ別
し、メタノール−エチルエーテルから再結晶し、白色結
晶状のＩｊ　　８６２ｍｇ（７２％）を得た。mononaphthyl)ethylphosphonic acid (I j) compound Vli
1500 mg and 1 ml of anisole were dissolved in 10 ml of 25% hydrogen bromide/acetic acid solution and stirred overnight at room temperature. Volatile substances were removed under reduced pressure, and the residue was triturated with ethyl ether. The resulting pale yellow solid was filtered off and recrystallized from methanol-ethyl ether to obtain 862 mg (72%) of Ij in the form of white crystals.

融点　３００℃以上（分解、２６０−２７０℃で褐変）
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ　７．９９５−
７Ｊ（、７ｆｔ）、　７．０５−６．４５（ｍ、　４Ｎ
）、　　４．６５−３．８５（ｍ、　３）１）、　　３
．６−２．５（ｍ、　４ｔｌ）、　　１．８０（ｓ、　
３）１）、　１．８−０．８５（ｍ、　３Ｈ）。Melting point: 300℃ or higher (decomposes, browns at 260-270℃)
'H-NMR (DMSO-d6) δ 7.995-
7J (, 7ft), 7.05-6.45 (m, 4N
), 4.65-3.85 (m, 3)1), 3
．． 6-2.5 (m, 4tl), 1.80 (s,
3) 1), 1.8-0.85 (m, 3H).

０．８５−０．４（ｍ、　６Ｎ） 〔α〕。＝　−７３，８°（ｃ　＝　０．４２．　　メ
タノール）実施例１１゜ 実施例１０と同様の方法で、Ｎ−アセチル−し−イソロ
イシンと（＋）−１−（０−ベンジル−し−チロシル）
アミノ−２−（２−ナフチル）エチルホスホン酸ジエチ
ルエステル・塩酸塩（Ｖｂ）より、白色結晶状（メタノ
ール−エチルエーテルから再結晶）のＩｋを得た。0.85-0.4 (m, 6N) [α]. = -73,8° (c = 0.42. methanol) Example 11° In the same manner as in Example 10, N-acetyl-shi-isoleucine and (+)-1-(0-benzyl-shi-tyrosyl )
From amino-2-(2-naphthyl)ethylphosphonic acid diethyl ester hydrochloride (Vb), white crystalline Ik (recrystallized from methanol-ethyl ether) was obtained.

融点　３００℃以上（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）　　δ　７．９５〜７．
３（ｍ、　　７ｔｌ）、　　６．８　−６．３５（ｍ、
　　４ｆｌ）、　　４．６５−３．９（ｍ、　　３Ｈ）
、　　３．６−２．５（ｍ、　　４ｆｌ）、　　１．８
３（ｓ、　　３Ｈ）、　　１．８　−０．９（＋＋＋、
　　３ｔｌ）。Melting point 300°C or higher (decomposition) 'H-NMR (DMSOds) δ 7.95-7.
3 (m, 7tl), 6.8 -6.35 (m,
4fl), 4.65-3.9(m, 3H)
, 3.6-2.5 (m, 4fl), 1.8
3(s, 3H), 1.8 -0.9(+++,
3tl).

０．９　−０．５（ｍ、　　６Ｈ） 〔α〕。＝＋１６．０°（ｃ＝０．５１．メタノール）
参考例１゜ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン１７．
３５ｇ　（７５ｎ＋＋ｎｏｌ）、　０−ベンジル−Ｌ−
チロシンメチルニススル・塩酸塩２４．１４　ｇ（７５
ｍｍｏｌ＞　　、　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル１１゜１５　ｇ　（８２，５＋ｎ　ｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（１５０ｍｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４０ｍｌ）の混合溶液を０℃に冷却した。Ｎ−
メチルモルホリン９．０７ｍ１（８２，５ｍ　ｍｏｌ）
　、　Ｎ、　Ｎ　’−ジシクロへキシルカルボジイミド
２０．２７　ｇ　（８２，５＋ｎ　ｍｏｌ）を加えその
まま一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチル１５０ｍｌ
を加えてからろ過し、ろ液を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、５％クエン酸水溶液ついで飽和食塩水で洗浄しく
各３Ｘ１００１Ｔ＋］）、無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に除去して得られた固体を、酢酸エ
チル−エチルエーテルより再結晶して、白色結晶状のＮ
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル）
−〇−ベンジルーし一チロシンメチルエステル（■）３
０．９ｇ（８３％）を得た。0.9 -0.5 (m, 6H) [α]. =+16.0° (c=0.51.methanol)
Reference example 1゜Nt-butoxycarbonyl-L-isoleucine 17.
35g (75n++nol), 0-benzyl-L-
Tyrosine methyl nisul hydrochloride 24.14 g (75
A mixed solution of 11°15 g (82,5+n mol) of 1-hydroxybenzotriazole in tetrahydrofuran (150 ml) and N,N-dimethylformamide (40 ml) was cooled to 0°C. N-
Methylmorpholine 9.07ml (82.5m mol)
, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (20.27 g (82.5+n mol)) was added thereto, and the mixture was stirred overnight. Add 150 ml of ethyl acetate to the reaction mixture.
The filtrate was washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, a 5% aqueous citric acid solution, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sulfuric acid and IJum. The solid obtained by removing the solvent under reduced pressure was recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether to obtain white crystalline N.
-(N-t-butoxycarbonyl-L-isoleucyl)
-〇-benzy-tyrosine methyl ester (■) 3
0.9g (83%) was obtained.

化合物■の酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液に、１．６Ｎ
塩化水素／酢酸エチル溶液２８０ｍｌを加え、室温で６
時間攪拌した。白色結晶が析出した反応混合物中に、酢
酸エチル５０ｍ１、エチルエーテル１００ｍｌを加えた
。結晶をろ側抜、エチルエーテルで洗浄しく３Ｘ５０ｍ
ｌ）、減圧下に乾燥して、白色結晶状のＮ−Ｌ−イソロ
イシル−０−ベンジル−Ｌｌロジンメチルエステル・ｍ
１１２塩（■）２４．９ｇ（９２％）を得た。Add 1.6N to a solution of compound ① in ethyl acetate (150ml).
Add 280 ml of hydrogen chloride/ethyl acetate solution and stir at room temperature.
Stir for hours. 50 ml of ethyl acetate and 100 ml of ethyl ether were added to the reaction mixture in which white crystals were precipitated. Remove the crystals from the filter and wash with ethyl ether.
l), dried under reduced pressure to give white crystalline N-L-isoleucyl-0-benzyl-Ll rosin methyl ester.m
24.9 g (92%) of 112 salt (■) was obtained.

化合物■のピリジン（１００ｍｌ）溶液に無水酢酸５．
９５ｍ１を加え、室温で１時間攪拌すると白色結晶が析
出した。反応混合物にエチルエーテル３００　ｍｌを加
え、ろ取した結晶をエチルエーテルで洗浄し、減圧下に
乾燥して、Ｎ−（Ｎ−アセチル−し−イソロイシル）−
〇〜ベンジルーＬ、−ｆロジンメチルエステル（ＩＸ）
　２３．８’７　ｇ　（”９５％）を得た。Add acetic anhydride to a solution of compound (1) in pyridine (100 ml)5.
After adding 95 ml of the mixture and stirring at room temperature for 1 hour, white crystals were precipitated. 300 ml of ethyl ether was added to the reaction mixture, and the filtered crystals were washed with ethyl ether and dried under reduced pressure to give N-(N-acetyl-isoleucyl)-
〇〜Benzylu L, -f rosin methyl ester (IX)
23.8'7 g (95%) was obtained.

化合物ＩＸ　　２３．０　ｇ　（５２，２ｍ　ｍｏｌ）
のメタノール懸濁液を氷冷し、水酸化ナトリウム２．５
１　ｇ（６２，６ｍ　ｍｏｌ）水溶液’（３０ｍｌ）を
滴下した後、室温で一晩攪拌した。反応溶液にＩＮ塩酸
を加え、中性としてから、溶媒を減圧下に除去して白色
固体を得た。この化合物に酢酸エチル３００ｍｌ、Ｉ　
Ｎ塩酸５０ｍ１を加え、二相分配して得た有機層を食塩
水で洗浄（２Ｘ１００ｍｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下に除去して得た固体を、メタノー
ルより再結晶して、白色結晶状のｌ１ａｉ’７．９０ｇ
（８０％）を得た。Compound IX 23.0 g (52.2 mmol)
Ice-cool the methanol suspension of
After dropping 1 g (62.6 mmol) aqueous solution (30 ml), the mixture was stirred at room temperature overnight. IN hydrochloric acid was added to the reaction solution to make it neutral, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain a white solid. Add 300 ml of ethyl acetate to this compound,
50 ml of N-hydrochloric acid was added and the organic layer obtained by partitioning into two phases was washed with brine (2×100 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solid obtained by removing the solvent under reduced pressure was recrystallized from methanol to give 7.90 g of white crystals.
(80%).

融点　２１６〜２１７℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ＋ｃＤ［：Ｉ３）　　６７
．３７（ｍ、　５ｆｌ）、　　７．２５−６．７５（ｍ
、　４Ｎ）、　５．００（ｓ、　２Ｈ）、　４．７０（
ｍ、　１Ｎ）。Melting point 216-217°C 'H-NMR (DMSOds+cD[:I3) 67
．． 37(m, 5fl), 7.25-6.75(m
, 4N), 5.00(s, 2H), 4.70(
m, 1N).

４．２７（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　　３．０３（
＋ｎ、　２Ｈ）、　　１．９６（ｓ、　３１（＞、　１
．９−１．０（ｍ、　３）１）、　１．０−０．７（ｍ
、　６Ｈ）〔α〕□−−７．４°（Ｃ＝　０．６５．　
　メタノール）参考例２゜ Ｖｂ、） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−０−ベンジル−し−チロ
シン１８．５１　ｇ（５０ｍ　ｍｏｌ）　　、　１−７
ミノー２−（２−ナフチル）エチルホスホン酸ジエチル
エステル１５．３７　ｇ（５０ｍ　ｍｏｌ）　　、　１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール６、７６　ｇ　（５０
＋＋＋　ｍｏｌ）　のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ
）溶液を一１０℃に冷却した。この溶液にＮ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド１１．３５　ｇ　（５５
ｍ　ｍｏｌ）　のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加
え攪拌した。約３時間かけて反応液の温度を０℃まで上
昇させた後、室温で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エ
チル１５０ｍ１を加えてからろ過し、ろ液を５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液ついで飽和食
塩水で洗浄しく各３Ｘ５０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して得た固体残渣を酢
酸エチル１００ｍｌに溶解し、この溶液に１，６Ｎ塩化
水素／酢酸エチル溶液３００（Ｔｌｌを加え、室温で２
時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して得たガム状物質
は、シルカゲルＴＬＣ上（クロロホルム−メタノール９
　：　１）Ｒｆ値　０．６３と０．４０に２つのスポッ
トを与えた。この２つの化合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール　９８：２
→→９３ニア）により分離精製し、それぞれ淡黄色粉末
状のＶａ１２．０７ｇ　（４１％）およびＶｂ　１３．
５０ｇ　（４６％）を得た。4.27 (t, IH, J=8Hz), 3.03 (
+n, 2H), 1.96(s, 31(>, 1
．． 9-1.0(m, 3)1), 1.0-0.7(m
, 6H) [α]□--7.4° (C=0.65.
Methanol) Reference Example 2゜Vb,) Nt-butoxycarbonyl-0-benzyl-tyrosine 18.51 g (50 mmol), 1-7
Minnow 2-(2-naphthyl)ethylphosphonic acid diethyl ester 15.37 g (50 mmol), 1
-Hydroxybenzotriazole 6,76 g (50
+++ mol) of tetrahydrofuran (100ml
) The solution was cooled to -10°C. To this solution was added 11.35 g of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (55
m mol) of tetrahydrofuran (30 ml) was added and stirred. After raising the temperature of the reaction solution to 0° C. over about 3 hours, it was stirred at room temperature overnight. After adding 150 ml of ethyl acetate to the reaction mixture, it was filtered, and the filtrate was washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution, 5% citric acid aqueous solution, and saturated brine (3×50 ml each), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solid residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, and to this solution was added 300 (Tll) of a 1,6N hydrogen chloride/ethyl acetate solution, and the solution was diluted with 2
Stir for hours. The gummy material obtained by removing the solvent under reduced pressure was analyzed on silica gel TLC (chloroform-methanol 9
: 1) Two spots were given at Rf values of 0.63 and 0.40. These two compounds were separated by silica gel column chromatography (chloroform-methanol 98:2
→→93Nia) were separated and purified, and the Va12.07g (41%) and Vb13.
50g (46%) was obtained.

Ｖ　ａ　：　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７．９５
−７．２　（＋＋＋、　１２Ｈ）　。Va: 'H-NMR (CDCl2) 67.95
-7.2 (+++, 12H).

７．１−６．４（ｍ、　４）１）、　　４．７３（ｓ、
２１１）、　　４．７−４．２（ｍ、　２Ｈ）、　　３
’、９５（ｍ、　４Ｈ）、　　３．５−２．８５（ｍ、
　４８）。7.1-6.4(m, 4)1), 4.73(s,
211), 4.7-4.2 (m, 2H), 3
', 95 (m, 4H), 3.5-2.85 (m,
48).

１．１’ｂ１．０９（２ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　　
：　　Ｃａ’）　ｏ−４２，４゜（ｃ　＝　１．０　、
メタノール） Ｖｂ　：　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７．９５−
７．２Ｃ＋＋＋、　　１２Ｈ）。1.1'b1.09 (2t, 6H, J=7Hz)
: Ca') o-42,4° (c = 1.0,
methanol) Vb: 'H-NMR (CDC13) 67.95-
7.2C+++, 12H).

６．３３（ｍ、　　４）１）、　　５．０　−４．３５
（ｍ、　　２Ｈ）、　　４．６８（ｓ。6.33 (m, 4)1), 5.0 -4.35
(m, 2H), 4.68 (s.

２Ｈ）、　　４．０５（ｍ、　　４Ｎ）、　　３．５５
−２．６（ｍ、　　４Ｈ）。2H), 4.05 (m, 4N), 3.55
-2.6 (m, 4H).

１．２８＋１．１２（２ｔ、　　６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　
：　　［α）Ｄ　　−＋７．５゜（ｃ　＝　１．１　、
メタノール） 実験例 本発明により得られた化合物のアンジオテンシン変換酵
素阻害活性を、Ｄ、　Ｗ、　Ｃｕｓｈｍａｎ　らの方法
［Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　２０
．１６３７（１９７１））に準じて測定した。すなわち
、ウサギ肺アンジオテンシン変換酵素による、合成基質
Ｎ−ベンゾイル−グリシル−Ｌ−ヒスチジル−し−ロイ
シンの加水分解過程における、試験化合物の阻害作用を
測定した。一定量の酵素、基質および試験化合物を含む
水溶液を３７℃、３０分間振盪し、生成するＮ−ベンゾ
イル−グリシンを吸光度測定（２２８ｎｍ）により定量
した。試験化合物の濃度を変え、酵素活性を５０％阻害
する化合物濃度（ＩＣ５ｏ）を求めた。結果を第１表に
示す。1.28+1.12 (2t, 6H, J=7Hz)
: [α)D −+7.5° (c = 1.1,
Methanol) Experimental Example The angiotensin converting enzyme inhibitory activity of the compound obtained according to the present invention was determined by the method of D. W. Cushman et al. [Biochem, Pharmacol, 2003]
．． 1637 (1971)). That is, the inhibitory effect of the test compound on the hydrolysis process of the synthetic substrate N-benzoyl-glycyl-L-histidyl-cy-leucine by rabbit lung angiotensin-converting enzyme was measured. An aqueous solution containing a certain amount of enzyme, substrate, and test compound was shaken at 37° C. for 30 minutes, and the amount of N-benzoyl-glycine produced was quantified by absorbance measurement (228 nm). The concentration of the test compound was varied, and the compound concentration that inhibited the enzyme activity by 50% (IC5o) was determined. The results are shown in Table 1.

化合物Ｉのアンジオテンシン変換酵素阻害活性発明の効
果 化合物〔Ｉ〕およびその塩はアンジオテンシン変換酵素
阻害活性ひいては抗高血圧作用を有する。Effects of Compound I on Angiotensin Converting Enzyme Inhibiting Activity Compound [I] and its salts have angiotensin converting enzyme inhibiting activity and thus antihypertensive effects.

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ｛式中、Ｒ＾１は水素または低級アルキルである。 Ｒ＾２は低級アルキルである。Ｒ＾３は低級アルキルま
たは−（ＣＨ＿２）ｎＡｒ〔式中、ｎは０、１または２
である。Ａｒは非置換もしくは置換アリール（置換基は
低級アルキル、アミノ、ハロゲン、ニトロより選ばれる
）またはヘテロアリールを示す〕である。｝で表される
含リンペプチドおよびその塩。(1) Formula [I] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[I] {In the formula, R^1 is hydrogen or lower alkyl. R^2 is lower alkyl. R^3 is lower alkyl or -(CH_2)nAr [where n is 0, 1 or 2
It is. Ar represents unsubstituted or substituted aryl (substituents are selected from lower alkyl, amino, halogen, nitro) or heteroaryl. } and its salt. （２）式〔 I 〕において、Ｒ＾１がメチルである特許
請求の範囲第１項記載の含リンペプチドおよびその塩。(2) The phosphorus-containing peptide and its salt according to claim 1, wherein in formula [I], R^1 is methyl. （３）式〔 I 〕において、Ｒ＾２、▲数式、化学式、
表等があります▼、およびＲ＾３が結合している炭素が
光学活性な特許請求の範囲第１項記載の含リンペプチド
およびその塩。(3) In formula [I], R^2, ▲ mathematical formula, chemical formula,
The phosphorus-containing peptide and its salt according to claim 1, wherein the carbon to which ▼ and R^3 are bonded is optically active.