JPS6135999B2 - - Google Patents
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- JPS6135999B2 JPS6135999B2 JP53001404A JP140478A JPS6135999B2 JP S6135999 B2 JPS6135999 B2 JP S6135999B2 JP 53001404 A JP53001404 A JP 53001404A JP 140478 A JP140478 A JP 140478A JP S6135999 B2 JPS6135999 B2 JP S6135999B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は３・17−ジヒドロキシプレグン−５−
エン−20−インの製造方法に関するものである。
詳しくは、アンドロスト−４−エン−３・17−ジ
オンから３・17−ジヒドロキシプレグン−５−エ
ン−20−インを製造する方法の改良に関するもの
である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides 3,17-dihydroxypregn-5-
The present invention relates to a method for producing en-20-yne.
Specifically, the present invention relates to an improvement in the method for producing 3,17-dihydroxypregn-5-en-20-yne from androst-4-en-3,17-dione.
３β・17β−ジヒドロキシプレグン−５−エン
−20−イン（17α−エチニルアンドロスト−５−
エン−３・17−ジオール、以下ETADと略す）
は、例えば利尿薬であるスピロノラクトン製造用
原料として有用である。現在ETADは、３β−ヒ
ドロキシアンドロスト−５−エン−17−オン（以
下DHAと略す）のエチニル化により製造されて
いる。しかし、DHAの原料であるジオスゲニン
の入手難から、DHAを原料とするETADの製造
方法の先行きは明るいものとは言い難い。 3β・17β-dihydroxypregn-5-en-20-yne (17α-ethynylandrost-5-
En-3,17-diol (hereinafter abbreviated as ETAD)
is useful, for example, as a raw material for producing spironolactone, a diuretic. Currently, ETAD is produced by ethynylation of 3β-hydroxyandrost-5-en-17-one (hereinafter abbreviated as DHA). However, due to the difficulty in obtaining diosgenin, the raw material for DHA, the future of the method for producing ETAD using DHA as a raw material is not bright.
また、ETADは、ステロール類を基質とする醗
酵により容易に得られるアンドロスト−４−エン
−３・17−ジオン（以下4ADと略す）から製造で
きることも知られている。例えば、ジヤーナル
オブ アメリカン ケミカル ソサエテイ（J.
Am.Chem.Soc.）81巻436頁（1959年、アメリカ
国）には、4ADをエチニル化して17−ヒドロキシ
プレグン−４−エン−20−イン−３−オン（17−
エチニルアンドロスト−４−エン−３−オン、以
下ETNと略す）とし、３位と17位をアセチル化
した後、まず３位のエノールエステル部のみを還
元し、次いで17位のアセチル基を脱離させて
ETADを得ている。しかし、その収率はたかだか
50％である。 It is also known that ETAD can be produced from androst-4-ene-3,17-dione (hereinafter abbreviated as 4AD), which is easily obtained by fermentation using sterols as a substrate. For example, journal
of American Chemical Society (J.
Am.Chem.Soc.) Vol. 81, p. 436 (1959, USA) describes ethynylated 4AD to form 17-hydroxypregn-4-ene-20-yn-3-one (17-
After acetylating the 3-position and 17-position, first reduce only the enol ester moiety at the 3-position, and then remove the acetyl group at the 17-position. let me go
Obtained ETAD. However, the yield is only
It is 50%.
さらに、４−エン−３−オン型の部分構造を有
するステロイドは、ｔ−ブトキシカリウム、ナト
リウムアミド等の強塩基で処理した後、酢酸水溶
液と接触させることにより５−エン−３−オン型
となることが報告されている〔例えばジヤーナル
オブ ケミカル ソサイエテイ（J.Chem.Soc.
）2325頁（1950年、イギリス国）、ジヤーナル
オブ アメリカン ケミカル ソサエテイ 85巻
1538頁（1963年、アメリカ国）およびテトラヘド
ロンレタース（Tetrahedron Letters）669頁
（1962年、イギリス国）参照〕。しかしながら、そ
の収率はたかだか80％程度である。そのうえ、
ETNのようなエチニル基を有するステロイドを
同様に強塩基による処理を行うと、かなりの割合
で17位のエチニル基が脱離してしまい、ETNを
強塩基処理して17−ヒドロキシプレグン−５−エ
ン−20−イン−３−オン（17−エチニルアンドロ
スト−５−エン−３−オン、以下５−ETNと略
す）を高収率で製造することはできない。 Furthermore, steroids having a 4-en-3-one type partial structure can be converted to 5-en-3-one type by treating with a strong base such as potassium t-butoxy or sodium amide and then contacting with an aqueous acetic acid solution. It has been reported that [for example, Journal of Chemical Society (J.Chem.Soc.
) 2325 pages (1950, UK), Journal
of American Chemical Society Volume 85
See page 1538 (1963, USA) and Tetrahedron Letters, page 669 (1962, UK)]. However, the yield is only about 80%. Moreover,
If a steroid having an ethynyl group such as ETN is similarly treated with a strong base, the ethynyl group at position 17 will be removed at a considerable rate. En-20-yn-3-one (17-ethynylandrost-5-en-3-one, hereinafter abbreviated as 5-ETN) cannot be produced in high yield.
本発明者等は、このような事情に鑑み、4ADか
らETADを収率良く製造する方法を開発すべく鋭
意研究し、本発明に到達した。 In view of these circumstances, the present inventors conducted extensive research to develop a method for producing ETAD from 4AD with good yield, and arrived at the present invention.
すなわち、本発明の要旨は、反応媒体中で4AD
と金属アセチリドを反応させて4ADの17位のカル
ボニル基を選択的にエチニル化し、次いで反応混
合物のPHを１〜13として、生成した５−ETNを
反応混合物から析出させて分離し、５−ETNを
金属水素錯化合物および水素化ホウ素化合物から
なる群から選ばれた還元剤を用いて還元すること
を特徴とするETADの製造方法に存する。 That is, the gist of the present invention is that 4AD in the reaction medium
and a metal acetylide to selectively ethynylate the carbonyl group at position 17 of 4AD, and then adjust the pH of the reaction mixture to 1 to 13 to precipitate and separate the generated 5-ETN from the reaction mixture. The present invention relates to a method for producing ETAD, which comprises reducing ETAD using a reducing agent selected from the group consisting of metal hydride complexes and borohydride compounds.
以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention will be explained in detail below.
本発明方法においては、先ず4ADと金属アセチ
リドを反応させて4ADの17位のカルボニル基を選
択的にエチニル化する。エチニル化は、通常、親
水性有機溶剤の存在下に行う。 In the method of the present invention, 4AD is first reacted with a metal acetylide to selectively ethynylate the carbonyl group at position 17 of 4AD. Ethynylation is usually carried out in the presence of a hydrophilic organic solvent.
金属アセチリドとしては、例えばカリウムアセ
チリド、ナトリウムアセチリドおよびリチウムア
セチリド等のアルカリ金属のアセチリドが用いら
れる。 As the metal acetylide, alkali metal acetylides such as potassium acetylide, sodium acetylide, and lithium acetylide are used.
親水性有機溶剤としては、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエト
キシエタンおよびエトキシメトキシエタン等のエ
ーテル系溶剤、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド等の非プロトン性親水性有機溶剤な
らびにプロパノール、ブタノールおよびアミルア
ルコール等のアルコール系溶剤が挙げられ、なか
でもテトラヒドロフランおよびジオキサンが好ま
しい。 Examples of hydrophilic organic solvents include ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethoxyethane, and ethoxymethoxyethane, aprotic hydrophilic organic solvents such as dimethyl sulfoxide and dimethylformamide, propanol, butanol, and amyl alcohol. Among them, tetrahydrofuran and dioxane are preferred.
4ADと金属アセチリドの反応は、予め製造して
おいた金属アセチリドと4ADを反応させてもよい
し、4ADと過剰の強塩基を反応させた後、アセチ
レンを吹込んで反応させる方法でもよい。 The reaction between 4AD and metal acetylide may be carried out by reacting 4AD with a metal acetylide produced in advance, or by reacting 4AD with an excess of a strong base and then blowing acetylene into the reaction mixture.
強塩基としては、アセチレンと反応して金属ア
セチリドを生成するもの、例えばｔ−ブトキシカ
リウム、ｔ−ブトキシナトリウム等のアルカリ金
属のアルコラートや、ナトリウムアミド、カリウ
ムアミドなどのアルカリ金属のアミド等が用いら
れる。 As the strong base, those that react with acetylene to produce metal acetylides are used, such as alkali metal alcoholates such as t-butoxypotassium and t-butoxysodium, and alkali metal amides such as sodium amide and potassium amide. .
この場合には4ADは強塩基の一部と反応してカ
ルバニオンとなつており、残存する強塩基がアセ
チレンと反応してアセチリドとなつてカルバニオ
ンと反応するものと推定される。 In this case, it is presumed that 4AD reacts with a portion of the strong base to form a carbanion, and the remaining strong base reacts with acetylene to form acetylide, which then reacts with the carbanion.
これらの方法のなかでは、予め製造しておいた
金属アセチリドと4ADを反応させる方法は、エチ
ニル化反応を良好に進行させることができる点で
好ましい。 Among these methods, a method in which 4AD is reacted with a metal acetylide produced in advance is preferred in that the ethynylation reaction can proceed favorably.
4ADに対する金属アセチリドのモル比は、通常
１〜100、好ましくは２〜20である。金属アセチ
リドの量が少なすぎれば、4ADの17位のカルボニ
ル基のエチニル化が不完全となる。また多すぎて
も、ジエチニル体等の副生成物が増加するので何
れも好ましくない。 The molar ratio of metal acetylide to 4AD is usually 1-100, preferably 2-20. If the amount of metal acetylide is too small, ethynylation of the carbonyl group at position 17 of 4AD will be incomplete. Furthermore, if the amount is too large, by-products such as diethinyl derivatives will increase, which is not preferable.
4ADの反応系への添加法は、固体のままでもよ
いが、通常は前記溶剤溶液として添加する。 Although 4AD may be added to the reaction system as a solid, it is usually added as a solution in the above-mentioned solvent.
4ADと金属アセチリドを反応させる際の温度
は、通常、−50〜50℃、好ましくは−30〜30℃で
ある。また、20℃以下で反応を行う場合には、中
間体と推定される生成物が残存し、収率を低下さ
せることがあるので、20℃以下で反応を行つた
後、60℃程度まで昇温し、１分以上、20時間以
下、好ましくは５分以上、10時間以下保持するの
がよい。何れにしても、温度が低すぎると、4AD
の17位のカルボニル基のエチニル化が不完全とな
つたり、中間体の生成量が増加したりするし、ま
た反応温度が高すぎると、反応の選択性が低下
し、何れも好ましくない。反応時間は５分〜20時
間、好ましくは10分〜10時間である。 The temperature at which 4AD and metal acetylide are reacted is usually -50 to 50°C, preferably -30 to 30°C. Furthermore, if the reaction is carried out at a temperature below 20°C, products presumed to be intermediates may remain, reducing the yield. It is best to warm it up and hold it for 1 minute or more and 20 hours or less, preferably 5 minutes or more and 10 hours or less. In any case, if the temperature is too low, 4AD
The ethynylation of the carbonyl group at position 17 may be incomplete or the amount of intermediates produced may increase, and if the reaction temperature is too high, the selectivity of the reaction will decrease, both of which are undesirable. The reaction time is 5 minutes to 20 hours, preferably 10 minutes to 10 hours.
4ADと金属アセチリドを反応させる際、アセチ
レンを存在させておくことが好ましい。すなわ
ち、4ADと金属アセチリドを反応させると、アル
カリが遊離するが、遊離のアルカリは反応収率を
低下させる傾向がある。従つて遊離するアルカリ
に対し等モル以上のアセチレンを存在させて、ア
ルカリをアセチリドに転換するのが好ましい。 When reacting 4AD with a metal acetylide, it is preferable to have acetylene present. That is, when 4AD is reacted with a metal acetylide, an alkali is liberated, but the liberated alkali tends to reduce the reaction yield. Therefore, it is preferable to convert the alkali into acetylide by converting the alkali into acetylide by allowing acetylene to exist in an amount equal to or more than the equivalent mole to the liberated alkali.
前記した親水性有機溶剤の使用量は、金属アセ
チリド１ｇ当り通常５〜500ml、好ましくは８〜
300mlである。溶剤の量が少なすぎれば、アセチ
リド及び生成物の塩が析出し、系内の粘度が上が
つて反応を困難ならしめるし、また多すぎると反
応速度が低下し、反応を十分に進行させることが
困難となつたりするので何れも好ましくない。 The amount of the hydrophilic organic solvent used is usually 5 to 500 ml, preferably 8 to 500 ml, per 1 g of metal acetylide.
It is 300ml. If the amount of solvent is too small, acetylide and product salts will precipitate, increasing the viscosity of the system and making the reaction difficult; if it is too large, the reaction rate will decrease, making it difficult for the reaction to proceed sufficiently. Neither is preferable because it may become difficult.
また、親水性有機溶剤のなかで、前記したアル
コール系溶剤の使用量は、金属アセチリドに対す
るモル比で通常20以下、好ましくは５以下である
のがよい。アルコール系溶剤の量が多すぎると、
エチニル化反応の転化率および５−ETNへの二
重結合の異性化率の低下を招くので好ましくな
い。 Further, among the hydrophilic organic solvents, the amount of the alcoholic solvent used is usually 20 or less, preferably 5 or less in molar ratio to the metal acetylide. If the amount of alcohol-based solvent is too large,
This is not preferred because it causes a decrease in the conversion rate of the ethynylation reaction and the rate of isomerization of double bonds to 5-ETN.
4ADと金属アセチリドの反応は、連続法でもバ
ツチ法でも行なうことができる。 The reaction between 4AD and metal acetylide can be carried out either continuously or batchwise.
4ADと金属アセチリドの反応をバツチ法で行な
う場合には、4ADの反応系への添加時間は通常20
時間以下、好ましくは５分〜５時間である。この
添加時間が長すぎれば、ジエチニル体等の副生成
物が増加し、また短かすぎれば、エチニル基の両
側にステロイドが結合した２量体が増加するな
ど、何れも好ましくない。 When the reaction of 4AD and metal acetylide is carried out in a batch method, the addition time of 4AD to the reaction system is usually 20 minutes.
time, preferably from 5 minutes to 5 hours. If the addition time is too long, by-products such as diethynyl derivatives will increase, and if it is too short, dimers in which steroids are bonded to both sides of the ethynyl group will increase, both of which are unfavorable.
本発明方法においては、上記のようにして4AD
と金属アセチリドを反応させて4ADの17位のカル
ボニル基を選択的にエチニル化した後、反応混合
物のPHを１〜13、好ましくは２〜12とする。PHを
この範囲にするには、例えば水で希釈反応させる
方法および酸と反応させる方法があり、水のみと
反応させる場合は、大過剰の水が必要となり実用
的でないので、酸とくには弱酸を用いるのが望ま
しい。 In the method of the present invention, 4AD is
After selectively ethynylating the carbonyl group at position 17 of 4AD by reacting with a metal acetylide, the pH of the reaction mixture is adjusted to 1 to 13, preferably 2 to 12. To bring the pH within this range, for example, there are two methods: a dilution reaction with water and a reaction with an acid.If the reaction is made with only water, a large excess of water would be required, which is impractical, so an acid, especially a weak acid, should be used. It is desirable to use
このような弱酸は、pKaが２以下の酸であり、
好ましい弱酸としては例えば酢酸、シユウ酸等の
低級カルボン酸やフエノール等の有機酸ならびに
炭酸、ホウ酸、リン酸、リン酸二水素カリウム、
リン酸二水素ナトリウム等の無機酸および無機酸
の酸性塩が挙げられ、本明細書において弱酸と
は、これらの酸性塩をも指すものである。これら
の弱酸は二種以上併用してもよいし、中性塩との
混合溶液すなわち緩衝液として使用してもよい。
弱酸の量は反応混合物のPHを前記範囲内に保てる
量であればよく、エチニル化に使用した金属アセ
チリド等の塩基に対し通常は0.5倍モル以上、100
倍モル以下、好ましくは1.2〜50倍モルである。
また、エチニル化の反応混合物を弱酸と反応させ
る際は、エチニル化の反応媒体に対し通常0.1〜
100倍量（体積）、好ましくは0.3〜50倍量の水を
使用する。これにより生成物である５−ETNが
結晶として析出するので、生成物が更に変化する
のを阻止できる。 Such weak acids are acids with a pKa of 2 or less,
Preferred weak acids include lower carboxylic acids such as acetic acid and oxalic acid, organic acids such as phenol, carbonic acid, boric acid, phosphoric acid, potassium dihydrogen phosphate,
Inorganic acids such as sodium dihydrogen phosphate and acidic salts of inorganic acids are mentioned, and in this specification, the term "weak acid" also refers to these acidic salts. Two or more of these weak acids may be used in combination, or they may be used as a mixed solution with a neutral salt, that is, a buffer solution.
The amount of weak acid may be sufficient as long as it can maintain the pH of the reaction mixture within the above range, and is usually at least 0.5 times the mole of the base such as metal acetylide used for ethynylation, or 100 times the amount of the weak acid.
It is not more than twice the molar amount, preferably 1.2 to 50 times the molar amount.
In addition, when reacting the ethynylation reaction mixture with a weak acid, it is usually 0.1 to
Use 100 times the amount (volume) of water, preferably 0.3 to 50 times the amount. This causes the product 5-ETN to precipitate as crystals, thereby preventing further changes in the product.
エチニル化した反応混合物を多量の強酸例えば
硫酸や塩酸などと反応させてPHを１以下とした
り、あるいは酸の量が少なすぎて、液のPHが13以
上になつたりすると、反応生成物である５−
ETNは容易にETNに異性化してしまうので、５
−ETNを得ることが困難となる。 If the ethynylated reaction mixture is reacted with a large amount of strong acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid to bring the pH below 1, or if the amount of acid is too small and the pH of the liquid becomes 13 or higher, the reaction product 5-
Since ETN is easily isomerized to ETN, 5
- It becomes difficult to obtain ETN.
反応混合物をPHを１〜13とする際の温度は通常
溶剤系の凝固点〜50℃、好ましくは０〜40℃であ
る。温度が高すぎると副生物が増加して、５−
ETNの収率が低下するし、また温度が低すぎて
も使用した水が氷となる等、操作上の困難と危険
を招くので何れも好ましくない。 The temperature at which the reaction mixture has a pH of 1 to 13 is usually from the freezing point of the solvent to 50°C, preferably from 0 to 40°C. If the temperature is too high, by-products will increase and 5-
Both are unfavorable because the yield of ETN decreases, and if the temperature is too low, the water used turns into ice, causing operational difficulties and dangers.
反応時間は他の種々の条件により相違するが、
通常１分〜５時間程度である。 The reaction time varies depending on various other conditions, but
Usually it takes about 1 minute to 5 hours.
反応終了後は、反応混合物から５−ETNを分
離する。反応混合物から５−ETNを分離するに
は、５−ETNの安定性の点から、前記した様な
量の水を添加し、５−ETNを析出させてろ取す
る。 After the reaction is completed, 5-ETN is separated from the reaction mixture. To separate 5-ETN from the reaction mixture, from the viewpoint of stability of 5-ETN, water is added in the amount described above, and 5-ETN is precipitated and collected by filtration.
本発明方法においては、この様にして分離され
た５−ETNを還元してETADを製造する。還元
剤としては、金属水素錯化合物およびジボラン、
アミンボラン、アルキルボラン等の水素化ホウ素
化合物が使用される。 In the method of the present invention, 5-ETN thus separated is reduced to produce ETAD. As reducing agents, metal hydrogen complex compounds and diborane,
Boron hydride compounds such as amine borane and alkyl borane are used.
これらの還元剤としては次の様な化合物、すな
わち、金属水素錯化合物としては、水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウ
ム、水素化アルミニウムマグネシウム、ジエトキ
シ水素化アルミニウムリチウム、トリエトキシ水
素化アルミニウムナトリウム、トリ−ｔ−ブトキ
シ水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウムなどの水素化ジアルキルアルミ
ニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグ
ネシウム、水素化ホウ素バリウム、トリメトキシ
水素化ホウ素カルシウム、トリフエニル水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム三硫化物
（NaBH2S3）等が挙げられ、また、水素化ホウ素化
合物としては、ジボラン、アミンボラン、ジメチ
ルアミンボラン、ピリジンボラン、水素化テトラ
メチルアンモニウムホウ素、ビス−３−メチル−
２−ブチルボラン等を挙げることができる。 Examples of these reducing agents include the following compounds; metal hydride complexes include lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, magnesium aluminum hydride, lithium diethoxyaluminum hydride, sodium triethoxyaluminum hydride, Dialkyl aluminum hydride such as t-butoxy lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, sodium bis(2-methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride, calcium borohydride , magnesium borohydride, barium borohydride, calcium trimethoxyborohydride, lithium triphenyl borohydride, sodium borohydride trisulfide (NaBH 2 S 3 ), etc., and the borohydride compounds include: Diborane, amineborane, dimethylamineborane, pyridineborane, tetramethylammonium boron hydride, bis-3-methyl-
Examples include 2-butylborane.
還元法はそれぞれの還元剤に応じた適当な方法
で行えばよい。例えば、反応媒体については、水
素化ホウ素ナトリウム等を用いる場合は、水と前
記したような親水性有機溶媒の混合溶媒を、また
水との反応性に富む還元剤を用いる場合には、水
を含まない有機溶媒を用いることが好ましい。す
なわち、水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合
は、反応媒体が水素化ホウ素ナトリウムを溶解す
るに足るだけの量の水を含有しているのが好まし
く、通常は親水性有機溶媒に対し0.005〜10容量
倍、特に0.01〜５容量倍の水を含む反応媒体中で
５−ETNの還元を行うのが好ましい。 The reduction method may be carried out by an appropriate method depending on each reducing agent. For example, as for the reaction medium, when using sodium borohydride etc., a mixed solvent of water and a hydrophilic organic solvent as mentioned above is used, and when using a reducing agent that is highly reactive with water, water is used. It is preferable to use organic solvent-free organic solvents. That is, when using sodium borohydride, the reaction medium preferably contains water in an amount sufficient to dissolve the sodium borohydride, usually 0.005 to 10 times the volume of the hydrophilic organic solvent. It is particularly preferred to carry out the reduction of 5-ETN in a reaction medium containing 0.01 to 5 volumes of water.
還元剤の使用量は、５−ETNに対し通常１〜
100当量、好ましくは1.2〜50当量である。還元剤
の量は少なすぎれば、５−ETNの還元が不十分
となるし、また多すぎても格別それに伴う効果が
みられないので好ましくない。 The amount of reducing agent used is usually 1 to 5-ETN.
100 equivalents, preferably 1.2 to 50 equivalents. If the amount of the reducing agent is too small, the reduction of 5-ETN will be insufficient, and if it is too large, no particular effect will be seen, which is not preferable.
還元の際の温度は、低い方が３位の水酸基がβ
−配位となる選択性が向上する傾向があるので望
ましいが、通常−30〜＋70℃、好ましくは−10〜
＋50℃である。 The lower the temperature during reduction, the more the 3-position hydroxyl group becomes β.
It is desirable because it tends to improve the selectivity for -coordination, but it is usually -30 to +70℃, preferably -10 to +70℃.
It is +50℃.
還元のための反応時間は他の種々の条件により
相違するが、通常１分〜100時間、好ましくは５
分〜20時間程度である。 The reaction time for reduction varies depending on various other conditions, but is usually 1 minute to 100 hours, preferably 5 hours.
It takes about 20 minutes to 20 hours.
反応終了後は、常法に従い、酸と接触させて過
剰の還元剤を分解した後、常法、例えば水を添加
して晶析する方法、溶剤を留去し、ろ過または抽
出する方法等によりETADを分離できる。これら
は、生成物の使用目的等により適宜使い分ければ
よい。 After the reaction is complete, contact with an acid to decompose the excess reducing agent, and then use a conventional method, such as adding water to crystallize, distilling off the solvent, and filtering or extracting. ETAD can be separated. These may be used appropriately depending on the intended use of the product.
本発明方法によれば、簡便な操作で、かつ高収
率で目的とするETADを製造することができる。 According to the method of the present invention, the desired ETAD can be produced with a simple operation and a high yield.
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下
の実施例により限定を受けるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to Examples below, but the present invention is not limited by the Examples unless it exceeds the gist thereof.
実施例 １
(a) 21ｇのｔ−ブトキシカリと247mlのテトラヒ
ドロフラン（THFと略す）中に、十分撹拌し
つつアセチレンを吸収させアセチリドを生成さ
せる。この液を12℃に冷却し、20ｇの4ADの
THF（150ml）溶液を1.5時間で添加し、さら
に10〜15℃で1.5時間撹拌した後、30℃に昇温
した。時間撹拌後、再び15℃に冷却し、20mlの
反応液をサンプリングした後、残りの反応液を
15℃にて酢酸水溶液（酢酸13ml、水890ml）に
撹拌しつつ５分で添加した。このときのPHは５
であつた。析出した結晶を別し乾燥した。Example 1 (a) Acetylene is absorbed into 21 g of t-butoxypotassium and 247 ml of tetrahydrofuran (abbreviated as THF) with thorough stirring to produce acetylide. Cool this solution to 12℃ and add 20g of 4AD.
A THF (150 ml) solution was added over 1.5 hours, and the mixture was further stirred at 10-15°C for 1.5 hours, and then heated to 30°C. After stirring for an hour, cool to 15℃ again, sample 20ml of the reaction solution, and then pour the remaining reaction solution into
The mixture was added to an aqueous acetic acid solution (13 ml of acetic acid, 890 ml of water) at 15°C with stirring over 5 minutes. The pH at this time is 5
It was hot. The precipitated crystals were separated and dried.
５−ETNが90％の収率で得られた。 5-ETN was obtained with a yield of 90%.
(b) (a)に於いて得られた結晶２ｇをTHF40ml、
水４mlに加え、20℃にて撹拌下に0.2ｇの水素
化ホウ素ナトリウムを加え、２時間撹拌後、10
重量％塩酸水溶液にて過剰の還元剤を分解した
後、水10mlを加え、THFを蒸発させ、析出し
た結晶を過した。(b) 2 g of crystals obtained in (a) were added to 40 ml of THF,
In addition to 4 ml of water, 0.2 g of sodium borohydride was added under stirring at 20°C, and after stirring for 2 hours, 10
After decomposing the excess reducing agent with a wt% aqueous hydrochloric acid solution, 10 ml of water was added, THF was evaporated, and the precipitated crystals were filtered.
常法に従つてトリメチルシリル化した後、ガ
スクロマトグラフイー（ガスクロ工業社ガスク
ロ用シリコン液相商標“SE−30”３％、240
℃）で分析すると、５−ETNからのETADの
収率は91％であつた。 After trimethylsilylation according to a conventional method, gas chromatography (Gas Kuro Kogyo Co., Ltd. silicon liquid phase trademark for gas chromatography "SE-30" 3%, 240
The yield of ETAD from 5-ETN was 91% when analyzed at 5-ETN.
実施例 ２
実施例１の(a)で得た５−ETN2.0ｇをTHF50ml
に加え、0.2ｇの水素化アルミニウムリチウムを
加え、氷冷下３時間撹拌した。反応液を氷水にあ
け塩酸酸性とした後、クロロホルムで抽出し、ク
ロロホルムを留去してETADを得た。Example 2 2.0 g of 5-ETN obtained in (a) of Example 1 was added to 50 ml of THF.
In addition, 0.2 g of lithium aluminum hydride was added, and the mixture was stirred for 3 hours under ice cooling. The reaction solution was poured into ice water and acidified with hydrochloric acid, extracted with chloroform, and the chloroform was distilled off to obtain ETAD.
５−ETNからのETAD収率は92％であつた。 The yield of ETAD from 5-ETN was 92%.
実施例 ３
実施例１の(a)で得た５−ETN2.0ｇを乾燥した
THF200mlに加え、さらに水素化ビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウムの70重量
％ベンゼン溶液10mlを加え、65℃にて２時間反応
させた。水200mlを加え還元剤を分解後、THFを
留去し、結晶を過してETADを得た。Example 3 2.0 g of 5-ETN obtained in (a) of Example 1 was dried.
In addition to 200 ml of THF, 10 ml of a 70% by weight benzene solution of sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride was added, and the mixture was reacted at 65°C for 2 hours. After adding 200 ml of water to decompose the reducing agent, THF was distilled off and the crystals were filtered to obtain ETAD.
５−ETNからのETAD収率は90％であつた。 The yield of ETAD from 5-ETN was 90%.
実施例 ４
10ｇのｔ−ブトキシカリウムと150mlのTHFに
十分撹拌しつつアセチレンを吸収させ、アセチリ
ドを生成させる。この液を10〜15℃に冷却し、15
℃に保ちつつ4AD10ｇのTHF溶液90mlを１時間
30分で添加する。10〜15℃で1.5時間撹拌の後、
30℃に昇温し、１時間後に再び15℃に冷却して、
この反応液を15℃にて50mlの第１リン酸カリウム
水溶液（５ｇの第１リン酸カリウムを含む）に撹
拌下添加する。このときのPHは７であつた。さら
に500mlの水で希釈し、析出した５−ETNを別
する。4ADから５−ETNの収率は91％であつ
た。この結晶を実施例１(b)と同様に還元し、同様
の結果を得た。Example 4 Acetylene is absorbed into 10 g of t-butoxypotassium and 150 ml of THF with thorough stirring to produce acetylide. Cool this solution to 10-15℃,
Add 90ml of 4AD10g THF solution for 1 hour while keeping at ℃.
Add in 30 minutes. After stirring for 1.5 hours at 10-15℃,
Raise the temperature to 30℃, cool it again to 15℃ after 1 hour,
This reaction solution was added to 50 ml of a monobasic potassium phosphate aqueous solution (containing 5 g of monobasic potassium phosphate) at 15°C with stirring. The pH at this time was 7. It was further diluted with 500 ml of water and the precipitated 5-ETN was separated. The yield of 5-ETN from 4AD was 91%. This crystal was reduced in the same manner as in Example 1(b), and similar results were obtained.
実施例 ５
実施例４に於いて酢酸を等モルのホウ酸とする
以外は実施例４と同様にして５−ETNを得た。
エチニル化反応停止後のPHは９であつた。4ADか
ら５−ETNの収率は90％であつた。この結晶を
実施例１(b)と同様に還元し、同様の結果を得た。Example 5 5-ETN was obtained in the same manner as in Example 4 except that acetic acid was replaced with equimolar boric acid.
The pH after stopping the ethynylation reaction was 9. The yield of 5-ETN from 4AD was 90%. This crystal was reduced in the same manner as in Example 1(b), and similar results were obtained.
Claims (1)
17−ジオンと金属アセチリドを反応させてアンド
ロスト−４−エン−３・17−ジオンの17位のカル
ボニル基を選択的にエチニル化し、次いで反応混
合物のPHを１〜13として、生成した17−ヒドロキ
シプレグン−５−エン−20−イン−３−オンを反
応混合物から析出させて分離し、17−ヒドロキシ
プレグン−５−エン−20−イン−３−オンを金属
水素錯化合物および水素化ホウ素化合物からなる
群から選ばれた還元剤を用いて還元することを特
徴とする３・17−ジヒドロキシプレグン−５−エ
ン−20−インの製造方法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の３・17−ジヒド
ロキシプレグン−５−エン−20−インの製造方法
において、アンドロスト−４−エン−３−オンの
エチニル化の反応媒体として親水性有機溶剤を用
いることを特徴とする方法。 ３ 特許請求の範囲第１項または第２項に記載の
３・17−ジヒドロキシプレグン−５−エン−20−
インの製造方法において、金属アセチリドを過剰
に使用することを特徴とする方法。 ４ 特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれ
かに記載の３・17−ジヒドロキシプレグン−５−
エン−20−インの製造方法において、反応混合物
のPHを１〜13とする際の温度を50℃以下とするこ
とを特徴とする方法。 ５ 特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれ
かに記載の３・17−ジヒドロキシプレグン−５−
エン−20−インの製造方法において、反応混合物
を弱酸水溶液と反応させてPHを１〜13とすること
を特徴とする方法。 ６ 特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれ
かに記載の３・17−ジヒドロキシプレグン−５−
エン−20−インの製造方法において、還元剤の量
を、17−ヒドロキシプレグン−５−エン−20−イ
ンに対し、当量以上、100倍当量以下とすること
を特徴とする方法。 ７ 特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれ
かに記載の３・17−ジヒドロキシプレグン−５−
エン−20−インの製造方法において、還元の際の
温度を−30℃〜＋70℃とすることを特徴とする方
法。[Scope of Claims] 1. Androst-4-ene-3.
The carbonyl group at position 17 of androst-4-ene-3.17-dione was selectively ethynylated by reacting 17-dione with a metal acetylide, and then the pH of the reaction mixture was adjusted to 1 to 13 to form the 17-dione. Hydroxypregn-5-en-20-yn-3-one is precipitated and separated from the reaction mixture, and 17-hydroxypregn-5-en-20-yn-3-one is separated from the metal hydride complex and hydrogenated. 1. A method for producing 3,17-dihydroxypregn-5-en-20-yne, which comprises reducing using a reducing agent selected from the group consisting of boron compounds. 2. In the method for producing 3,17-dihydroxypregn-5-en-20-yne according to claim 1, a hydrophilic organic A method characterized by using a solvent. 3. 3,17-dihydroxypregn-5-ene-20- according to claim 1 or 2
1. A method for producing in, which comprises using an excess of metal acetylide. 4 3,17-dihydroxypregn-5- according to any one of claims 1 to 3
1. A method for producing ene-20-yne, which comprises controlling the temperature of the reaction mixture to 50° C. or less while adjusting the pH of the reaction mixture to 1 to 13. 5 3,17-dihydroxypregn-5- according to any one of claims 1 to 4
A method for producing en-20-yne, which comprises reacting the reaction mixture with an aqueous weak acid solution to adjust the pH to 1 to 13. 6 3,17-dihydroxypregn-5- according to any one of claims 1 to 5
A method for producing ene-20-yne, characterized in that the amount of the reducing agent is equal to or more and equal to or less than 100 times equivalent to 17-hydroxypregn-5-en-20-yne. 7 3,17-dihydroxypregn-5- according to any one of claims 1 to 6
A method for producing en-20-yne, characterized in that the temperature during reduction is -30°C to +70°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP140478A JPS5495553A (en) | 1978-01-10 | 1978-01-10 | Production of 3,17-dihydroxypregn-5-ene-20-ine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP140478A JPS5495553A (en) | 1978-01-10 | 1978-01-10 | Production of 3,17-dihydroxypregn-5-ene-20-ine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5495553A JPS5495553A (en) | 1979-07-28 |
| JPS6135999B2 true JPS6135999B2 (en) | 1986-08-15 |
Family
ID=11500546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP140478A Granted JPS5495553A (en) | 1978-01-10 | 1978-01-10 | Production of 3,17-dihydroxypregn-5-ene-20-ine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5495553A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54145647A (en) * | 1978-05-09 | 1979-11-14 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Preparation of pregn-5-en-20-yne-3,17-diol |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5492949A (en) * | 1977-12-28 | 1979-07-23 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Production of 3,17-dihydroxypregn-5-ene-29-ine |
-
1978
- 1978-01-10 JP JP140478A patent/JPS5495553A/en active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5492949A (en) * | 1977-12-28 | 1979-07-23 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Production of 3,17-dihydroxypregn-5-ene-29-ine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5495553A (en) | 1979-07-28 |
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