JP2714392B2 - Method for producing steroid derivatives - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、式（Ｉ） で示されるコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,24R−ト
リオール（式中R₁＝OHでR₂＝Ｈである）及びコレスタ−
5,7−ジエン−１α,3β,24S−トリオール（式中R₁＝Ｈ
でR₂＝OHである）の製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial Application Field) The present invention relates to a compound of the formula (I) Cholesta-5,7-diene-1α, 3β, 24R-triol (where R ₁ = OH and R ₂ = H) represented by
5,7-diene-1α, 3β, 24S-triol (wherein R ₁ = H
Where R ₂ = OH).

本発明により得られる上記化合物は、強力なビタミン
D₃活性を有する１α,24−ジヒドロキシビタミンD₃製造
のための中間体として有用なステロイド誘導体である。The compounds obtained according to the present invention are powerful vitamins
It is a steroid derivative useful as an intermediate for the production of 1α, 24-dihydroxyvitamin D ₃ having D ₃ activity.

（従来の技術及びその問題点） 従来、コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,24−トリオ
ールの製造法としては、池川らによる24−ヒドロキシコ
レステロールを出発原料として用いる方法（「J.Chem.S
oc.Perkin I」、1975、1421）や、越智らによる24−ヒ
ドロキシ−コレスタ−1,4,6−トリエノン（III）を塩基
で異性化して対応する1,5,7−トリエノンを得、それか
らコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,24−トリオールを
得る方法（「J.Chem.Soc.Perkin I」、1979、164）があ
る。(Conventional technology and its problems) Conventionally, as a method for producing cholesta-5,7-diene-1α, 3β, 24-triol, a method using 24-hydroxycholesterol as a starting material by Ikegawa et al. (“J. Chem. .S
oc.Perkin I ", 1975 , 1421) or the isomerization of 24-hydroxy-cholesta-1,4,6-trienone (III) by Ochi et al. with a base to give the corresponding 1,5,7-trienone, There is a method for obtaining cholesta-5,7-diene-1α, 3β, 24-triol (“J. Chem. Soc. Perkin I”, 1979 , 164).

しかし、上記池川らの方法では、目的化合物たる5,7
−ジエンの他に、その異性体である4,6−ジエンが多量
に生成し、その分離も困難である。さらに金属リチウム
や液体アンモニアなどの取扱いが困難な反応試薬を使用
するため、危険性が高く、工業的な製造法として優れた
方法とはいえない。However, according to the method of Ikegawa et al., The target compound 5,7
In addition to -diene, its isomer 4,6-diene is produced in large quantities, and its separation is also difficult. Furthermore, since a reaction reagent such as lithium metal or liquid ammonia which is difficult to handle is used, the method has high danger and cannot be said to be an excellent method as an industrial production method.

また越智らの方法では、その中間体たるエポキシドを
合成する際に、不要なβ−エポキシドが生成するので、
結果的に収率が低くなり、従つてこの方法も工業的方法
として優れた方法とはいえない。Also, according to the method of Ochi et al., When synthesizing the intermediate epoxide, unnecessary β-epoxide is generated,
As a result, the yield is low, so that this method is not an excellent industrial method.

そこで本発明者らは、上記問題点を回避し、コレスタ
−5,7−ジエン−１α,3β,24R−トリオール又はコレス
タ−5,7−ジエン−１α,3β,24S−トリオールを得る新
規な製造法を提供すべく研究した結果、24−ヒドロキシ
コレステロールを出発原料とし、新規な中間体を経る上
記問題点を解決した新規な製造法を見出した。Therefore, the present inventors have avoided the above problems, and a novel production method for obtaining cholesta-5,7-diene-1α, 3β, 24R-triol or cholesta-5,7-diene-1α, 3β, 24S-triol. As a result of researching to provide a method, a novel production method was found which solved the above-mentioned problems using 24-hydroxycholesterol as a starting material and a new intermediate.

（問題点を解決するための手段） 本発明の上記目的は、下記スキームＩに示される本発
明の合成経路によつて達成することができる。(Means for Solving the Problems) The above object of the present invention can be achieved by the synthetic route of the present invention shown in the following Scheme I.

本発明の出発原料である24−ヒドロキシコレステロー
ル（II）は、対応する24−ケトコレステロール（例えば
越智らによる「Steroids」30、795（1977）または池川
による「Chem.Pharm.Bull.」21、2568（1973））の還元
によつて容易に得ることができる。 The starting material of the present invention, 24-hydroxycholesterol (II), is a corresponding 24-ketocholesterol (for example, "Steroids" 30 , 795 (1977) by Ochi et al. Or "Chem. Pharm. Bull." 21 , 2568 by Ikegawa). (1973)).

本発明に従えば24−ヒドロキシコレステロール（II）
は常法により、ジオキサン中において、2,3−ジクロロ
−5,6−ジシアノ−1,4−ｐ−ベンゾキノン（DDQ）で酸
化させることにより、24−ヒドロキシ−コレスタ−1,4,
6−トリエン−３−オン（III）に変換せしめられる。つ
いでこの様にして得られた化合物（III）の24位の水酸
基が保護される。ここで使用される保護基としては以後
の工程の反応条件下で除去されないような保護基が使用
される。しかして後で述べる様に化合物（Ｘ）の化合物
（XI）への変換工程である還元反応によつて除去できる
ものが好ましい。この様な条件を満足するものとしてア
セチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、ブチリル基
等のエステル結合を形成する保護基が一般に用いられ
る。反応は、対応するハライド、又は酸無水物を塩基の
存在下において、そのまま、または有機溶媒中で０〜10
0℃の範囲の温度で行うことができる。According to the invention, 24-hydroxycholesterol (II)
Is oxidized with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-p-benzoquinone (DDQ) in dioxane to give 24-hydroxy-cholesta-1,4,
It is converted to 6-trien-3-one (III). Next, the hydroxyl group at the 24-position of the compound (III) thus obtained is protected. As the protecting group used herein, a protecting group that is not removed under the reaction conditions of the subsequent steps is used. As described later, those which can be removed by a reduction reaction which is a step of converting the compound (X) into the compound (XI) are preferable. Protecting groups that form an ester bond, such as an acetyl group, a benzoyl group, a propionyl group, and a butyryl group, are generally used to satisfy such conditions. The reaction is carried out using the corresponding halide or acid anhydride in the presence of a base, as such, or in an organic solvent from 0 to 10
It can be performed at a temperature in the range of 0 ° C.

生成した化合物（IV）は酢酸イソプロペニルと酸の存
在下に反応させ、コレスタ−1,3,5,7−テトラエン−３
−イル−アセテート（Ｖ）に導びかれる。この段階の反
応は好ましくは有機溶媒、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンの様な炭化水素：アセトン、メチルエチル
ケトンの様なケトン系溶媒：酢酸エチル、酢酸ブチルの
様なエステル系溶媒の存在下に、常温〜還流温度好まし
くは80〜150℃のような温度において、酸触媒の存在下
に行われる。酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸などの有機酸：塩酸、硫酸、酸性硫酸
カリウムなどの無機酸が用いられる。これらの酸触媒は
一般に式（IV）の化合物に対して0.1ないし10倍モルの
量で使用される。酢酸イソプロペニルは化合物（IV）に
対して１〜100倍モル、好ましくは10〜50倍モルの範囲
で用いられる。酢酸イソプロペニルが大過剰で用いられ
る場合にはそれ自体が反応溶媒の作用を兼ねるので別途
溶媒を加える必要はない。The resulting compound (IV) is reacted with isopropenyl acetate in the presence of an acid to give cholesta-1,3,5,7-tetraene-3.
-Il-acetate (V). The reaction in this step is preferably carried out in the presence of an organic solvent, for example, a hydrocarbon such as n-hexane, benzene or toluene: a ketone solvent such as acetone or methyl ethyl ketone: an ester solvent such as ethyl acetate or butyl acetate. It is carried out in the presence of an acid catalyst at a temperature from normal temperature to reflux temperature, preferably 80 to 150 ° C. P-Toluenesulfonic acid as an acid catalyst,
Organic acids such as methanesulfonic acid: inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and acidic potassium sulfate are used. These acid catalysts are generally used in an amount of 0.1 to 10 times the molar amount of the compound of the formula (IV). Isopropenyl acetate is used in a range of 1 to 100-fold mole, preferably 10 to 50-fold mole based on Compound (IV). When isopropenyl acetate is used in a large excess, there is no need to add a separate solvent since it itself also functions as a reaction solvent.

かくして得られた化合物（Ｖ）は次いで還元反応に付
される。この段階の反応で使用される還元剤の例として
はリチウムアルミニウムハイドライド（LiAlH₄）、水素
化ホウ素ナトリウム（NaBH₄）、水素化ホウ素カルシウ
ム（Ca（BH₄）_２）、水素化ホウ素亜鉛（Zn（BH₄）_２）
などの金属水素化物があげられる。これらの金属水素化
物中、とりわけCa（BH₄）_２が好ましい。これらの金属
水素化物は通常理論量よりも過剰な量の例えば数倍〜数
十倍の量で用いられる。この還元反応は有機溶媒中、例
えばエーテル中で−20℃〜室温の温度、好ましくは−５
〜５℃の温度で行われる。この様にして式（VI）の24−
アシルオキシコレスタ−1,5,7−トリエン−３β−オー
ルが得られる。The compound (V) thus obtained is then subjected to a reduction reaction. Examples of the reducing agent used in the reaction at this stage include lithium aluminum hydride (LiAlH ₄ ), sodium borohydride (NaBH ₄ ), calcium borohydride (Ca (BH ₄ ) ₂ ), and zinc borohydride (Zn (BH _{4) 2)}
And other metal hydrides. Among these metal hydrides, Ca (BH ₄ ) ₂ is particularly preferable. These metal hydrides are usually used in excess of the stoichiometric amount, for example, several times to several tens times. This reduction reaction is carried out in an organic solvent, for example in ether, at a temperature of -20 ° C to room temperature, preferably -5
Performed at a temperature of 〜5 ° C. In this way, the formula (VI) 24−
Acyloxycholesta-1,5,7-trien-3β-ol is obtained.

得られた化合物（VI）はついで４−フエニル−1,2,4
−トリアゾリン−3,5−ジオンと反応させDiels−Alder
型付加反応生成物である式（VII）の化合物に変換せし
められる。この場合の反応は通常の有機溶媒、例えばヘ
キサン、ベンゼン、トルエンの様な炭化水素；アセト
ン、エチルエチルケトンのようなケトン系溶媒；酢酸エ
チル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒の存在下で、
０℃〜室温の温度で行われる。この場合の４−フエニル
−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンの使用量は式（V
I）の化合物の1.0〜1.5倍モルで充分である。The resulting compound (VI) was subsequently treated with 4-phenyl-1,2,4
-Reaction with triazoline-3,5-dione and Diels-Alder
It is converted to a compound of the formula (VII) which is a type addition reaction product. In this case, the reaction is carried out in the presence of a common organic solvent, for example, a hydrocarbon such as hexane, benzene or toluene; a ketone solvent such as acetone or ethyl ethyl ketone; an ester solvent such as ethyl acetate or butyl acetate.
It is carried out at a temperature between 0 ° C. and room temperature. In this case, the amount of 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione used is determined by the formula (V
1.0 to 1.5 times the molar amount of the compound of I) is sufficient.

このDiels−Alder型付加反応生成物（VII）は次いで
その３位のヒドロキシル基が保護された式（VIII）の化
合物に変換せしめられる。このヒドロキシル基の保護基
としては、立体的にもかさ高く、又容易に温和な条件で
除去できる基が好ましく、その様なものとしてシリル化
合物、例えばｔ−ブチルジメチルシリルクロライドの使
用が適している。その他ジフエニルメチルシリルクロラ
イドなども使用することができる。この保護基導入に当
たつては、酸結合剤としての塩基、例えばイミダゾー
ル、トリエチルアミン、ジエチルシクロヘキシルアミン
などの存在下に反応を進行せしめるのが好ましい。This Diels-Alder type addition reaction product (VII) is then converted into a compound of formula (VIII) in which the 3-hydroxyl group is protected. The hydroxyl-protecting group is preferably a group which is sterically bulky and can be easily removed under mild conditions. As such, a silyl compound such as t-butyldimethylsilyl chloride is suitable. . In addition, diphenylmethylsilyl chloride and the like can be used. In introducing this protective group, the reaction is preferably allowed to proceed in the presence of a base as an acid binding agent, for example, imidazole, triethylamine, diethylcyclohexylamine and the like.

この３位ヒドロキシル基を保護した式（VIII）の化合
物は、ついで1,2位の二重結合をエポキシ化した式（I
X）の化合物に変換せしめられる。このエポキシ化には
種々の過酸、又は金属酸化物−過酸化水素が用いられ
る。好適な試薬としては過安息香酸、ｍ−クロロ過安息
香酸などがあげられる。このエポキシ化は０℃〜室温の
範囲の温度で行われ、式（VIII）の化合物に対して理論
量の1.5〜5.0倍の量の酸化剤が用いられる。The compound of formula (VIII) in which the 3-position hydroxyl group is protected is then converted to a compound of formula (I) in which the double bond at position 1 or 2 is epoxidized.
It is converted to the compound of X). Various peracids or metal oxide-hydrogen peroxide are used for this epoxidation. Suitable reagents include perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid and the like. The epoxidation is carried out at a temperature in the range from 0 ° C. to room temperature, and an oxidizing agent is used in an amount of 1.5 to 5.0 times the theoretical amount based on the compound of the formula (VIII).

エポキシ化された式（IX）の化合物はついでその３位
保護基の脱保護基反応に付される。この反応は例えばテ
トラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフ
ラン溶液を用いて行なわれる。この脱保護基反応はまた
酢酸／水を用いて行うこともできる。反応は０℃〜室温
の範囲の温度で行われる。The epoxidized compound of formula (IX) is then subjected to a deprotection reaction of its 3-position protecting group. This reaction is carried out, for example, using a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. This deprotection reaction can also be performed using acetic acid / water. The reaction is performed at a temperature ranging from 0 ° C to room temperature.

この様にして得られた３位が遊離のヒドロキシル基で
ある式（Ｘ）の化合物は次いで還元反応に付されて式
（IX）の化合物に変換せしめられる。この還元反応は、
上記した式（Ｖ）の化合物を還元して式（VI）の化合物
としたときと同様の条件下で行なわれる。ここで使用す
る還元剤としては特にリチウムアルミニウムハイドライ
ドが好ましい。尚式（Ｖ）、（VII）、（VIII）、（I
X）、（Ｘ）の化合物は新規化合物である。The thus-obtained compound of formula (X) in which the 3-position is a free hydroxyl group is then subjected to a reduction reaction to be converted to a compound of formula (IX). This reduction reaction is
The reaction is performed under the same conditions as when the compound of the formula (V) is reduced to the compound of the formula (VI). As the reducing agent used here, lithium aluminum hydride is particularly preferable. The formulas (V), (VII), (VIII), (I
Compounds X) and (X) are novel compounds.

還元反応によつて生成した（XI）はラセミ体のため、
高速液体クロマトグラフイーによつて２種の光学異性
体、コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,24R−トリオー
ル（式（Ｉ）中、R₁＝OH,R₂＝Ｈ）とコレスタ−5,7−ジ
エン−１α,3β,24S−トリオール（式（Ｉ）中、R₁＝H,
R₂＝CH）に分割することができる。(XI) generated by the reduction reaction is racemic,
According to high performance liquid chromatography, two optical isomers, cholesta-5,7-diene-1α, 3β, 24R-triol (in the formula (I), R ₁ = OH, R ₂ = H) and cholesta 5,7-diene-1α, 3β, 24S-triol (in the formula (I), R ₁ = H,
R ₂ = CH).

出発原料である24−ヒドロキシコレステロール（II）
を基準にして一連の工程を経て最終生成物を得る場合の
総合収率は２〜2.5％である。Starting material 24-hydroxycholesterol (II)
When the final product is obtained through a series of steps on the basis of, the overall yield is 2 to 2.5%.

（発明の効果） 以上説明したように、本発明によれば、既知の24−ヒ
ドロキシコレステロールを出発物質として、新規な中間
体と新規な反応経路を用いるコレクタ−5,7−ジエン−
１α,3β,24R−トリオール及びコレスタ−5,7−ジエン
−１α,3β,24S−トリオールの新規な製造法が提供され
る。(Effect of the Invention) As described above, according to the present invention, starting from a known 24-hydroxycholesterol as a starting material, a collector-5,7-diene- using a novel intermediate and a novel reaction route is used.
A novel process for the production of 1α, 3β, 24R-triol and cholesta-5,7-diene-1α, 3β, 24S-triol is provided.

本発明の製造法によれば、収率が高く、使用する反応
試薬は従来法に比較して取扱いが容易なものであり、目
的生成物の純度も高い。According to the production method of the present invention, the yield is high, the reaction reagent used is easier to handle than the conventional method, and the purity of the target product is high.

以下、本発明を実施例により説明するが、これらは本
発明の範囲を限定するものではない。Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples, but these do not limit the scope of the present invention.

実施例 １ 24−アセトキシコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン
（IV）の合成 24−ヒドロキシコレステロール（II）（10g）DDQ（25
g）のジオキサン溶液（100ml）を16時間還流下に加熱し
た。反応液を過し、液を濃縮し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフイー（クロロホルムで溶出）で処理
し、24−ヒドロキシ−コレクタ−1,4,6−トリエン−３
−オン（III）を6.5gの収量で得た。ついでこの化合物
（III）のピリジン溶液（30ml）にアセチルクロライド
（3.5ml）を加え、室温で１時間反応させた。反応物を
酢酸エチルで抽出し希塩酸、ブラインで洗浄後乾燥させ
た（Na₂SO₄）。酢酸エチルを留去後、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフイーで精製（クロロホルム／ヘキサン
＝1/1）して、24−アセトキシ−コレスタ−1,4,6−トリ
エン−３−オン（IV）を4.9g（45％）得た。m/e438
（M⁺）、378（M⁺−CH₃COOH）。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.10（1H,d,J＝10Hz,H−１）、5.99
−6.28（4H,m,H−2,4,6,7）、4.71（1H,bs,H−24）、2.
06（3H,s,COCH₃）。Example 1 Synthesis of 24-acetoxycholesta-1,4,6-trien-3-one (IV) 24-hydroxycholesterol (II) (10 g) DDQ (25 g)
A solution of g) in dioxane (100 ml) was heated under reflux for 16 hours. The reaction solution was passed, the solution was concentrated, and the residue was subjected to silica gel chromatography (eluted with chloroform) to give 24-hydroxy-collector-1,4,6-triene-3.
-One (III) was obtained in a yield of 6.5 g. Then, acetyl chloride (3.5 ml) was added to a pyridine solution (30 ml) of the compound (III), and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. The reaction was extracted with ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid, brine, and dried (Na ₂ SO ₄ ). After the ethyl acetate was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / hexane = 1/1) to give 24-acetoxy-cholesta-1,4,6-trien-3-one (IV). g (45%). m / e438
^{(M +), 378 (M} + -CH 3 COOH). _{^{1 H NMR (CDCl 3) δ7.10}} (1H, d, J = 10Hz, H-1), 5.99
−6.28 (4H, m, H−2,4,6,7), 4.71 (1H, bs, H−24), 2.
_{06 (3H, s, COCH 3} ).

λ_max302nm（ε＝9.900,エタノール）。λ _max 302 nm (ε = 9.900, ethanol).

実施例 ２ 24−アセトキシ−コレスタ−1,3,5,7−テトラエン−３
−イル−アセテート（Ｖ）の合成 24−アセトキシトリエノン化合物（IV）（3.1g）、ｐ
−トルエンスルホン酸（1.3g）、イソプロペニルアセテ
ート（30ml）、及び酢酸ブチル（30ml）の混合物を５時
間加熱還流した。反応液をNaHCO₃水溶液、ブラインで洗
浄し、乾燥後（Na₂SO₄）溶液を留去し粗（Ｖ）を3.1g
（91％）得た。得た（Ｖ）は精製することなく次の反応
に用いた。Example 2 24-Acetoxy-cholesta-1,3,5,7-tetraene-3
Synthesis of -yl-acetate (V) 24-Acetoxytrienone compound (IV) (3.1 g), p
-A mixture of toluenesulfonic acid (1.3 g), isopropenyl acetate (30 ml) and butyl acetate (30 ml) was heated at reflux for 5 hours. The reaction solution was washed with an aqueous solution of NaHCO ₃ and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to obtain 3.1 g of crude (V).
(91%). The obtained (V) was used for the next reaction without purification.

m/e480（M⁺）¹ H NMR（CDCl₃）5.69−6.03（m,5H,H−1,2,4,6,7）、4.
69（1H,bs,H−24）、2.17（3H,s,COCH₃）、2.06（3H,s,
COCH₃）。 ^{m / e480 (M +) 1} H NMR (CDCl 3) 5.69-6.03 (m, 5H, H-1,2,4,6,7), 4.
69 (1H, bs, H-24), 2.17 (3H, s, COCH ₃ ), 2.06 (3H, s,
COCH ₃ ).

実施例 ３ 24−アセトキシ−コレスタ−1,5,7−トリエン−３β−
オール（VI）のDiels−Alder付加反応型生成物（VII）
の合成 トリエニルアセテート化合物（Ｖ）（3.1g）のエーテ
ル溶液（50ml）を−20℃でCa（BH₄）_２溶液（塩化カル
シウム30gをメタノール（150ml）に溶解し、ついで−20
℃でNaBH₄15gのエタノール溶液（200ml）を滴下し同温
度で30分間撹拌して調製）に滴下し、ついで０℃で６時
間反応後一夜室温で放置した。過剰の試薬を50％酢酸で
分解後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、NaHCO₃水
溶液、ブラインで洗浄後乾燥した（Na₂SO₄）。ついで、
この酢酸エチル溶液に４−フエニル−1,2,4−トリアゾ
リン−3,5−ジオンをその赤色が消えなくなるまで加え
た。酢酸エチルを濃縮し残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフイーで精製した（酢酸エチル／クロロホルム、5/95
で溶出）。かくして付加反応生成物（VII）を1.1g（28
％）得た。Example 3 24-Acetoxy-cholesta-1,5,7-triene-3β-
Diels-Alder addition reaction product of all (VI) (VII)
A solution of trienyl acetate compound (V) (3.1 g) in ether (50 ml) at −20 ° C. was dissolved in Ca (BH ₄ ) ₂ solution (30 g of calcium chloride in methanol (150 ml).
At 15 ° C., an ethanol solution (200 ml) of 15 g of NaBH ₄ was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes), and the mixture was reacted at 0 ° C. for 6 hours. Excess reagent was decomposed with 50% acetic acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, an aqueous solution of NaHCO ₃ and brine, and then dried (Na ₂ SO ₄ ). Then
To this ethyl acetate solution was added 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione until the red color no longer disappeared. The ethyl acetate was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / chloroform, 5/95
Eluted). Thus, 1.1 g of the addition reaction product (VII) (28
%)Obtained.

m/e440（M⁺−トリアゾリン）、380（440−CH₃COOH）。¹ H NMR δ（CDCl₃）、7.40（5H,m,C₆H₅）、6.40、6.30
（2H,ABq,J＝8Hz,H−6,H−７）、5.86（2H,s,H−1,H−
２）、5.04（1H,m,H−３）、4.68（1H,bs,H−24）、2.0
3（3H,s,COCH₃）。m / e440 (M ⁺ - _{triazoline), 380 (440-CH 3} COOH). _{^{1 H NMR δ (CDCl 3)}} , 7.40 (5H, m, C 6 H 5), 6.40,6.30
(2H, ABq, J = 8Hz, H-6, H-7), 5.86 (2H, s, H-1, H-
2), 5.04 (1H, m, H-3), 4.68 (1H, bs, H-24), 2.0
_{3 (3H, s, COCH 3} ).

実施例 ４ Diels−Alder型付加反応生成物のシリル誘導体（VIII）
の合成 Diels−Alder型付加反応生成物（VII）（1.0g）のジ
メチルホルムアミド溶液（10ml）に、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロライド（0.5g）とイミダゾール（0.5g）を
加え、40℃で１時間保つた。エーテルで抽出しブライン
で洗浄後、乾燥した（Na₂SO₄）。エーテルを留去しメタ
ノールで結晶化を行い（VIII）を0.9g（76％）得た。Example 4 Silyl derivative (VIII) of Diels-Alder type addition reaction product
To a solution of Diels-Alder type addition reaction product (VII) (1.0 g) in dimethylformamide (10 ml), t-butyldimethylsilyl chloride (0.5 g) and imidazole (0.5 g) were added, and the mixture was heated at 40 ° C. for 1 hour. I kept it. Extracted with ether, washed with brine and dried (Na ₂ SO ₄ ). The ether was distilled off and the residue was crystallized from methanol to obtain 0.9 g (76%) of (VIII).

融点 192〜193℃。Melting point 192-193 [deg.] C.

m/e554（M⁺−トリアゾリン）、494（554−CH₃COOH）。¹ H NMR δ（CDCl₃）7.40（5H,m,C₆H₅）、6.46、6.29
（2H,ABq,J＝8Hz,H−6,H−７）、5.69（2H,s,H−1,H−
２）、5.00（1H,m,H−３）、4.70（1H,bs,H−24）、2.0
4（3H,s,COCH₃）。m / e554 (M ⁺ - _{triazoline), 494 (554-CH 3} COOH). _{^{1 H NMR δ (CDCl 3)}} 7.40 (5H, m, C 6 H 5), 6.46,6.29
(2H, ABq, J = 8Hz, H-6, H-7), 5.69 (2H, s, H-1, H-
2), 5.00 (1H, m, H-3), 4.70 (1H, bs, H-24), 2.0
_{4 (3H, s, COCH 3} ).

元素分析値 C₄₃H₆₃N₃O₅Si 計算値 Ｃ 70.73％、Ｈ 8.71％、Ｎ 5.75％ 実測値 Ｃ 70.86％、Ｈ 8.77％、Ｎ 5.79％ 実施例 ５ 1,2−エポキサイド誘導体（IX）の合成 シリル誘導体（VIII）（0.8g）をクロロホルム（10m
l）を溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（1.6g）を加え、
室温で20時間反応した。反応液を10％炭酸カリウム水溶
液、ブラインで洗浄後、乾燥した（Na₂SO₄）。クロロホ
ルムを留去し化合物（IX）を0.8g得た（98％）。Elemental analysis: C ₄₃ H ₆₃ N ₃ O ₅ Si Calculated: C 70.73%, H 8.71%, N 5.75% Found C 70.86%, H 8.77%, N 5.79% Example 5 1,2-epoxide derivative (IX) Synthesis of silyl derivative (VIII) (0.8 g) in chloroform (10 m
l) was dissolved, m-chloroperbenzoic acid (1.6 g) was added,
The reaction was performed at room temperature for 20 hours. The reaction solution was washed with a 10% aqueous potassium carbonate solution and brine, and then dried (Na ₂ SO ₄ ). Chloroform was distilled off to obtain 0.8 g of compound (IX) (98%).

m/e570（M⁺−トリアゾリン）¹ H NMR δ（CDCl₃）7.37（5H,m,C₆H₅）、6.43、6.20
（2H,ABq,J＝8Hz,H−6,H−７）、4.91（1H,m,H−３）、
4.70（1H,bs,H−24）、3.16−3.23（2H,m,H−1,H−
２）、2.04（3H,s,COCH₃）。m / e570 (M ⁺ -triazoline) ¹ H NMR δ (CDCl ₃ ) 7.37 (5H, m, C ₆ H ₅ ), 6.43, 6.20
(2H, ABq, J = 8Hz, H-6, H-7), 4.91 (1H, m, H-3),
4.70 (1H, bs, H-24), 3.16-3.23 (2H, m, H-1, H-
2), 2.04 (3H, s , COCH 3).

実施例 ６ エポキシアルコール誘導体（Ｘ）の合成 エポキサイド誘導体（IX）（0.75g）のテトラヒドロ
フラン溶液（10ml）に1Mテトラブチルアンモニウムフル
オライドのテトラヒドロフラン溶液（2ml）を加え、室
温で６時間反応した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで
洗浄後、乾燥し（Na₂SO₄）、溶媒を留去後残留物をシリ
カゲルクロマトグラフイー（酢酸エチル／クロロホル
ム、1/9）を行い、溶出物をメタノールで結晶化を行つ
た。化合物（Ｘ）を0.42g得た（60％）。Example 6 Synthesis of Epoxy Alcohol Derivative (X) To a solution of epoxide derivative (IX) (0.75 g) in tetrahydrofuran (10 ml) was added 1 M tetrabutylammonium fluoride solution in tetrahydrofuran (2 ml), and the mixture was reacted at room temperature for 6 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), evaporated, and the residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate / chloroform, 1/9). Crystallization was performed. 0.42 g of compound (X) was obtained (60%).

元素分析値 C₃₇H₄₉N₃O₆ 計算値 Ｃ 70.34％、Ｈ 7.82％、Ｎ 6.65％ 実測値 Ｃ 69.90％、Ｈ 7.62％、Ｎ 6.42％ 融点 177−179℃。Elemental analysis C ₃₇ H ₄₉ N ₃ O ₆ Calculated C 70.34%, H 7.82%, N 6.65% Found C 69.90%, H 7.62%, N 6.42% Melting point 177-179 ° C.

m/e457（M⁺−トリアゾリン）、397（M⁺−CH₃COOH）。¹ H NMR δ（CDCl₃）7.41（5H,m,C₄H₅）、6.43、6.20
（2H,ABq,J＝8Hz,H−6,H−７）、4.96（1H,m,H−３）、
4.67（1H,bs,H−24）、3.23（2H,s,H−1,H−２）、2.03
（3H,s,COCH₃）。m / e457 (M ⁺ - _{^{triazoline), 397 (M + -CH 3}} COOH). _{^{1 H NMR δ (CDCl 3)}} 7.41 (5H, m, C 4 H 5), 6.43,6.20
(2H, ABq, J = 8Hz, H-6, H-7), 4.96 (1H, m, H-3),
4.67 (1H, bs, H-24), 3.23 (2H, s, H-1, H-2), 2.03
_{(3H, s, COCH 3)} .

実施例 ７ コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,24−トリオール（I
X）の合成 エポキシアルコール（Ｘ）（0.35g）のテトラヒドロ
フラン溶液（5ml）をLiAlH₄（1.0g）を含むテトラヒド
ロフラン溶液（10ml）に滴下し、ついで２時間加熱還流
した。氷水で冷却しながら水を加え、過剰のLiAlH₄を分
解し、酢酸エチルで抽出し、次いでブラインで洗浄し、
乾燥した（Na₂SO₄）。酢酸エチルを留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホル
ム、1/4）で精製後、メタノール−エーテルで結晶化を
行い、化合物（XI）を0.16g得た（70％）。Example 7 Cholesta-5,7-diene-1α, 3β, 24-triol (I
Synthesis of X) A solution of epoxy alcohol (X) (0.35 g) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise to a solution of LiAlH ₄ (1.0 g) in tetrahydrofuran (10 ml), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Water was added while cooling with ice water to decompose excess LiAlH ₄ and extracted with ethyl acetate, then washed with brine,
Dried (Na ₂ SO ₄ ). Ethyl acetate was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / chloroform, 1/4) and crystallized from methanol-ether to obtain 0.16 g of compound (XI) (70%).

融点 100−101℃。100-101 ° C.

λ_max282nm（ε＝11,900,エタノール）。λ _max 282 nm (ε = 11,900, ethanol).

▲〔α〕²⁰ _D▼−42゜（ｃ＝0.2、エタノール） 実施例 ８ コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,24R（R₁＝OH,R₂＝
Ｈ）−トリオール、 コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,24S（R₁＝H,R₂＝O
H）−トリオール（Ｉ）の合成 化合物（XI）（5mg）を高速液体クロマトグラフイー
を用いて分割分取した。留出物をメタノール−エーテル
から結晶化を行い、コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,
24R−トリオール1.6mg（融点94〜95℃）とコレスタ−5,
7−ジエン−１α,3β,24S−トリオール1.5mg（融点119
〜121℃）を各々得た。▲ [α] ²⁰ _D ▼ -42 ゜ (c = 0.2, ethanol) Example 8 Cholesta-5,7-diene-1α, 3β, 24R (R ₁ = OH, R ₂ =
H) -triol, cholesta-5,7-diene-1α, 3β, 24S (R ₁ = H, R ₂ = O
Synthesis of H) -triol (I) Compound (XI) (5 mg) was fractionated by high performance liquid chromatography. The distillate was crystallized from methanol-ether and cholesta-5,7-diene-1α, 3β,
1.6 mg of 24R-triol (melting point 94-95 ° C) and cholester-5,
1.5 mg of 7-diene-1α, 3β, 24S-triol (melting point 119
121121 ° C.).

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】式 （式中Ｘは保護されたヒドロキシル基を示す）で表わさ
れるコレスタ−1,3,5,7−テトラエン−３−イル−アセ
テート。(1) Expression Cholesta-1,3,5,7-tetraen-3-yl-acetate represented by the formula: wherein X represents a protected hydroxyl group. 【請求項２】式 で示される24−ヒドロキシコレステロールを、酸化して
式 で示される24−ヒドロキシ−コレスタ−1,4,6−トリエ
ン−３−オンを生成させ、次いでその24位のヒドロキシ
ル基を保護して式 （式中Ｘは保護されたヒドロキシル基を示す）で示され
る化合物とし、この化合物をアセチル化して、式 （式中Ｘは上記定義の通りである）で示されるコレクタ
−1,3,5,7−テトラエン−３−イル−アセテートを製造
する方法。(2) Oxidizes 24-hydroxycholesterol represented by the formula To form a 24-hydroxy-cholesta-1,4,6-trien-3-one represented by the formula Wherein X represents a protected hydroxyl group, and the compound is acetylated to give a compound of the formula Wherein X is as defined above, wherein the collector is 1,3,5,7-tetraen-3-yl-acetate. 【請求項３】式 （式中Ｘは保護されたヒドロキシル基を示す）で示され
るコレスタ−1,3,5,7−テトラエン−３−イル−アセテ
ートを還元反応に付して式 （式中Ｘは上記定義の通りである）で示される24−アシ
ルオキシコレスタ−1,5,7−トルエン−３β−オールを
生成させ、 次いでこの化合物を４−フェニル−1,2,4−トリアゾリ
ン−3,5−ジオンと反応させて式 （式中Ｘは上記定義の通りである）で示されるディール
ス−アルダー型付加反応生成物とし、 このディールス−アルダー型付加反応生成物の３位のヒ
ドロキシルを保護して式 （式中Ｘは上記定義の通りであり、Ｙは保護されたヒド
ロキシル基を示す）で示される化合物とし、 この化合物の1,2位の二重結合をエポキシ化して式 （上記式中Ｘ及びＹは上記定義の通りである）の化合物
とし、この化合物を３位保護基の脱保護基反応に付して
式 （式中Ｘは上記定義の通りである）で示される化合物を
生成させ、次いで、この化合物を還元反応に付して式 の化合物に変換し、そして この化合物を光学分割することからなる、光学異性体で
あるコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β−24R−トリオー
ル及びコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β−24S−トリオ
ールを製造する方法。3. The expression (Wherein X represents a protected hydroxyl group), wherein the cholesta-1,3,5,7-tetraen-3-yl-acetate represented by the formula Wherein X is as defined above, to produce 24-acyloxycholesta-1,5,7-toluene-3β-ol, which is then converted to 4-phenyl-1,2,4- Reaction with triazoline-3,5-dione yields the formula (Where X is as defined above) represented by the Diels-Alder type addition reaction product represented by the formula: Wherein X is as defined above and Y represents a protected hydroxyl group, wherein the double bond at the 1,2-position of this compound is epoxidized to give a compound of the formula Wherein X and Y are as defined above, and the compound is subjected to a deprotection reaction of the 3-position protecting group to give a compound of the formula Wherein X is as defined above, and then the compound is subjected to a reduction reaction to give a compound of the formula And the optical isomers of cholester-5,7-diene-1α, 3β-24R-triol and cholester-5,7-diene-1α, 3β- A method for producing 24S-triol.