JPS61225177A - Ｎ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）ピペラジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｍｉｌｋ東札１東側 １１１は、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイ
ル）ピペラジン誘導体の製造方法に関する。本発明ｔ’
ｌＪ造されるＮ−（３，４，５−１−リメトキシシンナ
モイル）ピペラジン誘導体は、下記式（１）で表わされ
る。

上記式（１）で表わされる化合物、即ち、１−（１−ピ
ロリジニルカルボニルメチル）−４−（３，４，５−ｈ
リフ１〜キシシンナモイル）げペラジンの７レイン酸塩
（以下この化合物をｒＭｃＪと略記する）は、脳循環代
謝改善剤として重要な化合物である。

従来の技術 従来、Ｍ　Ｃの製造方法どしては、例えば特公昭用４５
−９７４０＠公報、特公昭用４７−１２９３月公報、特
公昭用４７−２７２３３月公報、特開開用４９−２０１
９１号公報、特開開用４９−２０１９２号公報、特開開
用５１−１０１９８８号公報、ベルギー特許第７３０３
４５号公報等に記載の方法が知られている。これらの方
法は、本質的には略同様の方法であり、特公昭用４７−
１２９３号公報に記載の方法に代表されるので、該公報
に記載の方法について説明する。

特公昭４７−１２９３号公報に記載の方法は、下記反応
式に示すように、式（２）で表わされる３、４．５−１
〜リメトキシシンプ干イルクロリドと式（３）で表わさ
れるピロリジノカルボニルメチルビペラジンとを反応さ
せ、次いで得られる式（４）で表わされるＮ−（３，４
，５−トリメトキシシンナモイル）ピペラジン誘導体に
マレイン酸を反応させることにより目的とするＭＣを製
造する方法である。

上記方法において出発原料として使用される式４式％ クロリドは、非常に不安定な化合物であり、水分によっ
て直ちに分解するため、純品を入手することは困難であ
り、また仮に入手したとしても非常に高価なものとなり
、しかも安定性に乏しい故に長期保存は困難である。そ
こで該化合物は、実際には必要性が生じた時に必要な量
だけ、下記反応式に示されるように式（５）で表わされ
る３、４゜５−トリメトキシベンズアルデヒドにマロン
酸を反応させて式（６）で表わされる３、４．５−トリ
メトキシ桂皮酸とし、次にこの３，４．５−トリメトキ
シ桂皮酸にチオニルクロリドを反応させて製造している
のが現状である。

しかしながら、式（５）の３．４．５−ｔ−リメトキシ
ベンズアルデヒドを出発原料とし、目的とするＭＣを製
造する方法には、次のような欠点がある。即ち、式（５
）の３．４．５−トリメトキシベンズアルデヒドから式
（４）の化合物を製造するのに３工程を必要とするが、
これらの各工程においては最低１００℃又はそれ以上の
比較的高い反応温度を必要とするため、各工程で得られ
る目的化合物が樹脂化して好ましくない副生成物（樹脂
様重合物）が多量に生成し、それ故各反応毎に目的化合
物を取り出し精製を行なってから次の工程の原料となけ
ればならないため、少なくとも２〜３回の精製工程が加
算され、従って式（５）の３．４．５−トリメトキシベ
ンズアルデヒドから式（４）の化合物を得る迄の総工程
数は５〜６９一 工程となる。しかも、上記した通り、好ましくない副反
応が起るのを避は得ないため、目的とするＭ　Ｇが低収
率で得られるに過ぎない。更に、上記で使用されるチオ
ニルクロリドも水分が存在すると白煙をあげて分解する
ので梅雨Ｂ８等の雨期には特にその取扱いが厄介であり
、従って収量低下の原因となるので特別の注意が必要ど
なり、また、このようにして得られた式（６）の３．４
．５−トリメトキシ の激しい浸蝕性のため、その製造施設、貯蔵槽その他の
諸機械等を激しく浸蝕するので、容易ではない。

このような理由によりＭＣの工業的製造方法は、未だ確
立されていないのが現状である。

問題点を解決するための手段 本発明の目的は、従来製造が困難とされていたＭ　Ｃの
工業的に有利な製造方法を提供することにある。

即ち、本発明は、式 で表わされるピロリジノカルボニルメチルビペラジンに
式 ％式％ 〔式中Ｘは塩素原子又は臭素原子を示す。〕で表わされ
る化合物を反応させた後、トリフェニルホスフィンを反
応させ、次いで得られる式〔式中Ｘは前記に同じ。〕 で表わされるホスホニウム塩に３．４．５−トリメトキ
シベンズアルデヒドを反応させ、更に得られる式 で表わされるＮ−（３，４，５−トリメトキシシンナモ
イル）ピペラジン誘導体にマレイン酸を反応させること
を特徴とする式 で表わされるＮ−（３，４，５−トリメトキシシンナモ
イル）ピペラジン誘導体の製造方法に係る。

本発明によれば、まず式（７）のピロリジノカルボニル
メチルビペラジンに式（８）の化合物を反応させた後、
トリフェニルホスフィンを反応させる。

式（７）のピロリジノカルボニルメチルビペラジンと式
（８）の化合物との反応は、例えばクロロホルム、ベン
ゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル
、ジブチルエーテル等のエーテル類、ジクロルエタン、
トリクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチレン
クロリド、シクロヘキサノール等の等の溶媒中で行なわ
れる。

式（７）のピロリジノカルボニルメチルビペラジンと式
（８）の化合物との使用割合としては、特にυ１限がな
く広い範囲内から適宜選択することができるが、通常前
者１モルに対して後者を１〜１．５モル、好ましくは１
〜１．２モル使用するのがよい。該反応は、通常−１０
℃〜室温付近にて行なわれ、一般に１〜４時間程度で終
了する。

次いで、本発明では、上記反応で得られる反応混合物に
トリフェニルホスフィンを反応させる。この反応はウイ
テイツヒ反応を利用したものである。

該反応において、上記反応で用いられた溶媒をいずれも
使用できる。トリフェニルホスフィンの使用態としては
、式（７）のピロリジノカルボニルメチルビペラジン１
モルに対して通常１〜１．５モル、好ましくは１〜１．
２モルとするのがよい。

該反応は、通常２０〜６０℃にて好適に進行し、通常４
〜６時間で反応は完結する。斯くして文献未記載の新規
な式（９）のホスホニウム塩が製造される。本発明では
、式（９）のホスホニウム塩を単離して次の反応に供し
てもよいし、反応混合物のまま次の反応に供してもよい
。本発明では、次に上記で得られる式（９）のホスホニ
ウム塩に３．４．５−トリメトキシベンズアルデヒド（
５）を反応させる。

式（９）のホスホニウム塩と３．４．５ｉ−リメトキシ
ベンズアルデヒド（５）との反応は、塩雄性化合物の存
在下適当な溶媒中で行なわれる。

塩其性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸すｌ−リウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物、ナトリウ
ムメチラート、カリウムブチラー１〜等のアルカリ金属
アルコラード、金属ノー（ヘリウム、金属カリウム等の
アルカリ金属等が挙げられ、これらは式（９）のｉｌ＼
スホニウムｉｎ　１モルに対して通常２〜２０モル、好
ましくは５〜１０モル量使用される。また、溶媒として
は、例えばメタノール、］ニエタノールイソプロピルア
ルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、ジ
メチルホルムアミド、ジメブルスル小キシド等やこれら
の混合溶媒等を挙げることができる。上記反応において
、式（９）のホスホニウム塩と３．４．５−トリメトキ
シベンズアルデヒド 合としては、特に限定がなく広範囲から選択Ｊることが
でき、通常曲名１モルに対して後者を１〜２モル、好ま
しくは１〜１．５モルとするのがよい。上記反応は、通
常−１０＝８０°Ｃ、好ましくはＯ℃〜６０にて好適に
行なわれ、一般に１〜１０時間程度で該反応は終了する
。斯くして式４式％ モイル）ピペラジン誘導体が製造される。本発明では、
式（４）のＮ−　（３．　４．５−１〜リメトキシシン
プモイル）ピペラジンＫ１体をＩｌＭして次の反応に供
してもよいし、単離することなく反応混合物のまま次の
反応に供してもよい。

更に本発明では、上記で得られる式（４）のＮ−＜３．
４．５−１〜リメ１〜キシシンナモイル）ピペラジン誘
導体にマレイン酸を反応させる。この反応には、通常の
酸とアルカリとの反応の反応条件を広く適用することが
できる。即ち、式（４）％式％） ピペラジン誘導体とマレイン酸どの使用割合としては、
通常Ａｆ＋当１モルに対して後者を１〜２モル、好まし
くは１へ・１．５’Ｅルどするのがよい。また、該反応
は通常アセ］〜ン等のケトン類、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、イソプロパツール等のアルコール類
等の溶媒中で行なわれる。該反応は、通常４０〜１２０
℃、好ましくは５０〜８０℃にて行なわれ、また反応時
間は通常１〜２時間程度である。斯くして本発明の目的
とするＭ　Ｃが生成し、これは慣用されている精製手段
、例えばアセＩ・ン、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、イソプロパツール、アセ］ーニトリル等の再結
晶溶媒を用いて再結晶する等の方法で容易に反応混合物
から単離、精製される。

発明の効果 本発明によれば、次の効果が発揮される。

（１）　本発明の方法において出発原料として使用され
る３．４．５−１−リメトキシベンズアルデヒド（５）
は、入手が容易であり、安価で且つその取扱いにも安全
な化合物である。

（２）　本発明によれば、各反応工程の反応温度を比較
的低温度の穏和な条件に設定でき、しかもそれぞれの反
応の反応生成物を各工程の反応系内から取り出す必要な
く、目的どする最終物質迄−員して継続的に反応させる
ことができ、それ故式（７）のピラリジノカルボニルメ
チルピペラジンから粗製の式（４）の化合物迄僅か一工
程で完了し、更に最終物質の精製過程を加えても二■程
で完了するのである。従って本発明の方法では、作業工
程が非常に簡甲になり、これに伴う電力費、電力費、運
転経費等の間接費の節約となり、また各反応毎に反応生
成物を単離する必要もないので、これらの操作中に生ず
る収ｌの損失も少なく、従って本発明の目的とするＭ　
Ｃを好収率で得ることかできる。

（３）　本発明の方法では、従来法で使用されているよ
うなチオニルクロリドを使用する必要もなく、また式（
２）の３．４．５−１〜リメｌ〜キシシンプモイルクロ
リドを経由することもないので、取扱いが極めて簡便と
なる。

（４）　式（７）のピロリジノ力ルポニルビペラジンか
ら対応する式（９）のホスホニウム塩を得る反応は、極
めて円滑に進行するので、工業的な手法には特に大きな
問題はない。

（５）　式（９）のホスホニウム塩は、安定性に優れて
おり、大量規模で保存しておくことが極めて容易である
。

（６）　式〈９）のホスホニウム塩と３．４．５−トリ
メ１へキシベンズアルデヒド（５）の反応は、温和で全
く安全であり、その操作も簡便であり、式（４）の化合
物を高純度、高収率にて得ることができる。

実　　施　　例 以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。

実施例１ （ａ）Ｎ−ピロリジノカルボニルメチル−Ｎ’　−クロ
ルアセチルピペラジンの製造 寒剤で冷却した２００或のフラスコにピロリジノカルボ
ニルメチルごペラジン１９．７（Ｊ及びクロロホルム１
００ｇを入れ、−５℃に冷却撹拌しながらこの中にクロ
ロアセチルクロリド１１．３ｇのクロロホルム５０ｇの
溶液を１．５時間要して滴下し、その後室温まで上昇し
て更に４時間撹拌して反応を終了した。反応終了後、こ
れに重曹水を加えてＰＨ＝６にした。

この溶液からクロロホルムにより抽出し、この抽出液（
上記の反応で生成したＮ−ピロリジノカルボニルメチル
−Ｎ′−クロルアセチルピペラジンが含まれている。）
を無水硫酸ナトリウムで脱水した後そのまま次の（ｂ）
工程に移した。

（ｂ　）ホスホニウム塩の製造 上記（ａ）工程で得られたＮ−ピロリジノカルボニルメ
チル−Ｎ′−クロルアセチルピペラジンのクロロホルム
溶液にトリフェニルホスフェン２６．２ｇを加え、４０
℃にて４時間撹拌した。その後反応液から溶媒クロロホ
ルムを回収し、ベンゼンを加えて煮沸し、この操作を数
回繰返してＴＬＣ分析にて１スポツトになる迄洗浄した
後、真空乾燥した。その取崩は４８．２ａ　　（理論値
の９０％に相当１−る）であった。

得られるホスホニウム塩の物性は以下の通りであった。

ＩＲスペクトル（ａｍ−’） １６４０．１６３０　−ＧＯ− ５２０−ＣＱ Ｎ　Ｍ　Ｒスペク１〜ル（ｐｐｍ １．８４〜２．２４ ２．８４−３．０８ ３．１４〜３．３６ ３．５２−〜３．９６ ４．２８〜４．４８ ８．０４〜・８．７２ 元素分析値（Ｃ３０１−１３５０２Ｎ３　ＣＱ　Ｐ）理
論値（％）　　実験値（％） Ｃ６７，２２６７，１５ Ｈ６，５８６，６２ Ｎ　　　　７．８４　　　　　７．８２実施例２ （ａ）Ｎ−ピロリジノカルボニルメチル−Ｎ’　−ブロ
ムアセチルピペラジンの製造 クロルアセチルクロリド１１．３ＣＩの代りにブロムア
セチルプロミド２０．２ｏを使用する以外は、実施例１
（ａ）と同様にして、Ｎ−ピロリジノカルボニルメチル
−Ｎ′−ブロムアセチルピペラジンのクロロホルム溶液
を作成し、次の（ｂ　）工程に供した。

（ｂ　）ホスホニウム塩の製造 上記（ａ　’）で得られたＮ−ピロリジノカルボニルメ
チル−Ｎ′−ブロムアセチルピペラジンのクロロホルム
溶液にトリフェニルホスフェン２６．２Ｑを加え、４０
’Ｃにて４時間撹拌した。

その後反応液から溶媒クロロホルムを回収し、ベンゼン
を加えて煮沸し、この操作を数回繰返してＴＬＣ分析に
て１スポツトになる迄洗浄した後、真空乾燥した。その
収量は５４ｇ　（理論量の９４％に相当する）であった
。

得られるホスホニウム塩の物性はＩズ下の通りであった
。

ＩＲスペクトル（ｃｒ’） １６４０．１６３０　−ＣＯ− ５２０−Ｂｒ Ｎ　Ｍ　Ｒスペク１−ル（１１１１１ １，８２〜２．３４ ３．１０〜３．３０ ３．４２〜４．００ ４、１４〜４．４９ ５．９２〜６．２４ ７．８０〜８．５８ 元素分析値（Ｃ３ｏ　Ｎ３５０２　Ｎ３　Ｓｒ　Ｐ）理
論値（％）　　実験値（％） Ｃ６２，０７６２，１０ Ｈ６，０８６，０７ Ｎ　　　７．２４　　　　７．２３ 実施例３ シネパジド（上記式（４）の化合物）の製造２５一 実施例１で得られたホスホニウム塩４８．２ｇを２４０
１１１０のｔｅｒｔ−ブタ／　−ＪＬ、　ニ？１１　解
Ｌ　ｔｃ　Ｈに、苛性カリ６ｇをｔｅｒｔ−ブタノール
３０−に溶解した？Ｗ液を一５〜Ｏ℃にて滴下した後、
その温度を徐々に上昇させて室温とし、この温度におい
て更に５時間撹拌を続けて反応せしめ、その中に３．４
．５−トリメトキシベンズアルデヒド１８ｇ　（理論量
の１．０５倍量）を加えて、なお室温において３時間撹
拌してその縮合反応を続けた。この縮合反応終了後、希
塩酸にてＰＨ＝１にし、クロロホルム１００（＋を加え
て振盪し、次にクロロホルム層を分離する。このクロロ
ホルム層は、分離後、無水硫酸ナトリウムを加えて脱水
後、クロロホルムを回収し、その残留物をアルコールに
より再結晶してシネパジド３．１ｇを得た。ホスホニウ
ム塩からの理論収量は８０％であった。

このものを更にメチルエチルケトンとへブタンとの混合
物から再結晶して得られるシネバジドの元素分析値を下
２に示す。

元素分析値 理論値（％）　　実験値（％） Ｃ６３，２９６３，２０ Ｈ７，４８７，５Ｏ Ｎ　　１０．０７　　　１０．０２ 実施例４ シネバジドの製造 実施例２で得られたホスホニウム塩５２Ｃ１を２５０−
のｔｅｒｔ−ブタノールに溶解した液に、苛性カリ６ｇ
をｔｅｒｔ−ブタノール３０１Ｇに溶解した溶液を一５
〜０℃にて滴下した後、その温度を徐々に上昇させて室
温とし、この温度において更に３時間撹拌を続けて反応
せしめ、その中に３．４．５−ｈリメトキシベンズアル
デヒド１８Ｇを加えて、なお室温において３時間撹拌し
てその綜合反応を続けた。この縮合反応終了後、希塩酸
にてＰＨ＝１にし、クロロホルム１００ｇを加えて振盪
し、次にクロロホルム層を分離する。このクロロホルム
層は、分ＩＬ無水硫酸すＩ−リウムを加えて脱水後、ク
ロロホルムを回収し、その残留物をアルコールにより再
結晶してシネバジド３１．５（ｌを得た。ホスホニウム
塩からの理論収量は８４．２％であった。

実施例５ ＭＣの製造 上記実施例３で得られたシネバジド２０Ｑを無水イソプ
ロピルアルコール２５−に溶解し、これにマレインｌ！
５．５０を無水イソプロピルアルコール１２−に溶解し
た溶液を３０〜４０℃で滴下し、その後８３℃で１時間
反応させた。

得られた反応混合物を撹拌しながら冷却して結晶を析出
せしめた。この結晶物を加圧濾過すると、粗製ＭＣ２１
Ｇを得た。収率８２．０％この粗製ＭＣに無水イソブ０
ビルアルコール２００−を加えて加熱撹拌し、活性炭０
．５ａを加えて熱時枦遇し、炉液を冷却し、析出した結
晶を加圧濾過して乾燥するとＭＣ１９，９０が得られた
。

収率　９０．５％、融点　１３５℃ 実施例６ シネパジドの製造 （ａ）Ｎ−ピロリジノカルボニルメチル−Ｎ’　−クロ
ルアセチルピペラジンの製造 ピロリジノカルボニルメチルビベラジン１９．７ｇにク
ロロホルム１００ｏを加えた混合溶液を寒剤で冷却しな
がら、−５℃に冷却撹拌しながらこの中にクロロアセチ
ルクロリド１１．３ｏのクロロホルム５０Ωの溶液を１
．５時間数して滴下し、その後室温まで上昇して更に４
時間撹拌して反応を終了した。反応終了後、これに重曹
水を加えてＰＨ＝８にした。

この溶液からクロロホルム層を分離した。その水層部を
更に２００ＩＩＩｌｌのクロロホルムで２回抽出し、之
等のクロロホルム層を合し、この溶液に含まれるＮ−ピ
ロリジノカルボニルメチル−Ｎ′−クロルアセチルピペ
ラジンを溶媒蒸留で取り出すことなくぞの溶液のまま次
の（ｌ〕）工程に移した。

（１））ホスホニウム塩の製造 上記（ａ）工程で得られたＮ−ピロリジノカルボニルメ
チル−Ｎ′−クロルアセチルピペラジンのクロロホルム
溶液に１−リフ■ニル小スフＩン２６．２０を７Ｊ［ｌ
え、４０°Ｃニｒ　４時間撹拌した。その後反応液から
溶媒クロロホルムを回収し、蒸留残漬を熱ペンゾールで
充分に洗浄を繰返した後、その系から取り出すことなく
次の工程に供した。

（Ｃ）シネパジドの製造 水酸化カリウム２．５２Ｊをメタノール５０−に溶解し
、Ｏ′Ｃ以下に保らながらこの中に上記（ｂ）工程で得
られたホスホニウム塩の３倍口のメタノール溶液を同温
度にて撹拌しつつ３０分要して滴下し、ぞの後２時間こ
の温度にて撹拌を続け、次いでこの反応液中に３．４゜
５−トリメトキシベンズアルデヒド５．９ｇを０℃以下
にて投入し、その後２時間撹拌を続は反応を完了させた
。反応終了後濃塩酸１．７ｇを加えＰＨ＝６とし、溶媒
を回収し、次いで水３０−と小間の塩酸を加えてＰＨ−
４，５に調節し、これをクロロホルム１０−で３回抽出
した後、それらの抽出液を合し、これに硫酸マグネシウ
ムを加えて脱水し、クロロホルムを回収した。その回収
残渣をメチルエチルケトンとへブタンの混合物から再結
晶してシネバジドを６８．５％の収率で得た。このもの
の物性は実施例４で得られた化合物のそれと一致した。

実施例７ ＭＣの製造 （ａ）Ｎ−ピロリジノカルボニルメチル−Ｎ’　−クロ
ルアセチルピペラジンの順造 ピロリジノカルボニルメチルビベラジン１９、７（Ｉに
クロロホルム１００Ｇを加えた混合溶液を寒剤で冷却し
ながら、−５℃に冷却撹拌しながらこの中にクロロアセ
チルクロリド１１、３０のクロロホルム５０ａの溶液を
１、５時間数して滴下し、その後室温まで上昇して更に
４時間撹拌して反応を終了した。反応終了後、これに重
曹水を加えてＰＨ＝８にした。

この溶液からクロロホルム層を分離した。その水層部を
更に２００−のクロロホルムで２回抽出し、之等のクロ
ロホルム層を合し、この溶液に含まれるＮ−ピロリジノ
カルボニルメチル−Ｎ′−クロルアセチルピペラジンを
溶媒蒸留で取り出すことなくイの溶液のまま次の（ｂ）
工程に移した。

（ｂ）ホスホニウム塩の製造 上記（ａ）工程で得られたＮ−ピロリジノカルボニルメ
チル＝Ｎ′−クロルアセチルピペラジンのクロロホルム
溶液にトリフェニルホスフェン２６．２（Ｉを加え、４
０’Ｃにて４時間撹拌した。その後反応液から溶媒クロ
ロホルムを回収し、蒸留残渣を熱ペンゾールで充分に洗
浄を繰返した後、その系から取り出すことなく次の工程
に供した。

（ｃ）ＭＣの製造 水酸化ノノリウム２．５２０をメタノール５゜舶に溶解
し、０゛Ｃ以下に保ちながらこの中に一ト記（ｂ）工程
で得られたボス小ニウム塩の３倍間のメタノール溶液を
同温度にて撹拌しつつ３０分要して）＾下し、モの後２
時間この湿度にて撹拌を続け、次いでこの反応液中に３
．４゜５−１〜リメトキシベンズアルデヒド５．９０を
０°Ｃ以下にて投入し、その後２時間撹拌を続（ｊ反応
を完了さＵだ。反応終了後濃塩酸１．７ｆｌを加えＰ　
ｌ−１＝　６とし、溶媒を回収し、次いで水３０ｍ１２
と小品の塩酸を加えてＰｌ−１＝＝４．５に調節し、こ
れをクロロホルム１０−で３回抽出した後、ぞれらの抽
出液を合し、これに硫酸マグネシウムを加えて脱水し、
クロロホルムを回収した。このクロロホルムの蒸留残漬
をアＬ７トン５０ｎ田に溶解し、この中に理論量より少
し過剰のマレイン酸を加え、３０分間還流して反応せし
め、その後冷却して粗製ＭＣ３７，４ｆｌを得た。原料
であるＮ−ピロリジノカルボニルメチル−Ｎ′−クロル
アセチルピペラジンを基準にしたＭＣの収率は７０％で
あった。

この粗製品１００をメタノール９０戚に加熱して溶解し
、活性炭０．１（＋を加えて熱時濾過し、析出したＭＣ
の結晶を濾過して乾燥するとＭＣ９，１０が得られた。

このＭＯの物性は実施例５で得られたＭＣのそれと一致
した。

（以　上） “　、・′

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるピロリジノカルボニルメチルピペラジンに
   式 ＸＣＯＣＨ＿２Ｘ 〔式中Ｘは塩素原子又は臭素原子を示す。〕で表わされ
   る化合物を反応させた後、トリフェニルホスフィンを反
   応させ、次いで得られる式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 〔式中Ｘは前記に同じ。〕 で表わされるホスホニウム塩に３，４，５−トリメトキ
   シベンズアルデヒドを反応させ、更に得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ−（３，４，５−トリメトキシシンナモ
   イル）ピペラジン誘導体にマレイン酸を反応させること
   を特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ−（３，４，５−トリメトキシシンナモ
   イル）ピペラジン誘導体の製造方法。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるピロリジノカルボニルメチルピペラジンに
   式 ＸＣＯＣＨ＿２Ｘ 〔式中Ｘは塩素原子又は臭素原子を示す。〕で表わされ
   る化合物を反応させた後、トリフェニルホスフィンを反
   応させ、次いで得られる式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （式中Ｘは前記に同じ。〕 で表わされるホスホニウム塩に３，４，５−トリメトキ
   シベンズアルデヒドを反応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ−（３，４，５−トリメトキシシンナモ
   イル）ピペラジン誘導体の製造方法。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるピロリジノカルボニルメチルピペラジンに
   式 ＸＣＯＣＨ＿２Ｘ 〔式中Ｘは塩素原子又は臭素原子を示す。〕で表わされ
   る化合物を反応させた後、トリフェニルホスフィンを反
   応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは前記に同じ。〕 で表わされるホスホニウム塩の製造方法。