JPS61197597A - 合成ペプチド - Google Patents
合成ペプチドInfo
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- JPS61197597A JPS61197597A JP60038238A JP3823885A JPS61197597A JP S61197597 A JPS61197597 A JP S61197597A JP 60038238 A JP60038238 A JP 60038238A JP 3823885 A JP3823885 A JP 3823885A JP S61197597 A JPS61197597 A JP S61197597A
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- JP
- Japan
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- group
- formula
- resin
- amino
- compound
- Prior art date
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- Pending
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔目的〕
本発明は、利尿作用、ナトリウム***作用、血管拡張作
用及び降圧作用を有する新規な合成ペプチドおよびその
塩に関する。
用及び降圧作用を有する新規な合成ペプチドおよびその
塩に関する。
利尿作用等を有するペプチドとしては、ラットの心房か
ら単離された以下の構造を有する心房性ナトリウム利尿
ホルモン（以下ＡＮＦと略記する。）■が知られている
。
ら単離された以下の構造を有する心房性ナトリウム利尿
ホルモン（以下ＡＮＦと略記する。）■が知られている
。
Ｎ末端
（式甲、Ｃｙｓの側鎖は分子内ジスルフィド結合を形成
している。） （Ｉｎａｇａｍｉ ｅｔ、ａｌ、。
している。） （Ｉｎａｇａｍｉ ｅｔ、ａｌ、。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、 Ｃｏｍ
ｍｕｎ、 、 １１９ 、５２４−５２９゜（Ｉ９８４
）及びｉｄｅｍ、 １ｂｉｄ、、 １２３．３３８〜３
４４ 。
ｍｕｎ、 、 １１９ 、５２４−５２９゜（Ｉ９８４
）及びｉｄｅｍ、 １ｂｉｄ、、 １２３．３３８〜３
４４ 。
（Ｉ９８４）］。
本発明者らは、ＡＮＦ様作用を有する誘導体の合成とそ
の薬理活性について、鋭意研究を行ったところ、ＡＮＦ
■より非常に単純化されしかもカルボン敵部分が無保護
である特異の構造を有するペプチドが、優れたＡＮＦ様
作用を有することを見い出し本発明を完成した。
の薬理活性について、鋭意研究を行ったところ、ＡＮＦ
■より非常に単純化されしかもカルボン敵部分が無保護
である特異の構造を有するペプチドが、優れたＡＮＦ様
作用を有することを見い出し本発明を完成した。
本発明の新規な合成ペプチドおよびその塩は式（Ｉ）の
アミノ酸配列を有する。
アミノ酸配列を有する。
Ｎ末端
Ｃ末端
上記式（Ｉ）およびＡＮＦ■を示す式において、Ｃｙｓ
ハシスティン残基、Ｐｈｅはフェニルアラニン残基、
Ｇｌｙはグリシン残基、Ａｒｇはアルギニン残基、Ｉｌ
ｅはインロイシン残基、ＡＢｐはアスパラギン酸残基、
Ａｌａはアラニン残基、［）ｉｎはグルタミン残基、８
ｅｒはセリン残基、Ｌ１３ｕはロイシン残基、Ａｓｎは
アスパラギン残基およびＴｙｒはチロシン残基を示し、
一般的表示に従って、Ｎ末端アミノ基は左に、Ｃ末端カ
ルボキシル基は右に記載した。
ハシスティン残基、Ｐｈｅはフェニルアラニン残基、
Ｇｌｙはグリシン残基、Ａｒｇはアルギニン残基、Ｉｌ
ｅはインロイシン残基、ＡＢｐはアスパラギン酸残基、
Ａｌａはアラニン残基、［）ｉｎはグルタミン残基、８
ｅｒはセリン残基、Ｌ１３ｕはロイシン残基、Ａｓｎは
アスパラギン残基およびＴｙｒはチロシン残基を示し、
一般的表示に従って、Ｎ末端アミノ基は左に、Ｃ末端カ
ルボキシル基は右に記載した。
アミノ酸残基が異性体を有する場合、それぞれにつき２
種の異性体が存在するが、本発明化合物（Ｉ）は、それ
ら異性体の組み合せの全であるいはそれらの混合体を包
含することができ、好ましくは、他に特定していない限
り、Ｌ−型異性体のアミノ酸のみの化合物である。
種の異性体が存在するが、本発明化合物（Ｉ）は、それ
ら異性体の組み合せの全であるいはそれらの混合体を包
含することができ、好ましくは、他に特定していない限
り、Ｌ−型異性体のアミノ酸のみの化合物である。
ま之、本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬
理上許容し得る塩にすることができる。
理上許容し得る塩にすることができる。
そのような塩としては例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩
のような鉱酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩のような有機酸塩ミメタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン２塩、ｐ−１ルエンスルホン酸塩の
よっナスルホン酸塩等の酸付加塩あるいはす） ＩＪウ
ム塩、カリウム壇、カルシウム塩、マグネシウム塩のよ
うなアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩のような有機塩基塩をあげること
ができる。
のような鉱酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩のような有機酸塩ミメタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン２塩、ｐ−１ルエンスルホン酸塩の
よっナスルホン酸塩等の酸付加塩あるいはす） ＩＪウ
ム塩、カリウム壇、カルシウム塩、マグネシウム塩のよ
うなアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩のような有機塩基塩をあげること
ができる。
本発明のＡＮＦｍ誘導体（Ｉ）は、以下に記載する固相
法により製造することができる。
法により製造することができる。
−＋ Ｘ −ＣＨ−０−Ｃｙｓ（Ｘ２）−Ｇｌｙ−ｘ３
−） Ｘ、−ＣＨ２−０−Ｃｙｓ（Ｘ２）−Ｇｌｙ
−Ｈ（式中、Ｘｌは固体の樹脂支持体であり、Ｘ２はＣ
ｙｓのスルフヒドリル基のだめの保護基であり、例えば
ベンジル基（以下Ｂｚｌと略記する。）ｐ−メトギシペ
ンジル基（以下ＭＢｚｌと略記する。）のようなアラル
キル基、トリチル基ま几はアセトアミドメチル基であり
、好ましくはＭＢｚｌを示し、Ｘ３はα−アミノ基の保
護基であり、例えばベンジルオキシカルボニル基（以下
２と略記する。）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基のよりなアラルキルオキシカルボ
ニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（以下Ｂｏｃと
略記する。）、ｔ−アミルオキシカルボニル基（以下Ａ
ＯＣと略記する）、インボルニルオキシカルボニル基、
アダマンチルオキシカルボニル基または９−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル基であり、好ましくはＢｏｃ
を示す。〕 Ｃｙｓのα−アミノ基をＸ３で、側鎖官能基であるスル
フヒドリル基をＸ２で保護し、これを、Ｙａｍａｓｈｉ
ｒｏ、ｅｔ、ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、
９５ 。
−） Ｘ、−ＣＨ２−０−Ｃｙｓ（Ｘ２）−Ｇｌｙ
−Ｈ（式中、Ｘｌは固体の樹脂支持体であり、Ｘ２はＣ
ｙｓのスルフヒドリル基のだめの保護基であり、例えば
ベンジル基（以下Ｂｚｌと略記する。）ｐ−メトギシペ
ンジル基（以下ＭＢｚｌと略記する。）のようなアラル
キル基、トリチル基ま几はアセトアミドメチル基であり
、好ましくはＭＢｚｌを示し、Ｘ３はα−アミノ基の保
護基であり、例えばベンジルオキシカルボニル基（以下
２と略記する。）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基のよりなアラルキルオキシカルボ
ニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（以下Ｂｏｃと
略記する。）、ｔ−アミルオキシカルボニル基（以下Ａ
ＯＣと略記する）、インボルニルオキシカルボニル基、
アダマンチルオキシカルボニル基または９−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル基であり、好ましくはＢｏｃ
を示す。〕 Ｃｙｓのα−アミノ基をＸ３で、側鎖官能基であるスル
フヒドリル基をＸ２で保護し、これを、Ｙａｍａｓｈｉ
ｒｏ、ｅｔ、ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、
９５ 。
１３１０ （Ｉ９７３）に記載の方法に従って、例えば
ジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン
またはクロロホルムのよウナハロゲン化炭化水素類、好
適にはジメチルホルムアミド中で塩基としてテトラメチ
ルアンモニウムヒドロキシド、炭酸水素セシウムまたは
炭酸水素カリウム、好適には与°トラメチルアンモニウ
ムヒドロキシドを用い、室昌〜９０℃にて、１０〜４８
時間かけてクロロメチル樹脂のようなハロゲン化メチル
樹脂にカップリングさせ、ペプチドのＣヌ一端から合成
を開始する。
ジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン
またはクロロホルムのよウナハロゲン化炭化水素類、好
適にはジメチルホルムアミド中で塩基としてテトラメチ
ルアンモニウムヒドロキシド、炭酸水素セシウムまたは
炭酸水素カリウム、好適には与°トラメチルアンモニウ
ムヒドロキシドを用い、室昌〜９０℃にて、１０〜４８
時間かけてクロロメチル樹脂のようなハロゲン化メチル
樹脂にカップリングさせ、ペプチドのＣヌ一端から合成
を開始する。
まず、樹脂支持体にカップリングしたＣｙｓのα−アミ
ン基の保護基を、酸を用い例えば塩化メチレン中２０〜
５５チのトリフルオロ酢酸（以下ＴＦＡと略記する。）
、ＴＦＡ単独若しくはジオキサン中塩酸を使用し、０６
〜室癌にて１０分〜１時間反応させることにより脱離す
る。
ン基の保護基を、酸を用い例えば塩化メチレン中２０〜
５５チのトリフルオロ酢酸（以下ＴＦＡと略記する。）
、ＴＦＡ単独若しくはジオキサン中塩酸を使用し、０６
〜室癌にて１０分〜１時間反応させることにより脱離す
る。
これに、α−アミノ基をｘ３基で保護したＧｌｙをＣｙ
ｓ残基に対して約３倍過剰駄用いカップリン響 グさせる。カップリング剤としては例えばＮ、Ｎ−ジシ
クロへキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと略記する。
ｓ残基に対して約３倍過剰駄用いカップリン響 グさせる。カップリング剤としては例えばＮ、Ｎ−ジシ
クロへキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと略記する。
）またはＮ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミドのよう
なカルボジイミドであり、好ましくはＤＣＣが用いられ
、例えば塩化メチレン−ジメチルホルムアミドの混合溶
媒中または塩化メチレン中で、０６〜室温にて１時間〜
３日間反応することにより実施される。カップリング反
応の完了はＫａｉａｅｒ、ｓｔ、ａｌ、、Ａｎａｌ。
なカルボジイミドであり、好ましくはＤＣＣが用いられ
、例えば塩化メチレン−ジメチルホルムアミドの混合溶
媒中または塩化メチレン中で、０６〜室温にて１時間〜
３日間反応することにより実施される。カップリング反
応の完了はＫａｉａｅｒ、ｓｔ、ａｌ、、Ａｎａｌ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、、３４ 、５９５ （Ｉ９７０）に記
載されたニンヒドリン反応で確認され、カップリングが
不完全な場合には、そのアミノ酸のα−アミン基の脱保
護を行う前に、繰り返し同一工程を実施する。カップリ
ング反応は、ベックマン９９０ Ｂペプチド合成器にて
、Ｙａｍａｇｈｉｒｏ 、 ａｔ 、 ａｌ 、 、
Ｊ 。
載されたニンヒドリン反応で確認され、カップリングが
不完全な場合には、そのアミノ酸のα−アミン基の脱保
護を行う前に、繰り返し同一工程を実施する。カップリ
ング反応は、ベックマン９９０ Ｂペプチド合成器にて
、Ｙａｍａｇｈｉｒｏ 、 ａｔ 、 ａｌ 、 、
Ｊ 。
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 ９５ 、１３１０ （Ｉ９
７３）に記載されたプログラムを使用し、自動的に行う
ことができる。
７３）に記載されたプログラムを使用し、自動的に行う
ことができる。
このようにして、樹脂支持体に結合している末端アミノ
酸のα−アミノ基の脱保護、そして次の好ましい保護さ
れたアミノ酸とのカップリングという操作を順次保護さ
れたＬｅｕ ａ ＧＩＹ ５Ｓｅｒ 、 Ｇｉｎ 、
Ａｌａ 、 Ｇｌｙ 、 Ｉｌｅ 、 Ａｒｇ、 Ａｓ
ｐ ｊＩＩｓ 、 Ａｒｇ ａ Ｇｌｙ 、 Ｇｌｙ
ｍ ＰｈｅおよびＣｙｓを使用して繰り返し段階的に行
う。
酸のα−アミノ基の脱保護、そして次の好ましい保護さ
れたアミノ酸とのカップリングという操作を順次保護さ
れたＬｅｕ ａ ＧＩＹ ５Ｓｅｒ 、 Ｇｉｎ 、
Ａｌａ 、 Ｇｌｙ 、 Ｉｌｅ 、 Ａｒｇ、 Ａｓ
ｐ ｊＩＩｓ 、 Ａｒｇ ａ Ｇｌｙ 、 Ｇｌｙ
ｍ ＰｈｅおよびＣｙｓを使用して繰り返し段階的に行
う。
この除側鎖に官能基を有するアミノ酸は、α−アミン基
の他に、この官能基を保護した化合物を用いる。例えば
、Ａｒｇの側鎖官能基はＸ４基、ＡｓｐはＸ基および８
ｅｒはＸ６基で保護する。
の他に、この官能基を保護した化合物を用いる。例えば
、Ａｒｇの側鎖官能基はＸ４基、ＡｓｐはＸ基および８
ｅｒはＸ６基で保護する。
ここでＸ４は、グアニジノ基の保護基であればヨく、例
エバニトロＭ、ｐ−）ルエンスルホニル基（以下ＴＯ８
と略記する）、２基、アダマンチルオキシカルボニル基
またはインボルニルオキシカルボニル基であり、好適に
は、ｐ−トルエンスルホニル基を示す。ｘ５は、側鎖カ
ルボキシル基のためのエステル形成保護基であればよく
、例えばベンジル基またはメチル、エチル若しくはｔ−
ブチルのようなアル中ル基であり、好適にはベンジル基
を示す。
エバニトロＭ、ｐ−）ルエンスルホニル基（以下ＴＯ８
と略記する）、２基、アダマンチルオキシカルボニル基
またはインボルニルオキシカルボニル基であり、好適に
は、ｐ−トルエンスルホニル基を示す。ｘ５は、側鎖カ
ルボキシル基のためのエステル形成保護基であればよく
、例えばベンジル基またはメチル、エチル若しくはｔ−
ブチルのようなアル中ル基であり、好適にはベンジル基
を示す。
Ｘ６は側鎖ヒドロキシル基の保護基であればよく、例え
ばアセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブチク基、テトラヒ
ドロビラニル基またはベンジル基であり、好適にはベン
ジル基を示す。
ばアセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブチク基、テトラヒ
ドロビラニル基またはベンジル基であり、好適にはベン
ジル基を示す。
また、いくつかのアミノ酸を、上記固相法または液相法
により、予めカップリングさせて、短いペプチド断片を
合成しておき、これを固相法の原料とすることもできる
。この場合、ＧｌｙのＣ末端でカップリングすると、ア
ミノ酸が異性化せず合成できるので、このようなペプチ
ド断片としては、好ましくは Ｘ３−Ｌｅｕ −Ｇｌｙ−ＯＨ Ｘ −Ａｌａ −Ｇｉｎ−８ｓｒ （ｘ６） −Ｇｌｙ
−ＯＨＸ −Ａｒｇ（Ｘ ）−１１ｅ−Ａｓｐ（Ｘ
）−Ａｒｇ（Ｘ４）−１１ｅ−（）ｌｙ−ＯＲＸ −Ｃ
ｙｓ（Ｘ２）−Ｐｈｓ−ＧＡＹ−ＯＨを用い、固相法に
てカップリング反応を実施する。
により、予めカップリングさせて、短いペプチド断片を
合成しておき、これを固相法の原料とすることもできる
。この場合、ＧｌｙのＣ末端でカップリングすると、ア
ミノ酸が異性化せず合成できるので、このようなペプチ
ド断片としては、好ましくは Ｘ３−Ｌｅｕ −Ｇｌｙ−ＯＨ Ｘ −Ａｌａ −Ｇｉｎ−８ｓｒ （ｘ６） −Ｇｌｙ
−ＯＨＸ −Ａｒｇ（Ｘ ）−１１ｅ−Ａｓｐ（Ｘ
）−Ａｒｇ（Ｘ４）−１１ｅ−（）ｌｙ−ＯＲＸ −Ｃ
ｙｓ（Ｘ２）−Ｐｈｓ−ＧＡＹ−ＯＨを用い、固相法に
てカップリング反応を実施する。
上記の操作を行うことにより、式（Ｉ）を有する中間体
を得ることができる。
を得ることができる。
Ｘ↓−Ｃｙｓ （Ｘ ２）−Ｐｈ ｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ
−Ａｒ ｇ （Ｘ ４）−４１ｅ−Ａｓｐ （Ｘ５）−
Ａｒｇ（Ｘ ）−１１ａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ −Ｇｉｎ−
８ｅｒ（Ｘ６）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ （
ｘ２）−Ｘ、 （［）（式中、ｘｌ、 ｘ２
． ｘ４． Ｘ５オよびｘ６は前記と同意義を示し、ｘ
３は前記ｘ３の定義に水素原子を加えたものと定義する
。） ｘ３が水素原子を示す化合物（［）は前記のように保護
基ｘ３を脱離させることにより製造できる。
−Ａｒ ｇ （Ｘ ４）−４１ｅ−Ａｓｐ （Ｘ５）−
Ａｒｇ（Ｘ ）−１１ａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ −Ｇｉｎ−
８ｅｒ（Ｘ６）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ （
ｘ２）−Ｘ、 （［）（式中、ｘｌ、 ｘ２
． ｘ４． Ｘ５オよびｘ６は前記と同意義を示し、ｘ
３は前記ｘ３の定義に水素原子を加えたものと定義する
。） ｘ３が水素原子を示す化合物（［）は前記のように保護
基ｘ３を脱離させることにより製造できる。
又、化合物（ＩＩ）は、本願化合物（Ｉ）の重要中間体
として有用であるばかりでなく、他の上り長鎖のペプチ
ド（例えばＡＮＦｆｆ等）の合成中間体としても有用で
ある。
として有用であるばかりでなく、他の上り長鎖のペプチ
ド（例えばＡＮＦｆｆ等）の合成中間体としても有用で
ある。
化合物（［）は、例えば液状弗化水素のような強酸で一
２０＠〜室温にて３０分〜４時間処理することにより、
全ての保護基の脱離および樹脂支持体からの切り離しが
行われる。１Ｆ、１＝の場合、カルボニウムカチオン捕
捉剤としてアニソールを反応容器中に含有させるのが好
ましい。
２０＠〜室温にて３０分〜４時間処理することにより、
全ての保護基の脱離および樹脂支持体からの切り離しが
行われる。１Ｆ、１＝の場合、カルボニウムカチオン捕
捉剤としてアニソールを反応容器中に含有させるのが好
ましい。
このようにして製造された式（［）を有する中間体にお
いて、保護基も樹脂支持体も有しない合成ペプチドには
、分子内に２個のスルフヒドリル基が存在しているため
、本発明化合物（Ｉ）を合成するためには直ちに、高度
稀釈法で酸化し、ジスルフィド化合物としなければなら
ない。醇化剤としては、例えば空気、フェリシアン化カ
リウムま九は過酸化水素水が用いられ、好適にはフェリ
シアン化カリウムであり、Ｒｌｖｉｓｒ 、 ｅｔ。
いて、保護基も樹脂支持体も有しない合成ペプチドには
、分子内に２個のスルフヒドリル基が存在しているため
、本発明化合物（Ｉ）を合成するためには直ちに、高度
稀釈法で酸化し、ジスルフィド化合物としなければなら
ない。醇化剤としては、例えば空気、フェリシアン化カ
リウムま九は過酸化水素水が用いられ、好適にはフェリ
シアン化カリウムであり、Ｒｌｖｉｓｒ 、 ｅｔ。
ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｓｍ、 １９．１０１０（Ｉ
９７６）記載の方法に従って、Ｏ＠〜室温にて１２時間
〜２日間反応させることにより、分子内ジスルフィド結
合を形成する。
９７６）記載の方法に従って、Ｏ＠〜室温にて１２時間
〜２日間反応させることにより、分子内ジスルフィド結
合を形成する。
本発明の目的化合物（Ｉ）はナトリウム***作用、利尿
作用、血管拡張作用及び降圧作用を有し、高血圧の治療
剤及び診断薬として有用である。
作用、血管拡張作用及び降圧作用を有し、高血圧の治療
剤及び診断薬として有用である。
その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、散剤、シロップ剤などによる経口投与または注射剤、
坐剤などによる非経口投与等をあげることができる。そ
の使用量は使用目的、症状、年令などによって異なるが
、例えば１口約Ｑ、０１１１９乃至１００１１９７に９
体重であり、１回または数回に分けて投与することがで
きる。
、散剤、シロップ剤などによる経口投与または注射剤、
坐剤などによる非経口投与等をあげることができる。そ
の使用量は使用目的、症状、年令などによって異なるが
、例えば１口約Ｑ、０１１１９乃至１００１１９７に９
体重であり、１回または数回に分けて投与することがで
きる。
次に固相法を用いた本発明のＡＮＦ活性を有するペプチ
ドの合成実施例を挙げ、さらに詳しく説明する。
ドの合成実施例を挙げ、さらに詳しく説明する。
実施例 式（Ｉ）を有するペプチド
Ｂｏｃ −Ｃｙｓ （ＭＢｚｌ）ＯＨ２，７４ｆ （８
ｍｍｏｌ） ｆ、メタノール８ｍＡ’に浴かし、７．３
４ｄの１０％テトラメチルアンモニウムヒドロキシドの
メタノール溶液とともに減圧濃縮し、これに少量のトル
エンを加えて数回共沸溜去して充分に脱水した。残留物
をジメチルホルムアミド４０Ｍに溶かし、４．７６ ｆ
のクロロメチル樹脂（（株）ペプチド研究所より購入、
塩素含量０．６ ｍｍｏｌ／ ｔ ）を加えて７５〜８
０℃で１０．５時間攪拌した。樹脂をガラスフィルター
上にＰ取し、ジメチルホルムアミド、メタノール、水さ
らにメタノールの順に洗い１．五酸化リンの入ったデシ
ケータ−中で真空乾燥し、樹脂１？あたり０．４９ ミ
リモルのｃｙａが導入されていた生成物を５．８３ ｆ
を得た。
ｍｍｏｌ） ｆ、メタノール８ｍＡ’に浴かし、７．３
４ｄの１０％テトラメチルアンモニウムヒドロキシドの
メタノール溶液とともに減圧濃縮し、これに少量のトル
エンを加えて数回共沸溜去して充分に脱水した。残留物
をジメチルホルムアミド４０Ｍに溶かし、４．７６ ｆ
のクロロメチル樹脂（（株）ペプチド研究所より購入、
塩素含量０．６ ｍｍｏｌ／ ｔ ）を加えて７５〜８
０℃で１０．５時間攪拌した。樹脂をガラスフィルター
上にＰ取し、ジメチルホルムアミド、メタノール、水さ
らにメタノールの順に洗い１．五酸化リンの入ったデシ
ケータ−中で真空乾燥し、樹脂１？あたり０．４９ ミ
リモルのｃｙａが導入されていた生成物を５．８３ ｆ
を得た。
段階法による合成はペックマン９９０Ｂペプチド合成器
で、次の様なプログラムを使用して行った。なおりＯ（
！−Ｃｙａ （ＭＢｚｌ）結合樹脂は、１．５２を（但
し、各アミノ酸に上記した基はα−アミン基の保護基を
示し、カッコ内に記した基は側鎖官能基の保護基を示す
。〕を用いることによりカップリング反応を段階毎に実
施し念。
で、次の様なプログラムを使用して行った。なおりＯ（
！−Ｃｙａ （ＭＢｚｌ）結合樹脂は、１．５２を（但
し、各アミノ酸に上記した基はα−アミン基の保護基を
示し、カッコ内に記した基は側鎖官能基の保護基を示す
。〕を用いることによりカップリング反応を段階毎に実
施し念。
上記操作終了時に、次式
％式％
で表わされる中間体化合物が２．７１ｆ得られた。
この中間体を５．７規定塩酸によって、密封したガラス
管中で１１０℃において２０時間加水分解したところ、
このアミノ酸分析値は以下の様でこの中間体１．５１を
アニソール２．３１ｎｌ！及び弗化水素約２５ｄ中、０
℃で１時間皮応させ、高真空下に、弗化水素を蒸発させ
た後、酢酸エチル１００コで洗浄し、脱気した５％酢酸
水溶液２００７ＩＬｌで抽出、沢過して樹脂から分離し
た。次に、この抽出液を脱気した蒸留水で約１０２に稀
釈し、濃アンモニア水を加えて、ｐＨを７．５に調整後
、室温にて攪拌した。この水溶液にａ０１Ｍフェリシア
ン化カリウム水溶液を、黄色が消えなくなるまで加え、
そのまま室温にて１５時間攪拌した。反応後、酢酸を加
えｐＨを５．０に調整した後、Ｂ ｉ ｏ−Ｒａｄラボ
ラトリ−のアニオン交換樹脂ＡＧ３−Ｘ４Ａ （２００
−４００メツシユ、クロリド型）１０２を加え、３０分
間攪拌した。樹脂を沢過により除き、Ｐ液を減圧ＩＭ縮
し残渣を凍結乾燥した。得られた残渣０．４７ｆをセフ
ァデックス（）−２５，ファインカラム（２，５Ｘ９５
ｃｍ）に付し、１０％酢酸水溶液にて溶出し、目的の化
合物を含むフラクションを凍結乾燥し、粗ＡＮＦ活性を
有するペプチドを１５４り得た。
管中で１１０℃において２０時間加水分解したところ、
このアミノ酸分析値は以下の様でこの中間体１．５１を
アニソール２．３１ｎｌ！及び弗化水素約２５ｄ中、０
℃で１時間皮応させ、高真空下に、弗化水素を蒸発させ
た後、酢酸エチル１００コで洗浄し、脱気した５％酢酸
水溶液２００７ＩＬｌで抽出、沢過して樹脂から分離し
た。次に、この抽出液を脱気した蒸留水で約１０２に稀
釈し、濃アンモニア水を加えて、ｐＨを７．５に調整後
、室温にて攪拌した。この水溶液にａ０１Ｍフェリシア
ン化カリウム水溶液を、黄色が消えなくなるまで加え、
そのまま室温にて１５時間攪拌した。反応後、酢酸を加
えｐＨを５．０に調整した後、Ｂ ｉ ｏ−Ｒａｄラボ
ラトリ−のアニオン交換樹脂ＡＧ３−Ｘ４Ａ （２００
−４００メツシユ、クロリド型）１０２を加え、３０分
間攪拌した。樹脂を沢過により除き、Ｐ液を減圧ＩＭ縮
し残渣を凍結乾燥した。得られた残渣０．４７ｆをセフ
ァデックス（）−２５，ファインカラム（２，５Ｘ９５
ｃｍ）に付し、１０％酢酸水溶液にて溶出し、目的の化
合物を含むフラクションを凍結乾燥し、粗ＡＮＦ活性を
有するペプチドを１５４り得た。
この粗ペプチド１０２１１ｆ’ｅ逆相高速液体クロマト
グラフィーにて、２回精製することにより純粋な本発明
化合物（Ｉ）を３４１Ｒ９得た。使用したカラムは、ケ
ムコパツク・ヌクレオシル５Ｃ１８（２’φＸ ２５０
Ｍ ）で、０へ２０分まではＴＦＡを０．１％含む２
０％アセトニトリル水溶液を毎分５ｄ流し、２０〜１０
０分までは、濃度勾配法を用いて、アセトニ） ＩＪル
の含量のみを２０％から４０％へ徐々に変化させた。但
し、この際にも、ＴＦＡは常時１１％含まれるよう調整
した。
グラフィーにて、２回精製することにより純粋な本発明
化合物（Ｉ）を３４１Ｒ９得た。使用したカラムは、ケ
ムコパツク・ヌクレオシル５Ｃ１８（２’φＸ ２５０
Ｍ ）で、０へ２０分まではＴＦＡを０．１％含む２
０％アセトニトリル水溶液を毎分５ｄ流し、２０〜１０
０分までは、濃度勾配法を用いて、アセトニ） ＩＪル
の含量のみを２０％から４０％へ徐々に変化させた。但
し、この際にも、ＴＦＡは常時１１％含まれるよう調整
した。
、 ＋
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式（ I ）のアミノ酸配列を有する合成ペプチドおよび
その塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60038238A JPS61197597A (ja) | 1985-02-27 | 1985-02-27 | 合成ペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60038238A JPS61197597A (ja) | 1985-02-27 | 1985-02-27 | 合成ペプチド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61197597A true JPS61197597A (ja) | 1986-09-01 |
Family
ID=12519719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60038238A Pending JPS61197597A (ja) | 1985-02-27 | 1985-02-27 | 合成ペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61197597A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63112598A (ja) * | 1986-10-27 | 1988-05-17 | Shionogi & Co Ltd | 新規な降圧利尿性ペプチド |
| JPS63303998A (ja) * | 1987-05-21 | 1988-12-12 | メレルダウフアーマスーテイカルズ インコーポレーテッド | 新規なａｎｆ誘導体 |
| JPS646295A (en) * | 1987-05-19 | 1989-01-10 | Merck & Co Inc | Anf-active peptide |
-
1985
- 1985-02-27 JP JP60038238A patent/JPS61197597A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63112598A (ja) * | 1986-10-27 | 1988-05-17 | Shionogi & Co Ltd | 新規な降圧利尿性ペプチド |
| JPS646295A (en) * | 1987-05-19 | 1989-01-10 | Merck & Co Inc | Anf-active peptide |
| JPS63303998A (ja) * | 1987-05-21 | 1988-12-12 | メレルダウフアーマスーテイカルズ インコーポレーテッド | 新規なａｎｆ誘導体 |
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