JPS61197601A - 新規な低分子量の硫酸キシラン、その製造法およびそれを含む医薬品 - Google Patents
新規な低分子量の硫酸キシラン、その製造法およびそれを含む医薬品Info
- Publication number
- JPS61197601A JPS61197601A JP60249923A JP24992385A JPS61197601A JP S61197601 A JPS61197601 A JP S61197601A JP 60249923 A JP60249923 A JP 60249923A JP 24992385 A JP24992385 A JP 24992385A JP S61197601 A JPS61197601 A JP S61197601A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- molecular weight
- xylan
- percentage
- daltons
- average
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0057—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Xylans, i.e. xylosaccharide, e.g. arabinoxylan, arabinofuronan, pentosans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Xylans, e.g. rhodymenans; Hemicellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規な硫酸キシラン、その製造法およびそのア
ンチトロンビン性および低脂肪血性活性のための人間お
よび動物用医薬としての使用に関する。
ンチトロンビン性および低脂肪血性活性のための人間お
よび動物用医薬としての使用に関する。
（従来の技術）
この活性の分野においては、ヘパリンが、人間の治療、
特に静脈血８血および肺動脈塞栓症の予防と治療に広く
使用される動物起源のムコ多糖である。市販のヘパリン
は実際上、分子量が３０００から５ｏｏｏｏダルトンの
間の多糖の混合物である。この重合体の約８０％は５０
００乃至２５０００ダルトンの分子量を持ち、混合物の
平均分子量は約１６０００ダルトン付近にある。分子量
が大きいため、これらの重合体は経口的にはほとんどバ
イオアベイラビリティ−が無く、このため標準ヘパリン
は非経口投与でのみ有効である。
特に静脈血８血および肺動脈塞栓症の予防と治療に広く
使用される動物起源のムコ多糖である。市販のヘパリン
は実際上、分子量が３０００から５ｏｏｏｏダルトンの
間の多糖の混合物である。この重合体の約８０％は５０
００乃至２５０００ダルトンの分子量を持ち、混合物の
平均分子量は約１６０００ダルトン付近にある。分子量
が大きいため、これらの重合体は経口的にはほとんどバ
イオアベイラビリティ−が無く、このため標準ヘパリン
は非経口投与でのみ有効である。
最近になり、種々の研究者達は、標準ヘパリンより出血
性および血小板減少症の危険性が少いと思われる低分子
量のヘパリン（４０００乃至８０００の平均分子量）を
得るために標準ヘパリンを分画したりフラグメント化し
たりしている。
性および血小板減少症の危険性が少いと思われる低分子
量のヘパリン（４０００乃至８０００の平均分子量）を
得るために標準ヘパリンを分画したりフラグメント化し
たりしている。
動物薬理学および人間の臨床使用において、他の硫酸化
多糖がヘパリンと匹敵するアンチトロンビン的性質を示
すことがわかった。これらのもののひとつで、著者達に
より５Ｐ５４またはＰＺ６８と呼ばれるものはオーク材
から抽出されたキシランを制御して硫酸化して得られた
ポリ硫酸キシランであり、その価格はヘパリンよりはる
かに安い。
多糖がヘパリンと匹敵するアンチトロンビン的性質を示
すことがわかった。これらのもののひとつで、著者達に
より５Ｐ５４またはＰＺ６８と呼ばれるものはオーク材
から抽出されたキシランを制御して硫酸化して得られた
ポリ硫酸キシランであり、その価格はヘパリンよりはる
かに安い。
この生成物は、特に手術後の静脈血栓症の予防に注射で
、また粉瘤形成異常脂肪血症の治療に経口で使用するた
めに約２０年間市販されてきた。
、また粉瘤形成異常脂肪血症の治療に経口で使用するた
めに約２０年間市販されてきた。
フィッシャー ニー、エム０．バロークリフエティー、
ダブり二一、アンド トマスデ仁ピー０．トロンボシス
アンドへマトスタシイス１９８２年、４７巻２号 １
０４頁（ＦＩＳＣＨＥＲＡ、Ｈ，ＢＡＲＲＯＷＣＬＩＦ
ＦＥ Ｔ、Ｗ、＆ ＴＨＯＭＡＳ Ｄ。
ダブり二一、アンド トマスデ仁ピー０．トロンボシス
アンドへマトスタシイス１９８２年、４７巻２号 １
０４頁（ＦＩＳＣＨＥＲＡ、Ｈ，ＢＡＲＲＯＷＣＬＩＦ
ＦＥ Ｔ、Ｗ、＆ ＴＨＯＭＡＳ Ｄ。
Ｐ、 Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ、 １９８２．４
７（２１１０４）、 フィッシャー ニー、エム１．マ
ートン アール。
７（２１１０４）、 フィッシャー ニー、エム１．マ
ートン アール。
イー０．マーシュ エヌ、エイ０．ウィリアムズエス、
、ガフニー ピー、ジエイ、、バロウクリフエ ティー
、ダブり二一、アンド トマス ディー、ピー０．トロ
ンポジイス アンド へマトスタシス、 １９８２年
４７巻２号１０９頁（ＦＩＳ−ＣＨＥＲＡ、Ｍ、、
ＭＥＲＴＯＮ Ｌ Ｅ、、 ＭＡＲ８ＨＮ、 Ａ、。
、ガフニー ピー、ジエイ、、バロウクリフエ ティー
、ダブり二一、アンド トマス ディー、ピー０．トロ
ンポジイス アンド へマトスタシス、 １９８２年
４７巻２号１０９頁（ＦＩＳ−ＣＨＥＲＡ、Ｍ、、
ＭＥＲＴＯＮ Ｌ Ｅ、、 ＭＡＲ８ＨＮ、 Ａ、。
ＷＩＬＩＡＭＳ Ｓ、、ＧＡＦＦＮＥＹ Ｐ、Ｊ、
、ＢＡＲＲＯＷ−ＣＬＩＦＦＥ Ｔ、Ｗ、 ＆ Ｔ
ＨＯＭＡＳ Ｄ、Ｐ、ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ、
１９８２．４７．（２）、１０９）、スカリ エム。
、ＢＡＲＲＯＷ−ＣＬＩＦＦＥ Ｔ、Ｗ、 ＆ Ｔ
ＨＯＭＡＳ Ｄ、Ｐ、ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ、
１９８２．４７．（２）、１０９）、スカリ エム。
エフ０．ウィーラシンフ グー。エム、エリスブイ、、
ジャザエリ ピー、アンド カッカーブイ・ ブイリト
ロンボシス リサーチ １９８５年３１巻 ８７頁（５
ＣＵＬＬＹ Ｍ、Ｆ、、 ＷＥＥＲＡ−８ＩＮＧＨＥ
Ｋ、Ｍ、、ＥＬＬＩＳ Ｖ、、ＤＪＡＺＡＥＲＩＢ、
＆ ＫＡＫＫＡＲＶ、 Ｖ、 Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ
、 １９８３゜３１．８７） の系お゛よび線維素症
の系〔ビナザーエイチ、、ステンバーガー エイ０．ハ
ースニス。
ジャザエリ ピー、アンド カッカーブイ・ ブイリト
ロンボシス リサーチ １９８５年３１巻 ８７頁（５
ＣＵＬＬＹ Ｍ、Ｆ、、 ＷＥＥＲＡ−８ＩＮＧＨＥ
Ｋ、Ｍ、、ＥＬＬＩＳ Ｖ、、ＤＪＡＺＡＥＲＩＢ、
＆ ＫＡＫＫＡＲＶ、 Ｖ、 Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ
、 １９８３゜３１．８７） の系お゛よび線維素症
の系〔ビナザーエイチ、、ステンバーガー エイ０．ハ
ースニス。
アンド ブルメル ジー０．トロンボ・シス リサーチ
１９８２年、 ２７８． ３４１ｍ、（ＶＩＮＡＺＺ
ＥＲル、 ＳＴＥＭＢＥＲＧＥＲＡ、、 ＨＡＡＳ Ｓ
、 ＆ ＢＬＵＭＥＬ Ｇ、。
１９８２年、 ２７８． ３４１ｍ、（ＶＩＮＡＺＺ
ＥＲル、 ＳＴＥＭＢＥＲＧＥＲＡ、、 ＨＡＡＳ Ｓ
、 ＆ ＢＬＵＭＥＬ Ｇ、。
Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ、 １９８２．２７３４１））、
補体系（ワルフティー、、ルース エム、アンド ハテ
イング ニー０．ツアイトシュリフト フユールナチュ
ールフォルシュング１９７１年、 ２６巻、 ４０５頁
（ＷＡＬＢ Ｄ、、 ＬＯＯ８Ｍ、 ＆ ＨＡＤＤＩＮ
（］ Ｕ。
補体系（ワルフティー、、ルース エム、アンド ハテ
イング ニー０．ツアイトシュリフト フユールナチュ
ールフォルシュング１９７１年、 ２６巻、 ４０５頁
（ＷＡＬＢ Ｄ、、 ＬＯＯ８Ｍ、 ＆ ＨＡＤＤＩＮ
（］ Ｕ。
Ｚ Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ、 １９７１．２６．４
０３）］、血管壁〔ボール アール６．バーバート ジ
エイ、エム、。
０３）］、血管壁〔ボール アール６．バーバート ジ
エイ、エム、。
マフランド ジエイ ピー、ランセン ジエイアンド
ロン力ツシ アール０．シンポジアムオン アテローマ
アンド トロンボシス、ロンドン、 １９８５年７
月（ＰＡＵＬ Ｒ，、ＨＥＲＢＥＲＴＪ、 Ｍ、、 Ｍ
ＡＦＦＲＡＮＤ Ｊ、Ｐ、、 ＬＡＮ５ＥＮ Ｊ、 ＆
ＲＯＮ−ＣＵＣＣＩ Ｒ，、Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏ
ｎ Ａｔｈｅｒｏｍａ ａｄｄＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、
Ｌｏｎｄｏｎ、 Ｊｕｌｌ １９８５ ） ）および
脂質代謝〔ルフィー ジエイ、、ミザンジュール力ルジ
オロジ−１９８３年１２巻８号３８１頁。
ロン力ツシ アール０．シンポジアムオン アテローマ
アンド トロンボシス、ロンドン、 １９８５年７
月（ＰＡＵＬ Ｒ，、ＨＥＲＢＥＲＴＪ、 Ｍ、、 Ｍ
ＡＦＦＲＡＮＤ Ｊ、Ｐ、、 ＬＡＮ５ＥＮ Ｊ、 ＆
ＲＯＮ−ＣＵＣＣＩ Ｒ，、Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏ
ｎ Ａｔｈｅｒｏｍａ ａｄｄＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、
Ｌｏｎｄｏｎ、 Ｊｕｌｌ １９８５ ） ）および
脂質代謝〔ルフィー ジエイ、、ミザンジュール力ルジ
オロジ−１９８３年１２巻８号３８１頁。
（ＲＯＵＦＦＹ Ｊ、、 Ｍｉｓｅｓ ａ ｊｏｕｒ
Ｃａｒｄｉｏｌ １９８５゜１２（ａ＋、３ａ１））に
対する効果から、実際に本生成物は興味あるアンチトロ
ンビン性および抗粉瘤性の性質を持っている。
Ｃａｒｄｉｏｌ １９８５゜１２（ａ＋、３ａ１））に
対する効果から、実際に本生成物は興味あるアンチトロ
ンビン性および抗粉瘤性の性質を持っている。
ヘパリンのように、これもそれ自身、種々の分子量を持
つ重合体（硫酸キシラン）の混合物の形である。このよ
うな混合物の分析物定義は末だ微妙なもので、研究者に
より同一生成物について異った結果が得られている。す
なわち、ビナザー達（ＶＩＮＡＺＺＥＲｅｔ ａｌ ）
は５ｐ５４を分子量２０００ とし〔トロンボシス リ
サーチ１９８０年、２０巻、５７−６８頁、 Ｔｈｒｏ
ｍｂ、Ｒｅｓ、。
つ重合体（硫酸キシラン）の混合物の形である。このよ
うな混合物の分析物定義は末だ微妙なもので、研究者に
より同一生成物について異った結果が得られている。す
なわち、ビナザー達（ＶＩＮＡＺＺＥＲｅｔ ａｌ ）
は５ｐ５４を分子量２０００ とし〔トロンボシス リ
サーチ１９８０年、２０巻、５７−６８頁、 Ｔｈｒｏ
ｍｂ、Ｒｅｓ、。
１９８０、２０．５７−６ａ）］、次いで３００ｏと報
告している〔トロンボシス リサーチ １９８２年、２
７巻、３４−３５２頁（’ｌ’ｈｒｏｍｂ、 Ｒｅｓ、
、 １９８２．２７゜３４１−３５２））；シー、ディ
ー、エスキベル達（Ｃ０Ｄ、ＥＳＱＵＩＶＥＬ ｅｔａ
／）は平均分子量４０００と記載シ〔トロンボシス リ
サーチ １９８２年。
告している〔トロンボシス リサーチ １９８２年、２
７巻、３４−３５２頁（’ｌ’ｈｒｏｍｂ、 Ｒｅｓ、
、 １９８２．２７゜３４１−３５２））；シー、ディ
ー、エスキベル達（Ｃ０Ｄ、ＥＳＱＵＩＶＥＬ ｅｔａ
／）は平均分子量４０００と記載シ〔トロンボシス リ
サーチ １９８２年。
２８巻、 ３８９−５９９頁（Ｔｈｒｏｍｂ、 Ｒｅ
ｓ、、 １９８２゜２８．３８９−３９９））；最後に
シー、ソリア達（Ｃ。
ｓ、、 １９８２゜２８．３８９−３９９））；最後に
シー、ソリア達（Ｃ。
５ＯＲＩＡ ｅｔ ａｌｌ ）は平均分子量６０００と
し〔トロンボシス リサーチ １９８０年、１９巻、４
５５−４６３頁（Ｔｈｒｏｍｂ、 Ｒｅｓ、 １９８０
、１９．４５５−４６３））、この値は最近エム、エ
フ、スカリーとブイ、ブイ、カッカー（Ｍ、Ｆ、 ５Ｃ
ＵＬＬＹ ａｎｄ Ｖ、Ｖ、ＫＡＫ−ＫＡＲ）によって
報告された〔バイオケミカルジャーナル１９８４年２１
８巻６５７頁（Ｂｉｏｃｈｅｍ。
し〔トロンボシス リサーチ １９８０年、１９巻、４
５５−４６３頁（Ｔｈｒｏｍｂ、 Ｒｅｓ、 １９８０
、１９．４５５−４６３））、この値は最近エム、エ
フ、スカリーとブイ、ブイ、カッカー（Ｍ、Ｆ、 ５Ｃ
ＵＬＬＹ ａｎｄ Ｖ、Ｖ、ＫＡＫ−ＫＡＲ）によって
報告された〔バイオケミカルジャーナル１９８４年２１
８巻６５７頁（Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｊ、 １９８４．２１８．６５７））。この平均分子量
の不一致は、まちがいなく分析法、使用された漂準物質
および記載されているモル質量の性質（見かけの９重量
で、数で）の正確さを欠くことに起因している。
の不一致は、まちがいなく分析法、使用された漂準物質
および記載されているモル質量の性質（見かけの９重量
で、数で）の正確さを欠くことに起因している。
後に記述する方法により、出願人は
式■：
（式中、Ｒは一８ＯｓＮａ基または水素原子を表わす）
で表わされる５Ｐ５４またはＰＺ６Ｂは下記のように定
義できることを見い出した： １０００乃至４００００ダルトンのモル質量の重合体の
混合物で準ガウス分布を持つものに関する。
義できることを見い出した： １０００乃至４００００ダルトンのモル質量の重合体の
混合物で準ガウス分布を持つものに関する。
高性能エクスクル−ジョン りロマトグラフィーによる
この生成物の分子分布パラメータ測定により種々の製造
バッチの平均値は：平均数分子質量すな“わちＭｎ：
５３００乃至５−ｓｏｎ平均重量分子質量またはＭｙ：
７４００乃至７６００分子分布の広さを測定する多分
散性指数また濃度において主要な等分子構成４分（すな
わちクロマトグラムのピークの頂上）に相当する見かけ
の平均質量またはＭａは６５００乃至７２００ダルトン
である。生成物の硫酸化比率、すなわち硫酸基によって
エステル化されている水酸基の数は硫黄の重量による平
均定量値：１５乃至２０％から仰ることができる。
この生成物の分子分布パラメータ測定により種々の製造
バッチの平均値は：平均数分子質量すな“わちＭｎ：
５３００乃至５−ｓｏｎ平均重量分子質量またはＭｙ：
７４００乃至７６００分子分布の広さを測定する多分
散性指数また濃度において主要な等分子構成４分（すな
わちクロマトグラムのピークの頂上）に相当する見かけ
の平均質量またはＭａは６５００乃至７２００ダルトン
である。生成物の硫酸化比率、すなわち硫酸基によって
エステル化されている水酸基の数は硫黄の重量による平
均定量値：１５乃至２０％から仰ることができる。
この重合体混合物の平均硫酸化率またはり、Ｓ。
を単量体構成要素として関係するキシロース単位当りの
平均の硫酸基数として定義することもできる。
平均の硫酸基数として定義することもできる。
プロトン核磁気共鳴または炭素と硫黄の微量分析比率測
定によって知り得る生成物の平均硫酸比率は１．５乃至
２、より正確には１．８付近である。このポリ硫酸キシ
ランはペントースおよびグルクロン酸定量の平均値によ
っても特徴づけられる。
定によって知り得る生成物の平均硫酸比率は１．５乃至
２、より正確には１．８付近である。このポリ硫酸キシ
ランはペントースおよびグルクロン酸定量の平均値によ
っても特徴づけられる。
すなわち、キシロース当量として表わされるペントース
の平均重量は３０乃至４０％である。
の平均重量は３０乃至４０％である。
グルクロン酸として表わされるウロンｔＳ＜実際には主
として４ ＭｅＯ−グルクロン酸）の重量パーセントは
４乃至６％である。これは８乃至１０キシロース単位当
り１グルクロン酸単位の比率に相当する。
として４ ＭｅＯ−グルクロン酸）の重量パーセントは
４乃至６％である。これは８乃至１０キシロース単位当
り１グルクロン酸単位の比率に相当する。
（問題点を解決するための手段）
出願人は、低分子量を持ち物理化学的性質が良く定めら
れた新規な硫酸キシランは経口投与経路により十二指腸
での卓越した吸収により良好な活性を持つことをも見い
出した。
れた新規な硫酸キシランは経口投与経路により十二指腸
での卓越した吸収により良好な活性を持つことをも見い
出した。
したがって、本発明は下記の性質を持つポリ硫酸キシラ
ンに関するニ ー平均硫酸比率は１．５乃至２である。
ンに関するニ ー平均硫酸比率は１．５乃至２である。
−見かけの平均分子量Ｍａは２０００乃至５０００ダル
トンである。
トンである。
一キシロースとして表わしたペントースの重量比は３０
乃至４０％である。
乃至４０％である。
一グルクロン酸として表わしたウロン酸の重畳比は０乃
至１０％である。
至１０％である。
一本発明の生成物の分子分布の多分散指数は生成物のそ
れより低いか同じである。
れより低いか同じである。
これらの生成物は１００（１０ダルトンより高い単位質
量の重合体を無視できる量しか含んでいない。この低分
子量の硫酸キシランは、経口投与経路でＳＦ３４より明
らかに高いバイオアベイラビリティを示し、十二指腸で
の吸収の方が胃での吸収より多い。これらの観察のすべ
てから、人間において良好な経口吸収を示す生薬の形を
開発した。
量の重合体を無視できる量しか含んでいない。この低分
子量の硫酸キシランは、経口投与経路でＳＦ３４より明
らかに高いバイオアベイラビリティを示し、十二指腸で
の吸収の方が胃での吸収より多い。これらの観察のすべ
てから、人間において良好な経口吸収を示す生薬の形を
開発した。
最後に、出願人は本発明の新規な生成物が５Ｐ５４より
、特にヘパリンより、驚＜べきことにＡＤＰに関して前
凝集活性を示し、したがって、望まれている血小板減少
症の危険性の低下が可能となる。
、特にヘパリンより、驚＜べきことにＡＤＰに関して前
凝集活性を示し、したがって、望まれている血小板減少
症の危険性の低下が可能となる。
この新規なポリ硫酸キシランは、生成物５Ｐ５４を撞々
の多孔率の膜またはホロファイバーで限外−過すること
により直接分画することを特徴とする方法で調製できる
。
の多孔率の膜またはホロファイバーで限外−過すること
により直接分画することを特徴とする方法で調製できる
。
上記の５Ｐ５４および最終生成物の分析的性質は下記の
方法によって決定した： 炭素１３核磁気共鳴スペクトル（ａ ｏ ＭＨｚ）は重
水中１０％（ｍ／Ｖ’）溶液で得る。ピークの化学変位
は硫酸キシロース単位の炭素原子に相当し、下記のもの
である： ｃｌ： １０（Ｌ４ ｐｐｍ ； Ｃｚ ： ７１６
ｐｐｍ； Ｃｓニア４．ｌｐｐｍ；Ｃ４： ７５．４３
ｐｐｍおよびＣ６：６α３ ｐｐｍ２−プロトン核磁気
共鳴スペクトル プロトン核磁気共鳴スペクトル（２５０ＭＨｚ）は重水
中２０％（ｍ／Ｖ）の濃度で得る。水に相当するシグナ
ルは三フッ化酢酸の添加によって変位する。硫酸化率は
硫酸化キシロース単位のプロトン１および３の積算（５
，２ｐｐｍと４．８ ｐｐｍ ）に基いて計算できる。
方法によって決定した： 炭素１３核磁気共鳴スペクトル（ａ ｏ ＭＨｚ）は重
水中１０％（ｍ／Ｖ’）溶液で得る。ピークの化学変位
は硫酸キシロース単位の炭素原子に相当し、下記のもの
である： ｃｌ： １０（Ｌ４ ｐｐｍ ； Ｃｚ ： ７１６
ｐｐｍ； Ｃｓニア４．ｌｐｐｍ；Ｃ４： ７５．４３
ｐｐｍおよびＣ６：６α３ ｐｐｍ２−プロトン核磁気
共鳴スペクトル プロトン核磁気共鳴スペクトル（２５０ＭＨｚ）は重水
中２０％（ｍ／Ｖ）の濃度で得る。水に相当するシグナ
ルは三フッ化酢酸の添加によって変位する。硫酸化率は
硫酸化キシロース単位のプロトン１および３の積算（５
，２ｐｐｍと４．８ ｐｐｍ ）に基いて計算できる。
３−メトキシ基の定量
採用した方法はメソーズ イン カーボハイドレイト
ケミストリー １巻４５４頁、アカデミツク プレス編
１９６２年（Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ
ａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ、 １゜ｐａｇｅ
４５４ 、 Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ＡＣ、Ｐｒｅｓｓ
）のレイパー エム、アンド ゥォルフロム エム。
ケミストリー １巻４５４頁、アカデミツク プレス編
１９６２年（Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ
ａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ、 １゜ｐａｇｅ
４５４ 、 Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ＡＣ、Ｐｒｅｓｓ
）のレイパー エム、アンド ゥォルフロム エム。
エル、 （ＬＡＶＥＲＭ、 ａｎｄ ＷＯＬＦＲＯＭ
Ｍ、Ｌ、）記載のものである。
Ｍ、Ｌ、）記載のものである。
４−ウロン酸の定食
採用した方法はカルバゾールを用いたビター ティー、
アンド ミュイア エイチ、エム、 （ＢＩＴＴＥＲ
Ｔ、 ａｎｄ ＭＵＩＲＨ，Ｍ、）の方法である〔アナ
リテイカル バイオケミストリー １９６２年、４巻
、 ３３０−３３４頁（ＡｎａＡ’１３ｉｏｃｈｅｍ
、 １９６２．４ 、５５０−５５４ ））。
アンド ミュイア エイチ、エム、 （ＢＩＴＴＥＲ
Ｔ、 ａｎｄ ＭＵＩＲＨ，Ｍ、）の方法である〔アナ
リテイカル バイオケミストリー １９６２年、４巻
、 ３３０−３３４頁（ＡｎａＡ’１３ｉｏｃｈｅｍ
、 １９６２．４ 、５５０−５５４ ））。
５−硫黄の微量定量
ショニガー ダブリュー、 （５ＨＯＮＩＧＢＲＷ、
）〔ミクロキミカアクタ １９５６ 年、１巻。
）〔ミクロキミカアクタ １９５６ 年、１巻。
８６９−８７６頁（Ｍｉｋｒｏｃｈｉｍ Ａｃｔａ １
９５６ 、１．８６９−８７６ ） ］に従ってバイア
ル中で鉱化した後、過塩素酸バリウムを使って硫黄を電
導匪分析法により定量する。
９５６ 、１．８６９−８７６ ） ］に従ってバイア
ル中で鉱化した後、過塩素酸バリウムを使って硫黄を電
導匪分析法により定量する。
硫黄および炭素の１００分法のパーセント（微量定量で
得られた）から硫酸化率またはり、Ｓ、が計算される： 生成物１００１当りのキシロースのモル数二％ Ｃ １２，０１１×５ 単量体キシロース当りの硫酸基数または採用した方法は
塩酸媒体中でオルシノールと塩化第二鉄を用い〔メイバ
ウム ダブリュー１．ツアイトシュリフト フユール
フイジオロギッシエヘミ−１９７９年、２５８巻、１１
７負（ＭＥＪＢＡＵＭ Ｗ、 Ｚ、 Ｐｈｙｓｔｏｌ、
Ｃｈｅｍ、、 １９７９゜２５８、１１７））、標準
物質としてキシロ−１った方法であった。
得られた）から硫酸化率またはり、Ｓ、が計算される： 生成物１００１当りのキシロースのモル数二％ Ｃ １２，０１１×５ 単量体キシロース当りの硫酸基数または採用した方法は
塩酸媒体中でオルシノールと塩化第二鉄を用い〔メイバ
ウム ダブリュー１．ツアイトシュリフト フユール
フイジオロギッシエヘミ−１９７９年、２５８巻、１１
７負（ＭＥＪＢＡＵＭ Ｗ、 Ｚ、 Ｐｈｙｓｔｏｌ、
Ｃｈｅｍ、、 １９７９゜２５８、１１７））、標準
物質としてキシロ−１った方法であった。
７−硫酸ナトリウムの定量
２５ノ長のｌ０ＮＯ８ＰＨＥＲＴｍＡ （ＣＨＲＯＭＰ
ＡＣＫｒｅｆ、 ２８３００）に溶出液として蒸溜水中
１７％（ｍ／Ｖ）フタル酸水素カリウムを用いた高性能
液体クロマトグラフィーによって行った。無水硫酸ナト
リウムにより漂準化した。
ＡＣＫｒｅｆ、 ２８３００）に溶出液として蒸溜水中
１７％（ｍ／Ｖ）フタル酸水素カリウムを用いた高性能
液体クロマトグラフィーによって行った。無水硫酸ナト
リウムにより漂準化した。
多孔度６０又と５００人の２本のシリカカラムをシリー
ズに置いたエクスクル−ジョンクロマトグラフィーによ
って行った。使用した装置はＪＯＢＩＮ ａｎｄ ＹＶ
ＯＮ ＩＯ屈折計とＨＰ ７９８４１ Ａインジェクタ
ーを設置したＨＥＷＬＥＴＴ ＰＡＣＫＡＲＤ １０８
１ Ｂであった。装−室全体を３０℃に温度調節した。
ズに置いたエクスクル−ジョンクロマトグラフィーによ
って行った。使用した装置はＪＯＢＩＮ ａｎｄ ＹＶ
ＯＮ ＩＯ屈折計とＨＰ ７９８４１ Ａインジェクタ
ーを設置したＨＥＷＬＥＴＴ ＰＡＣＫＡＲＤ １０８
１ Ｂであった。装−室全体を３０℃に温度調節した。
硫酸ナトリウムを含む移動相はパース エイチ、ジー。
、アンド スミス ディー、エイ、（ＢＡＲＴＨＨ。
Ｇ、 ａｎｄ ＳＭＩＴＨＤ、 Ａ、 ） ジャーナル
オブクロマトグラフィ−１９８１年、２０６巻、４１
０−４１５頁（Ｊ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、１９８１．
２０６，４１０−４１５））に従ったが、水素架橋型の
相互作用を避けるためにポリエチレン グリコールを（
１５％加えて調製した。溶出液のイオンｇＬ度は１に等
しくした。
オブクロマトグラフィ−１９８１年、２０６巻、４１
０−４１５頁（Ｊ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、１９８１．
２０６，４１０−４１５））に従ったが、水素架橋型の
相互作用を避けるためにポリエチレン グリコールを（
１５％加えて調製した。溶出液のイオンｇＬ度は１に等
しくした。
各平均分子量は、ヤウ ダブリュー、ダブリュー０．カ
ークランド ジエイ、ジエイ、アンド ブライ ディー
、ディー−（ＹＡＵＷ。
ークランド ジエイ、ジエイ、アンド ブライ ディー
、ディー−（ＹＡＵＷ。
Ｗ、 、 ＫＩＲＫＬＡＮＤ Ｊ、 Ｊ、 ａｎｄ Ｂ
ＬＹ Ｄ、 Ｄ、 ）によりモダン サイズ−エクスク
ル−ジョンリキッド クロマトグラフィー ３１５頁、
ジェイ。
ＬＹ Ｄ、 Ｄ、 ）によりモダン サイズ−エクスク
ル−ジョンリキッド クロマトグラフィー ３１５頁、
ジェイ。
ワイリー アンド ソング１ｉｄ（１９７９年）（Ｍｏ
ｄｅｒｎ ５ｉｚｅ−ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ Ｌｉｑｕｉ
ｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｐａｇｅ ３１５
Ｅｄｉｔｅｄｂｙ Ｊ、 ＷＩＬＥＹ ＆ ５ＯＮＳ
（１９７９） ） に記載された方法に従い天然のオ
リゴ糖（キシロース。
ｄｅｒｎ ５ｉｚｅ−ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ Ｌｉｑｕｉ
ｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｐａｇｅ ３１５
Ｅｄｉｔｅｄｂｙ Ｊ、 ＷＩＬＥＹ ＆ ５ＯＮＳ
（１９７９） ） に記載された方法に従い天然のオ
リゴ糖（キシロース。
マルトトリオース）およびデキストラン（Ｔ０ｎ−Ｔ２
ＯとＴ ５００）を使った計算から算出した。
ＯとＴ ５００）を使った計算から算出した。
多分散指数はＮｗ／ Ｎ ｎ比から計算した。
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らの例に限られるものではない。
らの例に限られるものではない。
（実施例）
実施例１
見かけの質ｉ ３５４６ ダルトンのポリ硫酸キシラン
画分または５Ｐ５４ 脱鉱物水２４Ｊにポリ硫酸キシラン１８００ｆを溶解し
た溶液（重量／容積濃度７．５％）を、ＲＯＭＩＣ０Ｎ
２２−２０ ＰＭ、ｓホロファイバー カートリッジ
（長さ６３Ｃ’ｌｌ、膜表面２．４ｍ”、カットオフ限
界５ｏｏｏ ）を付け、容量を一定に保つように限外濾
過される母液に脱鉱物水が取込まれるようにした装置で
限外濾過した。
画分または５Ｐ５４ 脱鉱物水２４Ｊにポリ硫酸キシラン１８００ｆを溶解し
た溶液（重量／容積濃度７．５％）を、ＲＯＭＩＣ０Ｎ
２２−２０ ＰＭ、ｓホロファイバー カートリッジ
（長さ６３Ｃ’ｌｌ、膜表面２．４ｍ”、カットオフ限
界５ｏｏｏ ）を付け、容量を一定に保つように限外濾
過される母液に脱鉱物水が取込まれるようにした装置で
限外濾過した。
カートリッジの上昇流の平均実加圧は１．５バール、祷
られた限外ｒ過液の流速は１５０ ｍＡ！／ｍｉｎのオ
ーダーであった。ｆ液６０１を系から取り出した時に、
保持された母液を系から取り出し、系を脱鉱物水によっ
て洗った。使用したカートリッジをＲＯＭＩＣ０Ｎ１５
−４３ｆＭ２ （長さ６３ｃｍｔ膜表面１．４ ｍ”、
カットオフ限界２０００）い−換えた。
られた限外ｒ過液の流速は１５０ ｍＡ！／ｍｉｎのオ
ーダーであった。ｆ液６０１を系から取り出した時に、
保持された母液を系から取り出し、系を脱鉱物水によっ
て洗った。使用したカートリッジをＲＯＭＩＣ０Ｎ１５
−４３ｆＭ２ （長さ６３ｃｍｔ膜表面１．４ ｍ”、
カットオフ限界２０００）い−換えた。
前に得られた限外濾過液を１９ノの容積まで１．５バー
ルの圧力下に濃縮した。
ルの圧力下に濃縮した。
系から集めた４１１の濃縮ｒ過溶液を工業的装置によっ
て凍結乾燥した。
て凍結乾燥した。
白色結晶１８９９（硫酸キシランの最初の量に対して１
１５％収率）を集めた。
１５％収率）を集めた。
この結晶は最初の生成物の最も小さい分子量画分と濃縮
された無機の不純物（主として硫酸ナトリウム）を含ん
でおり、これをＴｒｉｓａＣｒｙｌＧＦ９５ゲルカラム
（長さ５’ｏｃｓ＋を直径４４腑。
された無機の不純物（主として硫酸ナトリウム）を含ん
でおり、これをＴｒｉｓａＣｒｙｌＧＦ９５ゲルカラム
（長さ５’ｏｃｓ＋を直径４４腑。
蒸溜水流速３ ｍｌ／ ｍ 、屈折分析法による検出）
に３ｆの量で脱塩した。無機の不純物を含む溶出液部分
から分離した低分子量のポリ硫酸キシランに相当するカ
ラム溶出液を凍結乾燥した。
に３ｆの量で脱塩した。無機の不純物を含む溶出液部分
から分離した低分子量のポリ硫酸キシランに相当するカ
ラム溶出液を凍結乾燥した。
１０回の同じ操作により硫酸ナトリウムを含まない低分
子量の硫酸キシラン：１４．２ｆを得た。
子量の硫酸キシラン：１４．２ｆを得た。
硫酸キシランの最初の量に対する収率：５％分析的性質
分子分布
剋−２７９４賜−５３８０Ｄ＝１．２１Ｍａ ＝ ５
３４６ 化学組成 一硫黄／炭素微量分析により硫酸化率 １．８８−キシ
ロースとして表わしたペントースのパーセント： ３１
．４％−グルクロン酸として表わしたウロン酸の／櫂−
センド ６ ％硫酸ナトリウム含量：くｃＬ３％ 実施例２ 平均分子量３５１８ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 処理した水６ｏ１に溶解したポリ硫酸キシラン１．５ゆ
の溶液を、ＲＯＭＩＣ０Ｎ １５−４５ ＰＭ ２膜（
長さ１ｓ３ｃｓｔｔ膜表面１．４ｍ２．カットオフ限界
２ｏｏｏ）を付けた実施例１に記載のような系で１ｔ＜
−／しくα９９ｋｌ？／ｌｘりの圧力下、一定容量で限
外濾過した。
３４６ 化学組成 一硫黄／炭素微量分析により硫酸化率 １．８８−キシ
ロースとして表わしたペントースのパーセント： ３１
．４％−グルクロン酸として表わしたウロン酸の／櫂−
センド ６ ％硫酸ナトリウム含量：くｃＬ３％ 実施例２ 平均分子量３５１８ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 処理した水６ｏ１に溶解したポリ硫酸キシラン１．５ゆ
の溶液を、ＲＯＭＩＣ０Ｎ １５−４５ ＰＭ ２膜（
長さ１ｓ３ｃｓｔｔ膜表面１．４ｍ２．カットオフ限界
２ｏｏｏ）を付けた実施例１に記載のような系で１ｔ＜
−／しくα９９ｋｌ？／ｌｘりの圧力下、一定容量で限
外濾過した。
限外−過液６９ノを得た時に操作を止め、系を同機の操
作で洗浄した。
作で洗浄した。
３回の操作、すなわち５ Ｘ １．５ ｋｇのポリ硫酸
キシランから得た１８０１の濾過溶液を、今度＆まカッ
トオフ限界１０００の酢酸セルロース製ＰＣＡＣ１００
０ミリポアらせんモデルを付けた同じ系で４５１に濃縮
した。
キシランから得た１８０１の濾過溶液を、今度＆まカッ
トオフ限界１０００の酢酸セルロース製ＰＣＡＣ１００
０ミリポアらせんモデルを付けた同じ系で４５１に濃縮
した。
保持溶液の容量が４５１になった時（系から１３５１の
限外濾過液が出る）、処理した水を入れて一定容量での
限外濾過ができるようにした。
限外濾過液が出る）、処理した水を入れて一定容量での
限外濾過ができるようにした。
このようにして限外ｆ過液ニア０１を取り出した。保持
されていた溶液を系から取り出し、減圧濃縮して７１に
した。次いで凍結乾燥して４０２ｆの白色結晶を分離す
ることができた。
されていた溶液を系から取り出し、減圧濃縮して７１に
した。次いで凍結乾燥して４０２ｆの白色結晶を分離す
ることができた。
ポリ硫酸キシランの最初ρ量（４，５ｋｇ）に対する収
率：９％ 分析的性質 分子分布 Ｍｎ−２７５２Ｍｗ−４１８５Ｄ−１，５３Ｍａ−５５
１８ 化学組成 一硫酸化率：ＮＭＲにより１．８ 一キシロースとして表わしたペントースのパーセント：
３０％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパーセ
ント：４．３％−硫酸ナトリウム含量：２．２％ 実施例３ 見かけの平均分子量３８８９ダルトンのポリ硫酸キシラ
ン画分 水１ｏｏｏｍｌ中に溶解したポリ硫酸キシラン６゜ｔの
溶液をＡＭＩＣＯＮ ＨＩＰ １ｏ−８ホｏ７ｙイバー
の系で保持液量を一定にして限外濾過した。
率：９％ 分析的性質 分子分布 Ｍｎ−２７５２Ｍｗ−４１８５Ｄ−１，５３Ｍａ−５５
１８ 化学組成 一硫酸化率：ＮＭＲにより１．８ 一キシロースとして表わしたペントースのパーセント：
３０％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパーセ
ント：４．３％−硫酸ナトリウム含量：２．２％ 実施例３ 見かけの平均分子量３８８９ダルトンのポリ硫酸キシラ
ン画分 水１ｏｏｏｍｌ中に溶解したポリ硫酸キシラン６゜ｔの
溶液をＡＭＩＣＯＮ ＨＩＰ １ｏ−８ホｏ７ｙイバー
の系で保持液量を一定にして限外濾過した。
限外ｒ液１１ｏｏｍｌヲ集め、ＨＩＰ−５−２０ホロフ
アイバー（カットオフ限界５ｏｏｏ ）を付けた同じ系
で８００−に濃縮し、次いで蒸溜水４０００ ｍｌを使
い一定容量で限外濾過した。後の操作中で集めた限外濾
過液４ｓｏｏｍｌを、ＨＩＰ−２−４５ホロフアイバー
（カットオフ限界２００Ｇ）の束を付けた同じ系で８０
０ｍ１に濃縮し、次いで蒸溜水１６００ｍ１を使って保
持液量を一定にして限外１遇した。次に保持液を系から
取り出し、凍結乾燥した。白色粉末ｔｔｓｆ（収率１９
％）を集めた。
アイバー（カットオフ限界５ｏｏｏ ）を付けた同じ系
で８００−に濃縮し、次いで蒸溜水４０００ ｍｌを使
い一定容量で限外濾過した。後の操作中で集めた限外濾
過液４ｓｏｏｍｌを、ＨＩＰ−２−４５ホロフアイバー
（カットオフ限界２００Ｇ）の束を付けた同じ系で８０
０ｍ１に濃縮し、次いで蒸溜水１６００ｍ１を使って保
持液量を一定にして限外１遇した。次に保持液を系から
取り出し、凍結乾燥した。白色粉末ｔｔｓｆ（収率１９
％）を集めた。
分析的性質
分子分布
Ｍｎ＝５５３０ Ｍｗ−４４８０Ｄ−１，３４ＭＩ
Ｌ−５８８９ 化学組成 一硫酸化率：炭素／硫黄微量分析により１．９５−キシ
ロースとして表わしたペントースのノ々−セント：３８
％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパークト；
４．９％実施例４ 分子量３９３９ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 蒸溜水５００ｍ１に溶解したポリ硫酸１０ｆの溶液（濃
度重量／容量２％）をカットオフ限界２０００のＡＭＩ
ＣＯＮ ＨＩＰ−２−４ｓ ホロファイバー カー
トリッジを付けた系で一定容量を保って限外ｒ遇した０ 限外濾過液を１２５０ｍ１集めた特番こ操作を止めた。
Ｌ−５８８９ 化学組成 一硫酸化率：炭素／硫黄微量分析により１．９５−キシ
ロースとして表わしたペントースのノ々−セント：３８
％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパークト；
４．９％実施例４ 分子量３９３９ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 蒸溜水５００ｍ１に溶解したポリ硫酸１０ｆの溶液（濃
度重量／容量２％）をカットオフ限界２０００のＡＭＩ
ＣＯＮ ＨＩＰ−２−４ｓ ホロファイバー カー
トリッジを付けた系で一定容量を保って限外ｒ遇した０ 限外濾過液を１２５０ｍ１集めた特番こ操作を止めた。
この溶液の硫酸す） ＩＪウム含量を濃轡しカットオフ
限界１０００のＡＭＩＣＯＮ ５ ＹＭ Ｚ平膜を付け
た系で一定容量にしな力３ら限外濾過して１％に戻した
。
限界１０００のＡＭＩＣＯＮ ５ ＹＭ Ｚ平膜を付け
た系で一定容量にしな力３ら限外濾過して１％に戻した
。
最終溶液を凍結乾燥し、白色結晶１．２ｔを得た（収率
：１２％）。
：１２％）。
分析的性質
分子分布
Ｍｎ＝３００７ Ｍｗ−４０１５Ｄ＝１．５３Ｍａ＝
９９３９ 化学組成 一硫酸化率：ＮＭＲにより１．８５ −キシローストシて表ワしたペントースのパーセント：
３４４％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパー
セント ５．１％−硫酸ナトリウム含量 ：１．８％ 実施例５ 平均分子量４０６６ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 処理した水３３１に溶解したポリ硫酸キシラン１匈の溶
液（濃度 重１谷量５％）を、 ＲＯＭ−ＩＣ０Ｎ １
５−４５ ＰＭ ２ ホロファイバー カートリッジ（
長さ６３１．膜表面１．４ｒｆｌ”、カットオフ限界２
０００）を付けた系で、１．２パールの圧力下に保持容
量を一定にして限外濾過した。
９９３９ 化学組成 一硫酸化率：ＮＭＲにより１．８５ −キシローストシて表ワしたペントースのパーセント：
３４４％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパー
セント ５．１％−硫酸ナトリウム含量 ：１．８％ 実施例５ 平均分子量４０６６ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 処理した水３３１に溶解したポリ硫酸キシラン１匈の溶
液（濃度 重１谷量５％）を、 ＲＯＭ−ＩＣ０Ｎ １
５−４５ ＰＭ ２ ホロファイバー カートリッジ（
長さ６３１．膜表面１．４ｒｆｌ”、カットオフ限界２
０００）を付けた系で、１．２パールの圧力下に保持容
量を一定にして限外濾過した。
限外ｆ過液５０ノが得られた時に保持溶液を取り出した
。系にＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＰＣＡＣＩＣらせんモジュ
ール（酢酸セルロース、カット オフ限界１０００）
を付け、前に得られた限外濾過溶液を処理した。この
溶液をα８パールの圧力下にａ２１に濃縮し、次いで処
理されるべき溶液の容量を一定に保つために水の取り込
みを行った。
。系にＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＰＣＡＣＩＣらせんモジュ
ール（酢酸セルロース、カット オフ限界１０００）
を付け、前に得られた限外濾過溶液を処理した。この
溶液をα８パールの圧力下にａ２１に濃縮し、次いで処
理されるべき溶液の容量を一定に保つために水の取り込
みを行った。
限外ｒ過液６３ノを集めた時に保持された溶液を系から
取り出し、その容量を減圧濃縮装置で４２１から８ノに
低減した後に凍結乾燥した。
取り出し、その容量を減圧濃縮装置で４２１から８ノに
低減した後に凍結乾燥した。
白色結晶１０９ｔを祷た（収率：１１％）。
分析的性質
分子分布
Ｍｎ−５１３３ＭＷ＝４７１６ Ｄ＝１．５０Ｍａ−
４０６６ 化学組成 一硫酸化率：ＮＭＲにより１．８２ −キシロースとして表わしたペントースのパーセン）：
５４．５％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパ
ーセント：４．３％−硫酸ナトリウム含量：１３％ 実施例６ 平均分子量４４０７ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 蒸溜水１０００ ｍノに溶解したポリ硫酸キシラン（Ｓ
Ｐ５４）ＳＯｆの溶液を、ＨＩＰｓ−２０ホロフアイバ
ーの束を付けた系で、蒸溜水５０００ｍｌを保持液に連
続的に加えて保持液量を一定にしながら限外濾過した。
４０６６ 化学組成 一硫酸化率：ＮＭＲにより１．８２ −キシロースとして表わしたペントースのパーセン）：
５４．５％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパ
ーセント：４．３％−硫酸ナトリウム含量：１３％ 実施例６ 平均分子量４４０７ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 蒸溜水１０００ ｍノに溶解したポリ硫酸キシラン（Ｓ
Ｐ５４）ＳＯｆの溶液を、ＨＩＰｓ−２０ホロフアイバ
ーの束を付けた系で、蒸溜水５０００ｍｌを保持液に連
続的に加えて保持液量を一定にしながら限外濾過した。
限外濾過液ｓｏｏｏｍＪを集め、 ＨＩＰ２−４３フア
イバーを付けた同じ系によって１０１００Ｏに濃縮した
。次いで、蒸溜水（５ｏｏｎ ７）を連続的に加えて保
持液量を一定にしながら限外濾過した。その後、保持溶
液を系から取り出して凍結乾燥した。白色粉末９ｔを集
めた（収率６０％）。
イバーを付けた同じ系によって１０１００Ｏに濃縮した
。次いで、蒸溜水（５ｏｏｎ ７）を連続的に加えて保
持液量を一定にしながら限外濾過した。その後、保持溶
液を系から取り出して凍結乾燥した。白色粉末９ｔを集
めた（収率６０％）。
分析的性質
分子分布
Ｍｎ−３４７０ＭＷ＝４５７０ Ｄ＝１．５Ｍａ＝４
４０７ 化学組成 一硫酸化率：炭素／硫黄微量分析により １．９０−キ
シロースとして表わしたペントースのパーセント：！１
５．８％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパー
セント＝４．７％−硫酸ナトリウム含量＝１．６％ 実施例７ 平均分子量４６７４ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 蒸溜水５００ｍ１に溶解したポリ硫酸キシラン１０ｔの
溶液（濃度 重量／容量２％）をＡＭＩＣＯＮＨＩｉ
−２０ホロフアイバーカートリツジ（カット オフ限界
３０００ダルトン、１９パールの圧力下）を付けた系で
保持液量を一定にしながら限外濾過した。限界濾過液１
２５０ｍ１を系からを取り出した時、その溶液をＭｉ
ｌ ｌ ｉ ｐｏ ｒ ｅ ＰＣＡＣ１０００平膜（カ
ット オフ限界１０００ダルトン）を付けた系で濃縮し
て４ｏｏｍＡ！とし、次いで一定容量を保ちつつ限外濾
過した。限外濾過液を８００ｍ１集めた時に保持溶液を
凍結乾燥した。白色結晶２．７ｆ（収率２７％）を集め
た。
４０７ 化学組成 一硫酸化率：炭素／硫黄微量分析により １．９０−キ
シロースとして表わしたペントースのパーセント：！１
５．８％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパー
セント＝４．７％−硫酸ナトリウム含量＝１．６％ 実施例７ 平均分子量４６７４ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 蒸溜水５００ｍ１に溶解したポリ硫酸キシラン１０ｔの
溶液（濃度 重量／容量２％）をＡＭＩＣＯＮＨＩｉ
−２０ホロフアイバーカートリツジ（カット オフ限界
３０００ダルトン、１９パールの圧力下）を付けた系で
保持液量を一定にしながら限外濾過した。限界濾過液１
２５０ｍ１を系からを取り出した時、その溶液をＭｉ
ｌ ｌ ｉ ｐｏ ｒ ｅ ＰＣＡＣ１０００平膜（カ
ット オフ限界１０００ダルトン）を付けた系で濃縮し
て４ｏｏｍＡ！とし、次いで一定容量を保ちつつ限外濾
過した。限外濾過液を８００ｍ１集めた時に保持溶液を
凍結乾燥した。白色結晶２．７ｆ（収率２７％）を集め
た。
分析的性質
分子分々
Ｍｎ＝５６４８ Ｍｗ＝４９５８ Ｄ＝１
．３６Ｍａ＝４６７４ 化学組成 一硫酸化率：ＮＭＲにより１．８０ −キシロースとして表ワシたペントースのパーセント：
３５．２％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパ
ーセント＝５．３％−硫酸ナトリウム含量：２１％ 実施例８ 平均分子量４９０３ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 蒸溜水４５０ｍ１に溶解したポリ硫酸キシラン３０１の
溶液（濃度 重１１ｃ／容量＆６６％）を、ＡＭＩＣＯ
Ｎ ＨＩＰ ５−２０ ホロファイバー カートリッ
ジ（カットオフ限１５０００ダルトン）を付けた系で（
１，９バールの圧力下に保持液量を一定に保ちながら限
外濾過した。限外ｒ過液１２００ｍＪを集め、Ｍｉｌｌ
ｉｐｏｒｅ ＰＣＡＣ１０００平膜を付けた系で再処理
した。４ｏｏｍＪ に濃縮後、一定容量で限外濾過した
。限外濾過液を６ｏｏｍＪ集めた後に保持液を凍結乾燥
した。白色結晶８．５Ｐを得た（収率２８％） 分析的性質 一−＋’ｉローストシて表ワシたペントースのパーセン
ト：３ＣＬ８％−グルクロン酸として表わしたウロン酸
のパーセント：４．６％−硫酸ナトリウム含量＝２．３
％ 実施例９ 平均分子量４９２１ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 処理した水５０Ｉｌに＃解したポリ硫酸キシラン２．５
ｋｇの溶液（濃度 重量／容量２％）をＲＯＭＩＣ０Ｎ
１５１５−４ｓＰ カートリッジ（長さ６３ａＲ２
膜表面１４ ｍ”、カットオフ限界２０００ダルトン）
を付けた系で、８５０ミＩＪパールの圧力下、保持液量
を一定にして操作するために処理した水の取込み界を付
けて限外濾過した。
．３６Ｍａ＝４６７４ 化学組成 一硫酸化率：ＮＭＲにより１．８０ −キシロースとして表ワシたペントースのパーセント：
３５．２％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパ
ーセント＝５．３％−硫酸ナトリウム含量：２１％ 実施例８ 平均分子量４９０３ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 蒸溜水４５０ｍ１に溶解したポリ硫酸キシラン３０１の
溶液（濃度 重１１ｃ／容量＆６６％）を、ＡＭＩＣＯ
Ｎ ＨＩＰ ５−２０ ホロファイバー カートリッ
ジ（カットオフ限１５０００ダルトン）を付けた系で（
１，９バールの圧力下に保持液量を一定に保ちながら限
外濾過した。限外ｒ過液１２００ｍＪを集め、Ｍｉｌｌ
ｉｐｏｒｅ ＰＣＡＣ１０００平膜を付けた系で再処理
した。４ｏｏｍＪ に濃縮後、一定容量で限外濾過した
。限外濾過液を６ｏｏｍＪ集めた後に保持液を凍結乾燥
した。白色結晶８．５Ｐを得た（収率２８％） 分析的性質 一−＋’ｉローストシて表ワシたペントースのパーセン
ト：３ＣＬ８％−グルクロン酸として表わしたウロン酸
のパーセント：４．６％−硫酸ナトリウム含量＝２．３
％ 実施例９ 平均分子量４９２１ダルトンのポリ硫酸キシラン画分 処理した水５０Ｉｌに＃解したポリ硫酸キシラン２．５
ｋｇの溶液（濃度 重量／容量２％）をＲＯＭＩＣ０Ｎ
１５１５−４ｓＰ カートリッジ（長さ６３ａＲ２
膜表面１４ ｍ”、カットオフ限界２０００ダルトン）
を付けた系で、８５０ミＩＪパールの圧力下、保持液量
を一定にして操作するために処理した水の取込み界を付
けて限外濾過した。
このようにして、脱塩してＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＰＣＡ
Ｃｌｏｏｏらせんモデル（酢酸セルロース、カットオフ
限界１０００ダルトン）を付けた系Ｔ： １．２ ／（
−ルの圧力下、一定食で限外濾過した。ｆ液６１１を系
から取り出した。限外濾過液４９．５１を除いた後、保
持溶液を９．２１の容量に減圧濃縮した後に凍結乾燥し
た。白色結晶６５８１を集めた（収率２６％）。
Ｃｌｏｏｏらせんモデル（酢酸セルロース、カットオフ
限界１０００ダルトン）を付けた系Ｔ： １．２ ／（
−ルの圧力下、一定食で限外濾過した。ｆ液６１１を系
から取り出した。限外濾過液４９．５１を除いた後、保
持溶液を９．２１の容量に減圧濃縮した後に凍結乾燥し
た。白色結晶６５８１を集めた（収率２６％）。
分析的性質
分子分布
Ｍｎ＝３６８０ Ｍｗ−５５８５Ｄ＝１．５２Ｍ ａ
−４９２１ 化学組成 一硫酸化率： ＮＭＲにより２．０ −キシロースとして表わしたペントースのバーセント：
５４．７％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパ
ーセント：５．７％−硫酸ナトリウム含量：２．３％ 毒性学的および薬理学的試験結果により本発明の生成物
の興味ある性質が明らかになった。
−４９２１ 化学組成 一硫酸化率： ＮＭＲにより２．０ −キシロースとして表わしたペントースのバーセント：
５４．７％−グルクロン酸として表わしたウロン酸のパ
ーセント：５．７％−硫酸ナトリウム含量：２．３％ 毒性学的および薬理学的試験結果により本発明の生成物
の興味ある性質が明らかになった。
これは５Ｐ５４から得られた種々の両分についてである
。したがって、本発明の目的は、本発明の方法によって
調製され、式（１１に相当する画分の少くともひとつを
主要活性物として含むことを特徴とする特にアンチトロ
ンビン性で低脂肪血性の性質を持つ医薬を提供すること
である。
。したがって、本発明の目的は、本発明の方法によって
調製され、式（１１に相当する画分の少くともひとつを
主要活性物として含むことを特徴とする特にアンチトロ
ンビン性で低脂肪血性の性質を持つ医薬を提供すること
である。
毒性学的研究から本発明の種々の画分は低毒性で完全に
耐容性であった。実際に、種々の動物種で急性、慢性、
並製性および遅延毒性について試験した結果、いかなる
種類の異常もみられなかった。経口および十二指腸内投
与により抗凝固性、線維未溶解性および脂肪分解性作用
、および試験管内においてＡＤＰＪこ関し海手板前凝集
活性について薬理学的研究を行った；これらの研究は５
Ｐ５４と比較して実施した。
耐容性であった。実際に、種々の動物種で急性、慢性、
並製性および遅延毒性について試験した結果、いかなる
種類の異常もみられなかった。経口および十二指腸内投
与により抗凝固性、線維未溶解性および脂肪分解性作用
、および試験管内においてＡＤＰＪこ関し海手板前凝集
活性について薬理学的研究を行った；これらの研究は５
Ｐ５４と比較して実施した。
抗凝固活性は活性化セファリン時間によって測定した〔
セン ジエイ、ラリュー エム、ジエイ、サママ エム
・、ザ ヘムスタシス：メソード オブ エクスプロレ
イジョン アンド７’−７クテイカル ディアグノシス
、レクスバンション シエンティフィク フランセーズ
編１９７５年１６９頁（ＣＡＥＮ Ｊ、 ＬＡＲＲＩ
ＥＵＭ、 Ｊ、 ＳＡＭＡＭＡ Ｍ、 ’ｌ’ｈｅ
ｈｅｍａｔｏｓｔａ −ｓｉｓ：ｍｅｔｈｏｄ
ｏｆ ｅｘｐｌａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒａ
ｃｔｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ Ｅｄ、 ｌ ’Ｅ
ｘｐａｎｓｉｏｎ ５ＣｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅＦｒａ
ｎｃａｉｓｅ、 １９７５． Ｐ １６９））。
セン ジエイ、ラリュー エム、ジエイ、サママ エム
・、ザ ヘムスタシス：メソード オブ エクスプロレ
イジョン アンド７’−７クテイカル ディアグノシス
、レクスバンション シエンティフィク フランセーズ
編１９７５年１６９頁（ＣＡＥＮ Ｊ、 ＬＡＲＲＩ
ＥＵＭ、 Ｊ、 ＳＡＭＡＭＡ Ｍ、 ’ｌ’ｈｅ
ｈｅｍａｔｏｓｔａ −ｓｉｓ：ｍｅｔｈｏｄ
ｏｆ ｅｘｐｌａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒａ
ｃｔｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ Ｅｄ、 ｌ ’Ｅ
ｘｐａｎｓｉｏｎ ５ＣｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅＦｒａ
ｎｃａｉｓｅ、 １９７５． Ｐ １６９））。
活性化セファリン時間（ＡＣＴ）は、脂質（セファリン
）と標準化された状態で接触相の因子（因子Ｘｌｌ、
ＸＩ、 ＩＸ ）を活性化すルセライ） （ｃｅＪｉｔ
ｅ）の最適量の存在下で血小板を含まない血漿の再石灰
化を測定する。したがって内在性プロトロンビナーゼ形
成はセファリンの代りに血小板因子を除いて測定した。
）と標準化された状態で接触相の因子（因子Ｘｌｌ、
ＸＩ、 ＩＸ ）を活性化すルセライ） （ｃｅＪｉｔ
ｅ）の最適量の存在下で血小板を含まない血漿の再石灰
化を測定する。したがって内在性プロトロンビナーゼ形
成はセファリンの代りに血小板因子を除いて測定した。
線維素ｍ′ｌｓ活性は血漿のオイグロプリンの分解時間
によって測定した〔クリット シー、ヘモメタ２２１９
フ６年、５巻、１３６頁（ＫＬＵＦＴ Ｃ。
によって測定した〔クリット シー、ヘモメタ２２１９
フ６年、５巻、１３６頁（ＫＬＵＦＴ Ｃ。
）（ａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、 １９７６、５．１３６）
）。
）。
血漿オイグロプリンの分解時間は、血漿を希釈し酸性化
して除去することにより線維素溶解の生理学的阻害剤の
存在しない状態で、Ｓ Ｐ ５４およびその画分の全繊
維素溶解作用を行うことができる高感度な方法である。
して除去することにより線維素溶解の生理学的阻害剤の
存在しない状態で、Ｓ Ｐ ５４およびその画分の全繊
維素溶解作用を行うことができる高感度な方法である。
脂質分解活性は循環するリパーゼ リボ蛋白活性を測定
した〔ニキラ イー エイ、フツ不ンジェイ、ケイ０．
ニーノルム シー０．メタボリズム １９７７年、２６
巻、１７９頁（ＮＩＫＫＩＬＡＥ、Ａ、、ＨＵＴＴＵＮ
ＥＮ Ｊ、に、、ＥＨＮＨＯＬＭ Ｃ，。
した〔ニキラ イー エイ、フツ不ンジェイ、ケイ０．
ニーノルム シー０．メタボリズム １９７７年、２６
巻、１７９頁（ＮＩＫＫＩＬＡＥ、Ａ、、ＨＵＴＴＵＮ
ＥＮ Ｊ、に、、ＥＨＮＨＯＬＭ Ｃ，。
Ｍｅｔａｂｏｌｊｓｍ １９７７、２６．１７９ ）
］ 。循環するリパーゼ リボ蛋白の定量はトリグリセ
リドの代謝に対する５Ｐ５４およびその画分の攻撃（清
浄力）の間接測定である。酸素活性は Ｃ−トリオレイ
ン基質を１４ ｃ−オレイン酸に加水分解する能力によ
って測定した。
］ 。循環するリパーゼ リボ蛋白の定量はトリグリセ
リドの代謝に対する５Ｐ５４およびその画分の攻撃（清
浄力）の間接測定である。酸素活性は Ｃ−トリオレイ
ン基質を１４ ｃ−オレイン酸に加水分解する能力によ
って測定した。
硫酸キシランの前凝集活性は、低ＡＤＰ濃度で誘導され
る可逆的海手凝集を非可逆的に増強する可能性によって
評価した。
る可逆的海手凝集を非可逆的に増強する可能性によって
評価した。
この試験は人間由来のＰＲＰによるポーンＢｏｒｎの手
技により実施した。試験すべき種々の生成物をＰＲＰの
存在下に３７℃で１分間反応させた。
技により実施した。試験すべき種々の生成物をＰＲＰの
存在下に３７℃で１分間反応させた。
２μｆ／ｍｌから１２５μｆ／ｒｒｌまで濃度を高めて
行った。この時間反応させた後、少（とも対照に可逆的
凝集現象を起す低濃度のＡＤＰ （（Ｌ５乃至２μＭ）
によって血小板凝集を誘導した。
行った。この時間反応させた後、少（とも対照に可逆的
凝集現象を起す低濃度のＡＤＰ （（Ｌ５乃至２μＭ）
によって血小板凝集を誘導した。
結果は不可逆的凝集現象が祷られる硫酸キシランの最低
濃度として表わす。
濃度として表わす。
参考文献ニジ−、ニー、アール、ポーン アンド ジエ
イ、クロス：ザ アグリゲイションオブ ブラッド プ
レイドレツツ ジャーナルオプ フイジオロジ−１６８
巻、１７８頁、１８６頁（Ｇ、Ｕ、 Ｒ，Ｂｏｒｎ ａ
ｎｄ Ｊ、 Ｃｒｏｓｓ：Ｔｈｅａｇｇｒｅｇａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄｌ＋ ｐｌａｔｅｌｅｔ、ｓ
Ｊ。
イ、クロス：ザ アグリゲイションオブ ブラッド プ
レイドレツツ ジャーナルオプ フイジオロジ−１６８
巻、１７８頁、１８６頁（Ｇ、Ｕ、 Ｒ，Ｂｏｒｎ ａ
ｎｄ Ｊ、 Ｃｒｏｓｓ：Ｔｈｅａｇｇｒｅｇａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄｌ＋ ｐｌａｔｅｌｅｔ、ｓ
Ｊ。
Ｐｈｙｓｉｏｌ、、１６旦、１７８，１８６）２００乃
至３００ｆの雄ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ
；チャールズ リバー；フラ７ スＣｈａｌｖｌｅｓ
１ｉｖｅｒ；Ｆｒａｎｃｅ）を使った。動物には試験の
前夜に水を与えた。種々の硫酸キシラン画分を投与する
前に、これらの動物すべてをペンドパルビタル麻酔した
（ ｓ ｏ ｍｙ’ｋｙ ：腹腟内投与）。硫酸キシラ
ン画分を４００ｍυ均の単回投与量で投与した。
至３００ｆの雄ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ
；チャールズ リバー；フラ７ スＣｈａｌｖｌｅｓ
１ｉｖｅｒ；Ｆｒａｎｃｅ）を使った。動物には試験の
前夜に水を与えた。種々の硫酸キシラン画分を投与する
前に、これらの動物すべてをペンドパルビタル麻酔した
（ ｓ ｏ ｍｙ’ｋｙ ：腹腟内投与）。硫酸キシラ
ン画分を４００ｍυ均の単回投与量で投与した。
十二指腸内投与のためには、腹部位で切開した。幽門と
十二指腸を取り出した。幽門を１３切開し、生成物をチ
ューブによって十二指腸内に導入した。手術用糸により
切開の下を結紮した。経口投与は胃チューブにより強制
投与した。
十二指腸を取り出した。幽門を１３切開し、生成物をチ
ューブによって十二指腸内に導入した。手術用糸により
切開の下を結紮した。経口投与は胃チューブにより強制
投与した。
種々の薬理学的パラメターの分析用に血液試料を腹大動
脈から十二指腸内投与の場合に投与後１時間、経口投与
の場合には投与後２時間に採取した。これらはリパーゼ
リボ蛋白測定のために１８ｐ、１００クエン酸三ナト
リウム溶液（血液９容に抗凝固剤１容）またはヘパリン
（血液１ ｍｌ当り２５０Ｕ ）によって凝固を防いだ
。
脈から十二指腸内投与の場合に投与後１時間、経口投与
の場合には投与後２時間に採取した。これらはリパーゼ
リボ蛋白測定のために１８ｐ、１００クエン酸三ナト
リウム溶液（血液９容に抗凝固剤１容）またはヘパリン
（血液１ ｍｌ当り２５０Ｕ ）によって凝固を防いだ
。
採血後直ちに、種々の測定を行うのに使用するクエン酸
を加えた血漿を調製するために試料を４℃で１５分間、
２０００Ｘｆで遠心分離した。
を加えた血漿を調製するために試料を４℃で１５分間、
２０００Ｘｆで遠心分離した。
結果を第１表から第６表に示す。これらの統計解析はス
チューデン） （５ＴＵＤＥＮＴ）検定（比較の群：５
Ｐ５４）により行った。
チューデン） （５ＴＵＤＥＮＴ）検定（比較の群：５
Ｐ５４）により行った。
第１表
（ａ）二％延長
第２表
（ａ）二％延長
第３表
（＆）：％活性化
第４表
（ａじ遊離％
Ｘ オレイン酸 ｍｏｌ／ｍｌ／ｈ
第５表
経口投与
（ａ）：％延長
第６表
（８１限界ａＫ＝人間のＰＲＰについてＡＤＰによる不
可逆的凝集現象の発現を可能とする硫酸化多糖の最低濃
度 これまでに示した結果は本発、明の生成物の興味あるア
ンチトロンビン性で低脂肪血性の性質を示している。
可逆的凝集現象の発現を可能とする硫酸化多糖の最低濃
度 これまでに示した結果は本発、明の生成物の興味あるア
ンチトロンビン性で低脂肪血性の性質を示している。
低分子量であるために、この生成物は誘導される元の５
Ｐ５４より実際に経口および特に十二指腸内投与で高い
活性を示す。
Ｐ５４より実際に経口および特に十二指腸内投与で高い
活性を示す。
各投与経路および各生成物について、分子質量が小さい
のでその効果はすべて一層明白である。
のでその効果はすべて一層明白である。
すなわち、実施例１に記載の生成物は４００ｒｎ％十二
指腸内投与において活性化セファリン時間（ＡＣＴ）を
６０％延長するが、５Ｐ５４は同じ条件下で有意な活性
を示さない。最後に５Ｐｓ４および特にヘパリンとは逆
に、本発明の生成物は試験管内においてＡＤＰにより刺
激される人間の血小板凝集を増強しない。したがって、
これらの結果は望まれるように血小板減少症の危険性が
対照生成物より少ない。
指腸内投与において活性化セファリン時間（ＡＣＴ）を
６０％延長するが、５Ｐ５４は同じ条件下で有意な活性
を示さない。最後に５Ｐｓ４および特にヘパリンとは逆
に、本発明の生成物は試験管内においてＡＤＰにより刺
激される人間の血小板凝集を増強しない。したがって、
これらの結果は望まれるように血小板減少症の危険性が
対照生成物より少ない。
本発明の医薬品は経口、非経口、直腸内および局所投与
経路によって投与できる形態にしてよい。
経路によって投与できる形態にしてよい。
各薬剤単位は活性全成分を０．０３０ｆ乃至０．２５０
ｔを含むことが有利であり、治療すべき障害の重症度と
投与経路にしたがって１日当りの投与量をα０３０ ｆ
乃至１０００ ｆと変えてよい。
ｔを含むことが有利であり、治療すべき障害の重症度と
投与経路にしたがって１日当りの投与量をα０３０ ｆ
乃至１０００ ｆと変えてよい。
以下に本発明の医薬品の薬剤学的調剤をいくつか例とし
て述べるが、この例に限定されるものではない。
て述べるが、この例に限定されるものではない。
１−錠剤
一有効成分２５０ｍｐ配合
有効成分（実施例１の画分） ２５ｏｍｆ乳
糖 ５０
ｒｒｌセルロース賦形削 ６ＬＩＬ１１
Ｔｆステアリン酸マグネシウム ９ 即二酸化
シリコン ｏ、ａｍ？アルミニウム
インジゴチン ラッカー ０．１ｍｒ３７０ｍ
ｔの非被覆錠剤用 前に述べた形態のために胃溶性コーティングまたは冑不
溶性コーティングを行うこともでき、その調合は下記の
通り： −胃溶性フイルムコ−ティング ポリメチルアクリレート 十
分量工業用薬用イソプＯ）４ノール
十分量アセトン
十分量フタル酸ジブチル
十分量硅 酸
十分量粉末、タイプ１．陰イオン性ポリ
メチルアクリレート 十分量工業用薬用インプロパツ
ール 十分量アセトン
十分量フタル酸ジブチル
十分量２−カプセル 有効成分（実施例６の画分） α０７５を
賦形剤 ｑ、 Ｓ、ｐ、 １
カプセル６−注射用溶液 有効成分（実施例５の画分） ｔｘ１ｏ
ａｔ等張溶媒ｑ、Ｓ、ｐ、 １ア
ンプル２ｔ４−軟膏 有効成分（実施例９の画分） ｃＬ１５
０を賦形剤 ｑ、 Ｓ、 ｐ、
１チユーブ５０？血液凝固および線維素痔解の種々の
段階に作用するため、これらの薬剤は静脈炎、肺塞栓症
および他の同じタイプの臨床状態、狭心症、心筋不全、
下肢の慢性動脈炎、外面循環障害および肢の潰瘍の場合
の静脈または動脈の血栓塞栓性障害の予防または治療の
ための投与で長期および反復治療に有効に使用できる。
糖 ５０
ｒｒｌセルロース賦形削 ６ＬＩＬ１１
Ｔｆステアリン酸マグネシウム ９ 即二酸化
シリコン ｏ、ａｍ？アルミニウム
インジゴチン ラッカー ０．１ｍｒ３７０ｍ
ｔの非被覆錠剤用 前に述べた形態のために胃溶性コーティングまたは冑不
溶性コーティングを行うこともでき、その調合は下記の
通り： −胃溶性フイルムコ−ティング ポリメチルアクリレート 十
分量工業用薬用イソプＯ）４ノール
十分量アセトン
十分量フタル酸ジブチル
十分量硅 酸
十分量粉末、タイプ１．陰イオン性ポリ
メチルアクリレート 十分量工業用薬用インプロパツ
ール 十分量アセトン
十分量フタル酸ジブチル
十分量２−カプセル 有効成分（実施例６の画分） α０７５を
賦形剤 ｑ、 Ｓ、ｐ、 １
カプセル６−注射用溶液 有効成分（実施例５の画分） ｔｘ１ｏ
ａｔ等張溶媒ｑ、Ｓ、ｐ、 １ア
ンプル２ｔ４−軟膏 有効成分（実施例９の画分） ｃＬ１５
０を賦形剤 ｑ、 Ｓ、 ｐ、
１チユーブ５０？血液凝固および線維素痔解の種々の
段階に作用するため、これらの薬剤は静脈炎、肺塞栓症
および他の同じタイプの臨床状態、狭心症、心筋不全、
下肢の慢性動脈炎、外面循環障害および肢の潰瘍の場合
の静脈または動脈の血栓塞栓性障害の予防または治療の
ための投与で長期および反復治療に有効に使用できる。
これらは体外系（腎の血液透析）における血栓症予防に
も使用できる。
も使用できる。
更に、リポ蛋白−リパーゼへの作用（清浄因子）から、
特に粉瘤形成性異常脂肪血症の治療にも有用である。
特に粉瘤形成性異常脂肪血症の治療にも有用である。
最後に、これらの薬剤はりウマチ性多発関節炎、関節症
および骨関節症のようなある種の炎症性障害の治療にも
有利に使用できる。
および骨関節症のようなある種の炎症性障害の治療にも
有利に使用できる。
Claims (6)
- （１）平均分子量２０００乃至５０００ダルトンである
ことを特徴とする平均硫酸化率１．５乃至２、ウロン酸
のパーセント０乃至１０、ペントースのパーセント３０
乃至４０を持つ硫酸キシラン。 - （２）ＳＰ５４ポリ硫酸キシランを分画することを特徴
とする、平均分子量２０００乃至５０００ダルトンであ
ることを特徴とし平均硫酸化率１．５乃至２、ウロン酸
のパーセント０乃至１０、ペントースのパーセント３０
乃至４０を持つ硫酸キシランの製造法。 - （３）分画を限外ろ過によって行う特許請求の範囲第（
２）項記載の方法。 - （４）平均分子量２０００乃至５０００ダルトンである
ことを特徴とする平均硫酸化率１．５乃至２、ウロン酸
のパーセント０乃至１０、ペントースのパーセント３０
乃至４０を持つ硫酸キシランを有効主成分として含む特
にアンチトロンビン性および脂肪分解性の活性を持つ医
薬。 - （５）治療上許容できる賦形剤または補形薬を組合せた
経口、非経口、直腸内または局所投与に好適な形態の特
許請求の範囲第（４）項記載の医薬。 - （６）投与単位がそれぞれ有効主成分を０．０３０ｇ乃
至１．００ｇ含む形態の特許請求の範囲第（５）項記載
の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8417460A FR2572731B1 (fr) | 1984-11-07 | 1984-11-07 | Nouveaux sulfates de xylanes de bas poids moleculaires, leur procede de preparation et leur activite antithrombotique et hypolipemiante par voie orale |
| FR8417460 | 1984-11-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61197601A true JPS61197601A (ja) | 1986-09-01 |
Family
ID=9309636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60249923A Pending JPS61197601A (ja) | 1984-11-07 | 1985-11-07 | 新規な低分子量の硫酸キシラン、その製造法およびそれを含む医薬品 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4713373A (ja) |
| EP (1) | EP0184480A1 (ja) |
| JP (1) | JPS61197601A (ja) |
| KR (1) | KR860004082A (ja) |
| AU (1) | AU4984585A (ja) |
| CA (1) | CA1247091A (ja) |
| DK (1) | DK510585A (ja) |
| ES (1) | ES8605286A1 (ja) |
| FR (1) | FR2572731B1 (ja) |
| GR (1) | GR852681B (ja) |
| IL (1) | IL76886A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ214094A (ja) |
| PT (1) | PT81440B (ja) |
| ZA (1) | ZA858532B (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015509923A (ja) * | 2012-01-30 | 2015-04-02 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ | 非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖 |
| WO2018159580A1 (ja) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサン、医薬組成物及び抗凝固剤 |
| WO2019054344A1 (ja) * | 2017-09-12 | 2019-03-21 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸ペントサンの製造方法 |
| WO2019124363A1 (ja) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸ペントサンを含む医薬 |
| US11278485B2 (en) | 2017-05-31 | 2022-03-22 | Oji Holdings Corporation | Moisturizing topical preparation |
| US11286272B2 (en) | 2016-08-31 | 2022-03-29 | Oji Holdings Corporation | Production method for acidic xylooligosaccharide, and acidic xylooligosaccharide |
| US11312790B2 (en) | 2016-08-31 | 2022-04-26 | Oji Holdings Corporation | Production method for pentosan polysulfate |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4966890A (en) * | 1986-04-04 | 1990-10-30 | Angiogenics, Ltd. | Method and composition for arresting angiogenesis and capillary, cell or membrane leakage |
| US4820693A (en) * | 1986-05-22 | 1989-04-11 | Angiogenics, Ltd. | Method and composition for arresting angiogenesis and capillary, cell or membrane leakage |
| WO1988007060A1 (en) * | 1987-03-19 | 1988-09-22 | Arthropharm Pty. Limited | Anti-inflammatory compounds and compositions |
| US5668116A (en) * | 1987-03-19 | 1997-09-16 | Anthropharm Pty. Limited | Anti-inflammatory compounds and compositions |
| US5063210A (en) * | 1989-04-20 | 1991-11-05 | Lange Iii Louis G | Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption |
| US5484777A (en) * | 1989-04-20 | 1996-01-16 | Lange, Iii; Louis G. | Pancreatic cholesterol esterase inhibitor |
| US5017565A (en) * | 1989-04-20 | 1991-05-21 | Lange Iii Louis G | Use of sulfated polysaccharides to inhibit pancreatic cholesterol esterase |
| US5141928B1 (en) * | 1989-12-20 | 1995-11-14 | Brujo Inc | Ophthalmic medication |
| US5382570A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-17 | Akzo, N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type |
| US5378829A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
| US5668274A (en) * | 1991-04-23 | 1997-09-16 | Akzo Nobel N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type |
| US5639469A (en) * | 1994-06-15 | 1997-06-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery system |
| US6255295B1 (en) | 1996-12-23 | 2001-07-03 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine composition for the protection, treatment, repair, and reduction of inflammation of connective tissue |
| US6797289B2 (en) | 1998-02-13 | 2004-09-28 | Nutramax Laboratories, Inc. | Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals |
| US6451771B1 (en) | 1999-02-12 | 2002-09-17 | Nutramax Laboratories, Inc. | Use of anabolic agents anti-catabolic agents and antioxidant agents for protection treatment and repair of connective tissues in humans and animals |
| US20070141181A1 (en) | 1998-02-13 | 2007-06-21 | Nutramax Laboratories, Inc. | Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals |
| FR2797768B1 (fr) * | 1999-09-01 | 2003-06-13 | Ifremer | Utilisation d'un polysaccharide sulfate de bas poids moleculaire pour l'obtention d'un medicament actif contre la thrombose vasculaire |
| US20100105889A1 (en) * | 2007-03-06 | 2010-04-29 | Pandurang Balwant Deshpande | Process for the preparation of pentosan polysulfate or salts thereof |
| WO2008144836A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Glycan Biosciences | Sulphated xylans for treatment or prophylaxis of respiratory diseases |
| FI121811B (fi) * | 2007-06-01 | 2011-04-29 | Upm Kymmene Corp | Uudet dispersiot ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
| WO2009047699A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of an amorphous form of pentosan polysulfate or salts thereof |
| WO2009087581A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of pentosan polysulfate or salts thereof |
| AU2013202633B2 (en) * | 2008-07-04 | 2015-10-22 | Parnell Technologies Pty Ltd | A sulfated polysaccharide compound and the preparation and use thereof |
| AU2008100730B4 (en) * | 2008-07-04 | 2008-10-02 | Parnell Technologies Pty Ltd | Sulfated polysaccharide compound for clinical use and the preparation thereof |
| WO2012101544A1 (en) | 2011-01-29 | 2012-08-02 | Alembic Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of pentosan polysulfate or salts thereof |
| WO2012114349A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Cadila Healthcare Limited | An improved process for the preparation of pentosan polysulfate sodium |
| ITMI20130112A1 (it) | 2013-01-24 | 2014-07-25 | Chemi Spa | Metodo di qualificazione di preparazioni di pentosan polifosfato, sue materie prime e processi di produzione |
| EP3666798A1 (de) * | 2018-12-11 | 2020-06-17 | Lenzing Aktiengesellschaft | Xylan aufweisende zusammensetzung und verfahren zur herstellung einer xylan aufweisenden zusammensetzung |
| CN115991798B (zh) * | 2023-02-16 | 2024-02-06 | 南京工业大学 | 一种生物基半纤维素薄膜材料及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3118588C2 (de) * | 1981-05-11 | 1983-07-07 | Luitpold-Werk, Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 8000 München | Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren hochreinen Chondroitinpolysulfates, hiernach erhältliches Produkt und pharmazeutische Zusammensetzung |
| FR2543145B1 (fr) * | 1983-03-24 | 1986-10-17 | Sanofi Sa | Nouveaux sulfates de xylanes, leur procede de preparation et leur activite anti-thrombotique et hypolipemiante |
-
1984
- 1984-11-07 FR FR8417460A patent/FR2572731B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-10-30 IL IL76886A patent/IL76886A0/xx unknown
- 1985-10-31 US US06/793,657 patent/US4713373A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-04 CA CA000494550A patent/CA1247091A/fr not_active Expired
- 1985-11-05 DK DK510585A patent/DK510585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-11-06 PT PT81440A patent/PT81440B/pt unknown
- 1985-11-06 ZA ZA858532A patent/ZA858532B/xx unknown
- 1985-11-06 NZ NZ214094A patent/NZ214094A/en unknown
- 1985-11-06 GR GR852681A patent/GR852681B/el unknown
- 1985-11-06 ES ES548577A patent/ES8605286A1/es not_active Expired
- 1985-11-07 EP EP85402157A patent/EP0184480A1/fr not_active Withdrawn
- 1985-11-07 JP JP60249923A patent/JPS61197601A/ja active Pending
- 1985-11-07 KR KR1019850008307A patent/KR860004082A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-11-13 AU AU49845/85A patent/AU4984585A/en not_active Abandoned
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015509923A (ja) * | 2012-01-30 | 2015-04-02 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ | 非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖 |
| US11312790B2 (en) | 2016-08-31 | 2022-04-26 | Oji Holdings Corporation | Production method for pentosan polysulfate |
| US11286272B2 (en) | 2016-08-31 | 2022-03-29 | Oji Holdings Corporation | Production method for acidic xylooligosaccharide, and acidic xylooligosaccharide |
| CN110325553A (zh) * | 2017-02-28 | 2019-10-11 | 王子控股株式会社 | 多硫酸戊聚糖、药物组合物及抗凝剂 |
| KR20190120216A (ko) * | 2017-02-28 | 2019-10-23 | 오지 홀딩스 가부시키가이샤 | 폴리황산펜토산, 의약 조성물 및 항응고제 |
| CN110325553B (zh) * | 2017-02-28 | 2021-10-08 | 王子控股株式会社 | 多硫酸戊聚糖、药物组合物及抗凝剂 |
| US11274165B2 (en) | 2017-02-28 | 2022-03-15 | Oji Holdings Corporation | Pentosan polysulfate, pharmaceutical composition, and anticoagulant |
| WO2018159580A1 (ja) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサン、医薬組成物及び抗凝固剤 |
| US11278485B2 (en) | 2017-05-31 | 2022-03-22 | Oji Holdings Corporation | Moisturizing topical preparation |
| JPWO2019054344A1 (ja) * | 2017-09-12 | 2020-10-15 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸ペントサンの製造方法 |
| WO2019054344A1 (ja) * | 2017-09-12 | 2019-03-21 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸ペントサンの製造方法 |
| US11390693B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-07-19 | Oji Holdings Corporation | Pentosan polysulfate and method for producing pentosan polysulfate |
| WO2019124363A1 (ja) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸ペントサンを含む医薬 |
| JPWO2019124363A1 (ja) * | 2017-12-20 | 2020-04-02 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸ペントサンを含む医薬 |
| KR20200099533A (ko) | 2017-12-20 | 2020-08-24 | 오지 홀딩스 가부시키가이샤 | 폴리황산펜토산 및 폴리황산펜토산을 포함하는 의약 |
| US11344570B2 (en) | 2017-12-20 | 2022-05-31 | Oji Holdings Corporation | Pentosan polysulfate and medicine containing pentosan polysulfate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR860004082A (ko) | 1986-06-16 |
| ES8605286A1 (es) | 1986-03-16 |
| AU4984585A (en) | 1986-05-15 |
| IL76886A0 (en) | 1986-02-28 |
| DK510585A (da) | 1986-05-08 |
| PT81440A (fr) | 1985-12-01 |
| FR2572731A1 (fr) | 1986-05-09 |
| CA1247091A (fr) | 1988-12-20 |
| NZ214094A (en) | 1988-01-08 |
| US4713373A (en) | 1987-12-15 |
| DK510585D0 (da) | 1985-11-05 |
| ZA858532B (en) | 1986-07-30 |
| EP0184480A1 (fr) | 1986-06-11 |
| FR2572731B1 (fr) | 1987-03-06 |
| ES548577A0 (es) | 1986-03-16 |
| PT81440B (fr) | 1987-04-09 |
| GR852681B (ja) | 1986-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS61197601A (ja) | 新規な低分子量の硫酸キシラン、その製造法およびそれを含む医薬品 | |
| US4699900A (en) | Xylane sulfates, process for their preparation, and anti-thrombosis and hypolipemic activity thereof | |
| DK173982B1 (da) | Depolymeriserede heparinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat samt biologisk reagens med indhold heraf | |
| US5008253A (en) | Sulfoamino derivatives of chondroitin sulfates of dermatan sulfate and of hyaluronic acid and their pharmacological properties | |
| JPS59133202A (ja) | 解重合及び超硫酸化ヘパリン、その製造方法並びに製薬組成物 | |
| JPH01503548A (ja) | ヘパリン誘導体 | |
| JPH04502928A (ja) | ヘパリン・サッカリドおよび医薬組成物 | |
| KR20140113652A (ko) | 반복 다이사카라이드 단위를 포함하는 비-항응고 글리코스아미노글리칸 및 이의 의학적 용도 | |
| US5519010A (en) | Sulfated polysaccharide, pharmaceutically acceptable salt thereof, process for preparing same and medicament containing same as effective component | |
| US20240041918A1 (en) | Oligosaccharide Compound for Inhibiting Intrinsic Coagulation Factor X-Enzyme Complex, and Preparation Method Therefor and Uses Thereof | |
| KR100233338B1 (ko) | 혈전용해 활성을 갖는 황산 더마탄 및 이를 함유하는 약제학적 제형 | |
| FR2568774A2 (fr) | Medicaments favorisant les proprietes d'ecoulement du sang et leur utilisation en therapeutique | |
| KR102533822B1 (ko) | 폴리황산펜토산 및 폴리황산펜토산을 포함하는 의약 | |
| EP0849280B1 (en) | Fucans with low molecular weight having anticoagulant, antithrombinic and antithrombotic activity | |
| JPH05507298A (ja) | 非トロンボゲン性グリコサミノグリカン共重合体 | |
| CN108285498A (zh) | 一种抑制内源性凝血因子x酶复合物的寡糖化合物及其制备方法与用途 | |
| JPS61155329A (ja) | キシランポリスルフエート及び有機酸からなる配合物を含有する医療用組成物 | |
| CN107011456A (zh) | 一种绿藻多糖及其制备方法 | |
| US5340932A (en) | Substances with heparin-like structure and their method of production | |
| JPS6366202A (ja) | ヘパリン誘導体 | |
| EP0413248B1 (en) | Substances with heparin-like structure and their method of production | |
| Liu et al. | New approaches for the preparation of hydrophobic heparin derivatives | |
| WO2020114418A1 (zh) | 抗凝血的五糖类化合物、组合物及其制备方法和医药用途 | |
| CN111423523B (zh) | 一种寡糖化合物及其药学上可接受的盐、制备方法及应用 | |
| JPS63235301A (ja) | ヘパリノイド活性を有する多糖体及びその製造方法並びにそれを含有する抗血液凝固剤 |