JPS5951295A - Phosphorus-containing peptide - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I [R1 is H, lower alkyl, acyl, lower alkoxycarbonyl, etc.; R2 is H, (substituted) lower alkyl, (substituted) aryl, etc.; R3 is H, lower alkyl, aralkyl, acyl, or lower alkoxycarbonyl; R4 is H or lower alkyl] and its salt. EXAMPLE:N-( N-t-Butoxycarbonyl-L-isoleucyl-L-phenylalanyl-( R )-(-)-1-amino-2-(4- benzyloxyphenyl)ethylphosphonic acid diethyl ester hydrochloride. USE:Antihypertension agent. PROCESS:The compound of formula I can be prepared, e.g. by reacting the compound of formula II [Y is amino-protecting group; R2' is (protected) R2] with the compound of formula III (R3' and R4' are R3 and R4 except H), eliminating the amino-protecting group, reacting the product with the compound of formula IV(R1' is R1 except H), and if necessary, removing the protecting groups from the product.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明（ｄアンジオテンシン変換酵素阻害作用ひいて１
ｄ抗高血圧作用を有する含リンオリゴペプチドおよびそ
の薬理的に許容される塩に関する。さらに詳しくは本発
明は一般式〔１〕。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention (d-angiotensin-converting enzyme inhibitory effect and
The present invention relates to a phosphorus-containing oligopeptide having an antihypertensive effect and a pharmacologically acceptable salt thereof. More specifically, the present invention is based on the general formula [1].

ＨＯＨＯＨ 〔式中、Ｒ，は水素、低級アルキル、アシル、低級アル
コキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニルで
ある。艮は水素、非置換もしくは置罠低級アルキル（置
換基はアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボ
キ／ル、ヒドロキシル、グアニジノおよびイミダゾリル
より潟はれる）、非置換もしくはｉｔ侯アリール（置換
基ば”アミノ、ヒドロキシル、低級アルコキン、アラル
キルオキン、低級アルキル、）−ロゲノおよびニトロよ
り選ばれる）、また１１ま非置換もしくはｉ４換アラル
キル（置換基はアミノ、低級アルキル、ハロケンおよび
ニトロより選ばれる）である。田は水素、低級アルキル
、アラルキル、アシルまたは低級アルコキノカルポール
でめる。HOHOH [wherein R is hydrogen, lower alkyl, acyl, lower alkoxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl]. Hydrogen, unsubstituted or trapped lower alkyl (substituents include amino, mercapto, lower alkylthio, carboxyl, hydroxyl, guanidino and imidazolyl), unsubstituted or aryl (substituents include amino, hydroxyl, lower alkokyne, aralkyloquine, lower alkyl, )-rogeno and nitro), and 11-unsubstituted or i4-substituted aralkyl (substituents selected from amino, lower alkyl, halokene and nitro). Fields are hydrogen, lower alkyl, aralkyl, acyl or lower alkoxycarpol.

孔は火素または低級アルキルである。〕で表わされる含
すンペグチド〔以下、化合物〔１〕という。他の弐楯号
の化合物についても同様）およびその薬理的に許：ｄさ
れる塩に関する。The pores are pyrotechnic or lower alkyl. ] (hereinafter referred to as compound [1]). The same applies to other No. 2 compounds) and their pharmacologically acceptable salts.

従来、ペプチド系でアンジオテンジノ変４％　ＩＶ素素
置害作用有する化合物として、代表的に一般式 （式中、ｘａ　　はＣＨ２又はＳ、Ｒａ　は水素又はベ
ンジル）で表わされる化合物などが知られている（特開
昭５５−３８３８２）。Conventionally, compounds represented by the general formula (wherein, xa is CH2 or S, and Ra is hydrogen or benzyl) have been known as peptide-based compounds that have angiotendino-modified 4% IV substituent action. (Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-38382).

さらに、強いアンジオテンノン変換酵素阻害作用ひいて
は抗高血圧作用を有する新規含リンオリゴペプチドに関
する本山１ｊ：）ロムによる一連の出！頭ｙ）”）　ル
（％　頼昭５６−４０６５１　、同＋５６−１２８７４
０、同５６−１８４１９８、同５６−１８４１９９）。Furthermore, a series of publications by Motoyama 1j:) Rom regarding a new phosphorus-containing oligopeptide that has a strong angiotenone-converting enzyme inhibitory effect and also an antihypertensive effect! head y)”) le (% Yoriaki 56-40651, same +56-12874
0, 56-184198, 56-184199).

本発明者らはこれらの矧見にもとに、さらに新規な含リ
ンオリゴペプチドの合成について検討したところ、化合
物［ｌ］がＩｙ　；Ｉ’ｔ、　７こアンジオテンノン変
換酵素阻害作用ひいては抗高血圧作用を示すことを見い
出し、本発明を完成するに至った。Based on these observations, the present inventors further investigated the synthesis of novel phosphorus-containing oligopeptides, and found that compound [l] has Iy; The present inventors discovered that it exhibits an antihypertensive effect, leading to the completion of the present invention.

次に本発明をさらに詳しく説明する。Next, the present invention will be explained in more detail.

一般式〔Ｉ〕のＲ１の定義中、低級アルキルは炭素数１
〜６の直鎖もしくは分岐゛アルキルを意味する。好商に
はメチル、エチル、ｒｉ−プロピル、１−プロピルなど
がらけられる。Ｒ１の定義中、アシルとして１ｄ炭素数
１〜６の直鎖もしくは分岐の低級アルカノイル（例えば
アセチル、プロヒオニルナト）、シクロへキシルカルボ
ニル、ベンゾイル、フェニルアセチルなどが好適である
。Ｒ１の定Ａ中、イ氏級アルコキ／カルボニル（は炭素
数２〜７の直鎖もしくは分１°１ｕの低級アルコキ７カ
ルボニルを意味する。好適にはエトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、ｔ−ブトキノカルポーニルなどが
あ好られる。Ｒ１の定義中、アラルキルオキシカルボニ
ルとはアリール部としてフェニル、ナフチル、ビフェニ
ル等ヲ＝Ｉ＝＋−Ｌ、アルキル部として炭紫故１〜５の
アルキルを有するものを意味する。好眞にｌｄペンジル
オキンカルボニル、フエーネテルオキシ力ルポ、−ルナ
トがあげられる。In the definition of R1 in general formula [I], lower alkyl has 1 carbon number
~6 straight chain or branched alkyl. Methyl, ethyl, ri-propyl, 1-propyl, etc. are commonly used. In the definition of R1, preferred examples of acyl include linear or branched lower alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms (eg, acetyl, prohionylnato), cyclohexylcarbonyl, benzoyl, phenylacetyl, and the like. In the formula A for R1, I-grade alkoxy/carbonyl (means a linear chain having 2 to 7 carbon atoms or a lower alkoxycarbonyl having a carbon number of 1°1u). Preferably, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, t-butoquinocarbonyl In the definition of R1, aralkyloxycarbonyl means phenyl, naphthyl, biphenyl, etc. as the aryl moiety, and 1 to 5 alkyl as the alkyl moiety. Preferred examples include ldpenzyloxycarbonyl, phenetyloxycarbonyl, and lunato.

馬の定義中、非置換・もしくは１直喚低級アルキルにい
うも低級アルキル〃も炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐
の低級アルキルを意味する。置換基の列挙中、低級−ア
ルギルチオシよ炭素数１〜３のものを、意味する。Ｒ２
の定義中、非１υ喚もしくは置換アリール（／こいう・
・アリール・はフェニル、ナフチル、ビフェニル等を包
含する。置換基の列挙中、低、扱アルコ°キンは炭も数
１〜６のもの、アラルキルオキ／はアリール部がフェニ
ル、ナフチル、ビフェニル等でアルキル部カ炭素数１〜
３の・もの、低級アルキル（・よ炭素数１〜３のもの、
ハロゲンはクロル、ブロムなとを意味する。Ｒ２の定義
中、非置換もしくは置］６サアラルキルに（八う・１ア
ラルキルｒｒ　１４アリ一ル部がフェニル、ナフチル、
ビフェニル等でアルキル部が炭素数１〜３のものを意味
する。置換基の列挙中、低級アルキルは炭素数１〜６の
もの、・・リジンはクロル、ブロムなどを意味する。馬
は一般的なアミノ酸の側鎖に相当する部分であり、好適
なものとして、メチル（アラニン）、ｉ−プロピル（バ
リン）、１−メチルプロピル（インロイシン）、２−メ
チルプロピル（ロイシン）、３−アミノプロピル（オル
ニチン）、４−アミンブチル（リジン）、ヒドロキシメ
チル（セリ／）、１−ヒドロキシエチル（＋−レオニン
）、２−ヒドロキンエチル（ホモセリン）、メルカプト
メチル（ソステイン）、２−メチルチオエチル（メチオ
ニン）、カルボギシメチル（アスパラギン酸）、２−カ
ルホキ／エチル（グルタミン酸）、ベンジル（フェニル
アラニン）等力あげられるが、斗寺にη子炎なものとし
てはメチル、ｌ−プロピル、１−メチルプロピル、ベン
ジル、４−°アミノブチル等があげられる。In the definition of "horse", "lower alkyl" also referred to as unsubstituted or directly lower alkyl refers to straight chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms. In the list of substituents, lower-argylthiosy means those having 1 to 3 carbon atoms. R2
In the definition of non-1υ or substituted aryl (/this,
-Aryl- includes phenyl, naphthyl, biphenyl, etc. In the list of substituents, the alcoquines treated are those with 1 to 6 carbon atoms, and the aryl moiety is phenyl, naphthyl, biphenyl, etc., and the alkyl moiety is 1 to 6 carbon atoms.
3, lower alkyl (1 to 3 carbon atoms,
Halogen means chlor or bromine. In the definition of R2, the unsubstituted or substituted
This refers to biphenyl and the like in which the alkyl moiety has 1 to 3 carbon atoms. In the list of substituents, lower alkyl means those having 1 to 6 carbon atoms, and lysine means chloro, brome, etc. Horse is a part corresponding to the side chain of common amino acids, and preferred examples include methyl (alanine), i-propyl (valine), 1-methylpropyl (inleucine), 2-methylpropyl (leucine), 3-aminopropyl (ornithine), 4-aminobutyl (lysine), hydroxymethyl (seri/), 1-hydroxyethyl (+-leonine), 2-hydroquinethyl (homoserine), mercaptomethyl (sostein), 2-methylthio Ethyl (methionine), carboxymethyl (aspartic acid), 2-carboxylic/ethyl (glutamic acid), benzyl (phenylalanine), etc., but the most common ones are methyl, l-propyl, 1- Examples include methylpropyl, benzyl, 4-°aminobutyl, and the like.

馬の定義中、低級アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしく
は分岐の・ものを意味する。好適に（ｄメチル、エチル
等があげられる。凡の定義中、アラルキルはアリール部
がフェール、ナフチル、ビフェニル等でアルキル部が炭
＜故１〜３のものを意味する。好適にはベンジルがあげ
られる。In the definition of horse, lower alkyl means a straight chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Suitable examples include methyl, ethyl, etc. In the general definition, aralkyl means those in which the aryl part is fer, naphthyl, biphenyl, etc. and the alkyl part is carbon < so 1 to 3. Preferred is benzyl. It will be done.

凡の定義中、アシルとしては炭素数１〜６の低級アルカ
ノイル（例えばアセアル、プロピオニル等）、ベンゾイ
ルなどが好適でおる。Ｒ３の定義中、低級アルコキシカ
ルボニルは炭素数２〜６のもの２意味する。好適には工
Ｉ・キンカルボニルがあげられる。In the general definition, preferred examples of acyl include lower alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms (eg, aceal, propionyl, etc.), benzoyl, and the like. In the definition of R3, lower alkoxycarbonyl means one having 2 to 6 carbon atoms. Preferably, quincarbonyl is mentioned.

山の定義中、低級アルキルは炭、！Ｓａ１〜乙の直鎖も
しくは分岐の・ものを意味する。好適に１はメチル、エ
チル、プロピルなどがあげられる。In the definition of mountain, lower alkyl is charcoal,! It means a straight or branched chain from Sa1 to Sa. Preferably, 1 is methyl, ethyl, propyl, or the like.

化介物〔１］が竣性化倉物である場合に（ｒよ塩基付加
塩、塩基性化合物である場合に１は酸付加用を形成させ
ることができる。このような塩としてはアンモニウム塩
、リチウム、ナトリウム、カリウム塩のようなアルカリ
金属塩、カルシウム、マグネシウム塩のようなアルカリ
土類金属塩、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジ
ン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基との塩分よび
アルギニン、リジンなどの′アミノ酸との塩などが含′
まれる。さらに；ｔｔｃ　Ｐａ　、ＩＪ−よび有機１唆
との塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、ギ暇塩、酢酸塩、安１’Ｊ、杏酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シ
ュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、）ルエンスルホンＩｔ
　塩、アスパラギン酸塩、グルタミン散塩等の塩・も作
ることができる。When the chemical compound [1] is a complete chemical compound (r), it can form a base addition salt, and when it is a basic compound, it can form an acid addition salt.Such salts include ammonium salts. , alkali metal salts such as lithium, sodium, and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases such as triethylamine, morpholine, piperidine, dicyclohexylamine, and amino acids such as arginine and lysine. Contains salt, etc.
be caught. Furthermore; salts with ttc Pa, IJ- and organic salts, such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, acid salts, acetates, amyl-J, citrates, maleates, fumarate, succinate, tartrate, citrate, oxalate, methanesulfonate,) luenesulfone It
Salts such as salt, aspartate, and glutamine powder can also be made.

非毒性の薬理−的に許容可能な頃が好丑しいが、生成物
の単離、精製にあたってｉｄその他の塩もまた有用であ
る。これらの塩は常法によって作ることができる。たと
えば化合物〔１〕と化合物〔１〕に対し１当賃以−ヒの
ｉ叉当な１盆基また１〆まＩ實とを水−１８たはアルコ
ール類のような溶媒中で反応させて、竹媒を真空あるい
は凍結乾燥により除去するか、あるいは適当なイオン交
換樹脂−ヒで化合物〔１〕の塩のカチオンを曲のカチオ
ンで交換することによって形成させることができる。Although non-toxic and pharmacologically acceptable salts are preferred, id and other salts are also useful in the isolation and purification of the product. These salts can be made by conventional methods. For example, compound [1] and compound [1] may be reacted with one or more equivalent amounts or one or more molecules in a solvent such as water or an alcohol. can be formed by removing the bamboo medium by vacuum or freeze-drying, or by exchanging the cation of the salt of compound [1] with the cation of the salt using a suitable ion exchange resin.

一般式〔ｌ〕において、ＣＨ２Ｏ）（２ＣＨ（ＣＨ３）
−、Ｒ２（ただし水素でない場合）およびＲ３−ｏ（ラ
−ｃＨｚ−が結むしている炭素原子は不貞炭素である。In the general formula [l], CH2O)(2CH(CH3)
The carbon atom to which -, R2 (if not hydrogen) and R3-o (ra-cHz-) is an unchaste carbon.

本発明によれば用いる出発原料、中間体を１或ぶことに
よシ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー生
成物を得ることかでさる。またジアステレオマー混合物
が得ら、ｌする場合には通常のクロマトグラフィーまた
は分別Ｊ！ｉ品化方法によって分離することができる。According to the present invention, racemic, enantiomeric, and diastereomeric products can be obtained by changing the starting materials and intermediates used. Also, if diastereomeric mixtures are obtained, conventional chromatography or fractionation can be used! It can be separated by the i-product method.

本兄明において不斉炭素の立体配置はＥ（、Ｓいずれの
場合も目的を達成することができるが、より好ましくは
一般式〔１〕において、ＣＨ３ＣＨ３ＣＮ　（（Ｊｔ＋
　）−および＆がが結合している炭素はＲ−立体配置を
もつ化合物が選ばれる。In the present invention, the stereo configuration of the asymmetric carbon is E(,
)- and & are bonded to a compound having an R-configuration.

次に化合物〔２〕の製造方法について説明する。Next, the method for producing compound [2] will be explained.

化合物〔１′〕は次の工程によって合成される。Compound [1'] is synthesized by the following steps.

Ｒ３ 竜 Ｒ３ Ｈ 〔１ｖ〕 の （上記各式中、Ｙ　ｌｄアミノ基保護基である。Ｒ鼠△ はＲ２と同義か、ｈがヒドロキシル、アミン、グアニジ
ノ、カルボキシル、メルカプトオたはイミダゾリル基を
含む場合にはこれらの基が一般にペプチド化学の分野で
使用さ；ｆ”Ｌる保穫基で保護されたＲ２を意味する。R3 R3 H [1v] (In each of the above formulas, Y ld is an amino group protecting group. R △ has the same meaning as R2, or when h contains hydroxyl, amine, guanidino, carboxyl, mercapto or imidazolyl group) These groups are commonly used in the field of peptide chemistry; f''L means R2 protected with a protecting group.

Ｒ：、民、可はそれぞれ水素でないＲ１＋　Ｒ３＋　Ｒ
Ｊである。Ｒ１は前記と同義でるる。） 〔工程−１〕 化合物〔■〕に関する発明については、本出願人によっ
てすでに出願されているが（特願昭５６−１８４１９　
ｑ　）、これらの化合物は公知方法を旭み合わせること
によつ−Ｃも合成することができるし参考文献：　Ｍ、
　Ｊ、　Ｓｔｒｉｎｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、Ｃｈｅｒｎ。R:, civilian, and ka are each non-hydrogen R1+ R3+ R
It is J. R1 has the same meaning as above. ) [Step-1] The invention regarding the compound [■] has already been filed by the present applicant (Japanese Patent Application No. 18419-1983).
q), -C can also be synthesized from these compounds by combining known methods, and references: M,
J, Stringer et al, Chern.

Ｂｉｏｌ、　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｒｓ、　９　、４１
１　（１９７４）　、　　Ｚ、　Ｈ。Biol, Interactiors, 9, 41
1 (1974), Z.H.

Ｋｕｄｚｉｎ　ａｎｄ　Ａ、　Ｋｏｔｙｎｓｋｉ　、　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　１０２８（１９８０））。Kudzin and A, Kotynski,
5 synthesis, 1028 (1980)).

もう一方の原料である化合物〔ｌｌ：１．）−Ｊ：、一
般にペプチド合成化学の分野で使用される保護アミノ酸
でめる。The other raw material compound [ll:1. )-J: A protected amino acid commonly used in the field of peptide synthetic chemistry.

化合物ＣＩＤと〔■〕の縮合１・ま、一般にペプチド合
成で用いられる縮合剤により行うことができる。たとえ
ば、Ｎ、Ｎ’−ジノクロへキシルカルボジイミド（以下
ＤＣＣと略す）およびＤＣＣと１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールまたばＮ−ヒドロキシスクシンイミドのよう
な１組合せでも用いられる。さらにクロル炭酸エチル、
クロル炭Ｈイソブチル等を用いる混合嘔燕水゛吻法、お
よびｐ−ニトロフェニルエステル等を経由する活性エス
テル化法も適用できる。反応溶媒は匝常ペプチド合成に
用いられる溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、クロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、　
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等あるいはこれらの混合
溶媒が用いられる。また反応は通常−３０°〜→−３０
℃の範囲内で行われる。Condensation of compound CID and [■] can be carried out using a condensing agent generally used in peptide synthesis. For example, N,N'-dinochlorohexylcarbodiimide (hereinafter abbreviated as DCC) and a combination of DCC and 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide may also be used. Furthermore, ethyl chlorocarbonate,
A mixed sulfuric acid method using chlorocharcoal, isobutyl, etc., and an active esterification method via p-nitrophenyl ester, etc. can also be applied. The reaction solvent is a solvent commonly used for peptide synthesis, such as tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate,
N,N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof is used. Also, the reaction is usually -30°~→-30°
It is carried out within the range of °C.

化合物［１１］と〔■〕を縮会さす／ζ後、アミン保護
基Ｙを通常ペプチド合成で用いられている方法により除
去して、化合物［Ｉｌｌ　）へ導くことがでキル。たと
えばＹがｔ−ブトギンカルボの場合には塩化水素のよう
な酸による処理で、’ｔ　だペンジルオキン力ルボニル
Ｊにの場合（・ま接触１′ζ元によつ°Ｃ化合物［ＩＶ
）を得るこ七ができ乙。After condensation/ζ of compound [11] and [■], the amine protecting group Y is removed by a method commonly used in peptide synthesis to lead to compound [Ill] and kill. For example, when Y is t-butoginecarboxylic acid, treatment with an acid such as hydrogen chloride;
) can be obtained.

な、し、化合物〔■〕が光学不活性体で化合物［１１］
が光学活性体の場合は、化音物〔ハｒ〕をジアステレオ
マーとして分離することが可能である。No, the compound [■] is an optically inactive compound [11]
When is an optically active substance, it is possible to separate the compound [hal] as diastereomers.

また化合物〔■〕１は塩酸塩、臭化水素酸塩などの酸付
加塩として即離することもでさ、叱の場合、〔工、代−
２〕の原料としてそのまま使用することも可能である。In addition, compound [■] 1 cannot be immediately released as an acid addition salt such as hydrochloride or hydrobromide.
It is also possible to use it as it is as a raw material for 2).

〔工程−２〕 基本的には〔工程−１〕と同様の反応、処理によって化
音物〔１′〕を得ることができる。すなわち〔工，程−
１〕の方法により得られた化合−吻し■〕と化音物〔Ｖ
）とを〔工程−１〕で示したペプチド合成化学分ｉ叶で
一般に使用′される縮合剤を使用し、同様の粂件下に反
応させ処理することにより目的物を得ることができる。[Step-2] Basically, the chemical compound [1'] can be obtained by the same reaction and treatment as in [Step-1]. In other words, [process, process-
Compounds obtained by the method of 1) - proboscisi ■] and basonemono [V
) can be reacted and treated under the same conditions using a condensing agent commonly used in the peptide synthesis chemistry shown in [Step-1] to obtain the desired product.

また一般式ＣＩ’）＋においてＲ１が水素の化合物はＲ
１がアルコキシカルボニル基（たとえばｔ　−　ブトキ
ンカルボニル基）、ベンジルオキ７カルボニル基などで
ある化８−物〔１′〕を〔工程−１〕で示したペプチド
合成化学分野で一般に使用される脱保懺処理（酸処理、
接触ｌ！元など）に服せしめることにより得ることがで
きる。In addition, in the general formula CI')+, a compound in which R1 is hydrogen is R
A deprotection method commonly used in the field of peptide synthesis chemistry in which 1 is an alkoxycarbonyl group (e.g., t-butquine carbonyl group), benzylox7carbonyl group, etc., is shown in [Step-1]. Stain treatment (acid treatment,
Contact l! It can be obtained by subjecting the person (such as the original) to

Ｒ二中の保１漢基はペグチド合成：ｔＣ　’＆・いて用
いられる一般的手法により外すことができる。保護基に
よっては上記Ｒ１が水素の化合物Ｌ　ｌ’ｌ　ｋ　倚る
際に同時に外すこともできる。The H1 radical in R2 can be removed by a common method used in pegutide synthesis: tC'&. Depending on the protecting group, it may be possible to remove the compound L l'l k in which R1 is hydrogen at the same time.

また、一般式〔１′〕においてＲ１がアンルで示される
化合物なよ、上記〔工程−１〕、〔工ＩＭ　−　２　１
によって得られた一般式〔ＩＩ〕においてＲ，が水素で
ある化合物と式　Ｒ１−Ｘ　　（　Ｘは）・リジン、と
を塩基（たとえばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メ
チルモルホリンなど）の存ｆｉ−Ｅ　下で反応させるか
、または一般式〔１′〕においてＲ１が水素である化合
物とＲ，　−　ＯＨとを縮合剤（　ＤＣＣ、クロル炭酸
アルキルなど）の存在下で反応させることによっても合
成することができる。In addition, compounds in which R1 is anru in the general formula [1'], the above [Step-1], [Work IM-2 1
A compound in which R is hydrogen in the general formula [II] obtained by Alternatively, it can also be synthesized by reacting a compound in which R1 is hydrogen in general formula [1'] with R, -OH in the presence of a condensing agent (DCC, alkyl chlorocarbonate, etc.) .

一般式〔１〕においてＲ３，Ｒ４が水素である化合物は
、一般式［１］Ｋ′ｓ？いて幾がベンジル、山がメチル
、エチル等の低級アルキルである化合物を臭化水素を含
む昨１波溶液に暦Ｐイし、室温で数時間ン’ｌいし一日
攪拌することによって得ることができる。さらにＲ．が
ｔ−フ゛トキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ル、ペンジルオキヅカルボニルのようなアラルキルオキ
シカルボニルの場合は、同様な反応条件でＲ１　、　Ｒ
３　、　Ｒ４全て水素である化合物に変換することがで
きる。A compound in which R3 and R4 are hydrogen in the general formula [1] is a compound of the general formula [1] K's? A compound whose base is benzyl and base is lower alkyl such as methyl or ethyl can be obtained by adding it to a solution containing hydrogen bromide and stirring at room temperature for several hours or a day. can. Furthermore, R. When is lower alkoxycarbonyl such as t-phytoxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl such as penzyloxycarbonyl, R1, R can be converted under similar reaction conditions.
3, R4 can be converted into a compound in which all are hydrogen.

以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below.

実施例１ （至）−１−アミノ−２−（４−ヘンンロキノフェニル
）エチルホスホノ酸ノエチルエステル（参考例１参照）
　７，２６９　（２０Ｉｌｌ　ｍｏ３．　）。Example 1 (to)-1-amino-2-(4-hennequinophenyl)ethylphosphonoic acid noethyl ester (see Reference Example 1)
7,269 (20Ill mo3.).

Ｎ−１−ブトキノカルボニルーし一フェニルアラニン５
．５７　ｆ　（２１ｍ　＋ｎｏ、ｌ　）　、　１−ヒド
ロキシベンツトリアノール２，８４９　（２１ｍｌＴｌ
０Ｉ）をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）６０
−に溶解した後、溶液を攪拌しながらドライアイス−氷
浴で約−１０℃に冷却した。この溶液にＮ、Ｎ’−ジノ
クロヘキソルカルボジイミド（以下ＤＣＣと略す）　４
ｊ　３　！ｊｌ（２１ｍ　ｍｏｌ　）のＴＨＦ溶＠　（
５ｎｔ　）を滴下した。約２時間かけて反応溶液を０℃
に上昇させた後、室温で終夜攪拌した。析出したＮ、Ｎ
’−ンンクロヘキノル尿素をろ別し、ろ液に酢酸エチル
１００−を加えて得られた均一溶液を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、５％クエン酸水溶液、続いて飽和食塩水
で洗浄した（各５　Ｘ　５０　ｍｌ　）。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して淡黄
色粉末ｉｉ、ｓｙを得だ。この粉末に酢酸エチル５０−
を加え均一溶液とした後、２．６Ｎ塩化水素酢酸エチル
溶７（ｉ１５Ｄ＋＋Ｊを加え室温下に１時間攪拌した。N-1-butoquinocarbonyl-phenylalanine 5
．． 57 f (21m + no, l), 1-hydroxybenztrianol 2,849 (21mlTl
0I) to tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF) 60
-, the solution was cooled to about -10°C in a dry ice-ice bath while stirring. Add N,N'-dinoclohexolcarbodiimide (hereinafter abbreviated as DCC) to this solution 4
j3! Jl (21m mol) dissolved in THF @ (
5nt) was added dropwise. The reaction solution was heated to 0℃ for about 2 hours.
The mixture was stirred at room temperature overnight. Precipitated N, N
The homogeneous solution obtained by adding 100% of ethyl acetate to the filtrate was washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, a 5% aqueous citric acid solution, and then a saturated saline solution (5× each). 50 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to obtain a pale yellow powder ii, sy. Add 50% of ethyl acetate to this powder.
was added to make a homogeneous solution, then 2.6N hydrogen chloride ethyl acetate solution 7 (i15D++J) was added and stirred at room temperature for 1 hour.

溶媒および過剰の塩化水パ素を減圧下に除去して淡黄色
のカム状物質を得た。この化合物はンリカゲルＴＬＣ上
（クロロポルム−メタノール９：１）、Ｒｆ＝　０．４
５と０．２４に２つのスポットを与えた。The solvent and excess hydrogen chloride were removed under reduced pressure to yield a pale yellow cam-like material. This compound was analyzed on phosphoric acid TLC (chloroporm-methanol 9:1), Rf = 0.4.
I gave two spots to 5 and 0.24.

シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノールｑ　６　：　４　ノミ合’Ｇ媒で展開
し、Ｒｆ＝０．４５の化合物を含むフラクションを集め
、溶媒を減圧上除去し淡黄色粉末４．０１２（７０％）
を得た。It was subjected to silica gel column chromatography and developed with a chloroform-methanol q6:4 mixture as a solvent. Fractions containing the compound with Rf = 0.45 were collected, and the solvent was removed under reduced pressure to give a pale yellow powder 4.012 ( 70%)
I got it.

この化合物の物理化学的テークは次の通りである。The physicochemical properties of this compound are as follows.

０〔α〕ｇ＝−３６．２０　（Ｃ＝１．０１　、メク／
−Ｊし）ｏ　’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｔａ　）　：δ
７．４５〜６．７　（ｍ、１４Ｈ）。0[α]g=-36.20 (C=1.01, Mek/
-Jshi)o'HN MR(CD Cta): δ
7.45-6.7 (m, 14H).

４．９５（Ｓ　、２１（）、４．６（＋ｎ、１ｈ＋）、
４．ｏ２（ｍ。4.95(S, 21(), 4.6(+n, 1h+),
4. o2(m.

４Ｈ）、５．４〜２．６（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、
５Ｈ。4H), 5.4-2.6 (m, 4H), 1.25 (t,
5H.

Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２０（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｏＭ
Ｓ（２０ｅＶ）：ｍ／ｚ　　５１０（Ｍ”−ＨＣｔ）以
上のテークから該物質を標記化合物と同定した。J=7Hz), 1.20(t, 3H, J=7Hz)oM
S (20 eV): m/z 510 (M''-HCt) or higher, the substance was identified as the title compound.

Ｎ−ｔ−ブトキノカルボニル−Ｌ−イノロイソン６７５
ｆｆｌｆ（２，９１ｍｍｏｌ　）　、Ｎ−Ｌ　−フェニ
ルアラニル−（Ｒ）　−（→−１−アミノー２−（４−
ベンジロキシフェニル）エチル−ホスホン酸ンエチルエ
ステル・塩酸塩１．５９１（２，９１ｍｎｏｊｌ）、　
１−Ｌニトロキンベンツ゛トリアシー／ｌ／４１５ｍ？
Ｃ５，０６ｍｍｏｌ　）をＴＨＦ３０ｙｄに溶解した後
、溶液を攪拌しながらトライアイス・氷浴で約−１０℃
に冷却した。N-t-butoquinocarbonyl-L-inoleusone 675
fflf (2,91 mmol), N-L-phenylalanyl-(R)-(→-1-amino-2-(4-
Benzyloxyphenyl)ethyl-phosphonic acid ethyl ester hydrochloride 1.591 (2,91 mnojl),
1-L Nitroquine Benz triacy/l/415m?
After dissolving C5,06 mmol) in THF30yd, the solution was heated to about -10°C in a Tri-ice/ice bath while stirring.
It was cooled to

この溶液にＮ−メチルモルホリン０．５５６ｍＡＣ５，
０６ｍ　ｍｏｌ　）ついでＤ　ＣＣ６５１７ｑ（３，０
６ｍ　ｍｏｌ　）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を滴下した
。約２時間かけて反応溶液を０℃に上昇させた後、室温
で終夜攪拌した。析出しｆｃ　Ｎ　＋Ｎ”　ノクロヘキ
ノル尿素をろ別シ、ろ液に酢酸エチル１００ｒｎｌを加
えて得られた均一溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液
、５係クエン酸水溶液ついで飽和食塩水で洗浄した（各
５Ｘ３０ｍｌ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を減圧下に除去して淡黄色固体を得た。これをシ
リカゲルりロマトグラフイー（酢酸エチル）によシ精製
し、減圧下に溶媒を除去して白色粉末２．Ｏｆ　（９５
係）を得た。To this solution, N-methylmorpholine 0.556 mAC5,
06m mol) Then D CC6517q (3,0
A THF solution (10 ml) of 6 mmol) was added dropwise. After raising the reaction solution to 0° C. over about 2 hours, it was stirred at room temperature overnight. The precipitated fc N +N'' nochlorohequinolurea was filtered off, and 100 rnl of ethyl acetate was added to the filtrate. The homogeneous solution obtained was washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, a 5% aqueous citric acid solution, and then a saturated saline solution (5 x 30 ml each). ). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain a pale yellow solid. This was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate), and the solvent was removed under reduced pressure. white powder 2.Of (95
) was obtained.

この化合物の分析値および物理化学的データは次の通り
である。The analytical values and physicochemical data of this compound are as follows.

０元素分析値（％；）：　Ｃ３１Ｈ５４Ｎ３０８Ｐとし
て割算１直　　　実測値 Ｃ６４，７１６４，８５ Ｈ７，５２７，５６ Ｎ５．８１　　　５．６５ ０（α）：＝−４７，６０（Ｃ＝０．５０．ＤＭＦ）ｏ
　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ７，５〜６．７　（
ｍ　、　１４　Ｈ）。0 element analysis value (%;): Divided as C31H54N308P 1st shift Actual measurement value C64,7164,85 H7,527,56 N5.81 5.65 0 (α): = -47,60 (C = 0.50. DMF)o
'HNMR (CDCl2): δ7,5~6.7 (
m, 14H).

４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．９〜４．４（ｍ、２Ｈ）、
４ｊ　〜３．７（ｍ、５１（）、５．３〜２．６（ｍ、
４Ｈ）、１．９〜１．０（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、
９’Ｈ）、１．２７（ｔ。4.96 (s, 2H), 4.9-4.4 (m, 2H),
4j ~3.7(m, 51(), 5.3~2.6(m,
4H), 1.9-1.0 (m, 3H), 1.40 (s,
9'H), 1.27(t.

５Ｂ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．２３（ｔ　、　３Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ）　。5B, J=7Hz), 1.23(t, 3H,
J=7Hz).

１．０〜０．６　（ｍ　、　６　Ｈ） 以上のデータから該粉末を標記化合物と同定した。1.0~0.6 (m, 6H) Based on the above data, the powder was identified as the title compound.

実施例２ ミノ−２−（４−ペンシロキノフェニル）エチＮ−アセ
チルーＬ−イノロインン１８２ｍｙ（１，０５ｍｍｏｌ
）、Ｎ−Ｌ−フェニルアラニル−（Ｒ）　−（→−１−
アミノー２−（４−ヘンシロキノフェニル）エチルホス
ホン酸ジエチルエステル争塩酸塩５４７ｍｆＣ１，０ｍ
ｍｏｌ　）　、　１−ヒドロキンヘンシトリアツール１
４２ｍｇ（１，０５ＩＩＩｍｏｌ　）をＴ　ＨＦ　５　
ｙｄに溶解し、溶液を攪拌しながらトライアイス・氷浴
で約−１０℃に冷却した。この溶液にＮ−メチルモルホ
リノ０．１１５ｍｇ　（１，０５ｍ　ｍｏｌ　）ついで
ＤＣＣ２１７ｍｆ（１，０５ｍｍｏｌ　）のＴＨＦ溶液
（１ゴ）を尚下しだ。約２時間かけて反応溶液を０℃に
上昇させた後、室温で終夜攪拌した。析出したＮ、Ｎ’
−ノノクロヘキンル尿素をろ別し、ろ液にクロロホルム
５０ゴを加えて得られた均−８液を５修炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、５係クエン酸水溶液ついで飽和食塩水で洗
浄した（各ｓ　ｘ　２　Ｃ７）。Example 2 Mino-2-(4-pensyloquinophenyl)ethyl N-acetyl-L-inoloinone 182 my (1,05 mmol
), NL-phenylalanyl-(R) -(→-1-
Amino-2-(4-hensylquinophenyl)ethylphosphonic acid diethyl ester hydrochloride 547mfC1,0m
mol ), 1-hydroquinhenicitoriatool 1
42 mg (1,05 III mol) of THF 5
yd, and the solution was cooled to about -10°C in a Tri-ice/ice bath while stirring. To this solution was added 0.115 mg (1.05 mmol) of N-methylmorpholino and then a THF solution (1 g) of 217 mf (1.05 mmol) of DCC. After raising the reaction solution to 0° C. over about 2 hours, it was stirred at room temperature overnight. Precipitated N, N'
-Nonochlohequinurea was filtered off, and 50 g of chloroform was added to the filtrate. The resulting homogeneous solution was washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, a 5% aqueous citric acid solution, and then a saturated saline solution (each s x 2C7 ).

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧丁に溶媒を
除去して白色固体６５５　ｍｇを得だ。クロロホルム−
ジエチルエーテルカラ再結晶シテ白色結晶５５４　ｍＷ
　（８３％）をイ（Ｊた。The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed in a vacuum to obtain 655 mg of a white solid. Chloroform-
Diethyl ether color recrystallized white crystal 554 mW
(83%).

この化合物の物理化学的データ（ｒＪ、次の通シである
。The physicochemical data (rJ) of this compound are as follows.

０融点　１９４〜１９７．５℃ ０〔α、１７＝−４７．８０　（Ｃ＝０．４７８　、メ
タノール）ｏ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ７．
５３（ｓ　、　５Ｈ）　、　７．３〜６．７（ｍ、９Ｈ
）　、４．９７（ｓ　、２Ｉ−１）　、４．９〜４．５
（＋ｎ。0 Melting point 194-197.5°C 0 [α, 17=-47.80 (C=0.478, methanol) o'H-NMR (CDCl2): δ7.
53 (s, 5H), 7.3-6.7 (m, 9H
), 4.97 (s, 2I-1), 4.9-4.5
(+n.

２Ｈ）、４．５〜３．８（ｍ、５Ｈ）、３．３〜２．６
（ｍ、４Ｈ）。2H), 4.5-3.8 (m, 5H), 3.3-2.6
(m, 4H).

１．９４＜ｓ、５Ｈ）、１．９〜１．０（ｍ、３Ｈ）、
１．２７（も　、　　５Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）　　、　　１
．２５（ｔ　　、　　３Ｈ、Ｊ’＝７Ｈｚ）。1.94<s, 5H), 1.9-1.0 (m, 3H),
1.27 (also, 5H, J=7Hz), 1
．． 25 (t, 3H, J'=7Hz).

１．０〜０．６　（ｍ　、　６Ｈ） ｏＭＳ（３０ｅＶ）：ｍ／ｚ　　６６５（Ｍ＋）ｏＩＲ
（ＫＢｒ）：５ろ４０，２９３’０，１６４０，１６２
５゜１５７０．１２４０，１０４５，１０２０，９７０
ｃ１ｎ−’以上のデータから該結晶を標記化合物と同定
した。1.0-0.6 (m, 6H) oMS (30eV): m/z 665 (M+) oIR
(KBr): 5ro 40,293'0,1640,162
5゜1570.1240,1045,1020,970
c1n-' The crystal was identified as the title compound from the data above.

実施例５ 一アラニル）−（Ｒ）−（→−１−アミノー２−（４実
施例２と同様な方法で、Ｎ−アセチル−し−イソロイノ
ンとＮ−Ｌ−アラニル−（Ｒ）　−（→−１−７＜　／
−２−（４−ヘンノロキレフェニル）エチルホスホノ酸
ジエチルエステル・塩酸塩ヨり白色結晶状の標記化合物
を得た。Example 5 In the same manner as in Example 2, N-acetyl-thi-isoroinone and N-L-alanyl-(R) -(→ -1-7< /
-2-(4-hennokylephenyl)ethylphosphonoic acid diethyl ester hydrochloride The title compound in the form of pale white crystals was obtained.

０融点　１９９．５〜２．０２．５℃ ０〔α〕ｔ−−５８．５０（Ｃ−０，２０，メタノール
）ｏＭＳ（２０ｅＶ）：ｍ／ｚ　５９０（Ｍ　＋１）実
施例４ 実施例２と同様な方法で、Ｎ−アセテルー１゜−イソロ
イノンとＮ−Ｌ−イソロイツルー（Ｒ）　−（へ）−１
−アミノ−２−（４−ペンシロキンフェニル）エチルホ
スホン酸ジエチルエステル番塩酸塩より白色結晶状の標
記化合物を得た。0 Melting point 199.5-2.02.5°C 0[α]t--58.50 (C-0,20, methanol) oMS (20eV): m/z 590 (M +1) Example 4 Example 2 In the same manner as above, N-acetel-1゜-isoroinone and N-L-isoleutro(R)-(he)-1
The title compound in the form of white crystals was obtained from -amino-2-(4-pencilylquinphenyl)ethylphosphonic acid diethyl ester hydrochloride.

Ｏ融点　２３５．０〜２５６．８℃ ０〔α〕トー５ｏ、ｏｏ　（Ｃ＝０．５０４　、メタノ
ール）実施例５ Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イノロインルーＬ−イソロイ
ンル）−（Ｒ）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−へノ
ンロキンフェニル）エチｒレホスホノ酸ノエチル１３ｏ
ｍｇにアニソール０．４６７！１２５％臭化水素・酢酸
溶液２−を加え室温で４時間攪拌した。減圧下で揮発性
物質を除去して橙色油状物質を得た。エチルエーテル えトリチュレーソヨノし上澄液を捨てた。この操作を５
回繰り返し、橙色固体を得た。メタノール−クロロホル
ムから再結晶して淡黄色結晶ｅ６ｍｙ（８４％）を得た
。O melting point 235.0-256.8°C 0[α]to5o,oo (C=0.504, methanol) Example 5 N-(N-acetyl-L-inoloin-L-isoloin-l)-(R)-( c) -1-Amino-2-(4-henoneroquinphenyl)ethyl rrephosphonoic acid noethyl 13o
mg of anisole was added with 0.467!125% hydrogen bromide/acetic acid solution 2-, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Removal of volatiles under reduced pressure gave an orange oil. Ethyl ether was added and the supernatant liquid was discarded. Do this operation 5
Repeated several times to obtain an orange solid. Recrystallization from methanol-chloroform gave pale yellow crystals e6my (84%).

この化合物の分析値および物理化学的データは次の通り
である。The analytical values and physicochemical data of this compound are as follows.

０元素分析値（％）　：　Ｃ２２Ｈ３６　Ｎ３　０？　
Ｐとして計算値　　　　実測値 Ｃ　　５４．４３　　　　５４．２４ Ｈ　　　７，４７　　　　　７．５４ Ｎ　　　８，６５　　　　　８．５２ ０融点　３００℃以上 ０　〔α）１５−−８　６．００（　Ｃ＝０．１　０　
、　／　’）　／−ｎｚ）ｏ　’Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（
　Ｄ　２０　　Ｎ　ａ　Ｏ　Ｄ　＋　Ｄ　Ｓ　Ｓ内部基
準）：δ７，２　〜６．５（ｍ，　４Ｈ）　、　４．１
　２（ｄ　、　ＩＨ　、Ｊ　＝８，５Ｈｚ）、３．９９
（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．９）１ｚ）、５．３〜２．４（ｍ
，２Ｈ）　、２．０１　（ｓ　、、！ＩＨ）　、　１．
９　〜１．０（ｍ。0 elemental analysis value (%): C22H36 N3 0?
Calculated value as P Actual value C 54.43 54.24 H 7,47 7.54 N 8,65 8.52 0 Melting point 300℃ or higher 0 [α) 15--8 6.00 (C=0.1 0
, /') /-nz)o'H NMR (
D 20 N a O D + D SS internal standard): δ7,2 ~ 6.5 (m, 4H), 4.1
2 (d, IH, J = 8,5Hz), 3.99
(d, IH, J=8.9)1z), 5.3~2.4(m
, 2H) , 2.01 (s , !IH) , 1.
9 to 1.0 (m.

６Ｈ）、１．０　〜０．４（ｍ，１２Ｈ）ｏ　ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３２Ｂ０，２９６０，１６４０，１５５０。6H), 1.0 ~ 0.4 (m, 12H) o IR (K
Br): 32B0, 2960, 1640, 1550.

１　２２０　、　１　０００ｃｒｎ−’以上のテークか
ら該結晶を標記化合物と同定した。The crystals were identified as the title compound from a take of 1220, 1000 crn-' or more.

実施例６ 実施例５と同様の方法で、Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イ
ソロインルーム−フェニルアラニル）−　（Ｒ）　−（
→ー１ーアミノー２−（４−へンジロキンフェニル）エ
チルホスホン酸ジエチルエステルより淡黄色粉末状の標
記化合物を得た。Example 6 In the same manner as in Example 5, N-(N-acetyl-L-isoloinroom-phenylalanyl)-(R)-(
→-1-Amino-2-(4-hendyloquinphenyl)ethylphosphonic acid diethyl ester gave the title compound in the form of a pale yellow powder.

０融点　２２２℃（分解） ０〔α几＝ー５７．９０（Ｃ＝０．２０，メタノール）
実施例７ 実施例５と同様の方法で、Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イ
ソロインルーム−アラニル）　−　（Ｒ）　−（→ー１
ーアミノー２−（　４−ペンシロキンフェニル）エチル
ホスホン酸ンエチルエステルヨケ淡黄色粉末状の標記化
合物を得た。0 melting point 222℃ (decomposition) 0 [α几=-57.90 (C=0.20, methanol)
Example 7 In the same manner as in Example 5, N-(N-acetyl-L-isoloinroom-alanyl)-(R)-(→-1
-Amino-2-(4-pencilylquinphenyl)ethylphosphonic acid ethyl ester The title compound was obtained in the form of a pale yellow powder.

０融点　２２２〜２２４℃ ０〔α矧＝−６６、５０（Ｃ＝０．２０　、メタノール
）実施例８ アラニル）−（Ｒ）−（→ー１ーアミノー２−（’４−
Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル
−Ｌ−フェニルアラニル−（Ｒ）　−　（→ー１ーアミ
ノー２−（４−ヘンシロキンフェニル）エチルホスホン
酸ジエチルエステル５２２〜をアニソール１．５６ｍＡ
、酢酸２−に溶解し、この溶液に２５係臭化水素・酢酸
溶液１５ｍｌを加え室温で５時間攪拌した。減圧下で揮
発性物質を除去して淡黄色固体を得た。この固体のＤＭ
Ｆ（２ｍｌ）均一溶液にブロピレノオキンドを滴下する
と白色沈殿が得られた。これをろ別しメタノール、エチ
ルエーテルで洗浄（各２　Ｘ　３　ｄ　Ｊ後、減圧下で
乾燥して白色粉末２７２ｍｇ＜７９％）を得た。0 Melting point 222-224°C 0
N-(N-t-butoxycarbonyl-L-isoleucyl-L-phenylalanyl-(R)-(→-1-amino-2-(4-hensiloquinphenyl)ethylphosphonic acid diethyl ester 522~) with anisole 1. 56mA
, was dissolved in acetic acid 2-, and to this solution was added 15 ml of a 25-hydrogen bromide/acetic acid solution, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Removal of volatiles under reduced pressure gave a pale yellow solid. DM of this solid
When bropyrene oxide was added dropwise to a homogeneous solution of F (2 ml), a white precipitate was obtained. This was filtered off, washed with methanol and ethyl ether (2 x 3 d J each, and then dried under reduced pressure to obtain 272 mg <79% of white powder).

この化合物の物理化学的テ゛−夕は以下の通りである。The physicochemical properties of this compound are as follows.

０融点　２７８−２８１℃（分解） ０〔α）　”Ｄ　＝１　０　０．５’　（　Ｃ　＝０．
２　０　＋　Ｉ　Ｎ　Ｎ　ａ　Ｏ　Ｈ　）ｏ　’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（Ｄ２０−ＮａＯＤ，ＤＳＳ内部基準〕：２．９’
−２，２５（ｍ、２Ｈ）、１．７〜０．５（ｍ、９Ｈ）
以上のテークから該粉末を標記化合物と同定した。0 melting point 278-281℃ (decomposition) 0 [α) ``D = 1 0 0.5' (C = 0.
2 0 + I N N a O H ) o 'H-N
MR (D20-NaOD, DSS internal standard): 2.9'
-2,25 (m, 2H), 1.7-0.5 (m, 9H)
From the above results, the powder was identified as the title compound.

参考例１ 標記化合物は以下の反応式に従い合成した。Reference example 1 The title compound was synthesized according to the following reaction formula.

［Ｖｌ） 〔■〕 ＩＪＩＩＩ） 各工程について詳細に説明する。[Vl) [■] IJIII) Each step will be explained in detail.

（１）　　４−ヘンシロキシフェニル酢酸（■：］４−
ヒドロキシフェニル酢酸［ｖＤ　２９１　ｔ（１，９１
ｍｏｌ　）を水酸化す］・リウム１６１２（４，０２ｍ
ｏｌ　）、水２５０−、エタノール８００ｍ１の混合液
に加え均一溶液とした。この溶液にペンノルプロミド２
４ｏ＝（２，ｏ。(1) 4-hensyloxyphenylacetic acid (■:]4-
Hydroxyphenylacetic acid [vD 291 t(1,91
mol )]・Rium 1612 (4.02 m
ol), 250ml of water, and 800ml of ethanol to form a homogeneous solution. Add pennorpromide 2 to this solution.
4o=(2,o.

ｍ０１）を室温で滴下し、そのまま終夜攪拌した。析出
した白色結晶をろ別し濃塩酸２０〇一ついで水６００ゴ
で洗浄し、８０℃減圧下に乾燥させて白色結晶４１１２
を得た（収量−１）。一方、ろ液に濃塩酸５００ｍ７！
を加えて析出した白色沈殿をろ別し、水２’０００ｍＪ
で洗浄後、８０℃で減圧下に乾燥させて白色結晶５０グ
を得た（収量−２）。m01) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The precipitated white crystals were separated by filtration, washed with 20 g of concentrated hydrochloric acid and 600 g of water, and dried under reduced pressure at 80°C to give white crystals 4112.
was obtained (yield -1). Meanwhile, 500m7 of concentrated hydrochloric acid in the filtrate!
The white precipitate that precipitated was filtered out, and 2'000 mJ of water
After washing with water, it was dried at 80°C under reduced pressure to obtain 50 g of white crystals (yield -2).

収量−１，２合せて４６１　、ｒ　（９９，４チ）を得
た。Yield -1,2 total 461,r (99,4chi) was obtained.

０融点　１２１〜１２６℃ ｏ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（４３）：δ１０．９（ｂｓ、Ｉ
Ｈ）。0 melting point 121-126°C o'H-NMR (CD(43): δ10.9(bs, I
H).

７．４〜６．７（ｍ、４Ｈ）、７．６５（Ｓ、５Ｈ）、
５．００（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ） 脱水（Ｐ２Ｏ３）シたクロロホルム８００ゴに〔■〕４
６０　Ｓ’　（１，９０ｍｏｌ　）を加え、ついで塩化
チオニル４１５−（５，７０ｍｏｌ　）を滴下した。7.4-6.7 (m, 4H), 7.65 (S, 5H),
5.00 (s, 2H), 5.53 (s, 2H) Dehydrated (P2O3) and 800 chloroform [■] 4
60 S' (1,90 mol) was added, and then thionyl chloride 415-(5,70 mol) was added dropwise.

この混合溶液を室温で６時間攪拌した後、減圧下に揮発
性物質を除去して淡黄色油状の〔■〕を得てこれを次の
反応にそのま捷使用した。なお、この油状物質の一部を
とシ、ｎ　−ヘキサノで洗浄し減圧下に乾燥させると白
色結晶が得られた。After stirring this mixed solution at room temperature for 6 hours, volatile substances were removed under reduced pressure to obtain a pale yellow oil [■], which was used as it was in the next reaction. Incidentally, when a part of this oily substance was washed with n-hexano and dried under reduced pressure, white crystals were obtained.

（ｖｎ＋〕：融点　７１〜７５．５℃；　’ト、１−Ｎ
　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｔ３）δ７，４〜６．７（ｍ、４Ｈ）
、７ｊ５（ｓ。(vn+): Melting point 71-75.5°C; 't, 1-N
M R (CDCt3) δ7,4-6.7 (m, 4H)
, 7j5 (s.

５Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．ＤＯ（ｓ、２Ｈ）
窒素雰囲気下、で〔■〕のトル上ノ（５００ｍｅ）溶液
を水浴中攪拌し、これにトリエチルホスファイト４２５
ｍｌ　（’２．４７　ｍｏｆ　）を滴下した後、６時間
かけて反応液の温度を室温にもどした。反応溶液にｎ−
ヘキサン１’０００ｍ１を加えると白色結晶が析出した
。これをろ別し、ｎ−ヘキサノ２０００ｍ７！で洗浄後
減圧下に乾燥して白色結晶４６ｓ　ｔ　（６７，４％　
）を得た。5H), 5.00 (s, 2H), 4. DO(s, 2H)
Under a nitrogen atmosphere, a 500-me solution of [■] was stirred in a water bath, and triethyl phosphite 425 was added to it.
ml ('2.47 mof) was added dropwise, and the temperature of the reaction solution was returned to room temperature over 6 hours. n- in the reaction solution
When 1'000 ml of hexane was added, white crystals were precipitated. Filter this and get 2000m7 of n-hexano! After washing with
) was obtained.

０融点１１１．５〜１１６℃ ｏ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）：δ７．８〜６．７　
（ｍ　、　４　Ｈ）。0 melting point 111.5-116°C o'H-NMR (CDC73): δ7.8-6.7
(m, 4H).

７．３５（ｓ、５Ｈ）、６．ＤＯ（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２
Ｈｚ）。7.35 (s, 5H), 6. DO(d, IH, J=12
Hz).

５．０３（ｓ　、２Ｈ）、４．１７（ｍ、４Ｈ）、１，
５５（ｔ。5.03 (s, 2H), 4.17 (m, 4H), 1,
55 (t.

６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） 窒素雰囲気下で［：ＩＸ：］　４２　Ｂ　Ｓ’　（１，
１８ｍｏｌ）にエタノール１２００ｍ１．水４００−を
加え均一溶液とした。これにヒドロキソアミン・塩酸塩
１０１Ｆ（１，４５ｍｃｉ）、酢酸すトリウム・５水和
物３７５　？　（２，７４ｍｏｌ　）を加え、室温で終
夜攪拌した。反応溶液を減圧下に濃ＭＬ’（約１ｏ　ｏ
　δ７り、エチルエーテルで抽出した（３Ｘ５００ｙｄ
）。エチルエーテル層を５チ炭酸水素ナトリウム水溶液
ついで飽和食塩水で洗浄しく各２ｘ１ｏｏｉ）、無水硫
酸ナトＩＪウムで乾燥した。減圧］；に溶媒を除去して
橙色油状物質４４１　Ｖ　（９９，ｉ％）を得た。6H, J=7Hz) Under nitrogen atmosphere [:IX:] 42 B S' (1,
18 mol) and 1200 ml of ethanol. 400 g of water was added to make a homogeneous solution. In addition to this, hydroxoamine hydrochloride 101F (1,45mci), sodium acetate pentahydrate 375? (2.74 mol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted under reduced pressure with concentrated ML' (approximately 1 o
δ7 and extracted with ethyl ether (3×500yd
). The ethyl ether layer was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and then with saturated brine (2×100 each), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to obtain an orange oil 441 V (99, i%).

ｏ　’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｆｔ　（ＣＤ　Ｃｔ３）　”、δ
７，３０（Ｓ、５Ｈ）１７．３〜６．７　（ｍ、　４Ｈ
）　、　４．９８（ｓ　、　２Ｈ）　、　４．４〜６．
４　　（ｍ　　、　　６Ｈ）　　、　　１．１　７　　
（ｔ　　、　　６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）ル（Ｉｌｌａ：］ キ酸６００ｍ１に〔Ｘ）　４４１　ｙ　（１，１７ｍｏ
ｌ）を溶解し、水冷下撹拌した。この溶液に亜鉛末５５
０２を反応液の温度が７０℃を越えない程度に少しずつ
加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物中の不溶物
をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。濃縮残渣に酢酸エ
チル５００ｍ／！、飽和食塩水５００ｍ１を加え二層分
配して有機層部分を集めた。これをＩ　Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄しく各６ｘｓｏｏ
７）、無水硫酸すｌ−リウムで乾燥後溶媒を減圧下に除
去して淡黄色油状物質４００″？を得た。この物質は１
４　Ｍ　Ｒよシ目的物（Ｊｌｌａ：Ｉと［１ｌＩａ：］
の］Ｎ−ホルミルの混合物であることが確認されたので
、以下の脱ホルミル化および精製を行った。o'H-N M Ft (CD Ct3)'', δ
7,30 (S, 5H) 17.3~6.7 (m, 4H
), 4.98(s, 2H), 4.4-6.
4 (m, 6H), 1.1 7
(t, 6H, J=7Hz) [X] 441 y (1,17 mo
1) was dissolved and stirred under water cooling. Add 55% zinc powder to this solution.
After adding 02 little by little to the extent that the temperature of the reaction solution did not exceed 70°C, the mixture was stirred at room temperature overnight. Insoluble matter in the reaction mixture was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Add 500 m/! of ethyl acetate to the concentrated residue! Then, 500 ml of saturated brine was added and the mixture was separated into two layers, and the organic layer was collected. This was washed with IN aqueous sodium hydroxide solution and then with saturated saline.
7) After drying over anhydrous sulfuric acid, the solvent was removed under reduced pressure to obtain a pale yellow oily substance of 400mm.
4 MR object (Jlla:I and [1lIa:]
Since it was confirmed that the mixture was a mixture of N-formyl, the following deformylation and purification were performed.

塩化水素飽和メタノール８００−に上記の油状物質４０
０２のメタノール（２００ｍ１）溶液を加え、室温で終
夜攪拌した。反応溶液から揮発性物質を減圧下に除去し
て得られた残渣に酢酸エチル５００ｄ、飽和食塩水３０
０ｍ１を加え二層分配し有機層部分を集めた。これをＩ
　Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３Ｘ　５００ｍ１　）、
飽和食塩水（２×２５０ｍ１）で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し溶媒を減圧下に除去した。残渣にエチルエ
ーテル５００ｍ１を加え一２０℃に放置すると白色結晶
が析出した。これをろ別し、冷エチルエーテルで洗浄し
く　３Ｘ１５０ｒｎ！、）、減圧下に乾燥して白色結晶
２６ｑ　ｙ　（６５，５％　）をイ４）だ。〔ｖＩ〕ヨ
りの総収率は４２．０係であった。40% of the above oily substance in 800% of methanol saturated with hydrogen chloride
A methanol (200 ml) solution of 02 was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Volatile substances were removed from the reaction solution under reduced pressure, and the resulting residue was mixed with 500 d of ethyl acetate and 30 d of saturated brine.
0ml was added and the mixture was separated into two layers, and the organic layer was collected. This I
N aqueous sodium hydroxide solution (3X 500ml),
The mixture was washed with saturated brine (2×250 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. When 500 ml of ethyl ether was added to the residue and the mixture was allowed to stand at -20°C, white crystals were precipitated. Filter this and wash with cold ethyl ether. 3X150rn! ) and dried under reduced pressure to obtain white crystals 26qy (65.5%). The total yield of [vI] was 42.0%.

この化合物の分析値および物理化学的テークは次の通り
である。The analytical values and physicochemical results of this compound are as follows.

０元素分析値（％；）：　Ｃ１ｇ１４２ａＮ　０４Ｐと
して計算値　　　実測値 ｃ　　６２，８ｏ　　　６２．６５ ８　　７．２１　　　　７．．５１ １Ｖ１　　５，８５　　　５．８６ ０融点　７１．５〜７２．５℃ ｏ　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（４３）：　　δ　７ｊ８（
ｍ、５Ｈ）　　、７．２〜６．８（ｍ、４Ｈ）、５．０
４（ｓ、’２８）、４．１６（ｍ。0 element analysis value (%;): Calculated value as C1g142aN 04P Actual value c 62.8o 62.65 8 7.21 7. ．． 51 1V1 5,85 5.86 0 Melting point 71.5-72.5°C o'H-NMR (CD(43): δ 7j8(
m, 5H), 7.2-6.8 (m, 4H), 5.0
4 (s, '28), 4.16 (m.

４Ｈ）、５．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、ＩＨ）
。4H), 5.19 (m, 2H), 2.65 (m, IH)
.

１ｊ４（ｔ　、６Ｉ−１、Ｊ＝７．ＯＨｚ）ｏＭＳ（２
，０ｅＶ）：ｍ／ｚ（相対強度）　５６５（ｌｖｌ＋、
９）、３４６（７）、２２６ｉ７）、１９８（！５７）
、１６６（１００）、１５８（１５）、９１（２８） ｏ　ＩＲ（ＫＢｒ）：５４００，５０００，１６１０゜
１５１０．１２４０，１２５５，１０５５，１０５０゜
９７０．９４５ｃｒｎ−’ 以上のテークよシ該結晶を標記化合物と同定した。1j4(t, 6I-1, J=7.OHz)oMS(2
, 0 eV): m/z (relative intensity) 565 (lvl+,
9), 346(7), 226i7), 198(!57)
, 166 (100), 158 (15), 91 (28) o IR (KBr): 5400, 5000, 1610° 1510.1240, 1255, 1055, 1050° 970.945 crn-' It was identified as the title compound.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 （１）一般式〔Ｉ〕 ＨＯＨＯＨ ｃ式中、＆は水素、゛低級アルキル、アシル、低級アル
コキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニルで
ある。馬は水素、非置換もしくは噴炎低級アルキル（置
換基は°アミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カル
ホキシル、ヒドロキシル、グアニジノおよびイミダゾリ
ルよシ選ばれる）、非置換もしくは置換アリール（置埃
基は゛アミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アルキ
ルチギシ、低級アルキル、ハロゲンおよびニトロより嶺
ばれる）、または非置換もしくは置換アラルキル（置喫
基はアミン、低級アルキル、）為ロゲンおよびニトロよ
り選ばれる）である。民は水素、低級アルキル、アラル
キル、アシルまたは低級アルコキシカルボニルである。 ＆は水素または低級アルキルである。〕で表わされる含
リンペプチドおよびその薬理的に許容さ、れる塩（２）
　　一般式〔ｌ〕でＲ，が水素、低級アルカノイルまた
は低級アルコキンカルボニル、Ｒ２カ低ｆ＆アルキルま
たは°ｒチラルル、および出が水素またけアラルキルで
ある特許請求のｔ′ｆα囲帛１項記載の含リンペプチド
２よびその・１１；理的に許容される塩。 （３）一般式［１］において、−ＣＨ（ＣＨＪ）ＣＨ２
ＣＨ３、馬および−ＣＨ２＋ＯＲｓ　　が結合している
炭素が光学活性な立体配置を有する特許請求の範囲４１
項記載の含リンペプチドおよびその薬理的に許容される
塩。 ｉ４）　　−ｃＨ（ｃＨ３）ｃｌ（２ｃＨ，および１〜
が結合している炭素がＳ−立体配置４、および Ｒ−立体配置（である特許請求の範囲、［へ６項記載の
含リンオリゴペプチドおよびその薬理的に許容される塩
。[Claims] (1) General formula [I] HOHOH c In the formula, & is hydrogen, lower alkyl, acyl, lower alkoxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl. Hydrogen, unsubstituted or lower alkyl (the substituents are chosen from amino, mercapto, lower alkylthio, carboxyl, hydroxyl, guanidino and imidazolyl), unsubstituted or substituted aryl (the substituents are chosen from amino, hydroxyl, or unsubstituted or substituted aralkyl (substituted with amine, lower alkyl, halogen, and nitro); hydrogen, lower alkyl, aralkyl, acyl or lower alkoxycarbonyl. & is hydrogen or lower alkyl. Phospho-containing peptide represented by ] and its pharmacologically acceptable salt (2)
In the general formula [l], R is hydrogen, lower alkanoyl or lower alkoxycarbonyl, R2 is lower f & alkyl or °r thiralyl, and d is aralkyl spanning hydrogen, according to t'fα Phospho-containing peptide 2 and its 11; rationally acceptable salts. (3) In general formula [1], -CH(CHJ)CH2
Claim 41: The carbon to which CH3, H and -CH2+ORs are bonded has an optically active configuration.
Phosphocontaining peptides and pharmacologically acceptable salts thereof as described in 2. i4) -cH(cH3)cl(2cH, and 1~
The phosphorus-containing oligopeptide and the pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 6, wherein the carbon to which is bonded has S-configuration 4 and R-configuration ().