JPS61221116A - 錠剤の組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、酸安定性薬剤とともに酸感受性薬剤の伝達を
増大させた錠剤組成物に関する０ 〔従来の技術〕 相補的な活性を示す薬剤の固定した組合わせをもたらす
袈剤生放物は、医学上の実地で認められた領域である。

しかし、このような薬剤はしばしば化学的に異υ、それ
故吸収、移動そして排出において顕著な異ったパターン
を示す。

特別に問題表のは、酸感受性薬剤と酸安定性薬剤との組
合わせの投与であシ、そして特に酸安定性薬剤が異った
胃腸吸収特性（従来の打錠及びコーティング技術の使用
を妨げる）を有するときそうである。このような場合、
簡単な腸溶性コーティングは酸感受性薬剤を検層するが
、両方の薬剤の最適な血液濃度をもたらさないだろう。

それは酸安定性薬剤の吸収の開始及び速度が、胃腸管の
下部における遅い放出によシ損われるからである。逆Ｋ
、急速に崩壊しそして急速に溶解する錠剤は、酸安定性
薬剤の早くしかも高い血液濃度をもたらすが、又酸感受
性薬剤を胃内容物の低いｐＨＫ＠して劣化と低下した薬
剤伝達に導くだろう。

コントロールされた薬剤放出のための１ｓ以上の外−の
コーティングに依存するコーティングされた又は多層の
錠剤は、又これらの薬剤の組合わせの伝達に劣っている
。それは内側のしかも腸溶性コーティングされた酸感受
性薬剤が吸収のために胃腸管の下部に通過する前に、外
側の全部分が溶解し去らねばならないからである。胃腸
管の下部では、酸感受性薬剤は＆溶性コーティングをさ
れた内側の錠剤の溶解速度に依存しよう。

薬剤の組合わせの最適な投与が、高い投与量（錠剤又は
カプセルの形で容易に消化されうる最高の投与量又はそ
の近辺）で達成されるとき、他の問題に出会うことにな
る０このよう々場合、錠剤又はカプセルの大きさは、溶
解、放出速度などをコントロールするために、錠剤又は
カプセルの組成物に混入されるコーティング、充填剤な
どの量に別の制約を課する。

これらの薬剤の組合わせの伝達にともなうこれらの問題
について、酸安定性薬剤と組合わさった酸感受性薬剤の
伝達用の錠剤組成物に対する必要性があり、それはその
投与に最適のｐＨで、それぞれ両方の薬剤成分について
吸収の早い開始及び溶解の早い速度をもたらす。このよ
うな錠剤組成物をもたらすのが本発明の目的である。本
発明の他の目的は、下記の記載から明らかであろう０米
国特許第２，０９９，４０２号（１９３７年１１月１６
日、リュー・ダブリュー・キーラー（Ｊ、Ｗ、　Ｋｅｌ
ｌｅｒ　）　）は、動物への薬剤の組合わせの伝達用の
ピル又は錠剤を述べている。この特許によれば、所望の
投与量の１ｍ以上の薬剤を含むピル又は錠剤が作られ、
その作用が最後になることが望まれる。このピル又は錠
剤の上に、適当な厚さ及び適切な組成の腸溶性コーティ
ングが適用され、次に第二〇１種以上の薬剤の投与物よ
りなる第二のコーティングが適用される。この上に、も
し所望ならば、適当な仕上げコーティングがされよう。

米国特許第２，８５３，４２０号（１９５８年９月２３
日、エッチ・ローウェイ（Ｈ，Ｌｏｗｅｙ）　）は、成
型された医薬品用のエチルセルロースコーティングを述
べている。この特許は、多数の実質的に丸い医学上不活
性な顆粒状担体を含み、それぞれがエチルセルロース中
に治療上活性な物質の溶液を含浸させた、医学上活性な
成型製品をもたらす。

含浸させると、多数の作用が遅延されたエチルセルロー
スコーティングが存在し、担体の少くともいくつかの上
のコーティングの数は、残りの担体上のコーティングの
数と少くとも２５異る。それぞれのコーティングは、担
体の半径の０．１チよシも実質的に厚くなく、そして２
５層のコーティングは、不活性担体の１重量％のオーダ
ーのコーティング剤の全量を含む。

米国特許第２，９２８，７７０号（１９６０年３月１５
日、エフ・エム・バーダニ（Ｆ、　Ｍ、　Ｂａｒｄａｎ
ｉ　）　：ｌは、徐放性（５ｕｓｔａｉｎｅｄ　ａｃｔ
ｉｏｎ　）ピルを述べている。この徐放性ピルは、コン
トロールコーティングにより離された医薬品の層よシな
る。それぞれのコーティングは、多孔性の膜を含み、そ
れはその孔を閉塞する物質を最初有してそれを通って医
薬品に至る消化の流れをコントロールする。多孔性にな
る前に各コーティングが液体に抵抗する時間差にコーテ
ィングを通る液体の流速は、その組成そしてそれが医薬
品の層の上で形成されるやシ方によシ決められる。徐放
性ピルを消化液に曝すと、孔を塞いでいた物質は、次第
に除去され、そして生じた透過性膜を移動する液体は、
それによシ医薬品を溶出する。一つの医薬品の層が溶解
する前に、次のコーティングが液体により湿めらせられ
て、その孔の開口を開始する。

米国特許第２，９５３．４９７号（１９６０年、９月２
０日、エッチ拳ニー・プレス（Ｈ，Ａ、　Ｐｒｅｅｓ　
）　）は、成型された医学上の製品例えば錠剤に関し、
それは製品が投与される患者のシステムに異った分散時
間を有する２種以上の粒子又は顆粒よシなるりこの特許
によれば、例えばしよ糖及びコーンスターチよりなシし
かもコーンシロップにより顆粒化された顆粒は、加熱し
つつコーティングパンで製造される。治療上活性な成分
は、最低量の溶媒を含む溶液の形で用いられ、それはコ
ーティングされていない顆粒に導入されるか、又はセラ
ック又はセルロースアセテートフタレートとともにその
最初と最後のコーティングの間に顆粒に適用される。顆
粒のバッチを２個以上に分け、それらを次に別々に、結
合剤の別々の溶液による含浸及び／又はコーティングに
よシ処理する。異った結合剤コーティングを有する顆粒
は、組合わされそして圧縮されて、顆粒を圧縮中粉砕さ
れるのを防ぐための固体希釈剤と涙金した後、所望の形
及び重量にする。

米国特許第２，９９６，４３１号（１９６１年８月１５
日、アール−エッチ・バリー（Ｒ，Ｈ，Ｂａｒｒｙ　）
　）は、装薬錠剤に関し、それはけがの危険なしに単一
の操作で、錠剤上にそしてテーブル又は他の表面に親指
の圧力をかけるととＫよシ多量の小さな粒子に崩壊する
。発明者が見い出したことは、さもなければ粉砕に抵抗
する錠剤が、やや丸い型例えば円すい形、だえん形そし
て卵形の小さなペレットを成る量混入することによＦ）
Ｒ指の圧力の下で弱くなることである。

米国特許第３，１１５，４４１号（１９６３年１２月２
４日、ブイ・エム・バームリン（Ｖ、　Ｍ、　Ｈｅｒｍ
ｅｌｉｎ　）　）は、錠剤の形のｈ間放出型製薬製品に
関し、それは複数の微細な硬い薬剤の粒子よりなり、各
粒子は個々に透過性の溶液抵抗性コーティングによりコ
ーティングされ、粒子は主として同じ薬剤よりなる圧縮
されたマトリックス中に分散される。

使用に当って、錠剤それ自体は殆んど直ちに崩壊しそし
てマトリックスよりなる最初の投与物が吸収される。し
かし硬い粒子は約３時間崩壊に抵抗し、その後に薬剤は
一定の少くなる速度で溶出し始め、その速度は薬剤がシ
ステムから梢失する速度を相殺する。

米国特許第３，１１９，７４２号［１９６４年１月２８
日、ケー・アーｋ　１１　／％イムリツヒ（Ｋ、　Ｒ，
Ｈｅ１ｍ１ｉｃｈ　）　］及びディー６７−に＠ｆｆク
ドネｐｖ　（Ｄ、　Ｒ，Ｍａｃ　Ｄｏｎｎｅｌｌ　）　
）は、投与量の多い徐放性の製剤ペレットの製法に関す
る０この特許の方法において、医薬品の結晶は追加の医
薬品によりコーティングされて複数のグループに分かれ
る滑かな球状のペレットを生成し、そのそれぞれのグル
ープは徐々に消化されうる又は分散しうる時間遅延性コ
ーティングによりコーティングされて、８５〜９５チの
活性医薬品を含みそして摂取に当シ医薬品の異った放出
時間をもたらす直径約０．１〜約２．０■のベプレット
をもたらす。

米国特許第３，９０６，０８６号（１９７５年９月１６
日、グイ（Ｇｕｙ　）も〕は、時機に放出するアスピリ
ン組成物に関する。この特許の組成物は、セルロースア
セテートフタレートを含むコーティング溶液によシ打錠
される前に、アスピリンのコーティングされた粒子によ
り作られる。製造された錠剤は、胃にある間実質的にそ
のまま存在しそして消化管内で徐々にコントロールされ
た速度で溶解する０早い痛みの緩和並に時機に合った放
出の両者をもたらすアスピリン錠は、とのやシ方でコー
ティングしたアスピリン粒子及び元のコーティングされ
ていないアスピリンの別々の層をプレスして二重層の錠
剤にすることによシ製造される０米国特許第４，０２５
，６１３号［１９７７年５月２４日、グイら］は、同一
の出１Ｈの分割である。

米国特許第４，１７３，６２５号（：１９７９年１１月
６日、デムプスキー（１）ｅｍｐｓｋｉ　）ら〕は、徐
放性インドメタシン組成物に関する。この特許の生成物
において、硬ゼラチンカプセルに充填したペレット処方
物が用いられる。ペレットの一部は、血漿レベルを上げ
るために、インドメタシンの急速な放出用にコーティン
グされない。ペレットの残りは、重合体によりコーティ
ングされて血漿レベルを保持する。コーティングされて
いないそしてコーティングされたペレットは、カプセル
充填剤としての医薬品ではないペレット混合されよう。

米国特許第４，２５０，１６６号［１９８１年２月１０
日、前用ら〕は、長期間作用するセファレキシン製品に
関する。

製品は、単純な早く放出するセファレキシンと同時に投
与される腸溶性コーティングをされたセフアレキシ（シ
ンの一部を含む。コーティングされｆＣ＃品は、好まし
くは粒子の形でコーティングされ、そして紗口投与され
たとき、胃で粒子の形で存在する。好オしくけ、コーテ
ィング層は、５．５〜６．５の溶解ｐＨを有するコーテ
イング物質から製造される。

ヨーロッパ特許第６４２６６号（１９８２年３月３１日
出願、１９８１年４月７日のドイツ国優先権に基く〕は
、カルシウム拮抗剤、ガロパミル及びベラパミルの保存
療法のための長期間作用する製品に関する。組成物は、
標準物で′あすそして早く放出する部分と遅く放出する
部分とを含む。

〔発明の概要〕

°本発明は、酸安定性薬剤とともに酸感受性薬剤の経口
伝達が増大した錠剤をもたらす。錠剤組成物は、大割合
の酸安定性薬剤及び小割合の微結晶セルロースよりなる
マ）　ＩＪツクスよりなる。マトリックスは、その中に
コーティングされた顆粒〔好ましくは、少くとも約９０
重量％の酸感受性薬剤（コーティングを除く）を含み、
そして約１０〜約４０メツシュの粒径を有する〕を埋め
込む。コーティングは、５．５以上のｐＨで６０分より
短い時間に溶解するように選択された腸溶性及び／又は
酸抵抗性コーティングである。錠剤全体は非腸溶性コー
ティングを崩し、その硬度は少くとも約２．３　Ｋｇ／
ｃｙｒ？　（約１５−４♂）の破砕圧力に抵抗するのに
充分であり、そして水性媒体中の３０分より短い崩壊時
間を有する。

この錠剤は、酸安定性及び酸感受性の薬剤の最大の投与
の伝達、そして最も急速な可能なそれぞれの吸収をもた
らすようにデザインされる。この目的のため、錠剤は、
微結晶セルロースを除いて最少量の不活性成分及び打錠
助剤を含む。一般に、微結晶セルロース以外の不活性成
分轄、マトリックス組成物の１５％以下そして好ましく
は１０％以下よりなるだろう。マトリックスは、少くと
も５０チそして好ましくは少くとも６０チの酸安定性薬
剤を含むだろう。

一般に１０〜４５重量−のマトリックス組成物の残りは
、微結晶セルロースである。微結晶セルロースは、錠剤
の崩壊助剤としてその従来の機能を果す。しかし、さら
に重要なことは、打錠中の破壊から下記の如く酸感受性
の薬剤の顆粒を守るために働く□ 不活性成分は選択されそして処方されて３０分より少い
錠剤崩壊時間をもたらし、それはシステムによる吸収の
ために酸安定性薬剤を分散させる。さらに、それは、そ
の吸収が生ずる消化管の高いｐＨｓ、囲への胃からの通
過のために、本明細書に記蓼された如く、酸感受性の薬
剤のコーティングされた顆粒を分散させる。

同時に、錠剤は高い圧縮圧力の下に成形されて少くとも
約２．３１；ｔ／ｃｒｌ　（約１５へ／伍２）の適用さ
れる破壊圧力に抵抗するに充分な硬度をもたらして最終
のコーティング工程そして次の処理中のその機械的な崩
壊を防ぐ、好ましくは、錠剤は圧縮されて、少くとも約
３．１販乙−（約２０　ｖ−ｅｙｗ　）最も好ましくは
約３．８販乙−（約２５　ｂ／ｉｎ”　）の圧力に抵抗
する硬度とする。

仕上げ錠剤は、好ましくはポリビニルピロリドン及びセ
ルロース性重合体よシなる非腸溶性コーティングを有し
て、錠剤を飲み込むのを助けるのに必要な潤滑性をもた
らす。

これは、大きな錠剤の大きさは薬剤組合わせの最大投与
量をもたらすのに必要なとき、特に重要である。コーテ
ィングは、又錠剤に美学上許容しうる外観を与える。

前述の如く、錠剤のマトリックスの中に埋められるのは
、酸感受性薬剤のコーティングされた顆粒である。酸感
受性薬剤の伝達を最大にするために、顆粒は、コーティ
ング前ＩＣＦＩＩ感受性薬剤から実質的に完全に、即ち
約９０重量−以上の酸安定性薬剤１によシ形成される。

顆粒は、約１０〜約４０メツシュの粒径を有する。この
大きさの範囲の粒子は、胃から十二指腸それ以下に急速
に通過することが確められた。従って、顆粒化の大きさ
は打錠を助けるばかりでなく最も早い可能な速度で酸感
受性の薬剤の吸収をさせるように選ばれる。

顆粒は、酸感受性薬剤を胃散の作用から守るコーティン
グを有する。コーティングは、を十二指腸及び小腸の高
いｐＨで酸感受性薬剤の急速な放出をもたらすように選
ばれる。従って、腸溶性コーティングは、選択されて十
二指腸及び小腸に代表的に存在するｐＨである５、５以
上のｐＨで６０分間以内に溶解する。腸溶性及び酸抵抗
性のコーテイング物質は、ｆ！ＩＩ限力く、ポリ酢酸フ
タール酸ビニル、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロビルメチルセルロースフタレート、セラッ
クそして製剤の当業者にとシ周知の多数の他の重合体を
含む。

使用に当って、本発明の錠剤組成物のそれぞれの上述の
特徴は、ともに働いて酸感受性／酸安定性薬剤の組合わ
せの伝達の増大を助ける。摂取すると、錠剤の非腸溶性
コーティングは、全体として崩壊のために胃へ錠剤をの
み込みそして移動するのを助ける。錠剤が急速に崩壊す
るようにデザインされるとき、これは本発明による錠剤
の場合特に重要である。のみ込むに当って、又は胃への
錠剤の食道の移動に当って生ずる困難は、錠剤の早急な
崩壊をもたらし、それは患者にとり不快でありそして口
腔又は食道の粘膜を刺激しがちである。

胃に達したとき錠剤の急速な崩壊は、酸安定性薬剤の急
速な分散をもたらしそして急速な吸収をもたらす。同時
に、それは酸感受性薬剤の腸溶性コーティングされた顆
粒（埋め込まれた）の放出をもたらし、その大きさのた
めに、容易に十二指腸以下に運ばれる。十二指腸に達す
ると、顆粒上の腸溶性コーティングは、周囲のｐＨにお
いて溶解し、直ちに周囲に酸感受性薬剤を放出し、そこ
でそれは安定であシそして９０％以上が活性成分である
顆粒によシもたらされる高いレベルでその吸収を助ける
ワ上述した如く、マトリックス中の微結晶セル゛ロース
は顆粒上のコーティングの破壊を防いで、消化器中の酸
感受性薬剤の望ましくない放出が避けられる。

「酸感受性」とは、酸性の状態例えば消化ｐＨ１〜２で
劣化、不活性化又は非吸収性の倒れかである薬剤を意味
する。一般に、酸安定性薬剤とともに投与されるのが望
ましいすべての酸感受性薬剤は、本発明の実施に用いら
れうる。

このような薬剤の例は、制限なしに、エリスロマイシン
、ペニシリン、クロ２ゼペート、ジキタリスグリコシド
、セファロスポリン、ノボビオシン及びパンクレアチン
を含ム。

同様に、Ｉｆｆ感受性薬剤とともに投与されることが望
まれるすべての酸安定性薬剤は、本発明の実施に用いら
れうる。

「酸安定性」とは、胃の酸性のｐＨで劣化又は不活性化
されないすべての薬剤を意味する。これらは、例えばス
ルホンアミド薬剤、ベラドンナアルカロイド、テトラサ
イクリン抗生物質、フロセミド及びプロベネシドを制限
なく含む。

一般に、製剤の当業者に周知の結合剤及び打錠用助剤が
、本発明の実施に用いられうる。例えば、種々のスリア
リン酸塩打錠助剤、でん粉、ガム、ワックス、重合体な
どが、前述したチの制限内で用いられうる。本発明の実
施において必須の打錠助剤は、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ
　）として入手される微結晶セルロースＮＦである。前
述の如く、微結晶セルロースは、酸感受性薬剤の顆粒上
の腸溶性コーティングの破壊（胃におけるその早期な放
出を生せしめる）を防止するのに必要である。

〔実施例〕

本発明の実施は、下記の制限されない実施例によりさら
に説明される。

実施例　１ エリスロマイシンを含む単一の非腸溶性コーティングを
した製品の可能性を評価するために、２５℃における水
溶液中のエリスロマイシン活性の５０チ破壊（ｔｓｏ）
及びエリスロマイシン活性の１０％破壊（ｔ９０）を、
文献に報告されたデータからｐＨの関数として計算した
。結果を下記の表に示す。

第１表 ３，０　　　１０．０分　　　　　　１．５２分３．５
　　　３４．７分　　　　　５．２８分４．０　　　　
　１．６７時間　　　　１５．２　分４．５　　　　　
５．７９時間　　　　５２．８　分５．０　　　　１６
．７　　時間　　　　　２．５４時間５．５　　　　　
２．４１日　　　　　　８．８　　時間６．０　　　　
　６．９６日　　　　　　１．０６日これらの計算から
、次のことが結論された０エリスロマイシンは、非腸溶
性コーティング組合わせ薬剤生成物を経て胃内容物のｐ
Ｈにさらされるのではなくそしてさらに許容しうる投与
量即ち目的とする投与量の９０％を維持するＯエリスロ
マイシンは、この点において酸感受性薬剤の代表と考え
られる。

実施例　２ ２種の実験的処方において酸安定性薬剤スルファメトキ
サゾール（ＳＭＺ）のバイオアベイアビリティを、２４
人の健康な成人志願者について評価した。研究は単一投
与の２回の期間のクロスオーバー・デザインを含む処方
の一つは市販されているＳＭｚＪＪ品であって、粉砕さ
れ再圧縮されて錠剤とし、元の製品と判らないようにし
た。他のものは、同じ再打錠された製品であるが、腸溶
性コーティングを有する。

それぞれの人は、それぞれの研究期間の一つに、両方の
製品を飲んだ０５００１１ｇのスルファメトオキサゾー
ルを含む１個の錠剤を、各研究期間に１１水約１２０Ｃ
Ｃ（４オンス）とともに投与した。１２人が絶食の間に
製品を飲み、１２人は標準化された食事の後に製品を飲
んだ。

血液サンプルを摂取後最初の６時間は毎時、そして８．
１０．１２．２４．３６、そして４８時時間上採取し、
ＳＭＺ含量について分析した。尿のサンプルを又一定の
間隔で集め、ＳＭＺについて分析した。

腸溶性コーティングされた錠剤からのＳＭＺの吸堰は絶
食及び非絶食の条件下でともにコーティングされていな
い錠剤に比べて遅れたことを、結果は示した。この相対
的な遅れは、非絶食群において大きかった。サンプリン
グ時間の多くにおける平均血清ＳＭＺレベル、濃度一時
間曲線下の面私及び個々のピーク濃度の平均は、それぞ
れの群の下でコーティングされていない製品について顕
著に高かった。

これらの血清レベルの結果は、腸溶性コーチインクの処
方がコーティングされていない処方よりもバイオアベイ
ラビリティが低く、そして腸溶性コーティングがスルフ
ァメトキサゾール錠剤のバイオアベイラビリティを害す
ることを示す。それ故、スルファメトキサゾール及び薬
剤（腸溶性コーチインクによる保護を必要とするもの例
えばエリスロマイシン）の両方を含む単一の完全に腸溶
性コーティングされた製品は、スルファメトオキサゾー
ルの許容され力い伝達をもたらすだろう。スルファメト
オキサゾールは、この点において酸安定性薬剤の代表と
考えられる。

実施例　３ 酸感受性薬剤のエリスロマイシンと酸安定性薬剤のスル
ファメトオキサゾールの組合わせた投与用の錠剤を、下
記の如くして製造する。５００ｆのスルファメトオキサ
ゾール及び１０ｆのでん粉誘導体をマスミキサーに入れ
る。１０２のコーンスターチを、でん粉ペーストを作る
のに充分が水とともに加えるっこのでん粉ペーストを用
いて、標準の顆粒化打錠物を作り、それを乾燥し大きさ
をそろえるり別ニ、２７５ｆのエリスロマイシン及び１
０ｆの従来のセルロース性結合剤をマスミキサーに入れ
る。水中１ｏｆのポビドンの溶液を加え、混合物を顆粒
化する０顆粒を乾燥し篩分しくスルファメトオキサゾー
ル顆粒と同様なやシ方で）、１０〜４０メツシュの粒子
を得る。これより大小の粒子は再使用する。

別に、８０ｆのセルロースフタレート腸溶性コーティン
グ重合体及び８ｆのくえん酸アルキル可塑剤を、溶液と
するのに充分な量のアセトン及びエタノールに分散する
。

０．３？のブルー・ダイ・レーキを加え、分散物を攪拌
して混合する。エリスロマイシン顆粒を粒子コーター中
でこの溶液によシコーティングし、そして得られたコー
ティングされた粒子の大きさをそろえる。別に、スルフ
ァメトオキサゾール顆粒の一部をブレンダーに入れる。

大きさ１０〜４０メツシュの乾燥したエリスロマイシン
をコーティングした粒子を、２００ｔの微結晶セルロー
スＮＦ及び４ｆの従来の滑沢剤とともに加える。残りの
スルファメトオキサゾール顆粒を加えそして混合物をブ
レンドする。このブレンドされた物質を約１０５　Ｋｔ
ｉ／ｃｍ’　（１５００Ｌｂ／ｈ”　）　〜約４２０販
／ｃｒｄ’　（６０００／、ｂ／ｉｆＬ”　）の圧力で
従来の打錠プレスで圧縮されて約１２’ｌ７１０個の錠
剤の重量を有する錠剤にする。

得られた錠剤の硬度を、改良されたストロング・コブ（
Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ　）硬度計を用いて測定する。

この計器は、成形されたダイを経て錠剤の表面へカを適
用することによυ働く。ダイ−錠剤接触表面積の表面積
により除された適用力は１平方ｍ当υ助で測定される読
みを与える。適用される力は、錠剤が破壊されるまで、
次第に増大させる。硬度は錠剤の破壊直前の点を測＃）
１０個の錠剤の平均をとる。

約２．３販／ｃｒｙ？　（１５販／−９よシ大きい破壊
圧に抵抗するのに充分な硬度を有する大きな錠剤は、従
来の商業上の包装及び配送により課せられるストレスに
容易に抵抗し、そして約３販／ｌｒｉ　（２０Ｌｇ／Ｂ
町より大きい硬度を有する錠剤は、極めて硬いと考えら
れ、そして約３．８　Ｋ９／ｃＷＰ（２５販４−）より
大きい硬度を有する錠剤は、余りにも硬いと考えられる
。

錠剤の崩壊時間は、「米国薬局方××」、マック・パプ
リシュイング俸カンパニー　（Ｍａｃｋ　Ｒｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ　Ｃｏ、）、イーストン、ＰＡ、１９８０年、
９５８〜９６０ページに記載されている如き、従来の米
国薬局方の崩壊テスト法を行うことにより、求められる
。ディスクなしの米国薬局方崩壊装置〔ストール・ガー
シュペルグ（５ｔｏｌｌ　−Ｑｅｒｓｈｂｅｒｇ）装置
〕が用いられ、水性媒体として蒸留水を用いる。崩壊時
間は、１０メツシュの篩を錠剤（崩壊したとして）が完
全に通る時間である。

実施例　４ 実施例３の一般的なやシ方で製造されたエリスロマイシ
ン−スルファメトオキサゾール錠剤を、腸溶性コーティ
ングをされたエリスロマイシン錠剤及び非腸溶性コーテ
ィングをされたスルファメトオキサゾール錠剤の組合わ
せた投与と比較して、薬剤バイオアベイラビリティにつ
いて評価した。２種の研究を行い、それぞれは単一の投
与の３回クロスオーバーデザインを用いた。一つは絶食
した人々のバイオアベイシビリテイを比べ、仙は標準化
食事後の非絶食の人々について比べた。血液サンプル及
び尿サンプルを採取し、実施例２に類似のやり方で、エ
リスロマイシン及びスルファメトオキサゾールの両者に
ついて分析した。

変化の分析を、エリスロマイシン及びスルファメトオキ
サゾールの両方について、サンプリング時間のそれぞれ
の血清レベル、個々のピーク濃度及び濃度一時間曲線下
の直積について行った。

研究の結果は、本発明により製造されたエリスロマイシ
ン−スルファメトオキサゾール組合わせ錠剤は、絶食及
び非絶食の両方の人々において２′ｓｉの別々の錠剤に
対して少くとも生物同等性があることを示し、そして絶
食した人々においてエリスロマイシンについて大きなバ
イオアベイラビリティをもたらしたことを示した。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）大割合の酸安定性薬剤及び小割合の微結晶
   セルロースよりなりしかもその中に顆粒（ｂ）を分配さ
   せたマトリックスよりなり；顆粒（ｂ）が少くとも約９
   ０重量％の酸感受性薬剤及び約１０〜約４０メッシュの
   粒径を有ししかもｐＨ５．５以上で６０分より短い時間
   で溶解するように選ばれた腸溶性又は酸抵抗性コーティ
   ングを有し；さらに錠剤が非腸溶性コーティング；並に
   少くとも約２．３Ｋｇ／ｃｍ＾２（約１５Ｋｇ／ｉｎ＾
   ２）の適用された破砕圧力に抵抗するのに充分な硬度、
   並に水性媒体中の３０分より短い崩壊時間を有すること
   よりなる 酸安定性薬剤とともに酸感受性薬剤の経口伝達を増大さ
   せた錠剤。
2. （２）酸安定性薬剤がスルホンアミド、ベラドンナアル
   カロイド、テトラサイクリン抗生物質、フロセミド及び
   プロベネシドよりなる群から選ばれる特許請求の範囲第
   （１）項記載の錠剤。
3. （３）酸安定性薬剤がエリスロマイシン抗生物質、ペニ
   シリン抗生物質、クロラゼペート、ジキタリスグリコシ
   ド、セフアロスポリン、ノボビオシン及びパンクレアチ
   ンよりなる群から選ばれる特許請求の範囲第（１）項記
   載の錠剤。
4. （４）マトリックス組成物の１０〜５０重量％が微結晶
   セルロースである特許請求の範囲第（３）項記載の錠剤
   。
5. （５）（ａ）少くとも６０％のスルホンアミド薬剤及び
   １０〜４５％の微結晶セルロースよりなりしかもその中
   に顆粒（ｂ）を分配させたマトリックスよりなり；顆粒
   （ｂ）が少くとも約９０重量％のエリスロマイシン及び
   約１０〜約４０メッシュの粒径を有し、さらにｐＨ５．
   ５以上で６０分より短い時間で溶解する、ポリ酢酸フタ
   ール酸ビニル、酢酸フタール酸セルロース、ヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースフタレート及びシェラックよ
   りなる群から選ばれた腸溶性又は酸抵抗性コーティング
   を有し；しかも錠剤が非腸溶性コーティング、並に少く
   とも約２．３Ｋｇ／ｃｍ＾２（約１５Ｋｇ／ｉｎ＾２）
   の適用された破砕圧力に抵抗するのに充分な硬度、並に
   ３０分より短い崩壊時間を有する ことよりなるスルホンアミド薬剤とともにエリスロマイ
   シンの経口伝達を増大させた特許請求の範囲第（１）項
   記載の錠剤。