JPS6124574A - 新規イミダゾリル化合物およびそれらの製法 - Google Patents
新規イミダゾリル化合物およびそれらの製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
イミダゾールおよび1位が置換されたその誘導体ハトロ
ンがキサンシンセターゼの抑制剤である〔エッチ・エッ
チ・タイ(E、H,Tai ) 氏の「ハイオケム・
アンド・パイオフイズ・レス・コム(Biochem、
and Biophys、 Res、 Comm、)
J第80巻第236頁(1978年)参照〕。
ンがキサンシンセターゼの抑制剤である〔エッチ・エッ
チ・タイ(E、H,Tai ) 氏の「ハイオケム・
アンド・パイオフイズ・レス・コム(Biochem、
and Biophys、 Res、 Comm、)
J第80巻第236頁(1978年)参照〕。
酵素トロンボキサンシンセターゼはアラキドン醒代謝内
でプロスタグランソンエンドペルオキシド(PG)12
またはPCO2)のトロンボキサンA2(以下TXA2
と略記する)への変換を触媒する。
でプロスタグランソンエンドペルオキシド(PG)12
またはPCO2)のトロンボキサンA2(以下TXA2
と略記する)への変換を触媒する。
TXA2は生物学的に活性が高い。このものを工血小板
の集合を誘発しそしてその他に平滑筋に強い収縮作用ン
及ぼす。このものは血管けいれんおよび/または血栓症
への傾向の高まった病理学的状況におけるうつ血に際し
決定的な役割を演する。嘔らにTXA2は生体外および
生体内において気管支筋に強い収縮作用を及ぼす〔ビー
・サムエルソy (B、 Samuelsson )氏
の[アンゲブ・ヘム(Angel、 Chem、 )
J第95巻第854 負(1983年)参照]。
の集合を誘発しそしてその他に平滑筋に強い収縮作用ン
及ぼす。このものは血管けいれんおよび/または血栓症
への傾向の高まった病理学的状況におけるうつ血に際し
決定的な役割を演する。嘔らにTXA2は生体外および
生体内において気管支筋に強い収縮作用を及ぼす〔ビー
・サムエルソy (B、 Samuelsson )氏
の[アンゲブ・ヘム(Angel、 Chem、 )
J第95巻第854 負(1983年)参照]。
本発明に記載される新規な1−イミダゾリルメチルスチ
レンはトロンがキサンシンセターゼへの特異的な抑制作
用が顕著である。
レンはトロンがキサンシンセターゼへの特異的な抑制作
用が顕著である。
それゆえこれらは血小板集合傾向障害(高進)欠伴う疾
患ならびに病理学的にトロンボキサンレベルが高まった
場合、例えば虚血、狭心症、血栓塞栓性疾患、アテロー
ム性動脈硬化症、冠状動脈症れん、不整脈、脳虚血性発
作、偏頭痛およびその他の血管性頭痛、心筋梗塞、萬血
圧、呼吸障害例えば喘息および無呼吸、炎症性疾患なら
びに糖尿病における微小血管の合併症の予防または治療
に適する。本発明による化合物は拙々の容管、例えば腎
臓の領域または大腸炎または「炎症性腸疾患」における
胃腸領域におけるトロンボキサンレベルの高まった疾患
に好都合な影響な及ぼす。その上これら化合物は腫瘍細
胞の増殖を遅くするかまたは妨げる。
患ならびに病理学的にトロンボキサンレベルが高まった
場合、例えば虚血、狭心症、血栓塞栓性疾患、アテロー
ム性動脈硬化症、冠状動脈症れん、不整脈、脳虚血性発
作、偏頭痛およびその他の血管性頭痛、心筋梗塞、萬血
圧、呼吸障害例えば喘息および無呼吸、炎症性疾患なら
びに糖尿病における微小血管の合併症の予防または治療
に適する。本発明による化合物は拙々の容管、例えば腎
臓の領域または大腸炎または「炎症性腸疾患」における
胃腸領域におけるトロンボキサンレベルの高まった疾患
に好都合な影響な及ぼす。その上これら化合物は腫瘍細
胞の増殖を遅くするかまたは妨げる。
本発明は式I
o、m、p
を有する新規なオルト−、メタ−および・9ラー置換さ
れたイミダゾリルメチルスチレンに関する。
れたイミダゾリルメチルスチレンに関する。
上記一般式Iにおいて、B1およびR2は一緒になって
カルがニル基を表わすか、またはR1が水素でちりそし
てR2が基−0B4〔ここでF+4は水素であるかまた
は a) 10個までの炭素原子を有する分校状または分枝
してない脂肪族アシル基、 b) ペンジルカルブニル基またはベンゾイル基(こ
こでそれらのフェニル基は未置換であるかまたはハロゲ
ンまたは01〜C4−アルキルの1〜5個によって置換
されている)、 C)基 d)1〜10個の炭素原子を有する分校状またa分枝し
てないアルキル、 e)ベンジル基(ここでそのフェニル核は未置換である
かまたはハロゲンま几はC1〜C4−アルキルの1〜5
個によって置換されている)、または f)基 である〕7表わし、 B3はフェニル基(これはその核がノーログン、トリフ
ルオロメチルおよび/または、それぞれ1〜4個の炭素
原子を有するアルキルまたはアルコキシの1〜6個処よ
って置換されていると、とができる)、3〜8個の炭素
原子を有する環状脂肪族基、8個までの炭素原子を有す
る直鎖状または分校状アルキル基、6〜8個の炭素原子
を有する直鎖状または分校状の不飽和脂肪族炭化水素基
〔ここでこれら脂肪族基はそれら自身 a)10個までの炭素原子を有する直鎖状または分校状
アルコキシ基1fcts6個までの炭素原子を有するシ
クロアルコキシ基または6〜6個の炭素原子な有する直
鎖または分枝状アルケニルオキシまたはアルキニルオキ
シ基、b)ハロゲン、6〜7個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、未置換のフェニル−1α−またはβ−チェ
ニル−またはα−またはβ−7リルー基また&工それら
自身その核がハロゲン、トリフルオロメチルおよび/ま
たは1〜6個の炭素原子な有するアルキル″!!、たは
アルコキシの1〜3個によって置換されたフェニル−、
チェニル−またをエフリルー基、 C)未置換のフェノキシ−1α−またはβ−チェニルオ
キシ−または3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコ
キシ−基またを工その核がハロゲン、トリフルオロメチ
ルおよび/またはそれぞれ1〜6個の炭素原子を有する
アルキルまfcはアルコキシの1〜3個によって置換さ
れているここに多けた基の一種類、またはd)ヘテロア
リール基、 によって置換されていることができる〕である。
カルがニル基を表わすか、またはR1が水素でちりそし
てR2が基−0B4〔ここでF+4は水素であるかまた
は a) 10個までの炭素原子を有する分校状または分枝
してない脂肪族アシル基、 b) ペンジルカルブニル基またはベンゾイル基(こ
こでそれらのフェニル基は未置換であるかまたはハロゲ
ンまたは01〜C4−アルキルの1〜5個によって置換
されている)、 C)基 d)1〜10個の炭素原子を有する分校状またa分枝し
てないアルキル、 e)ベンジル基(ここでそのフェニル核は未置換である
かまたはハロゲンま几はC1〜C4−アルキルの1〜5
個によって置換されている)、または f)基 である〕7表わし、 B3はフェニル基(これはその核がノーログン、トリフ
ルオロメチルおよび/または、それぞれ1〜4個の炭素
原子を有するアルキルまたはアルコキシの1〜6個処よ
って置換されていると、とができる)、3〜8個の炭素
原子を有する環状脂肪族基、8個までの炭素原子を有す
る直鎖状または分校状アルキル基、6〜8個の炭素原子
を有する直鎖状または分校状の不飽和脂肪族炭化水素基
〔ここでこれら脂肪族基はそれら自身 a)10個までの炭素原子を有する直鎖状または分校状
アルコキシ基1fcts6個までの炭素原子を有するシ
クロアルコキシ基または6〜6個の炭素原子な有する直
鎖または分枝状アルケニルオキシまたはアルキニルオキ
シ基、b)ハロゲン、6〜7個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、未置換のフェニル−1α−またはβ−チェ
ニル−またはα−またはβ−7リルー基また&工それら
自身その核がハロゲン、トリフルオロメチルおよび/ま
たは1〜6個の炭素原子な有するアルキル″!!、たは
アルコキシの1〜3個によって置換されたフェニル−、
チェニル−またをエフリルー基、 C)未置換のフェノキシ−1α−またはβ−チェニルオ
キシ−または3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコ
キシ−基またを工その核がハロゲン、トリフルオロメチ
ルおよび/またはそれぞれ1〜6個の炭素原子を有する
アルキルまfcはアルコキシの1〜3個によって置換さ
れているここに多けた基の一種類、またはd)ヘテロア
リール基、 によって置換されていることができる〕である。
置換基は下記の意味を有するのが好ましい、すなわち、
LlおよびB2が一緒になってカルメニル基であるかま
たはR1が水素でありセしてB2が基−0R4「ξζで
p4を工水素であるかまfcはa) 6個までの炭素
原子を有する分枝状または分枝してないアルカノイル基
、 b) ペン・ゾルカルボニル基またはペンソイル基(
ここでそのフェニル核は未置換であるかまたは弗素、塩
素、またはメチルの1個によって置換されている)、 C)基 d) 1〜6個の炭素原子を有する分校状または分枝
してないアルキル、 e)ヘンシル基(ここでそのフェニル核は未を換でβる
かまたは塩素、弗素またはメチルの1個によって置換さ
れている)、またはであるJを表わし、そして )(5が3〜8個の炭素原子を有する環状脂肪族基、8
個1゛での炭素原子夕刊する直鎖状または分枝状アルキ
ル基、6〜8個の炭素原子を有する[θ鎖状または分枝
状の不飽和脂肪族炭化水素力・「ここでこれら脂肪族基
はそれら自身a、) ()個までの炭素原子を有する
直鎖状または分枝状アルコキシ基または6個までの炭素
原子を有するシクロアルコキシ基またに3〜6個の炭素
原子を有する直鎖または分校状アルケニルオキシまたは
アルキニルオキシ基、b) 3〜7個の炭素原子を有
するシクロアルキル、未置換のフェニル−1α−また&
工β−チェニル−またを工α−またはβ−フリル−基、
C)未置換のフェノキシ−1α−またはβ−チェニルオ
キシ−または6〜7個の炭素原子を有するシクロアルコ
キシ−基またはその核がハロゲン、トリフルオロメチル
および/またはそれぞれ1〜4個の炭素原子を有するア
ルキルまたはアルコキシの1〜3個によって置換されて
いるここにあけた基の一種類、または d)へテロアリール基、 によって置換さ゛れていることができる]を表わす。
たはR1が水素でありセしてB2が基−0R4「ξζで
p4を工水素であるかまfcはa) 6個までの炭素
原子を有する分枝状または分枝してないアルカノイル基
、 b) ペン・ゾルカルボニル基またはペンソイル基(
ここでそのフェニル核は未置換であるかまたは弗素、塩
素、またはメチルの1個によって置換されている)、 C)基 d) 1〜6個の炭素原子を有する分校状または分枝
してないアルキル、 e)ヘンシル基(ここでそのフェニル核は未を換でβる
かまたは塩素、弗素またはメチルの1個によって置換さ
れている)、またはであるJを表わし、そして )(5が3〜8個の炭素原子を有する環状脂肪族基、8
個1゛での炭素原子夕刊する直鎖状または分枝状アルキ
ル基、6〜8個の炭素原子を有する[θ鎖状または分枝
状の不飽和脂肪族炭化水素力・「ここでこれら脂肪族基
はそれら自身a、) ()個までの炭素原子を有する
直鎖状または分枝状アルコキシ基または6個までの炭素
原子を有するシクロアルコキシ基またに3〜6個の炭素
原子を有する直鎖または分校状アルケニルオキシまたは
アルキニルオキシ基、b) 3〜7個の炭素原子を有
するシクロアルキル、未置換のフェニル−1α−また&
工β−チェニル−またを工α−またはβ−フリル−基、
C)未置換のフェノキシ−1α−またはβ−チェニルオ
キシ−または6〜7個の炭素原子を有するシクロアルコ
キシ−基またはその核がハロゲン、トリフルオロメチル
および/またはそれぞれ1〜4個の炭素原子を有するア
ルキルまたはアルコキシの1〜3個によって置換されて
いるここにあけた基の一種類、または d)へテロアリール基、 によって置換さ゛れていることができる]を表わす。
置換基としては下記のものが特に好ましい。
すなわち、
BlおよびB2は一緒になってカルビニル基であるかま
たはB1は水素でありそしてB2は基−0R4(ここで
B4は水素、ベンジル、1〜6個の炭素′B3は3〜8
個の炭素原子を有する環状脂肪族基、8個までの炭素原
子ン有する直鎖状または分枝状アルキル基、3〜8個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の不飽和脂肪族炭
化水素基〔ここでこれら脂肪族基はそれら自身a)10
個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルコキ
シ基、 リ 5〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、未置
換のフェニル−1α−またはβ−チェニル−また&工α
−またはβ−フリル−基またはフェニル、チェニルまた
はフリル基、C)未置換のフェノキシ−1α−またはβ
−チェニルオキシ−または3〜7個の炭素原子ケ有する
シクロアルコキシ−基、 d)1−イミダゾリル基、 で置換されていることができる〕であるが、特K n
−ヘンチル、1,1−ジメチルペンチル、シクロペンチ
ルメチル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロIキシメチル、ブトキシメチル、ペ
ントキシメチル、ヘキシルオキシメチル、ヘゾチルオキ
シメチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロヘキシ
ルオキシメチル、ジメナルベントキシメチル、1.1−
ツメチル−2−エトキシエチル、フェノキシメチル、2
−エトキシエチル、2−ブトキシエチル、3−エトキシ
ゾロビル、5−メトキシペンチル、(2−エトキシ)エ
トキシメチル、6−クロロフェノキシメチル、1,1−
ツメチル−2−ベンジルオキシエチル、3−メトキシ−
カルがニルグロビル、4−メトキシカルボニルブチル、
5−メトキシカルボニルペンチル、6−カルがキシプロ
ピル、4−カルボキシブチル、5−カルボキシペンチル
、4−(6−クロロペンソルオキシ)フェニル、フェニ
ルエトキシメチル、3−fエニルオキシメチル、2−チ
ェニルオキシメチル、2−(1−イミダゾリルエチル)
、ツメチル−(1−イミダゾリル)、であるものが、挙
げられる。
たはB1は水素でありそしてB2は基−0R4(ここで
B4は水素、ベンジル、1〜6個の炭素′B3は3〜8
個の炭素原子を有する環状脂肪族基、8個までの炭素原
子ン有する直鎖状または分枝状アルキル基、3〜8個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の不飽和脂肪族炭
化水素基〔ここでこれら脂肪族基はそれら自身a)10
個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルコキ
シ基、 リ 5〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、未置
換のフェニル−1α−またはβ−チェニル−また&工α
−またはβ−フリル−基またはフェニル、チェニルまた
はフリル基、C)未置換のフェノキシ−1α−またはβ
−チェニルオキシ−または3〜7個の炭素原子ケ有する
シクロアルコキシ−基、 d)1−イミダゾリル基、 で置換されていることができる〕であるが、特K n
−ヘンチル、1,1−ジメチルペンチル、シクロペンチ
ルメチル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロIキシメチル、ブトキシメチル、ペ
ントキシメチル、ヘキシルオキシメチル、ヘゾチルオキ
シメチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロヘキシ
ルオキシメチル、ジメナルベントキシメチル、1.1−
ツメチル−2−エトキシエチル、フェノキシメチル、2
−エトキシエチル、2−ブトキシエチル、3−エトキシ
ゾロビル、5−メトキシペンチル、(2−エトキシ)エ
トキシメチル、6−クロロフェノキシメチル、1,1−
ツメチル−2−ベンジルオキシエチル、3−メトキシ−
カルがニルグロビル、4−メトキシカルボニルブチル、
5−メトキシカルボニルペンチル、6−カルがキシプロ
ピル、4−カルボキシブチル、5−カルボキシペンチル
、4−(6−クロロペンソルオキシ)フェニル、フェニ
ルエトキシメチル、3−fエニルオキシメチル、2−チ
ェニルオキシメチル、2−(1−イミダゾリルエチル)
、ツメチル−(1−イミダゾリル)、であるものが、挙
げられる。
本発明はさらに無機または有機酸例えば塩化水素酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸または硝散、酢酸、グロビオン酸
、蓚酸、マロン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、すんご酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
または桂皮酸との酸付加塩にも関する。
化水素酸、硫酸、燐酸または硝散、酢酸、グロビオン酸
、蓚酸、マロン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、すんご酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
または桂皮酸との酸付加塩にも関する。
本発明はさらに下記の一般式IY有する化合物の製法に
も関する。すなわち、この製法は、a)式■ を有する適当なオルト、メタおよびパン置換された1−
イミダゾリルメチルベンズアルデヒドをホーナー()l
orner )−エモンス(Emmons )−ウイテ
ソヒ(Wittig)法に従い一般式■(式中R3&!
一般式Iに示される意味2有しそしてa5は01〜C4
−アルキルを意味する)を有するホスホ/酸エステルと
反応させて一般式(式中R5は式Iに示される意味を有
する)を有する本発明による化合物となし、 b)場合により一般式■を有するエノンな還元剤で還元
して一般式V h (式中L3は式Iに示される意味を有する)を有する本
発明によるアルコ−弄となし、リ 場合により式■のア
ルコールをそれらのラセミ化合物の形態でまたは純粋な
鏡像異性体としてカルボン酸の反応性誘導体と反応させ
て一般式■ (式中)15は式■に示される意味を有しセしてE4は
10個までの炭素原子を有する分枝状または分枝してな
い脂肪族アシル基またはベンジルカルボニル−またはベ
ンゾイル−基(ここでそれらのフェニル核はハロゲンま
たは01〜C4−アルキルの1〜3個によって置換され
ていることができる)または基 欠表わす)を有する本発明によるエステルとなし、 d)場合により式Vのフルコールをそれらのラセミ化合
物の形態でまたは純粋な鏡像異性体として適当なハログ
ニド、トシレートまたはメシレートと反応させて一般式
■ (式中B4はC1〜C10−アルキル、ベンシル(ここ
でそのフェニル核は〕・ログンまたはC1〜C6−アル
キルの1〜5個によって置換されていを有する本発明に
よるエーテルとなすことから成るものである。
も関する。すなわち、この製法は、a)式■ を有する適当なオルト、メタおよびパン置換された1−
イミダゾリルメチルベンズアルデヒドをホーナー()l
orner )−エモンス(Emmons )−ウイテ
ソヒ(Wittig)法に従い一般式■(式中R3&!
一般式Iに示される意味2有しそしてa5は01〜C4
−アルキルを意味する)を有するホスホ/酸エステルと
反応させて一般式(式中R5は式Iに示される意味を有
する)を有する本発明による化合物となし、 b)場合により一般式■を有するエノンな還元剤で還元
して一般式V h (式中L3は式Iに示される意味を有する)を有する本
発明によるアルコ−弄となし、リ 場合により式■のア
ルコールをそれらのラセミ化合物の形態でまたは純粋な
鏡像異性体としてカルボン酸の反応性誘導体と反応させ
て一般式■ (式中)15は式■に示される意味を有しセしてE4は
10個までの炭素原子を有する分枝状または分枝してな
い脂肪族アシル基またはベンジルカルボニル−またはベ
ンゾイル−基(ここでそれらのフェニル核はハロゲンま
たは01〜C4−アルキルの1〜3個によって置換され
ていることができる)または基 欠表わす)を有する本発明によるエステルとなし、 d)場合により式Vのフルコールをそれらのラセミ化合
物の形態でまたは純粋な鏡像異性体として適当なハログ
ニド、トシレートまたはメシレートと反応させて一般式
■ (式中B4はC1〜C10−アルキル、ベンシル(ここ
でそのフェニル核は〕・ログンまたはC1〜C6−アル
キルの1〜5個によって置換されていを有する本発明に
よるエーテルとなすことから成るものである。
本発明による方法において出発物質として使用される式
…の1−イミダゾリルメチルベンズアルデヒドを製造す
るには相当するクロロメチルベンズアルデヒドまたはそ
れらのアセタールを塩基の存在下にイミダゾールと反応
させる。
…の1−イミダゾリルメチルベンズアルデヒドを製造す
るには相当するクロロメチルベンズアルデヒドまたはそ
れらのアセタールを塩基の存在下にイミダゾールと反応
させる。
好′ましい実施形を工、o”’、m−およびp−クロロ
メチルベンズアルデヒドのエチレンアセタール欠溶媒と
してのトルエン中塩基として炭酸カリウム7使用して適
当な温度好ましくは還流温度でイミダゾールと反応させ
ることにある。
メチルベンズアルデヒドのエチレンアセタール欠溶媒と
してのトルエン中塩基として炭酸カリウム7使用して適
当な温度好ましくは還流温度でイミダゾールと反応させ
ることにある。
クロロメチルベンズアルデヒドは知られた方法〔例えば
アール・グリス(B、 Grice )およびエル・エ
ヌ・オウエン(L、N、 Owen ) 氏の「リュー
・ケム・ツク(、T、Chem、Soc、 ) 419
63年第1947貞またをエアイ・ダブリュー・ベーカ
ー(1,W・Bak、er )、アイ・ニー・エル・プ
リュー(1,A、L、Br1eux )およびディー・
ノー・サランダース(D、G。
アール・グリス(B、 Grice )およびエル・エ
ヌ・オウエン(L、N、 Owen ) 氏の「リュー
・ケム・ツク(、T、Chem、Soc、 ) 419
63年第1947貞またをエアイ・ダブリュー・ベーカ
ー(1,W・Bak、er )、アイ・ニー・エル・プ
リュー(1,A、L、Br1eux )およびディー・
ノー・サランダース(D、G。
5aunders )氏の[リュー・ケム・ツク(J、
Chem。
Chem。
sac、 ) J 1’956年第404頁参照]と
同様にして製造されうる。
同様にして製造されうる。
式■の0−lm−およびp−(1−イミダゾリルメチル
)ベンズアルデヒドはホーナーーエモンスーウイテイソ
ヒ法に従い一般弐■のホスホン酸エステルと反応させる
、その際好ましい実施形は、弐■のホスホン酸エステル
をジメトキシエタン中塩基としてDBU (1,8−ジ
アザビシクロr5.4.03ウンデス−7−エン)を使
用して室温から還流までの温度で式■のアルデヒドと1
〜36時間反応せしめることにある。
)ベンズアルデヒドはホーナーーエモンスーウイテイソ
ヒ法に従い一般弐■のホスホン酸エステルと反応させる
、その際好ましい実施形は、弐■のホスホン酸エステル
をジメトキシエタン中塩基としてDBU (1,8−ジ
アザビシクロr5.4.03ウンデス−7−エン)を使
用して室温から還流までの温度で式■のアルデヒドと1
〜36時間反応せしめることにある。
弐■のホスホン酸エステルは文献上知られた方法〔例え
ば「リュー・アム・ケム・ツク(J。
ば「リュー・アム・ケム・ツク(J。
Am、 Cham、 ’BOC,) J第88巻第56
54頁(1966年)参照〕vcより製造されうる。
54頁(1966年)参照〕vcより製造されうる。
一般式Vを有するアルコールは、一般式■を有するエノ
ンな場合により水を添加したメタノール、エタノールま
たはエーテル例えばDME 4たはTBF中で好ましく
は一10℃から室温までの渦電で複合金属水素化物好−
ましくはアルカリ金11iytrシナートを用いて還元
する場合にそれらのラセミ化合物の形態で得られる。
ンな場合により水を添加したメタノール、エタノールま
たはエーテル例えばDME 4たはTBF中で好ましく
は一10℃から室温までの渦電で複合金属水素化物好−
ましくはアルカリ金11iytrシナートを用いて還元
する場合にそれらのラセミ化合物の形態で得られる。
式■のアルコールの弐■のエステルへのアシル化は一般
的に慣用の方法でピリジン、トリエチルアミン等のよう
な゛塩基の存在下にアシルーログニド(例えばニコチン
酸クロリド)また&1酸無水物を用いて遂行される。
的に慣用の方法でピリジン、トリエチルアミン等のよう
な゛塩基の存在下にアシルーログニド(例えばニコチン
酸クロリド)また&1酸無水物を用いて遂行される。
式Vのアルコール1式■のエーテルとなすエーテル化は
一般的に慣用の方法で例えばDMFのような適当な溶媒
中で例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下にへ
ログ二ド(例えばベンツルー゛ログニドフ、メシレート
またをエトシレート欠用いて遂行される。
一般的に慣用の方法で例えばDMFのような適当な溶媒
中で例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下にへ
ログ二ド(例えばベンツルー゛ログニドフ、メシレート
またをエトシレート欠用いて遂行される。
個々の反応生成物が後続の反応工程に面接使用されりる
に充分に純粋な形態で得られない場合は、結晶化または
カラム、薄1層または高圧液体クロマトグラフィーによ
る精製が望ましい。
に充分に純粋な形態で得られない場合は、結晶化または
カラム、薄1層または高圧液体クロマトグラフィーによ
る精製が望ましい。
一般式I’Y有する化合物の酸付加塩は適当な無機また
は有機酸の添加により通常一般式■の適当なイミダゾー
ル化合物の溶液に対する溶液の形態で得られる。溶媒と
しては例えば水、アルコールならびに種々のエーテルお
よびエステルが用いられる。
は有機酸の添加により通常一般式■の適当なイミダゾー
ル化合物の溶液に対する溶液の形態で得られる。溶媒と
しては例えば水、アルコールならびに種々のエーテルお
よびエステルが用いられる。
実施例に記載された化合物の他に下記化合物が本発明に
よる方法により製造されうる。
よる方法により製造されうる。
E”−4−エトキシ−1−〔4−(1−イミダゾリルメ
チル)フェニル〕ブドー1−エンー3−オールg−5−
エトキシ−1−〔4−(1−イミダゾリルメチル)フェ
ニル〕ヘン)−1−エン−6−オールE−5−プ゛トキ
シー1−[4−(1−イミダゾリルメチル)フェニル〕
ベントー1−エン−6−オールE−6−ニトキシー1−
[4−(1−イミダゾリルメチル)フェニル〕へキス−
1−エンーs−オンE −/+−エトキシー1−[4−
(1−イミダゾリルメチル)フェニル〕へキス−1−エ
ン−6−オールE−7−メドキシー1−(4−(1−イ
ミダゾリルメチル)フェニルζ〕ヘプトー1−エン−6
−オンE −7−メドキシー1−[4−(1−イミダゾ
リルメチル)フェニル]へ7’)−1−エン−6−オー
ルB−8−メトキシ−1−[4−(1−イミダゾリルメ
チル)フェニル〕オクトー1−エン−6−オン])−8
−メトキシ−1−r4−’(1−イミダゾリルメチル)
フエニη〕オクトー1−エンー3−オールE−5−(1
−イミダゾリル)−1−r’4−(1−イミダゾリルメ
チル)フェニル〕ベントー1−エン・−6−オール E−4,4−ジメチル−4−(1−イミダゾリルノー1
−(4−(1−イミダゾリルメチル)フェニル〕lトー
1−エンー3−オン E−4,4−ツメチル−4−(1−イミダゾリル)−1
−〔4−(1−1ミダゾリルメチル)フェニル〕ブドー
1−二ンー3−オール E−5−<5−クロロフェニル)−1−r4−(1−イ
ミダゾリルメチル)フェニル〕プログー1−エンー3−
オン および E−3−(3−クロロ7エール)−1−r4−(1−イ
ミダゾリルメチル)フェニル〕ンロプー1−エン−6−
オール ならびにこれら化合物および第2表に示されるアルコー
ルのニコチン酸エステル、ベンジルエーテルおよび〔(
3−ピリジル)メチル〕エーテルO 式Iの化合物はトロンボキサンシンセターゼに対する特
異的な抑制作用が顕著でありそしてそれゆえにこれらは
血小板集合傾向障害(高進)を伴り疾患ならびに病理学
的にトロンボキサンレベルが高まった場合、例えば虚血
、狭心症、血栓塞栓性疾患、アテローム性動脈硬化症、
冠状動脈痙牽、不整脈、脳虚血性発作、偏頭痛およびそ
の他の血管性頭痛、心筋梗塞、高血圧、呼吸障害例えば
喘息および無呼吸、炎症性疾患ならびに糖尿病における
微小血管の合併症の予防または治療のための医薬として
使用されうる。
チル)フェニル〕ブドー1−エンー3−オールg−5−
エトキシ−1−〔4−(1−イミダゾリルメチル)フェ
ニル〕ヘン)−1−エン−6−オールE−5−プ゛トキ
シー1−[4−(1−イミダゾリルメチル)フェニル〕
ベントー1−エン−6−オールE−6−ニトキシー1−
[4−(1−イミダゾリルメチル)フェニル〕へキス−
1−エンーs−オンE −/+−エトキシー1−[4−
(1−イミダゾリルメチル)フェニル〕へキス−1−エ
ン−6−オールE−7−メドキシー1−(4−(1−イ
ミダゾリルメチル)フェニルζ〕ヘプトー1−エン−6
−オンE −7−メドキシー1−[4−(1−イミダゾ
リルメチル)フェニル]へ7’)−1−エン−6−オー
ルB−8−メトキシ−1−[4−(1−イミダゾリルメ
チル)フェニル〕オクトー1−エン−6−オン])−8
−メトキシ−1−r4−’(1−イミダゾリルメチル)
フエニη〕オクトー1−エンー3−オールE−5−(1
−イミダゾリル)−1−r’4−(1−イミダゾリルメ
チル)フェニル〕ベントー1−エン・−6−オール E−4,4−ジメチル−4−(1−イミダゾリルノー1
−(4−(1−イミダゾリルメチル)フェニル〕lトー
1−エンー3−オン E−4,4−ツメチル−4−(1−イミダゾリル)−1
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1−二ンー3−オール E−5−<5−クロロフェニル)−1−r4−(1−イ
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オン および E−3−(3−クロロ7エール)−1−r4−(1−イ
ミダゾリルメチル)フェニル〕ンロプー1−エン−6−
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ルのニコチン酸エステル、ベンジルエーテルおよび〔(
3−ピリジル)メチル〕エーテルO 式Iの化合物はトロンボキサンシンセターゼに対する特
異的な抑制作用が顕著でありそしてそれゆえにこれらは
血小板集合傾向障害(高進)を伴り疾患ならびに病理学
的にトロンボキサンレベルが高まった場合、例えば虚血
、狭心症、血栓塞栓性疾患、アテローム性動脈硬化症、
冠状動脈痙牽、不整脈、脳虚血性発作、偏頭痛およびそ
の他の血管性頭痛、心筋梗塞、高血圧、呼吸障害例えば
喘息および無呼吸、炎症性疾患ならびに糖尿病における
微小血管の合併症の予防または治療のための医薬として
使用されうる。
本発明による化合物は種々の容管、例えば腎臓の領域ま
たは大腸炎または「炎症性腸疾患」における胃腸領域に
おけるトロンがキサンレベルの高まつ九疾患に好都合な
影響乞及はす。その上これら化合物は腫瘍細胞の増殖を
遅くするかまたは妨げる。
たは大腸炎または「炎症性腸疾患」における胃腸領域に
おけるトロンがキサンレベルの高まつ九疾患に好都合な
影響乞及はす。その上これら化合物は腫瘍細胞の増殖を
遅くするかまたは妨げる。
これら化合物は一日量(LO1η勺〜10シ勺好ましく
は[11ay/に9〜5シ勺、そして−同量α011+
vAg〜Z511Ig/に9好ましくはαI W/に9
〜z、5q/に9で投与されうる。
は[11ay/に9〜5シ勺、そして−同量α011+
vAg〜Z511Ig/に9好ましくはαI W/に9
〜z、5q/に9で投与されうる。
アラキドン鐵代謝産物は多数の生理学的および病理生理
学的過程に関与している。血管の緊張調節および血小板
集合の調節においてプロスタサイクリン(PGI2)お
よびトロンボキサンA2(TXA2)は決定的な役割を
果している。優生的に血管の内皮細胞中でプロスタグラ
ンソンエンドペルオキシド)12 (PGI2 )から
生成されるプロスタサイクリンは血管拡張作用火しそし
て血小板の集合を阻止する。プロスタグランソンエンド
ペルオキシFのプロスタサイクリンへの変換は酵素プロ
スタサイクリンシンセターゼにより触媒される。トロン
ボキサンA2はプロスタサイクリンの生理学的拮抗体で
ある。このものは主に血小板中でPGI2から生成され
る。酵素トロンデキサンシンセターゼはこの反応を触媒
する。
学的過程に関与している。血管の緊張調節および血小板
集合の調節においてプロスタサイクリン(PGI2)お
よびトロンボキサンA2(TXA2)は決定的な役割を
果している。優生的に血管の内皮細胞中でプロスタグラ
ンソンエンドペルオキシド)12 (PGI2 )から
生成されるプロスタサイクリンは血管拡張作用火しそし
て血小板の集合を阻止する。プロスタグランソンエンド
ペルオキシFのプロスタサイクリンへの変換は酵素プロ
スタサイクリンシンセターゼにより触媒される。トロン
ボキサンA2はプロスタサイクリンの生理学的拮抗体で
ある。このものは主に血小板中でPGI2から生成され
る。酵素トロンデキサンシンセターゼはこの反応を触媒
する。
TXA2は血小板の集合作用乞しそして血管狭窄を来す
。知られる限りでは、トロンボキサンは人体の中で最も
強力な血管狭窄剤−i4る〔ニー・ジー −/−−マン
(A、()、 Herman )、ビー・エムTゴンフ
ツテ(P、M、’ Vonhoutte )、エッチ・
デノリン(■コ、 Det+01in ) およびエ
ゴ・グーセンズ(A。
。知られる限りでは、トロンボキサンは人体の中で最も
強力な血管狭窄剤−i4る〔ニー・ジー −/−−マン
(A、()、 Herman )、ビー・エムTゴンフ
ツテ(P、M、’ Vonhoutte )、エッチ・
デノリン(■コ、 Det+01in ) およびエ
ゴ・グーセンズ(A。
(J(’1OriBenB )氏の[カーデイオパスキ
ュジー・7アーマコロジー・オプ・デ・ゾロスタグラン
ノンズ(Cardiovascular Pharma
cology of theProstaglandi
ns ) Jラベンープレス(Raven Press
)発行、ニューヨーク(NewYork) 1982
年参照〕。
ュジー・7アーマコロジー・オプ・デ・ゾロスタグラン
ノンズ(Cardiovascular Pharma
cology of theProstaglandi
ns ) Jラベンープレス(Raven Press
)発行、ニューヨーク(NewYork) 1982
年参照〕。
ゾr−1スクサイクリンとトロンボキサンA2との間の
不均衡は病理生理学的状況をもたらす。それゆえトロン
ボキサン優勢ゆえの均衡のずれは血小板集合および血管
痙w1.ヲ生じ、ならびにアテローム性血栓症への傾向
増大6生ずる〔「ランセット(Lanceすj1977
年第479頁、「サイエ:/ス(Science、)
J 1976年第1135頁、「アメル・ジエー・カー
デイオロノ−(Amer、 J、 Cardiolog
y)J第41巻第787頁(1978年)および[ラン
セン) J 1977年第1216頁参照〕。実験的な
アテローム性動脈硬化症においてはPC)I 2形成が
抑制されそしてTXA2形成が高められる〔[ブロスタ
グ2ンノンズ(Prostaglandins ) J
第14巻第1025頁および第1035頁(1977年
)参照]。
不均衡は病理生理学的状況をもたらす。それゆえトロン
ボキサン優勢ゆえの均衡のずれは血小板集合および血管
痙w1.ヲ生じ、ならびにアテローム性血栓症への傾向
増大6生ずる〔「ランセット(Lanceすj1977
年第479頁、「サイエ:/ス(Science、)
J 1976年第1135頁、「アメル・ジエー・カー
デイオロノ−(Amer、 J、 Cardiolog
y)J第41巻第787頁(1978年)および[ラン
セン) J 1977年第1216頁参照〕。実験的な
アテローム性動脈硬化症においてはPC)I 2形成が
抑制されそしてTXA2形成が高められる〔[ブロスタ
グ2ンノンズ(Prostaglandins ) J
第14巻第1025頁および第1035頁(1977年
)参照]。
それゆえトロンがキサンA2は種々の狭心症、心筋梗塞
形成、急性心臓死および卒中発作と結びついている[r
)ロン1・ヘモスタシス(T’nromb。
形成、急性心臓死および卒中発作と結びついている[r
)ロン1・ヘモスタシス(T’nromb。
Haamostasis ) J第68巻第132頁(
1977年)および「プレートレツッ、プロスタグラン
ジンズ・アンド・カーデイオパスキュジー・システム(
Platelets、 Prostaglandins
and Cardiovascular8ystem
) Jフィレンツェ、1984年2月、参照〕。
1977年)および「プレートレツッ、プロスタグラン
ジンズ・アンド・カーデイオパスキュジー・システム(
Platelets、 Prostaglandins
and Cardiovascular8ystem
) Jフィレンツェ、1984年2月、参照〕。
pG12.々XA2の不均衡が冨与因子として見做され
るもう一つの分野は偏頭痛である。偏頭痛は脳内および
脳外血流変化、特に頭痛出現の前に起こる脳血流の減少
および続く頭痛期の間の両皿管領域における拡張と結び
ついている。偏頭病患名の血小板は正常な個体のそれよ
り大きい集合傾向ケ有する〔[ジェー・クリ7・パソル
(’、T、 clin、 Pathol、 ) J第2
4巻第250頁(1971年)、1ジエー・ヘンドエイ
ク(J、 Headache ) J第17巻第101
頁(1977年)および「ランセット(Lancet
) J 1978年第501頁参照〕。
るもう一つの分野は偏頭痛である。偏頭痛は脳内および
脳外血流変化、特に頭痛出現の前に起こる脳血流の減少
および続く頭痛期の間の両皿管領域における拡張と結び
ついている。偏頭病患名の血小板は正常な個体のそれよ
り大きい集合傾向ケ有する〔[ジェー・クリ7・パソル
(’、T、 clin、 Pathol、 ) J第2
4巻第250頁(1971年)、1ジエー・ヘンドエイ
ク(J、 Headache ) J第17巻第101
頁(1977年)および「ランセット(Lancet
) J 1978年第501頁参照〕。
糖尿病患者ではプロスタサイクリンとトロンボキサンA
2と゛の間の不均衡は微小血管性合併症の原因であると
見なされる。糖尿病患者の血小板な工TXB 2および
マロンソアルデヒド量を増大させる〔シンポジウム[ダ
イアビーテス・アンド・トロンボーシスーイングリケー
ションズ・フォア・セラビー(Diabetes an
d Thrombosis −Imp−11,cati
ons for Herapy ) J大笑帝国リード
(Leeds ) 1979年4月、参照〕、さらに−
実験的に生成された糖尿病ラットで血管グロスタサイク
リン生成が抑制されそして血小板からのTXA2合成が
高められることが示された〔第4回国際プロスタグラン
ジン会議(■、InternationalProst
aglandin Conference )、ワシン
トンD、0.1979年5月、参照〕。
2と゛の間の不均衡は微小血管性合併症の原因であると
見なされる。糖尿病患者の血小板な工TXB 2および
マロンソアルデヒド量を増大させる〔シンポジウム[ダ
イアビーテス・アンド・トロンボーシスーイングリケー
ションズ・フォア・セラビー(Diabetes an
d Thrombosis −Imp−11,cati
ons for Herapy ) J大笑帝国リード
(Leeds ) 1979年4月、参照〕、さらに−
実験的に生成された糖尿病ラットで血管グロスタサイク
リン生成が抑制されそして血小板からのTXA2合成が
高められることが示された〔第4回国際プロスタグラン
ジン会議(■、InternationalProst
aglandin Conference )、ワシン
トンD、0.1979年5月、参照〕。
非ステロイP系消炎剤&X’ PGG2を介するアラキ
ドン酸のPGE1への変換を触媒するシクロオキシゲナ
ーゼな抑制する。それゆえこれらはトロンボキサン生合
成のみならずプロスタサイクリンの生合成にも関与する
。それゆえTXA 2の生成をTXA2−シンセターゼ
の封鎖により特異的に抑制しそしてプロスタサイクリン
経路に影響を及ぼさない化合物がより価値があろう。
ドン酸のPGE1への変換を触媒するシクロオキシゲナ
ーゼな抑制する。それゆえこれらはトロンボキサン生合
成のみならずプロスタサイクリンの生合成にも関与する
。それゆえTXA 2の生成をTXA2−シンセターゼ
の封鎖により特異的に抑制しそしてプロスタサイクリン
経路に影響を及ぼさない化合物がより価値があろう。
ツレゆえ式Iの化合物はトロンボキサンシン七ターゼの
抑制ケ要求する前記した疾患の予防ま7’Cは治療に適
する。
抑制ケ要求する前記した疾患の予防ま7’Cは治療に適
する。
式Iの化合物は種々の投薬形態、例えば錠剤、カプセル
または液体の形態で経口で、または坐薬の形態で直腸か
ら、または非経口的に、皮下からあるいは筋肉から投与
嘔れ、その際緊急の場合は静脈投与が好ましい。
または液体の形態で経口で、または坐薬の形態で直腸か
ら、または非経口的に、皮下からあるいは筋肉から投与
嘔れ、その際緊急の場合は静脈投与が好ましい。
本発明による式Iの化合物は遊離塩基としてまたはそれ
らの生理学的に受容しうる無機または有機酸付加塩の形
態で使用されうる。遊離塩基および酸付加塩はそれらの
水性の溶液または懸濁液の形態でまたは薬理学的に受答
しうる有機溶媒例えば1価または多価アルコール例えば
エタノール、エチレングリコールまたはグリセリン中、
トリアセチン中、アルコール−アセトアルデヒド−ジア
セタール混合物、油状物例えにヒマワリ油または肝油、
エーテル例えばジエチレングリコールジメチルエーテル
またはポリエーテル例えばポリエチレングリコール’F
lるいはまた他の薬理学的に受容しうる友合体担体例エ
ハポリビニルビロリドンの存在下に溶解まfI:、は懸
濁させて使用されうる。
らの生理学的に受容しうる無機または有機酸付加塩の形
態で使用されうる。遊離塩基および酸付加塩はそれらの
水性の溶液または懸濁液の形態でまたは薬理学的に受答
しうる有機溶媒例えば1価または多価アルコール例えば
エタノール、エチレングリコールまたはグリセリン中、
トリアセチン中、アルコール−アセトアルデヒド−ジア
セタール混合物、油状物例えにヒマワリ油または肝油、
エーテル例えばジエチレングリコールジメチルエーテル
またはポリエーテル例えばポリエチレングリコール’F
lるいはまた他の薬理学的に受容しうる友合体担体例エ
ハポリビニルビロリドンの存在下に溶解まfI:、は懸
濁させて使用されうる。
適当なありうる製剤としては慣用の医薬上の注入または
注射溶液、および錠剤、ならびに局所使用のための製剤
例えばクリーム、乳剤、坐薬またはエーロゾルがあけら
れる。
注射溶液、および錠剤、ならびに局所使用のための製剤
例えばクリーム、乳剤、坐薬またはエーロゾルがあけら
れる。
実施例 1a
4−(1−イミダゾリルメチル)ベンズアルデヒドエチ
レンアセタール 4−クロロメチルベンズアルデヒドエチレンアセタール
5 A F (0,27モル)、イミダゾール2 Of
(0,29モル)および炭酸カリウム70f (0,
5モル)をトルエン80〇−中攪拌下に2時間還流加熱
した。冷却後約500meの水を加えそして室温で激し
く15分間攪拌した。相火分離しそして水相ントルエン
で2回抽出した。
レンアセタール 4−クロロメチルベンズアルデヒドエチレンアセタール
5 A F (0,27モル)、イミダゾール2 Of
(0,29モル)および炭酸カリウム70f (0,
5モル)をトルエン80〇−中攪拌下に2時間還流加熱
した。冷却後約500meの水を加えそして室温で激し
く15分間攪拌した。相火分離しそして水相ントルエン
で2回抽出した。
合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶1
J4を真空下に除去すると帯黄色油状物が得られ、この
ものな短いシリカゲルカラムでクロマトグラフィーした
(クロロホルム/メタノール=10:1)。収量:帯黄
色油状物d4.5f(0,192モル、71チ)。
J4を真空下に除去すると帯黄色油状物が得られ、この
ものな短いシリカゲルカラムでクロマトグラフィーした
(クロロホルム/メタノール=10:1)。収量:帯黄
色油状物d4.5f(0,192モル、71チ)。
IH−NMR(cDct3.60hfHz )δ=4.
0 (rn 、 4H。
0 (rn 、 4H。
−0cH2(:H2o・−)、5.1 (s 、 2B
、 −CH2−)、5.8(s、IH。
、 −CH2−)、5.8(s、IH。
メチ7− H)、6.8〜7.7 (m 、 7B 、
芳香族性H〕1b : 1aと同様にして2−(1−イ
ミダゾリルメチル)ベンズアルデヒドエチレンアセター
ルが得られる。
芳香族性H〕1b : 1aと同様にして2−(1−イ
ミダゾリルメチル)ベンズアルデヒドエチレンアセター
ルが得られる。
’ H−NMR(CDCl2 、60MHz )δ=4
.0 (m 、 4H。
.0 (m 、 4H。
−0CR2C)120− )、5.2 (s 、2B
、 −CH2−)、5.7(s、1H。
、 −CH2−)、5.7(s、1H。
メチン−H)、6.7〜7.9(m、 7B、芳香族性
H)1c:iaと同様にして3−(1−イミダゾリルメ
チル)ベンズアルデヒドエチレンアセタールが得られる
。
H)1c:iaと同様にして3−(1−イミダゾリルメ
チル)ベンズアルデヒドエチレンアセタールが得られる
。
’H−NMR(CDCLs、60MEz): δ=4.
1 (m 、 4B 。
1 (m 、 4B 。
−0C)(2CH20−)、5.0 (S 、 2B
、 −C)12− )、5.8(s+1H。
、 −C)12− )、5.8(s+1H。
メチy−H)、6.7〜Z7 (m r 7 H#芳香
族性H)実施例 2a 4−(1−イミダゾリルメチル)ベンズアルデヒドの調
製 4−(1−イミダゾリルメチル)ベンズアルデヒドエチ
レンアセタール44.5 t (0,192モル〕ン1
N水性塩酸45〇−中室源で6.5時間攪拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し塩化す)IJウム欠
飽和しそしてトルエンで6回抽出した。合一した有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去す
るとアルデヒド27.1f(0,146モル、76%)
が帯黄色油状物として得られた。
族性H)実施例 2a 4−(1−イミダゾリルメチル)ベンズアルデヒドの調
製 4−(1−イミダゾリルメチル)ベンズアルデヒドエチ
レンアセタール44.5 t (0,192モル〕ン1
N水性塩酸45〇−中室源で6.5時間攪拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し塩化す)IJウム欠
飽和しそしてトルエンで6回抽出した。合一した有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去す
るとアルデヒド27.1f(0,146モル、76%)
が帯黄色油状物として得られた。
IR(フィルム): 1700cm−1(s、カルボニ
ル)δ−5,2(s 、 2 B 、 −CB2− )
、6.8〜7.9 (m 、 7H。
ル)δ−5,2(s 、 2 B 、 −CB2− )
、6.8〜7.9 (m 、 7H。
芳香族性H)、9.9(s、IE、−CHo)2b:2
aと同様にして2−(1−イミダゾリルメチル)ベンズ
アルデヒドが得られる。
aと同様にして2−(1−イミダゾリルメチル)ベンズ
アルデヒドが得られる。
1)(−N野(CD(43、CDCLS )δ=5.5
5(s、2I(。
5(s、2I(。
−CH2−)、6.8〜Z9 (m + 7 H、芳香
族性H)、9.9(s、 IB、 −C)10 ) 2C: 2aと同様にして3−(1−イミダゾリルメチ
ル)ベンズアルデヒドが得られる。
族性H)、9.9(s、 IB、 −C)10 ) 2C: 2aと同様にして3−(1−イミダゾリルメチ
ル)ベンズアルデヒドが得られる。
1B −NMl’l (CD0L5.60MHz )δ
=5.5(s、2)1゜−CH2,−)、6.7〜7.
9 (m 、 7)1 、芳香族性H)、9.8(s、
IB、−CHo ) 実施例 6 2−オキソ−3−ペンチルオキシグロノ9ンホスホン酸
ツメチルエステル アルゴン気流の下乾燥テトラヒドロフラン200ゴ中に
メタンホスホン酸ツメチルエステル25.6f(α2モ
ル)を、IJOえた。2個の滴下ロート中にそれぞれヘ
キサン中の1.6モルブチルリチウム浴液250m(0
,4モル)およびテトラヒドロフラン中の2−ペンチル
オキシ酢酸メチk 、ln ステル32.04 f (
a 2−eル) f)fiA液100−を入れた。次に
−70〜−65℃でブチルリチウム浴液12511+7
!、そしてその直後にエステル溶液50m1−滴下した
。−70’Cで1時間攪拌しそして続いてさらにブチル
リチウム浴液66tntおよびエステル浴1fL2St
dχ−70℃で滴下しそしてこの温度で1時間攪拌せし
めた。終りに残るブチルリチウム溶液62−およびエス
テル浴液25+dFr’同じ温度で滴下しそして2時間
攪拌した。ドライアイス中−佼装置せしめた。後処理に
はこの溶液を0〜5℃で2N水性塩酸約160−を用い
てPH5に調整しそして次に回転蒸発器でTHF Y除
去した。残留物な飽和塩化ナトリウム水浴液中にとりそ
して酢酸エステルで4回抽出した。合一した酢酸エチル
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒火真空下に除去し
そして分留するとホスホネート37. Of (0,1
47モル、75%)が無色液体として得られた。沸点1
30〜b IF+ (フィルム) : 1730cIFL−1(s
、カルボニル)’H−NMR(60M)3z 、 C
DCLS ) :δ=0.8〜1.8 (m 19 H
、−(CH2)scH5)、Al6(d、J=22Hz
、2H。
=5.5(s、2)1゜−CH2,−)、6.7〜7.
9 (m 、 7)1 、芳香族性H)、9.8(s、
IB、−CHo ) 実施例 6 2−オキソ−3−ペンチルオキシグロノ9ンホスホン酸
ツメチルエステル アルゴン気流の下乾燥テトラヒドロフラン200ゴ中に
メタンホスホン酸ツメチルエステル25.6f(α2モ
ル)を、IJOえた。2個の滴下ロート中にそれぞれヘ
キサン中の1.6モルブチルリチウム浴液250m(0
,4モル)およびテトラヒドロフラン中の2−ペンチル
オキシ酢酸メチk 、ln ステル32.04 f (
a 2−eル) f)fiA液100−を入れた。次に
−70〜−65℃でブチルリチウム浴液12511+7
!、そしてその直後にエステル溶液50m1−滴下した
。−70’Cで1時間攪拌しそして続いてさらにブチル
リチウム浴液66tntおよびエステル浴1fL2St
dχ−70℃で滴下しそしてこの温度で1時間攪拌せし
めた。終りに残るブチルリチウム溶液62−およびエス
テル浴液25+dFr’同じ温度で滴下しそして2時間
攪拌した。ドライアイス中−佼装置せしめた。後処理に
はこの溶液を0〜5℃で2N水性塩酸約160−を用い
てPH5に調整しそして次に回転蒸発器でTHF Y除
去した。残留物な飽和塩化ナトリウム水浴液中にとりそ
して酢酸エステルで4回抽出した。合一した酢酸エチル
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒火真空下に除去し
そして分留するとホスホネート37. Of (0,1
47モル、75%)が無色液体として得られた。沸点1
30〜b IF+ (フィルム) : 1730cIFL−1(s
、カルボニル)’H−NMR(60M)3z 、 C
DCLS ) :δ=0.8〜1.8 (m 19 H
、−(CH2)scH5)、Al6(d、J=22Hz
、2H。
P−CD2− )、A47(t、J=6Hz、2H,−
0CH2−)、3w75(d、J=11Hz、、6H,
−0CH3)、4.1(s。
0CH2−)、3w75(d、J=11Hz、、6H,
−0CH3)、4.1(s。
2 H、−CH2−)
実施例3と同様にして弐■のホスホネートが得られる。
出発物質として使用されるエステルは実質的に文献上知
られているかま7’CG工知られた方法と同様にして製
造される。
られているかま7’CG工知られた方法と同様にして製
造される。
実施例 4a
E−4−ペンチルオキシ−1−〔4−(1−イミダゾリ
ルメチル)フェニル〕ブドー1−エン−6−オン 2−オキソ−3−ペンチルオキシプロパンホスホン酸ジ
メチルエステル2tC7,95ミリモル)、4−(1−
イミダゾリルメチル)ベンズアルデヒド1.7 f (
9,15ミリモル)およびDBUl、35f(a74ミ
リモル)をジメト中室上タン150−中室温で61時間
攪拌した。シリカゲルでF遇しセして洛媒を真空下に除
去した。シリカゲルでクロマトグラフィー(クロロホル
ム/メタノール/25チ水性NHs =2 o/ Il
o、2 )すると帯黄色油状物として1.5 f (4
,80ミリモル。
ルメチル)フェニル〕ブドー1−エン−6−オン 2−オキソ−3−ペンチルオキシプロパンホスホン酸ジ
メチルエステル2tC7,95ミリモル)、4−(1−
イミダゾリルメチル)ベンズアルデヒド1.7 f (
9,15ミリモル)およびDBUl、35f(a74ミ
リモル)をジメト中室上タン150−中室温で61時間
攪拌した。シリカゲルでF遇しセして洛媒を真空下に除
去した。シリカゲルでクロマトグラフィー(クロロホル
ム/メタノール/25チ水性NHs =2 o/ Il
o、2 )すると帯黄色油状物として1.5 f (4
,80ミリモル。
60チ)が得られ、このものは冷蔵庫中で凝固した。融
点65〜66℃。
点65〜66℃。
Bf=0.5
IEI (フィルム) : 1690 cm−’ (S
)、1610(S)1H−NMR(CDC/s 、 6
0MHz )δ=0.7〜2.0 (m 、 9B。
)、1610(S)1H−NMR(CDC/s 、 6
0MHz )δ=0.7〜2.0 (m 、 9B。
アルキル−H)、3.5 (t 、 2H、−0CH2
−)、4,2(s 、 2 H,−0CCH20−)、
5.2 (s 、 2 H、Pi−CH2−Ar)、6
.7〜8.0 (m 、 9H、芳香族性−B、および
ビニル性−Hl) 実施例4aと同様にしてさらになかんずく第1表に示さ
れる実施例4b〜4vの化合物が得られる。
−)、4,2(s 、 2 H,−0CCH20−)、
5.2 (s 、 2 H、Pi−CH2−Ar)、6
.7〜8.0 (m 、 9H、芳香族性−B、および
ビニル性−Hl) 実施例4aと同様にしてさらになかんずく第1表に示さ
れる実施例4b〜4vの化合物が得られる。
実施例 5a
E−4−ペンチルオキシ−1−[4−(1−イミダゾリ
ルメチル)フェニル17’)−1−エン−6−オール 4aで得られたエノン500mL!(1,60ミリモル
)にメタノール10Tnt中氷隋下に水素化硼素ナトリ
ウム61■(1,61ミリモル)欠加えた。水冷下に1
時間攪拌し、反応混合物を真空下に#縮し、残留物に水
欠加えそして1N塩酸を用いてpd7に調整した。水浴
液に塩化ナトリウムン飽和しそして酢酸エチルで4回抽
出した。
ルメチル)フェニル17’)−1−エン−6−オール 4aで得られたエノン500mL!(1,60ミリモル
)にメタノール10Tnt中氷隋下に水素化硼素ナトリ
ウム61■(1,61ミリモル)欠加えた。水冷下に1
時間攪拌し、反応混合物を真空下に#縮し、残留物に水
欠加えそして1N塩酸を用いてpd7に調整した。水浴
液に塩化ナトリウムン飽和しそして酢酸エチルで4回抽
出した。
合一した有機相を飽和塩化すトリウム浴叡を用いて洗滌
し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒ン真空下に除
去すると無色油状物400■(1,27ミリモル、79
%)が得られた。
し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒ン真空下に除
去すると無色油状物400■(1,27ミリモル、79
%)が得られた。
帖: Ll、 30 (cHcts7メタノール/25
チ水性 NE3=20/1/a2 ) IR(フィルム) 5250m−’ (s)’ E−
NMR(CDCl2 * 60MHz )δ=0.(S
〜2.CL(品、9H。
チ水性 NE3=20/1/a2 ) IR(フィルム) 5250m−’ (s)’ E−
NMR(CDCl2 * 60MHz )δ=0.(S
〜2.CL(品、9H。
アルキル−H)、2.7(巾広、IH,OH)、五6〜
五8(m 、 4 H、−7CH20CH2−)、4−
2〜4−7 (m r I H*メチ7− H)、5.
1 (s 、 2H、N−CF2−Ar )、6.o〜
7.6(m、qx*、芳香族性−Hおよびビニル性−H
)実施例5aと同様にして他のなかんずく第2表に示さ
れる実施例5b〜5jの化合物が得られる。
五8(m 、 4 H、−7CH20CH2−)、4−
2〜4−7 (m r I H*メチ7− H)、5.
1 (s 、 2H、N−CF2−Ar )、6.o〜
7.6(m、qx*、芳香族性−Hおよびビニル性−H
)実施例5aと同様にして他のなかんずく第2表に示さ
れる実施例5b〜5jの化合物が得られる。
実施例 6a
K−4−ペンチルオキシ−3−(3−ピリジルカルボニ
ルオキシ)−1−[4−(1−イミダゾリルメチル)フ
ェニル〕ブドー1−エン E−4−ペンチルオキシ−1−(4−(1−イミダゾリ
ルメチル)フェニル〕ブドー1−工ンー3−オール(5
a) 4001j9(1,5ミリモル)y!−乾燥ビリ
ジン10ゴ中に溶解させそして3−ピリジンカルがン酸
クロリドー塩酸塩409■(1,5ミリモル)7加えた
。室温で8時間攪拌せしめ、溶媒欠真空下に実質的に除
去しそして残留物な飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とメ
チレンクロリドとの間に分配した。水相ンメチレンクロ
リドで2回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を真空下に除去し、シリカゲルでクロ
マトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=10 :
1、′Bf=α20)するとエステル6a3B01Ng
(0,91ミリモル、70%)が無色油状物として得ら
れた。
ルオキシ)−1−[4−(1−イミダゾリルメチル)フ
ェニル〕ブドー1−エン E−4−ペンチルオキシ−1−(4−(1−イミダゾリ
ルメチル)フェニル〕ブドー1−工ンー3−オール(5
a) 4001j9(1,5ミリモル)y!−乾燥ビリ
ジン10ゴ中に溶解させそして3−ピリジンカルがン酸
クロリドー塩酸塩409■(1,5ミリモル)7加えた
。室温で8時間攪拌せしめ、溶媒欠真空下に実質的に除
去しそして残留物な飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とメ
チレンクロリドとの間に分配した。水相ンメチレンクロ
リドで2回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を真空下に除去し、シリカゲルでクロ
マトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=10 :
1、′Bf=α20)するとエステル6a3B01Ng
(0,91ミリモル、70%)が無色油状物として得ら
れた。
IR(フィルム)=1720cIrL (Slエステル
カルボニル) ’H−NMR(60MEz 、 CDCl2 ) :δ
=α70〜1.8(m g q Hlアルキル−H)、
AS〜3.8(m、4H。
カルボニル) ’H−NMR(60MEz 、 CDCl2 ) :δ
=α70〜1.8(m g q Hlアルキル−H)、
AS〜3.8(m、4H。
−CH20C)12−)、5.1 (8、2)1 、
N−CD2 )、5.8〜9.4(m、14B、メチン
−H1芳香族性Hおよびオレフィン性H) 実施例6aと同様にしてさらになかんずく第3表に示さ
れる実施例6b〜6eの化合物が得られた。
N−CD2 )、5.8〜9.4(m、14B、メチン
−H1芳香族性Hおよびオレフィン性H) 実施例6aと同様にしてさらになかんずく第3表に示さ
れる実施例6b〜6eの化合物が得られた。
実施例 7a
E−4−ペンチルオキシ−1−[4−(1−イミダゾリ
ルメチル)フェニル〕ブ)−1−エン−6−イル−ベン
ジルエーテル6 55 % NaH分散物70q(1,6ミリモル)を乾
燥ツメチルホルムアミド3−中に加えた。これに室温で
DMF3fnI!、中の前記5aで得られたアルコール
360771p (1,1ミリモル)を加えそして次に
少量のDMF中のベンジルクロリド152巧(1,2ミ
リモル)を加えた。室温で18時間攪拌し、水欠加えそ
してトルエンで6回抽出した。
ルメチル)フェニル〕ブ)−1−エン−6−イル−ベン
ジルエーテル6 55 % NaH分散物70q(1,6ミリモル)を乾
燥ツメチルホルムアミド3−中に加えた。これに室温で
DMF3fnI!、中の前記5aで得られたアルコール
360771p (1,1ミリモル)を加えそして次に
少量のDMF中のベンジルクロリド152巧(1,2ミ
リモル)を加えた。室温で18時間攪拌し、水欠加えそ
してトルエンで6回抽出した。
合一シたトルエン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、浴媒
ン真空下に除去しそしてシリカゲルでクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル)するとベンジルエーテル6a 200
■(0,5ミリモル、45%)が無色液体として得られ
た(薄層クロマトダラフイー、酢酸エチル/CE3oB
=10:1゜1:+(、== U、 56 )。
ン真空下に除去しそしてシリカゲルでクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル)するとベンジルエーテル6a 200
■(0,5ミリモル、45%)が無色液体として得られ
た(薄層クロマトダラフイー、酢酸エチル/CE3oB
=10:1゜1:+(、== U、 56 )。
1)1−NM、R,(60MHz 、CDC15):δ
=0.66〜2.0(m 、 9 B 、 −(CH2
)3CH5)、3.3 ′5〜3.66 (m 。
=0.66〜2.0(m 、 9 B 、 −(CH2
)3CH5)、3.3 ′5〜3.66 (m 。
4)、1、−、I」2COC)12−)、3.93〜4
.41 (m、 IH,メチン−)] )、4.58
(d 、 218 、−0CH2−Ph )、5.08
(s 、 2B 、 lm−CB2−Ph、)、−5,
9〜7.6 (m 、 14B 。
.41 (m、 IH,メチン−)] )、4.58
(d 、 218 、−0CH2−Ph )、5.08
(s 、 2B 、 lm−CB2−Ph、)、−5,
9〜7.6 (m 、 14B 。
芳香族性11 およびオレフィン性H)実施例7aと同
様にしてさらになかんずく第4表に示される実施例7b
〜7fの化合物が得られた。
様にしてさらになかんずく第4表に示される実施例7b
〜7fの化合物が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有する化合物。ここで上式中R^1およびR^2は一
緒になつてカルボニル基を表わすか、またはR^1が水
素でありそしてR^2が基−OR^4〔ここでR^4は
水素であるかまたは a)10個までの炭素原子を有する分枝状または分枝し
てない脂肪族アシル基、 b)ベンジルカルボニル基またはベンゾイル基(ここで
それらのフエニル基は未置換で あるかまたはハロゲンまたはC_1〜C_4−アルキル
の1〜3個によつて置換されている)、c)基 ▲数式、化学式、表等があります▼ d)1〜10個の炭素原子を有する分枝状または分枝し
てないアルキル、 e)ベンジル基(ここでそのフェニル核は未置換である
かまたはハロゲンまたはC_1〜C_4−アルキルの1
〜3個によつて置換されて いる)、または f)基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である〕を表わし、 R^3はフェニル基(これはその核がハロゲン、トリフ
ルオロメチルおよび/または、それぞれ1〜4個の炭素
原子を有するアルキルまたはアルコキシの1〜3個によ
つて置換されていることができる)、3〜8個の炭素原
子を有する環状脂肪族基、8個までの炭素原子を有する
直鎖状または分枝状アルキル基、3〜8個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝状の不飽和脂肪族炭化水素基〔
ここでこれら脂肪族基はそれら自身 a)10個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状
アルコキシ基または6個までの 炭素原子を有するシクロアルコキシ基また は3〜6個の炭素原子を有する直鎖または 分枝状アルケニルオキシまたはアルキニル オキシ基、 b)ハロゲン、3〜7個の炭素原子を有するシクロアル
キル、未置換のフェニル−、α −またはβ−チエニル−またはα−または β−フリル−基またはそれら自身その核が ハロゲン、トリフルオロメチルおよび/ま たは1〜6個の炭素原子を有するアルキル またはアルコキシの1〜3個によつて置換 されたフェニル−、チエニル−またはフリ ル−基、 c)未置換のフェノキシ−、α−またはβ−チエニルオ
キシ−または3〜7個の炭素原 子を有するシクロアルコキシ−基またはそ の核がハロゲン、トリフルオロメチルおよ び/またはそれぞれ1〜6個の炭素原子を 有するアルキルまたはアルコキシの1〜3 個によつて置換されているここにあげた基 の一種類、または d)ヘテロアリール基、 によつて置換されていることができる〕であるものとす
る。 2)R^1およびR^2が一緒になつてカルボニル基で
あるかまたはR^1が水素でありそしてR^2が基−O
R^4〔ここでR^4は水素であるかまたはa)6個ま
での炭素原子を有する分枝状または分枝してないアルカ
ノイル基、 b)ベンジルカルボニル基またはベンゾイル基(ここで
それらのフェニル核は未置換で あるかまたは弗素、塩素またはメチルの1 個によつて置換されている)、 c)基 ▲数式、化学式、表等があります▼ d)1〜6個の炭素原子を有する分枝状または分枝して
ないアルキル、 e)ベンジル基(ここでそのフェニル核は未置換である
かまたは塩素、弗素またはメチ ルの1個によつて置換されている)、またはf)基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である〕を表わし、そして R^3が3〜8個の炭素原子を有する環状脂肪族基、8
個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル
基、3〜8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の
不飽和脂肪族炭化水素基(ここでこれらの脂肪族基はそ
れら自身a)6個までの炭素原子を有する直鎖状または
分枝状アルコキシ基または6個までの炭素原子を有する
シクロアルコキシ基または3〜6個の炭素原子を有する
直鎖または分枝状 アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基、b)3〜
7個の炭素原子を有するシクロアルキル、未置換のフェ
ニル−、α−またはβ−チエニル−またはα−またはβ
−フリル−基、 c)未置換のフェノキシ−、α−またはβ−チエニルオ
キシ−または3〜7個の炭素原 子を有するシクロアルコキシ−基またはそ の核がハロゲン、トリフルオロメチルおよ び/またはそれぞれ1〜4個の炭素原子を 有するアルキルまたはアルコキシの1〜3 個によつて置換されているここにあげた基 の一種類、または d)ヘテロアリール基、 によつて置換されていることができる)である前記特許
請求の範囲第1項記載の式 I を有する化合物。 3)R^1およびR^2が一緒になつてカルボニル基で
あるかまたはR^1が水素でありそしてR^2が基−O
R^4(ここでR^4は水素、ベンジル、1〜6個の炭
素原子を有するアルキルまたは基▲数式、化学式、表等
があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります
▼を表わす)を表わし、 R^3が3〜8個の炭素原子を有する環状脂肪族基、8
個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル
基、3〜8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の
不飽和脂肪族炭化水素基〔ここでこれら脂肪族基はそれ
ら自身 a)10個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状
アルコキシ基、 b)3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、未置
換のフェニル−、α−またはβ−チエニル−またはα−
またはβ−フリル基 またはフェニル、チエニルまたはフリル基、c)未置換
のフェノキシ−、α−またはβ−チエニルオキシ−また
は3〜7個の炭素原 子を有するシクロアルコキシ−基、 d)1−イミダゾリル基、 で置換されていることができる〕である前記特許請求の
範囲第1項記載の式 I を有する化合物。 4)a)式II ▲数式、化学式、表等があります▼II を有する適当なオルト、メタおよびパラ置 換された1−イミダゾリルメチルベンズア ルデヒドをホーナー(Horner)−エモンス(Em
mons)−ウイテツヒ(Wittig)法に従い一般
式III ▲数式、化学式、表等があります▼III (式中R^3は一般式 I に示される意味を有しそして
R^5はC_1〜C_4−アルキルを意味する)を有す
るホスホン酸エステルと反応させて 一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV (式中R^3は式 I に示される意味を有する)を有す
る化合物となし、 b)場合により一般式IVを有するエノンを還元剤で還元
して一般式V ▲数式、化学式、表等があります▼V (式中R^3は式 I に示される意味を有する)を有す
るアルコールとなし、 c)場合により式Vのアルコールをそれらのラセミ化合
物の形態でまたは純粋な鏡像異 性体としてカルボン酸の反応性誘導体と反 応させて一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI (式中R^3は式 I に示される意味を有しそしてR^
4は10個までの炭素原子を有する分枝状または分枝し
てない脂肪族アシル基また はベンジルカルボニル−またはベンゾイル −基(ここでそれらのフェニル核はハロゲ ンまたはC_1〜C_4−アルキルの1〜3個によつて
置換されていることができる)または 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす)を有するエステルとなし、また は d)場合により式Vのアルコールをそれらのラセミ化合
物の形態でまたは純粋な鏡像異 性体として適当なハロゲニド、トシレート またはメシレートと反応させて一般式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中R^4はC_1〜C_1_0−アルキル、ベンジ
ル(ここでそのフェニル核はハロゲンまたは C_1〜C_4−アルキルの1〜3個によつて置換され
ていることができる)または基▲数式、化学式、表等が
あります▼ を表わす〕を有する本発明によるエーテル となす、 ことを特徴とする前記特許請求の範囲第1項記載の式
I を有する化合物の製法。 5)医薬上慣用の担体および/または安定剤と混合した
前記特許請求の範囲第1項記載の式 I を有する化合物
を含有することを特徴とする医薬。 6)血小板集合傾向が高められた疾患を治療するための
医薬の製造への式 I を有する化合物またはその医薬上
受容しうる酸付加塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3424944.3 | 1984-07-06 | ||
DE19843424944 DE3424944A1 (de) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | Neue imidazolyverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6124574A true JPS6124574A (ja) | 1986-02-03 |
Family
ID=6240014
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14690285A Pending JPS6124574A (ja) | 1984-07-06 | 1985-07-05 | 新規イミダゾリル化合物およびそれらの製法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4665080A (ja) |
EP (1) | EP0169408B1 (ja) |
JP (1) | JPS6124574A (ja) |
AT (1) | ATE43585T1 (ja) |
DE (2) | DE3424944A1 (ja) |
DK (1) | DK308785A (ja) |
ES (1) | ES8607946A1 (ja) |
GR (1) | GR851642B (ja) |
PT (1) | PT80759B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4204686A1 (de) * | 1992-02-17 | 1993-08-19 | Gruenenthal Gmbh | Imidazolylphenolderivate, diese enthaltende arzneimittel sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimitteln |
DE4220983A1 (de) * | 1992-06-26 | 1994-01-05 | Bayer Ag | Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate |
BR0110074A (pt) * | 2000-04-17 | 2002-12-31 | Warner Lambert Co | Inibidores dihidro-2h-naftaleno-1-ona de ras farnesil transferase |
CN103467383B (zh) * | 2013-09-13 | 2015-07-15 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物及其药物组合物、医药用途 |
CN106432189A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 苯丙烯酰胺衍生物及其制备方法和医药用途 |
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