JPS61197595A - 胃液分泌を阻害するトリペプチド及びテトラペプチドのエステル，並びに当該成分を活性成分として含む薬剤組成物の製造方法 - Google Patents
胃液分泌を阻害するトリペプチド及びテトラペプチドのエステル，並びに当該成分を活性成分として含む薬剤組成物の製造方法Info
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- JPS61197595A JPS61197595A JP60287593A JP28759385A JPS61197595A JP S61197595 A JPS61197595 A JP S61197595A JP 60287593 A JP60287593 A JP 60287593A JP 28759385 A JP28759385 A JP 28759385A JP S61197595 A JPS61197595 A JP S61197595A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は胃液分泌を阻害する新規ペプチド類に関する。
また、その製造方法および前記ペプチド類を含む薬剤組
成物に関する。
成物に関する。
ガストリンは胃液分泌を高度に刺激することができる胃
腸ホルモンである。更に１合成ペプチドであるペンタガ
ストリン及びテトラガストリンは、ガストリンの最後の
４〜５アミノ酸のＣ末端シーケンスに類似し、夫々次の
式に対応する。
腸ホルモンである。更に１合成ペプチドであるペンタガ
ストリン及びテトラガストリンは、ガストリンの最後の
４〜５アミノ酸のＣ末端シーケンスに類似し、夫々次の
式に対応する。
Ｂｏｃ−βＡｌａ −Ｔｒｐ −Ｎｅｔ −Ａｓｐ −
Ｐｈｅ −ＮＨ２Ｈ−Ｔｒｐ −Ｍｅｔ −Ａｓｐ −
Ｐｈｅ −ＮＨ２上記式におけるα−アミノ酸および保
護基は、命名に関するｒＵＰＡｃ−ＩＵＢ委員会が推奨
している３文字略記法により表されている。
Ｐｈｅ −ＮＨ２Ｈ−Ｔｒｐ −Ｍｅｔ −Ａｓｐ −
Ｐｈｅ −ＮＨ２上記式におけるα−アミノ酸および保
護基は、命名に関するｒＵＰＡｃ−ＩＵＢ委員会が推奨
している３文字略記法により表されている。
これらの化合物もまた胃液分泌を刺激する。
本発明においては、驚くべきことに、本発明においてこ
れらシーケンスのペプチド誘導体が、末端フェニルアラ
ニンアミドを除去し、そのアスパラギン酸のα位にある
カルボキシル基を適当にエステル化することによって１
強力な胃液分泌阻害剤になることが見出された。
れらシーケンスのペプチド誘導体が、末端フェニルアラ
ニンアミドを除去し、そのアスパラギン酸のα位にある
カルボキシル基を適当にエステル化することによって１
強力な胃液分泌阻害剤になることが見出された。
本発明による化合物は、下記一般式に対応する。
但し、Ｒ，Ｘｌ、ＴＲＰ、Ｘｌ、Ｙは夫々次ノモのを表
わす。
わす。
Ｒは水素、またはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏａ）。
ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、または低級アルカノ
イル等のような末端アミン基のための保護基。
イル等のような末端アミン基のための保護基。
Ｘ、はβ−Ａｌａ、或いはＲとアミノ酸ＴＲＰの末端ア
ミノ基とのあいだの直接の結合の何れか。
ミノ基とのあいだの直接の結合の何れか。
ＴＲＰはトリプトファンのし異性体またはＤ異性体。
ｘ２はＬ−ロイシン、Ｌ−メチオニン、またはＬ−ノル
ロイシン Ｙは水素、ハロゲン原子（望ましくはフッ素または塩素
）、トリフルオロメチル基、シアノ基。
ロイシン Ｙは水素、ハロゲン原子（望ましくはフッ素または塩素
）、トリフルオロメチル基、シアノ基。
またはニトロ基。
本発明による化合物は通常のペプチド合成技術、即ちメ
リフィールドによる固相ペプチド合成法、或いは液相合
成法によって調製することができる。
リフィールドによる固相ペプチド合成法、或いは液相合
成法によって調製することができる。
アスパラギン酸のαエステルから出発し、ペプチド鎖中
に見られる異ったアミノ酸が連続して導入される。その
カップリング反応は、導入すべきアミノ酸の活性化エス
テル或いは導入すべきアミノ酸自体と行なわれる。前者
の場合、カップリング反応はジイソプロピルエチルアミ
ン及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にお
いてジメチルホルムアミド中で行なわれる。また後者の
場合のカップリング反応は、ジイソプロピルエチルアミ
ン及びベンゾトリアゾールイル−オキシトリスジメチル
アミノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェ−） （
ＢＯＰ）の存在下において、ジメチルホルムアミド中で
行なわれる。
に見られる異ったアミノ酸が連続して導入される。その
カップリング反応は、導入すべきアミノ酸の活性化エス
テル或いは導入すべきアミノ酸自体と行なわれる。前者
の場合、カップリング反応はジイソプロピルエチルアミ
ン及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にお
いてジメチルホルムアミド中で行なわれる。また後者の
場合のカップリング反応は、ジイソプロピルエチルアミ
ン及びベンゾトリアゾールイル−オキシトリスジメチル
アミノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェ−） （
ＢＯＰ）の存在下において、ジメチルホルムアミド中で
行なわれる。
全てのアミノ酸は、α位のアミンを保護した誘導体の形
で結合され、その場合に選択される保護基はｔ−ブトキ
シカルボニル基である。もし使用するアミノ酸の・側鎖
に反応性基が存在するならば、これらの官能基は予めブ
ロックしておかなければならない。従って、アスパラギ
ン酸におけるβ位の酸基はエステルの形、特にベンジル
エステルの形で保護されなければならない。
で結合され、その場合に選択される保護基はｔ−ブトキ
シカルボニル基である。もし使用するアミノ酸の・側鎖
に反応性基が存在するならば、これらの官能基は予めブ
ロックしておかなければならない。従って、アスパラギ
ン酸におけるβ位の酸基はエステルの形、特にベンジル
エステルの形で保護されなければならない。
夫々のカップリング反応の後、α位におけるアミンの保
護は酸性加水分解により解除される。
護は酸性加水分解により解除される。
最後に、側鎖が保護されているペプチドの一部または全
部がその保護を解除され、（■）式の化合物が得られる
。
部がその保護を解除され、（■）式の化合物が得られる
。
出発物質であるアスパラギン酸のαエステルは、アスパ
ラギン酸のアミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基で保護
し、またβ位の酸基をベンジルエステルで保護すること
により調製される。
ラギン酸のアミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基で保護
し、またβ位の酸基をベンジルエステルで保護すること
により調製される。
α位のエステル化は任意に置換したハロゲン化フェニル
との反応、またはジシクロへキシルカルボジイミド及び
ｐ−ジメチルアミノピリジンの存在下において対応する
フェネチルアルコールとの反応により行なうことができ
る。
との反応、またはジシクロへキシルカルボジイミド及び
ｐ−ジメチルアミノピリジンの存在下において対応する
フェネチルアルコールとの反応により行なうことができ
る。
以下、に本発明の詳細な説明する。これら実施例は本発
明を理解するためのものであって、何等本発明を限定す
るものではない。
明を理解するためのものであって、何等本発明を限定す
るものではない。
なお、実施例中では次の省略記号を用いる。
アミノ ゛よびイすノ
Ａｓｐ ：Ｌ−アスパラギン酸
β−Ａｌａ：βアラニン
Ｌｅｕ ：Ｌ−ロイシン
Ｌ−Ｔｒｐ ： Ｌ−）リプトファンＤ−Ｔｒｐ
： Ｄ−トリプトファンＢｏｃ ：ｔ−ブトキシカ
ルボニル０Ｂｚｌ ：ベンジルエステル ０−Ｎｐ ： その の′ 記 ＤＭＦ ニジメチルホルムアミド ＤＣＣニジシクロへキシルカルボジイミドＤＩＥＡ ニ
ジイソプロピルエチルアミンＴＦＡ ： ）リフルオ
ロ酢酸 ＨＯＢｔ：１−ヘキシルベンゾトリアゾールＢＯＰ ： 実施例１ Ｈｏｅ −Ａｓｐ（β−０Ｂｚｌ）−０Ｈ酸のセシウム
塩４．５５ｇをＤＭＦ １００層文中に溶解し、次いで
臭化フェネチル２．２２ｇを添加した後、混合物を室温
で１２時間攪拌した。これを４０℃真空中で濃縮し、残
渣を酢酸エチル２５０ａＪｌ中に溶解した。この溶液を
炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、更に水で洗浄した
後、クエン酸１０％水溶液で洗浄し、次いで再度水で洗
浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で
溶媒を蒸発して除去した。
： Ｄ−トリプトファンＢｏｃ ：ｔ−ブトキシカ
ルボニル０Ｂｚｌ ：ベンジルエステル ０−Ｎｐ ： その の′ 記 ＤＭＦ ニジメチルホルムアミド ＤＣＣニジシクロへキシルカルボジイミドＤＩＥＡ ニ
ジイソプロピルエチルアミンＴＦＡ ： ）リフルオ
ロ酢酸 ＨＯＢｔ：１−ヘキシルベンゾトリアゾールＢＯＰ ： 実施例１ Ｈｏｅ −Ａｓｐ（β−０Ｂｚｌ）−０Ｈ酸のセシウム
塩４．５５ｇをＤＭＦ １００層文中に溶解し、次いで
臭化フェネチル２．２２ｇを添加した後、混合物を室温
で１２時間攪拌した。これを４０℃真空中で濃縮し、残
渣を酢酸エチル２５０ａＪｌ中に溶解した。この溶液を
炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、更に水で洗浄した
後、クエン酸１０％水溶液で洗浄し、次いで再度水で洗
浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で
溶媒を蒸発して除去した。
上記の残渣をエーテル／ヘキサン混合溶媒から結晶化し
た。収率は８５％であった。この結晶は融点５８〜６０
℃、 ［α］ ｏ ＝−２０，７’″（ｃ＝ １．０８
． ＤＭＦ）であった・ 上記で得られた生成物４．２７ｇ ｔ−ＴＦＡ ２０
ａｎ中に溶解し、その溶液を室温中に１／２時間放置し
た。
た。収率は８５％であった。この結晶は融点５８〜６０
℃、 ［α］ ｏ ＝−２０，７’″（ｃ＝ １．０８
． ＤＭＦ）であった・ 上記で得られた生成物４．２７ｇ ｔ−ＴＦＡ ２０
ａｎ中に溶解し、その溶液を室温中に１／２時間放置し
た。
添加したエーテルと共に、４０℃以下の温度に維持して
真空中で蒸留した。この操作を数回繰返した。得られた
油状残渣をエーテルと一緒にすり潰し１次いで真空中に
おいて水酸化カリウム上で乾燥した。
真空中で蒸留した。この操作を数回繰返した。得られた
油状残渣をエーテルと一緒にすり潰し１次いで真空中に
おいて水酸化カリウム上で乾燥した。
次に、得られたトリフルオロ酢酸エステル２．３２ｇを
、Ｂｏｃ −Ｌｅｕ １．２１ｇ 、 ＢＯＰ ２．２
ｇ およびＤＩＥＡｌ、８ｍ文と共に１０雪見のＤ）
ＩＦ中に溶解した。
、Ｂｏｃ −Ｌｅｕ １．２１ｇ 、 ＢＯＰ ２．２
ｇ およびＤＩＥＡｌ、８ｍ文と共に１０雪見のＤ）
ＩＦ中に溶解した。
この混合液を室温中に８時間放置し、続いて４０℃以下
の真空中で濃縮した。残液を酢酸エチル２００ｍ文中に
溶解し、得られた溶液を順次炭酸ナトリウム飽和水溶液
、水、１０％クエン酸水溶液で洗節し、更に再度水で洗
浄した。その溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで
真空中で濃縮した。
の真空中で濃縮した。残液を酢酸エチル２００ｍ文中に
溶解し、得られた溶液を順次炭酸ナトリウム飽和水溶液
、水、１０％クエン酸水溶液で洗節し、更に再度水で洗
浄した。その溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで
真空中で濃縮した。
残液をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。容積
比ｌ：ｌの酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒を用いて溶
出したところ、無色の油状物（２，４８ｇ）が得られた
。収率９２％、 【α］Ｄ＝１９．９°（ｃ＝ ０．９
３． ＤＭＦ）であった。
比ｌ：ｌの酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒を用いて溶
出したところ、無色の油状物（２，４８ｇ）が得られた
。収率９２％、 【α］Ｄ＝１９．９°（ｃ＝ ０．９
３． ＤＭＦ）であった。
二 ロマ グラ −
Ｒｆ＝ ０．９３
（酢酸エチル／ヘキサン容量比＝８／２）Ｒｆ＝ ０．
９１ （アセトン／ヘキサン容量比＝７７３）Ｃ） 上記ｂ）で得られた生成物２ｇをＴＦＡ １０ｍｇで３
０分処理し、その混合液をエーテル存在下で数回蒸発さ
せた。その油状残渣をエーテルと共にすり潰し、次いで
真空中水酸化カリウム上で乾燥した。
９１ （アセトン／ヘキサン容量比＝７７３）Ｃ） 上記ｂ）で得られた生成物２ｇをＴＦＡ １０ｍｇで３
０分処理し、その混合液をエーテル存在下で数回蒸発さ
せた。その油状残渣をエーテルと共にすり潰し、次いで
真空中水酸化カリウム上で乾燥した。
このトリフルオロ酢酸エステルをＢｏｃ −Ｌ−Ｔｒｐ
−０Ｎｐ １．７ｇ、 ＨＯＢｔＯＪ３ｇ ８ Ｊ：
びＤｒＥＡｌ、８ＪＬ ト共にＤＭＦ ２０ ｔａｎ中
に溶解した。
−０Ｎｐ １．７ｇ、 ＨＯＢｔＯＪ３ｇ ８ Ｊ：
びＤｒＥＡｌ、８ＪＬ ト共にＤＭＦ ２０ ｔａｎ中
に溶解した。
その混合物を室温下に一晩放置し、次いで前記ｂ）に示
したようにして処理した。
したようにして処理した。
ヘキサン／酢酸エチル混合液（容積比＝３／７）を流出
溶媒に用いたシリカゲル上でのクロマトグラフにより、
エーテル中から晶出する予想した生成物２．３８ｇが得
られた。融点は１３５〜１３８℃、 ［（Ｘ ］ ０
＝−２４°（ｃ＝ １．３． ＤＭＦ） 、収率８８％
であった。
溶媒に用いたシリカゲル上でのクロマトグラフにより、
エーテル中から晶出する予想した生成物２．３８ｇが得
られた。融点は１３５〜１３８℃、 ［（Ｘ ］ ０
＝−２４°（ｃ＝ １．３． ＤＭＦ） 、収率８８％
であった。
上記Ｃ）で得られた生成物０．７３ｇを９５度エタノー
ル中に溶解した。次いで、ｌＯ％パラジウム／活性ｉ＆
０．０７ｇの存在下にこの溶液を常温、常圧において水
素化した。
ル中に溶解した。次いで、ｌＯ％パラジウム／活性ｉ＆
０．０７ｇの存在下にこの溶液を常温、常圧において水
素化した。
この反応は４時間後に終了した。触媒を濾別した後、癌
液を真空中４０°Ｃ以下の温度で！１ｌｉｉした。
液を真空中４０°Ｃ以下の温度で！１ｌｉｉした。
その残液をエーテル／ヘキサン混合液と共にすり潰し、
無職の粉末０．４８３ｇを得た。融点は９５〜１００°
Ｃ１ｒ（Ｘ ］ ｏ ＝−２２，７°（ｃ＝ １．３．
ＤＭＦ） 、収率７６％であった・ 実施例１のＣ）工程で得られた生成物０．７３ｇを、既
述のようにしてＴＦＡ ０．３腸見で処理した。乾燥し
た後、このトリフルオロ酢酸エステルをＢｏｃ−βＡｌ
ａ −０Ｎｐ Ｏ，１８９ｇ、 ＨＯＰ ０．３９８ｇ
およびＤＩＥＡＯ，４ｔａｎと共にＤＮＦ １０ ｍ文
中に溶解した。
無職の粉末０．４８３ｇを得た。融点は９５〜１００°
Ｃ１ｒ（Ｘ ］ ｏ ＝−２２，７°（ｃ＝ １．３．
ＤＭＦ） 、収率７６％であった・ 実施例１のＣ）工程で得られた生成物０．７３ｇを、既
述のようにしてＴＦＡ ０．３腸見で処理した。乾燥し
た後、このトリフルオロ酢酸エステルをＢｏｃ−βＡｌ
ａ −０Ｎｐ Ｏ，１８９ｇ、 ＨＯＰ ０．３９８ｇ
およびＤＩＥＡＯ，４ｔａｎと共にＤＮＦ １０ ｍ文
中に溶解した。
その混合物を室温下に一晩放置し、次いで実施例１の工
程ｂ）に示したようにして処理した。
程ｂ）に示したようにして処理した。
酢酸エチル／ヘキサン混合液（容積比＝７７３）を流出
溶媒に用いたシリカゲル上でのクロマトグラフにより、
エーテル中でのすり潰しにより晶出する予想した生成物
０．５９５ ｇが得られた。融点は１６３〜１８Ｂ ”
Ｏｌ ［α］ Ｄ ＝ −１８，９＠（Ｃ＝ １．２、
ＤＭＦ）、収率８３％であった。
溶媒に用いたシリカゲル上でのクロマトグラフにより、
エーテル中でのすり潰しにより晶出する予想した生成物
０．５９５ ｇが得られた。融点は１６３〜１８Ｂ ”
Ｏｌ ［α］ Ｄ ＝ −１８，９＠（Ｃ＝ １．２、
ＤＭＦ）、収率８３％であった。
上記で得られた生成物を、実施例１のｄ）工程における
操作に従って水素化した。同様の方法により、無職の粉
末が分離された。融点は１００〜１０３℃、［α］ ｏ
＝−１７，７°（ｃ＝ １．７ 、 ＤＭＦ）、収率
７８％であった・ 実施例３ 実施例１で調製された下記物質のトリフルオロ酢酸エス
テル１．３ｇを、 ＢＯＰ １．０８ ｇ、 Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ Ｏ，７
８ｇおよびＤＩＥＡｏ、８１３ ｍ文と共にＤＭＦ ２
Ｏｔａｎ中に溶解した。
操作に従って水素化した。同様の方法により、無職の粉
末が分離された。融点は１００〜１０３℃、［α］ ｏ
＝−１７，７°（ｃ＝ １．７ 、 ＤＭＦ）、収率
７８％であった・ 実施例３ 実施例１で調製された下記物質のトリフルオロ酢酸エス
テル１．３ｇを、 ＢＯＰ １．０８ ｇ、 Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ Ｏ，７
８ｇおよびＤＩＥＡｏ、８１３ ｍ文と共にＤＭＦ ２
Ｏｔａｎ中に溶解した。
室温下で８時間後、その混合物を実施例１のｂ）工程で
説明したようにして処理し、シリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけた。溶出溶媒には酢酸エチル／ヘキサン混合
液（容量比＝５１５）を用いた。これにより、エーテル
／ヘキサン混合液とのすり潰しにより晶出する予想され
た生成物が単離された。融点は８７〜７０℃、 ［α］
、＝−１４．１ ＠（ｃ＝ １ 、 ＤＭＦ）、収率９
１％であった。
説明したようにして処理し、シリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけた。溶出溶媒には酢酸エチル／ヘキサン混合
液（容量比＝５１５）を用いた。これにより、エーテル
／ヘキサン混合液とのすり潰しにより晶出する予想され
た生成物が単離された。融点は８７〜７０℃、 ［α］
、＝−１４．１ ＠（ｃ＝ １ 、 ＤＭＦ）、収率９
１％であった。
ｂ）
上記生成物０．２４２ｇを、実施例１のｄ）工程におけ
る操作に従って水素化した。同様の方法（こより、無職
の粉末が分離された。融点は１０８〜１１０℃、 ［α
］ ｏ ＝−１５，８°（ｃ＝ １ 、 ＤＭＦ）、収
率７８％であった・ 実施例３ ａ）工程の保護されたペプチドから出発し
、実施例２のａ）工程による処理を行なった０次いで同
様の処理、酢酸エチル／ヘキサン混合液（容積比＝１／
ｌ）を流出溶媒に用いたシリカゲル上でのクロマトグラ
フにより、無職の粉末が得られた。融点は１５３〜１５
６℃、 ［α１ ＝−２７，８’″（ｃ＝ １．４ 、
ＤＭＦ）、収率７９％であった。
る操作に従って水素化した。同様の方法（こより、無職
の粉末が分離された。融点は１０８〜１１０℃、 ［α
］ ｏ ＝−１５，８°（ｃ＝ １ 、 ＤＭＦ）、収
率７８％であった・ 実施例３ ａ）工程の保護されたペプチドから出発し
、実施例２のａ）工程による処理を行なった０次いで同
様の処理、酢酸エチル／ヘキサン混合液（容積比＝１／
ｌ）を流出溶媒に用いたシリカゲル上でのクロマトグラ
フにより、無職の粉末が得られた。融点は１５３〜１５
６℃、 ［α１ ＝−２７，８’″（ｃ＝ １．４ 、
ＤＭＦ）、収率７９％であった。
上記の生成物を実施例１のｄ）工程で示した方法で水素
化し、無職の粉末を得た。融点は１０５〜１１０℃、［
α］、 ＝−２０，４＠（ｃ＝１．２ 、 ＤＭＦ）、
収率８４％であった・ Ｂｏａ −Ａｓｐ（β−０Ｂｚｌ） −ＯＨ２，２ｇを
、ｐ−フルオロフェネチルアルコール０．９２４ｇ、
ＤＣＣ１，２４ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン０
．７３２ｇと共に、メチレンクロライド７０ ｒｓ９−
中に溶解した。この混合物を室温で一晩放置し、次いで
ジシクロヘキシル尿ｉを濾別した後、濾液を真空中で濃
縮した。
化し、無職の粉末を得た。融点は１０５〜１１０℃、［
α］、 ＝−２０，４＠（ｃ＝１．２ 、 ＤＭＦ）、
収率８４％であった・ Ｂｏａ −Ａｓｐ（β−０Ｂｚｌ） −ＯＨ２，２ｇを
、ｐ−フルオロフェネチルアルコール０．９２４ｇ、
ＤＣＣ１，２４ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン０
．７３２ｇと共に、メチレンクロライド７０ ｒｓ９−
中に溶解した。この混合物を室温で一晩放置し、次いで
ジシクロヘキシル尿ｉを濾別した後、濾液を真空中で濃
縮した。
残渣を酢酸エチル中にとり、その溶液を順次炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液、水、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、
更に再度水で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、次いで真空中で溶媒を蒸発除去した。残渣をシ
リカゲルのカラムによるクロマトグラフィーにかけた。
ウム飽和水溶液、水、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、
更に再度水で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、次いで真空中で溶媒を蒸発除去した。残渣をシ
リカゲルのカラムによるクロマトグラフィーにかけた。
ヘキサン／酢酸エチル（容積比８／２）の混合溶媒を用
いて溶出したところ、無色の油状物（１，８２ｇ）が得
られた。
いて溶出したところ、無色の油状物（１，８２ｇ）が得
られた。
Ｅａ ］ ｏ ＝ −１８’ （ｃ＝ １．９ 、 Ｄ
ＭＦ）、収率ｅｓ％テあった。
ＭＦ）、収率ｅｓ％テあった。
ロマ ラフ −
Ｒｆ＝ ０．８４ （クロロホルム）
Ｒｆ＝ ０．８５
（酢酸エチル／ヘキサン容量比＝ｌ／ｌ）に置代えて実
施例１のｂ）工程を行なった。
施例１のｂ）工程を行なった。
次いで同様の処理、ヘキサン／酢酸エチル混合液（容積
比＝ ８／２）を流出溶媒に用（、％たシリカゲル上で
のクロマトグラフにより、収率８８％で無色の粉末が得
られた。 ［α］ Ｄ＝−１８，５°（ｃ＝０．９ 、
ＤＭＦ）であった。
比＝ ８／２）を流出溶媒に用（、％たシリカゲル上で
のクロマトグラフにより、収率８８％で無色の粉末が得
られた。 ［α］ Ｄ＝−１８，５°（ｃ＝０．９ 、
ＤＭＦ）であった。
１−クロマトグラフィー
Ｒｆ＝ Ｏ’、６Ｂ （クロロホルム）Ｒｆ＝ ０．５
９ （酢酸エチル／ヘキサン容量比、＝１／１）Ｌ記の生成
物から出発し、実施例１のＣ）工程を行なった０次いで
、シリカゲル上でのクロマトグラフにより同様に処理し
、結晶性の生成物力（得られた。融点は９０〜９２℃、
［α］ Ｄ＝−２３’ （ｃ＝１．２ 、 ＤＭＦ）
、収率は７７％であった。
９ （酢酸エチル／ヘキサン容量比、＝１／１）Ｌ記の生成
物から出発し、実施例１のＣ）工程を行なった０次いで
、シリカゲル上でのクロマトグラフにより同様に処理し
、結晶性の生成物力（得られた。融点は９０〜９２℃、
［α］ Ｄ＝−２３’ （ｃ＝１．２ 、 ＤＭＦ）
、収率は７７％であった。
ｄ）
上記で得られた生成物を、既述したよう番こして１０％
パラジウム／活性炭０．０７ｇの存在下で水素イヒした
。同様の処理により固体が得られた。融点Ｃ±１０３〜
１０７℃、 ［α］Ｄ＝−１９°（ｃ＝ １． ＤＭＦ
）、収率７２％であった 実施例５の工程Ｃ）で得られた保護されたペプチドから
出発し、実施例２ａ）の工程を行なった。同様にして予
想される生成物が得られた。融点＋１８０〜８５℃（分
解）であった。
パラジウム／活性炭０．０７ｇの存在下で水素イヒした
。同様の処理により固体が得られた。融点Ｃ±１０３〜
１０７℃、 ［α］Ｄ＝−１９°（ｃ＝ １． ＤＭＦ
）、収率７２％であった 実施例５の工程Ｃ）で得られた保護されたペプチドから
出発し、実施例２ａ）の工程を行なった。同様にして予
想される生成物が得られた。融点＋１８０〜８５℃（分
解）であった。
１−クロマトグラフ −
Ｒｆ＝ ０．６８
（酢酸エチル／ヘキサン容量比＝７／３）ｂ）
実施れ１のｄ）工程で示した接触水素化により。
上記で得られたペプチドの保護を解除した。
固体が得られた。融点は１１０〜１１５℃（分解）であ
った。
った。
“ −クロマトグラフ −
Ｒｆ＝ ０．８２
（酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝容量比で８０／２
０／ ３ ／ ３） ｐ−フルオロフェネチルアルコールを同量の■−トリフ
ルオロメチルフェネチルアルコールに置代え、実施例５
のａ）工程を行なった。
０／ ３ ／ ３） ｐ−フルオロフェネチルアルコールを同量の■−トリフ
ルオロメチルフェネチルアルコールに置代え、実施例５
のａ）工程を行なった。
へ午サン／酢酸エチル混合
液（容積比＝ ２７８）を流出溶媒に用いたシリカゲル
上でのクロマトグラフにより、油状生成物を得た＊
［ａ ］ ｏ ＝−１２，９°（ｃ＝ ０．８ 、 Ｄ
ＭＦ）、収率？１％であった・ １ クロマトグラフ − Ｒｆ＝ ０．６７ （クロロホルム） Ｒｆ＝ ０．８９ （酢酸エチル／ヘキサン容量比＝ｌ／ｌ）上記で調製さ
れたエステルから出発し、実施例１ ｂ）の工程を行
なった。 酢酸エチル／ヘキサン混合液（容積比＝１／
ｌ）を流出溶媒に用いたシリカゲルカラム上でのクロマ
トグラフィーにより、結晶性生成物を得た。融点は７２
〜７５℃、Ｃαｌ ｏ ＝ −１８’ （ｃ＝ １．１
、 ＤＭＦ）、収率７Ｂ％であった。
上でのクロマトグラフにより、油状生成物を得た＊
［ａ ］ ｏ ＝−１２，９°（ｃ＝ ０．８ 、 Ｄ
ＭＦ）、収率？１％であった・ １ クロマトグラフ − Ｒｆ＝ ０．６７ （クロロホルム） Ｒｆ＝ ０．８９ （酢酸エチル／ヘキサン容量比＝ｌ／ｌ）上記で調製さ
れたエステルから出発し、実施例１ ｂ）の工程を行
なった。 酢酸エチル／ヘキサン混合液（容積比＝１／
ｌ）を流出溶媒に用いたシリカゲルカラム上でのクロマ
トグラフィーにより、結晶性生成物を得た。融点は７２
〜７５℃、Ｃαｌ ｏ ＝ −１８’ （ｃ＝ １．１
、 ＤＭＦ）、収率７Ｂ％であった。
１ 、クロマトグラフ −
Ｒｆ＝ ０．６７ （クロロホルム）
Ｒｆ＝ ０Ｊ９
（酢酸エチル／ヘキサン容量比＝１／１）上記ｂ）によ
り得られた生成物から出発し、実施例Ｌｃ）の工程を行
なった。
り得られた生成物から出発し、実施例Ｌｃ）の工程を行
なった。
酢酸エチル／ヘキサン混合液（容積比＝ｌ／ｌ）を流出
溶媒に用いたシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ
ーにより、無色の粉末が得られた。融点は５５〜６０℃
、 ［（ＸＩ Ｄ ＝−５，８” （ｃ＝ １．９、
ＤＭＦ）、収率８１％であった。
溶媒に用いたシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ
ーにより、無色の粉末が得られた。融点は５５〜６０℃
、 ［（ＸＩ Ｄ ＝−５，８” （ｃ＝ １．９、
ＤＭＦ）、収率８１％であった。
上記Ｃ） 工程で得られた生成物について、実施例１ｄ
）工程で示した接触水素化により保護を解除した。
）工程で示した接触水素化により保護を解除した。
エーテル／ヘキサン混合液から固体が得られた。融点は
９５〜１００℃、 ［（ＸＩ Ｄ ＝−ｊｌ、８ ”
（ｃ＝１．９ 、 ［１ＭＦ）、収率は８１％であった
。
９５〜１００℃、 ［（ＸＩ Ｄ ＝−ｊｌ、８ ”
（ｃ＝１．９ 、 ［１ＭＦ）、収率は８１％であった
。
本発明による化合物の治療的な性質を研究した。特に、
これら化合物のラットに対する胃液分泌効果について生
体内での研究を行なった。
これら化合物のラットに対する胃液分泌効果について生
体内での研究を行なった。
分泌に関する効果を測定するためのモデルとしては、再
潅流した麻酔ラットの胃を選択した。プロトコールとし
ては、ゴーシュ（Ｇｈｏｓｈ） ８よびシールド（Ｓｃ
ｈ ｉ ｌｄ）が記載したものの修正版を採用した。
潅流した麻酔ラットの胃を選択した。プロトコールとし
ては、ゴーシュ（Ｇｈｏｓｈ） ８よびシールド（Ｓｃ
ｈ ｉ ｌｄ）が記載したものの修正版を採用した。
１８時間絶食させた体重３００ｇの雄のウィスタ一種ラ
ット（Ｗｉｓｔａｒ ５ｔｒａｉｎ）を、ウレタンで麻
酔した（１０％溶液、１．５ｍ交／ １００ｇ、腹腔内
投与）。次いで気管切開術を施し、ペプチドの静脈内投
与ができるように、カテーテルをペニスの静脈に通した
。それから、噴門までの食道内にカニユーレを挿通する
と共に、幽門から約３ｃｍだけ十二指腸切開術を施すこ
とにより、胃腔までの十二指腸内に別のカニユーレを挿
通した。
ット（Ｗｉｓｔａｒ ５ｔｒａｉｎ）を、ウレタンで麻
酔した（１０％溶液、１．５ｍ交／ １００ｇ、腹腔内
投与）。次いで気管切開術を施し、ペプチドの静脈内投
与ができるように、カテーテルをペニスの静脈に通した
。それから、噴門までの食道内にカニユーレを挿通する
と共に、幽門から約３ｃｍだけ十二指腸切開術を施すこ
とにより、胃腔までの十二指腸内に別のカニユーレを挿
通した。
胃の潅流には、Ｈ＋イオン濃度の関数としてｐＨ値が直
線的に変化するプロピオン酸／コハク酸の混合溶液（ｐ
Ｈ＝ ５．５）を用い、開放または閉鎖回路において
３田交／分の速度で潅流を行なった。体温および溶液の
温度をモニターし、３０°Ｃに維持した。胃からの酸の
分泌によってｐＨ値に変化が生じるから、その変化をガ
ラス電極で探知すると共に、時間の関数として記録する
。基礎分泌が安定化した後、潅流または一回の注射によ
りガストリンを静注する。その反応は時間および分泌さ
れた酸量の関数として記録され、その記録チャート上に
おける基礎分泌との相違として測定される。
線的に変化するプロピオン酸／コハク酸の混合溶液（ｐ
Ｈ＝ ５．５）を用い、開放または閉鎖回路において
３田交／分の速度で潅流を行なった。体温および溶液の
温度をモニターし、３０°Ｃに維持した。胃からの酸の
分泌によってｐＨ値に変化が生じるから、その変化をガ
ラス電極で探知すると共に、時間の関数として記録する
。基礎分泌が安定化した後、潅流または一回の注射によ
りガストリンを静注する。その反応は時間および分泌さ
れた酸量の関数として記録され、その記録チャート上に
おける基礎分泌との相違として測定される。
ガストリンの刺激による酸分泌が平坦化した時点で研究
すべきペプチドを静脈注射することにより、或いはその
ペプチドと刺激剤とを種々の濃度比で組合せて静脈注射
することにより、同様の実験を行なった。
すべきペプチドを静脈注射することにより、或いはその
ペプチドと刺激剤とを種々の濃度比で組合せて静脈注射
することにより、同様の実験を行なった。
研究対象である生成物の投与量を変化させ、これに対応
する影響を測定することによって、夫々の生成物につい
ての５０％有効投与量、即ちガストリンで誘発された胃
液分泌を５０％阻害するような投与量を決定することが
可能である。
する影響を測定することによって、夫々の生成物につい
ての５０％有効投与量、即ちガストリンで誘発された胃
液分泌を５０％阻害するような投与量を決定することが
可能である。
本発明による種々の生成物について得られた結果は次の
通りである。
通りである。
これらの結果は、本発明による化合物が胃液分泌に対し
て顕著な実質的阻害効果を有することを示している。更
に、これら化合物は毒性が低い。
て顕著な実質的阻害効果を有することを示している。更
に、これら化合物は毒性が低い。
従って本発明による化合物は、胃液分泌の抑制が有益で
ある全ての場合のヒトの治療、特に十二指腸潰瘍の治療
に用いることができる。
ある全ての場合のヒトの治療、特に十二指腸潰瘍の治療
に用いることができる。
本発明による化合物は、静脈注射、筋肉注射または皮下
注射によって好適に投与される。それらは生理的漿液（
等張の生理的食塩水溶液）のような溶媒中で溶解して用
いられる。
注射によって好適に投与される。それらは生理的漿液（
等張の生理的食塩水溶液）のような溶媒中で溶解して用
いられる。
その投与量は望まれる治療効果の強度、治療すべき病状
のひどさ及び適用する投与法によって変化するから、こ
れらの基準に従い、個々の患者夫々について定めなけれ
ばならない、最も一般的には、実際的な原則である体重
１ｋｇ当りで、０．１〜ｌＱｍｇである。
のひどさ及び適用する投与法によって変化するから、こ
れらの基準に従い、個々の患者夫々について定めなけれ
ばならない、最も一般的には、実際的な原則である体重
１ｋｇ当りで、０．１〜ｌＱｍｇである。
従って、生理的漿液のような製剤的に許容され得る基剤
との組合せにより、本発明によるペプチドが有効成分と
して含まれる薬剤組成物も本発明の範囲である。
との組合せにより、本発明によるペプチドが有効成分と
して含まれる薬剤組成物も本発明の範囲である。
Claims (4)
- （１）下記一般式で表される新規ペプチド生成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、Ｒ、Ｘ＿１、ＴＲＰ、Ｘ＿２、Ｙは夫々次のもの
を表わす。 Ｒ：水素、またはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、または低級アルカノ
イル等のような、末端アミノ基、 の保護基。 Ｘ＿１：β−Ａｌａ、或いはＲとアミノ酸ＴＲＰの末端
アミノ基とのあいだの直接の結合の何 れか。 ＴＲＰ：トリプトファンのＬ異性体またはＤ異性体。 Ｘ＿２：Ｌ−ロイシン、Ｌ−メチオニン、またはＬ−ノ
ルロイシン Ｙ：水素、ハロゲン原子（望ましくはフッ素または塩素
）、トリフルオロメチル基、シア ノ基、またはニトロ基。 - （２）次のペプチドの一つであることを特徴とする特許
請求の範囲第（１）項記載の新規ペプチド生成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ - （３）アスパラギン酸のαエステルから出発し、固相ま
たは液相中でのペプチド合成によりシーケンスの異なっ
たアミノ酸を引続き導入し、特許請求の範囲第（１）項
または第（２）項記載に記載する何れかの新規ペプチド
生成物を製造する方法。 - （４）製剤的に許容可能な基剤との組合せて、特許請求
の範囲第（１）項または第（２）項に記載する何れかの
新規ペプチド生成物が活性成分として含まれることを特
徴とする胃液分泌阻害のための薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8419545 | 1984-12-20 | ||
| FR8419545A FR2575164B1 (fr) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | Esters de tri- et tetrapeptides inhibiteurs de la secretion gastrique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61197595A true JPS61197595A (ja) | 1986-09-01 |
Family
ID=9310829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60287593A Pending JPS61197595A (ja) | 1984-12-20 | 1985-12-20 | 胃液分泌を阻害するトリペプチド及びテトラペプチドのエステル，並びに当該成分を活性成分として含む薬剤組成物の製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687759A (ja) |
| EP (1) | EP0187095B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61197595A (ja) |
| AT (1) | ATE42750T1 (ja) |
| CA (1) | CA1275550C (ja) |
| DE (1) | DE3569930D1 (ja) |
| FR (1) | FR2575164B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0380230B1 (en) * | 1989-01-24 | 1994-11-17 | Aphton Corporation | Immunogenic compositions against gastrin peptides |
| US5023077A (en) * | 1989-01-24 | 1991-06-11 | Aphton Corporation | Immunogenic compositions and methods for the treatment and prevention of gastric and duodenal ulcer disease |
| US20030068326A1 (en) * | 1998-05-15 | 2003-04-10 | Aphton Corporation | Method for the treatment of gastroesophageal reflux disease |
| PT1077721E (pt) * | 1998-05-15 | 2007-06-21 | Receptor Biologix Inc | Prevenção e tratamento da hipergastrinemia. |
| WO2002076499A2 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Aphton Corporation | Combination treatment of pancreatic cancer |
| US20090191232A1 (en) * | 2001-05-04 | 2009-07-30 | Gevas Philip C | Combination therapy for the treatment of tumors |
| CN1525868A (zh) * | 2001-07-09 | 2004-09-01 | 埃弗顿有限公司 | 治疗和预防肝脏、肺脏和食道的癌症和癌症前期症状 |
| US6810583B2 (en) * | 2001-08-07 | 2004-11-02 | International Business Machines Corporation | Coupling of conductive vias to complex power-signal substructures |
| AU2004225437B2 (en) * | 2003-03-28 | 2010-05-13 | Cancer Advances, Inc. | Gastrin hormone immunoassays |
| AU2005228897B2 (en) * | 2004-03-29 | 2009-12-10 | Cancer Advances, Inc. | Monoclonal antibodies to gastrin hormone |
| EP2567974A3 (en) * | 2004-09-22 | 2013-05-22 | Cancer Advances, Inc., | Monoclonal antibodies to progastrin |
| US11583576B2 (en) | 2017-06-15 | 2023-02-21 | Cancer Advances Inc. | Compositions and methods for inducing humoral and cellular immunities against tumors and cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1042487A (en) * | 1964-06-25 | 1966-09-14 | Ici Ltd | Polypeptide derivatives |
| US3875137A (en) * | 1973-04-20 | 1975-04-01 | Searle & Co | N-Substituted aspactyl peptide amids |
| US4012367A (en) * | 1976-02-05 | 1977-03-15 | G. D. Searle & Co. | Anti-ulcer polypeptides containing L-aspartic acid and intermediates thereto |
| HU175152B (hu) * | 1976-12-30 | 1980-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija peptidov s gastrin-aktivnost'ju, soderzhahhikh amino-oksi-kisloty |
| FR2537971A1 (fr) * | 1982-12-16 | 1984-06-22 | Commissariat Energie Atomique | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de fabrication et leur utilisation pharmaceutique |
-
1984
- 1984-12-20 FR FR8419545A patent/FR2575164B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-12-16 US US06/808,959 patent/US4687759A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-16 CA CA000497718A patent/CA1275550C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-18 EP EP85402528A patent/EP0187095B1/fr not_active Expired
- 1985-12-18 DE DE8585402528T patent/DE3569930D1/de not_active Expired
- 1985-12-18 AT AT85402528T patent/ATE42750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 JP JP60287593A patent/JPS61197595A/ja active Pending
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|---|---|
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| ATE42750T1 (de) | 1989-05-15 |
| CA1275550C (en) | 1990-10-23 |
| EP0187095A1 (fr) | 1986-07-09 |
| FR2575164A1 (fr) | 1986-06-27 |
| EP0187095B1 (fr) | 1989-05-03 |
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| FR2575164B1 (fr) | 1987-03-20 |
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