JPS61172819A - 鎮痛及び抗炎症作用を有する医薬組成物 - Google Patents
鎮痛及び抗炎症作用を有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は鎮痛及び抗炎症作用を有する医薬組成物に関す
る。
る。
発明の構成
フルピルチンは鎮痛特性を有する医薬作用物質である。
その化学名は2−アミノ−3−カルブエトキシアミノ−
6−(4−フルオル−ペンy /l/ 7 ミノ)−ピ
リジンであり、次の構造式を有する: フルビルチン及び生理学的に認容性の酸とのその塩は著
しい鎮痛性の主作用並びに僅かな抗炎症性作用を有する
。ところが、フルビルチン及びその塩の作用は非ステロ
イド性抗炎症薬と組合わせることにより協力的に上昇し
、このへ同時に抗炎症薬の作用も同様に協力的に上昇す
るということが見い出された。本発明による組合わせの
作用物質はその作用において相乗的に高めあう。
6−(4−フルオル−ペンy /l/ 7 ミノ)−ピ
リジンであり、次の構造式を有する: フルビルチン及び生理学的に認容性の酸とのその塩は著
しい鎮痛性の主作用並びに僅かな抗炎症性作用を有する
。ところが、フルビルチン及びその塩の作用は非ステロ
イド性抗炎症薬と組合わせることにより協力的に上昇し
、このへ同時に抗炎症薬の作用も同様に協力的に上昇す
るということが見い出された。本発明による組合わせの
作用物質はその作用において相乗的に高めあう。
本発明の課題は鎮痛及び抗炎症作用を有する改良された
医薬品の提供である。
医薬品の提供である。
本発明は特許請求の範囲により明らかにしたものに関す
る。特許請求の範囲に記載した重量もしくは重量部はそ
れぞれ純粋な作用物質に関するものであり、これらの作
用物質の塩に関するものではない。
る。特許請求の範囲に記載した重量もしくは重量部はそ
れぞれ純粋な作用物質に関するものであり、これらの作
用物質の塩に関するものではない。
フルビルチンとの組合わせにおいて使用される抗炎症薬
は顕著な抗炎症性の主作用と僅かな鎮痛性の副作用を有
する非ステロイド性抗炎症薬である。この際、その作用
が、炎症メディエータ−(特に浮腫を惹起する物質)の
形成、特にシクロオキシデナーゼ生成物の形成を抑制す
ることに起因する抗炎症薬が重要である。このような抗
炎症薬はアセチルサリチル酸、アリール酢酸誘導体もし
くはアリールゾロピオン酸誘導体又はオキシカムである
。例えば、これはα位に置換芳香族基を有する酢酸誘導
体である。
は顕著な抗炎症性の主作用と僅かな鎮痛性の副作用を有
する非ステロイド性抗炎症薬である。この際、その作用
が、炎症メディエータ−(特に浮腫を惹起する物質)の
形成、特にシクロオキシデナーゼ生成物の形成を抑制す
ることに起因する抗炎症薬が重要である。このような抗
炎症薬はアセチルサリチル酸、アリール酢酸誘導体もし
くはアリールゾロピオン酸誘導体又はオキシカムである
。例えば、これはα位に置換芳香族基を有する酢酸誘導
体である。
この芳香族基とは、特にフェニル基、インドール基、イ
ンダン基、インデン基、ビロール基、チアゾール基、ピ
ラゾール基、キサンチン基、チオキサンチン基又は1.
3.4−)リヒドローピラノ(3,4−b)−インドー
ル基である。
ンダン基、インデン基、ビロール基、チアゾール基、ピ
ラゾール基、キサンチン基、チオキサンチン基又は1.
3.4−)リヒドローピラノ(3,4−b)−インドー
ル基である。
このような非ステロイド性抗炎症薬の例はインドメタシ
ン、グルカメタシン、スルインダック(8ulinda
c ) 、ゾメビラツク(Zomepirac )、ジ
クロフェナック(Diclofenac ) 、)ルメ
チン(Tolmetin ) 、アム7エナツク(Am
fenac )、フェンチアデック(tFetztia
zaa ) 、xトドラック(Kntodolac )
、フロフェナック(IFurofenac )、インキ
セパツク(工safegolac ) 、インキセパツ
ク(工5oxepaa ) 、チオビナツク(Tiop
inac)、ぎラゾラツク(Pirazolac )で
ある。特に有利であるのはフルビルチンとジクロフェナ
ックとの組合せである。
ン、グルカメタシン、スルインダック(8ulinda
c ) 、ゾメビラツク(Zomepirac )、ジ
クロフェナック(Diclofenac ) 、)ルメ
チン(Tolmetin ) 、アム7エナツク(Am
fenac )、フェンチアデック(tFetztia
zaa ) 、xトドラック(Kntodolac )
、フロフェナック(IFurofenac )、インキ
セパツク(工safegolac ) 、インキセパツ
ク(工5oxepaa ) 、チオビナツク(Tiop
inac)、ぎラゾラツク(Pirazolac )で
ある。特に有利であるのはフルビルチンとジクロフェナ
ックとの組合せである。
同様に、例えばα−又はβ−位に置換芳香族基を有する
ゾロピオン酸誘導体も重要であり、この際、芳香族基と
してフェニル基、フェニルカルボニル基、ビフェニル基
、ナフチル基、インドール基、5H−5−オキサ−イン
ドール番チオフェン基、カルバゾール基、オキサゾール
基又は7ラン基を挙げることができる。この例は7 J
/ kビシcx 7 x y (1Flurbipro
fen ) 、フェノプロフェン(IFenoprof
eth ) 、ケトゾロフェン(Ketoprofen
) 、ナプロキセン(Napromn)、ペノキサゾ
ロ7工ン(Benoxaprofen )、ピルプロフ
ェン(Pirprofen) 、インドプロフェン(工
n4oprofen ) 、カルゾロフェン(Carp
rofen)、チアゾロフェン酸(Tiaprofen
saeure )、スゾロ7エン(8uprofen
) 、オキサゾロジン(oxaprogin ) 、オ
ルパノキシン(0rpanoxin )、フェンデフエ
ン(tFenbufetx )である。更に、非ステロ
イド性抗炎症薬としてはオキシカム(Oxicam ;
ベンゾチェノチアジン−3−カルボン酸アミド)を挙げ
ることができ、これは例えばカル?キシアミV基でピリ
ジル基又は5−メチルイソキサゾリル基により置換され
ている。
ゾロピオン酸誘導体も重要であり、この際、芳香族基と
してフェニル基、フェニルカルボニル基、ビフェニル基
、ナフチル基、インドール基、5H−5−オキサ−イン
ドール番チオフェン基、カルバゾール基、オキサゾール
基又は7ラン基を挙げることができる。この例は7 J
/ kビシcx 7 x y (1Flurbipro
fen ) 、フェノプロフェン(IFenoprof
eth ) 、ケトゾロフェン(Ketoprofen
) 、ナプロキセン(Napromn)、ペノキサゾ
ロ7工ン(Benoxaprofen )、ピルプロフ
ェン(Pirprofen) 、インドプロフェン(工
n4oprofen ) 、カルゾロフェン(Carp
rofen)、チアゾロフェン酸(Tiaprofen
saeure )、スゾロ7エン(8uprofen
) 、オキサゾロジン(oxaprogin ) 、オ
ルパノキシン(0rpanoxin )、フェンデフエ
ン(tFenbufetx )である。更に、非ステロ
イド性抗炎症薬としてはオキシカム(Oxicam ;
ベンゾチェノチアジン−3−カルボン酸アミド)を挙げ
ることができ、これは例えばカル?キシアミV基でピリ
ジル基又は5−メチルイソキサゾリル基により置換され
ている。
これに関する例はピロキシカム(Piroxicam
)、インキジカム(工80XiOam ) 、テノキシ
カム(Tenoxicam )である。
)、インキジカム(工80XiOam ) 、テノキシ
カム(Tenoxicam )である。
特に、抗炎症薬としては式(1)
%式%
〔式中、Xが2−(2,6−ジクロル−フェニルアミノ
)−フェニル基、2−アミノ−3−フェニルカルざニル
−7エ二ル基、N−メチル−4−メチル−5−(4−ク
ロル−フェニルカルざニル)−2−ピロリル基、N−メ
チル−5−(4−メチル−フェニルカルざニル)−2−
ピロリル基、1−(4−クロル−フェニルカルボニル)
−2−メチル−5−メトキシ−インドリル&、1−(4
−メチルスルフィニル−フェニルメチレン)−2−メチ
ル−5−フルオル−3−インデニル基、2−フェニル−
4−(4−クロル−フェニル)−5−チアゾリル基、1
,3゜4−トリフェニル−5−ビラ・戸すル基、2−エ
チル−5−1ンダニル基、1−(4−フルオル−フェニ
ル)−4−(4−クロル−フェニル)=3−ピラゾリル
基、9−オキソ−2−キサンテニル基、9−オキソ−3
−チオキサンテニル基、1.8−ジエチル−1,3,4
−)リヒドロビラノ(3,4−1)−1−インドリル基
、(4,5−ジフェニル−2−オキサシリル)−メチル
基、(5−クロル−フェニル−2−フリル)−ヒドロキ
シメチル基又は(4−シクロヘキシル−フェニル)−力
ルビニルメチル基ヲ表わす場合、R1は水素であり、こ
の際1−(4−クロル−フェニルカルがニル)−2−メ
チル−5−メトキシ−3−インドリル基の場合化合物I
のカルざキシ基はゲルコサミドの形で存在してもよく、
かつXが2−フルオル−4−ビフェニル基、3−フェノ
キシフェニル基、3−フェニルカルボニル−フェニル基
、6−メドキシー2−ナフチル基、〔3−クロル−4−
(3−ピロリノ)−フェニルクー基、4−(1−オキソ
−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−フ
ェニル基、6−クロル−2−カルバゾリル基、5−フェ
ニルカルビニル−2−チェニル基、4−(2−チェニル
カルボニル)−フエ二kts又u 2− (4−クロル
−フェニル)−5−ベンズオキサシリル基を表わす場合
、R1はメチル基であり、又は構造部X−CH(R工)
−は2−アセトキシ−フェニル基である〕のアリール酢
酸もしくはアリールゾロピオン酸のようなアリールカル
ボン酸及び該化合物の生理学的に認容性の金1i4(カ
チオン)又は酸との塩が重要である。
)−フェニル基、2−アミノ−3−フェニルカルざニル
−7エ二ル基、N−メチル−4−メチル−5−(4−ク
ロル−フェニルカルざニル)−2−ピロリル基、N−メ
チル−5−(4−メチル−フェニルカルざニル)−2−
ピロリル基、1−(4−クロル−フェニルカルボニル)
−2−メチル−5−メトキシ−インドリル&、1−(4
−メチルスルフィニル−フェニルメチレン)−2−メチ
ル−5−フルオル−3−インデニル基、2−フェニル−
4−(4−クロル−フェニル)−5−チアゾリル基、1
,3゜4−トリフェニル−5−ビラ・戸すル基、2−エ
チル−5−1ンダニル基、1−(4−フルオル−フェニ
ル)−4−(4−クロル−フェニル)=3−ピラゾリル
基、9−オキソ−2−キサンテニル基、9−オキソ−3
−チオキサンテニル基、1.8−ジエチル−1,3,4
−)リヒドロビラノ(3,4−1)−1−インドリル基
、(4,5−ジフェニル−2−オキサシリル)−メチル
基、(5−クロル−フェニル−2−フリル)−ヒドロキ
シメチル基又は(4−シクロヘキシル−フェニル)−力
ルビニルメチル基ヲ表わす場合、R1は水素であり、こ
の際1−(4−クロル−フェニルカルがニル)−2−メ
チル−5−メトキシ−3−インドリル基の場合化合物I
のカルざキシ基はゲルコサミドの形で存在してもよく、
かつXが2−フルオル−4−ビフェニル基、3−フェノ
キシフェニル基、3−フェニルカルボニル−フェニル基
、6−メドキシー2−ナフチル基、〔3−クロル−4−
(3−ピロリノ)−フェニルクー基、4−(1−オキソ
−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−フ
ェニル基、6−クロル−2−カルバゾリル基、5−フェ
ニルカルビニル−2−チェニル基、4−(2−チェニル
カルボニル)−フエ二kts又u 2− (4−クロル
−フェニル)−5−ベンズオキサシリル基を表わす場合
、R1はメチル基であり、又は構造部X−CH(R工)
−は2−アセトキシ−フェニル基である〕のアリール酢
酸もしくはアリールゾロピオン酸のようなアリールカル
ボン酸及び該化合物の生理学的に認容性の金1i4(カ
チオン)又は酸との塩が重要である。
更に、本発明において使用される抗炎症薬は式(II)
H
〔式中、Aは縮合ベンゾ基又は縮合チェノ−<2.3)
−基であり、Yは2−ピリジル基又は5−メチル−3−
インキサゾリル基を表わす〕のオキシカム(ベンゾチア
ジン−3−カルボン酸アミド)及び場合によりそれらの
生理学的に認容性の金属(カチオン)又は酸との塩であ
る。
−基であり、Yは2−ピリジル基又は5−メチル−3−
インキサゾリル基を表わす〕のオキシカム(ベンゾチア
ジン−3−カルボン酸アミド)及び場合によりそれらの
生理学的に認容性の金属(カチオン)又は酸との塩であ
る。
本発明による組合せに関する非ステロイド性抗炎症薬と
しては同様に7エナメート(Fenamate)、例え
゛ばメ7アナミン酸(Mefanaminsaeure
) 。
しては同様に7エナメート(Fenamate)、例え
゛ばメ7アナミン酸(Mefanaminsaeure
) 。
フルフェナミン酸(?1ufenaminsaeure
) 、メクロフエナミン酸(Meclofenami
nsaeure )(例えば、塩の形で、例えばナトリ
ウム塩)を挙げることができる。
) 、メクロフエナミン酸(Meclofenami
nsaeure )(例えば、塩の形で、例えばナトリ
ウム塩)を挙げることができる。
フルピルチンは有利に酸付加塩として使用し、この際特
にへロrン化水素酸との塩(例えば、塩酸塩)又は有機
酸との塩(例えば、マレイン酸塩又はグルコン酸塩)を
挙げることができる。
にへロrン化水素酸との塩(例えば、塩酸塩)又は有機
酸との塩(例えば、マレイン酸塩又はグルコン酸塩)を
挙げることができる。
非ステロイド性抗炎症薬は一般にその塩の形で使用しな
い。この抗炎症薬を塩として使用する場合1それは例え
ばアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩)である。
い。この抗炎症薬を塩として使用する場合1それは例え
ばアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩)である。
本発明による組合わせは、例えばランダル・セリットー
・テスト(Randall−8elitto−Test
)、酢酸ライジングテスト(Kssigaaeure
−Writhing−Test )又はホットプレート
テストにおいて鎮痛作用の協力作用を示し、この協力作
用は純粋なフルピルチン(フルピルチンは常にマレイン
酸塩、グルコン酸塩又は塩酸塩として実験した)の鎮痛
作用及び非ステロイド性抗炎症薬の鎮痛作用に対し相加
を越えて上昇する。
・テスト(Randall−8elitto−Test
)、酢酸ライジングテスト(Kssigaaeure
−Writhing−Test )又はホットプレート
テストにおいて鎮痛作用の協力作用を示し、この協力作
用は純粋なフルピルチン(フルピルチンは常にマレイン
酸塩、グルコン酸塩又は塩酸塩として実験した)の鎮痛
作用及び非ステロイド性抗炎症薬の鎮痛作用に対し相加
を越えて上昇する。
本発明による組合わせは機能的協力作用である。
フルビルテンの鎮痛主作用も、非ステロイド性抗炎症薬
の鎮痛作用も協力的に上昇するということは意外なこと
である。゛フルビルチンの弱い抗炎症性副作用も非ステ
ロイド性抗炎症薬の抗炎症主作用も、同様に協力的に上
昇するということも意外なことである(例えば、カラr
二二ン浮腫テスト、プラジキニン浮腫テスト又はアジュ
バント関節炎テスト)。
の鎮痛作用も協力的に上昇するということは意外なこと
である。゛フルビルチンの弱い抗炎症性副作用も非ステ
ロイド性抗炎症薬の抗炎症主作用も、同様に協力的に上
昇するということも意外なことである(例えば、カラr
二二ン浮腫テスト、プラジキニン浮腫テスト又はアジュ
バント関節炎テスト)。
例えば、用量フルビルチン経口2.6mg/k11及び
抗炎症薬ジクロフェナック経o O,98m9/Icg
においてマウスの酢酸ライジングテストでは、フルビル
チンの鎮痛作用はファクター17に上昇する。ジクロ7
エナツクの鎮痛作用は例えばフルピルチン2.241V
/ICg及びジクロフェナック1.77■/Icgの投
与量においてファクター7に上昇する。こうして、マウ
スの酢酸ライジングテストにおいて、フルピルチンの鎮
痛作用KD、oは44ダ/勿経口から2.6m9/kf
i経口に下がり、ジクロ7エナツクの鎮痛作用ID、。
抗炎症薬ジクロフェナック経o O,98m9/Icg
においてマウスの酢酸ライジングテストでは、フルビル
チンの鎮痛作用はファクター17に上昇する。ジクロ7
エナツクの鎮痛作用は例えばフルピルチン2.241V
/ICg及びジクロフェナック1.77■/Icgの投
与量においてファクター7に上昇する。こうして、マウ
スの酢酸ライジングテストにおいて、フルピルチンの鎮
痛作用KD、oは44ダ/勿経口から2.6m9/kf
i経口に下がり、ジクロ7エナツクの鎮痛作用ID、。
は12q/m経口から1.8ダ/匈経口に下がる。
(数値は前記の混合物に関する。)この際、ジクロ7エ
ナツクを0.98 #/kg経口に保持して、フルピル
チンを2.24 : 3.57及び9ダ/kg経口の用
量で投与する。他の場合、フルピルチンを2.24#/
#に保持して、ジクロ7エナツクの0.49mg/#か
ら15.6119/神経口はそれぞれファクター2で上
昇する。前記のことは、例えば同様にインドメタシン、
グルカメタシン、ナプロキセン、ピロキシカム、アセチ
ルサリチル酸、スルインダック及びインキジカムに関し
ても見られた。最後に挙げた抗炎症薬に関して、鎮痛作
用の上昇ファクターは例えば純粋な抗炎症薬の鎮痛副作
用に対して2〜15の間で動く(マウスでの酢酸ライジ
ングテスト)。
ナツクを0.98 #/kg経口に保持して、フルピル
チンを2.24 : 3.57及び9ダ/kg経口の用
量で投与する。他の場合、フルピルチンを2.24#/
#に保持して、ジクロ7エナツクの0.49mg/#か
ら15.6119/神経口はそれぞれファクター2で上
昇する。前記のことは、例えば同様にインドメタシン、
グルカメタシン、ナプロキセン、ピロキシカム、アセチ
ルサリチル酸、スルインダック及びインキジカムに関し
ても見られた。最後に挙げた抗炎症薬に関して、鎮痛作
用の上昇ファクターは例えば純粋な抗炎症薬の鎮痛副作
用に対して2〜15の間で動く(マウスでの酢酸ライジ
ングテスト)。
本発明による組合わせの作用は例えば次の実験から明ら
かになる:これらの実験は白色マウスにおいて酢酸テス
ト(ライジングテスト)において行なわれた。この際、
フルビルチン用量(グルコン酸塩又は塩酸塩)を一定に
保持し、抗炎症薬(ジクロフェナック)の用量を変化さ
せ、同様に抗炎症薬の用量を一定にしてフルビルチン用
量を変化させ、それぞれ第1の場合には抗炎症薬の鎮痛
に関するHID、。を、そして第2の場合には組合わせ
中のフルピルチンの鎮痛主作用を測定する〔フォルス(
Xporth)、ヘンシュラ−(Hengchler
)及びランダル(Rumme l)によルア法、レーヤ
デ−7・ファーマコロイー・ラント・トキシコロギー(
Lehr’buch Pharma−kologie
un4 Toxikologie ) 、198Q年、
第65頁、ピッセンシャフッ7エルラーク(Wlsen
schaftsuerlag ) 、ビデリオグラーフ
イツシエス・インステイユートーマンハイム(Bibl
lographisahes工n5titut Man
nheim )、クイーン及びチェーリツヒ〕 結果を第1表に示す: 第1表から組合わせの鎮痛作用における協力効果が明ら
かにされ、この協力効果はフルピルチンに関して並びに
抗炎症薬ジクロフェナックの鎮痛副作用に関して示され
ている。
かになる:これらの実験は白色マウスにおいて酢酸テス
ト(ライジングテスト)において行なわれた。この際、
フルビルチン用量(グルコン酸塩又は塩酸塩)を一定に
保持し、抗炎症薬(ジクロフェナック)の用量を変化さ
せ、同様に抗炎症薬の用量を一定にしてフルビルチン用
量を変化させ、それぞれ第1の場合には抗炎症薬の鎮痛
に関するHID、。を、そして第2の場合には組合わせ
中のフルピルチンの鎮痛主作用を測定する〔フォルス(
Xporth)、ヘンシュラ−(Hengchler
)及びランダル(Rumme l)によルア法、レーヤ
デ−7・ファーマコロイー・ラント・トキシコロギー(
Lehr’buch Pharma−kologie
un4 Toxikologie ) 、198Q年、
第65頁、ピッセンシャフッ7エルラーク(Wlsen
schaftsuerlag ) 、ビデリオグラーフ
イツシエス・インステイユートーマンハイム(Bibl
lographisahes工n5titut Man
nheim )、クイーン及びチェーリツヒ〕 結果を第1表に示す: 第1表から組合わせの鎮痛作用における協力効果が明ら
かにされ、この協力効果はフルピルチンに関して並びに
抗炎症薬ジクロフェナックの鎮痛副作用に関して示され
ている。
第2及び第3表は他の抗炎症薬を使用した結果を示す。
ここでは、それぞれフルビルチンの用量を保持し、抗炎
症薬の用量を変え、このようにしてそれぞれ使用した抗
炎症薬の鎮痛副作用の2:0.oを調べるが、この際こ
の1IiD、。は協力的に上昇する。これに対してフル
ピルチン用量を変化させると、第1表に記載したと同様
に、第2表の抗炎症薬においても鎮痛フルビルチン作用
の協力的上昇が見られる。
症薬の用量を変え、このようにしてそれぞれ使用した抗
炎症薬の鎮痛副作用の2:0.oを調べるが、この際こ
の1IiD、。は協力的に上昇する。これに対してフル
ピルチン用量を変化させると、第1表に記載したと同様
に、第2表の抗炎症薬においても鎮痛フルビルチン作用
の協力的上昇が見られる。
単独では3.9ダ/kg経口である。マウスでのライジ
ングテストにおける鎮痛作用を示す最低投与量は、組合
わせにおいてフルビルチン2.24my / #経口及
びジクロフェナック0.49 #/#である。
ングテストにおける鎮痛作用を示す最低投与量は、組合
わせにおいてフルビルチン2.24my / #経口及
びジクロフェナック0.49 #/#である。
例えば、同じ動物モデルを使用して、次の投与量で明ら
かに鎮痛作用が見られる: フルピルチン2.24mg/#経口及びインドメタシン
0.511197に’i経口、 フルビルチン2.241r9/に9経口及びナプロキセ
ン0.1 my/Icy経口、 フルビルチン2.24mtp/Icy経口及びピロキシ
カム0.5Iv/Icg経口、 フルビルチン2.24#/神経口及びスルインダック0
.06m9/穆経口、 フルビルチン2.24η/#I経口及びイソキシカム2
.0m9//cg経口又は フルビルチン2.24q/kg経口及びアセチルサリチ
ル酸12.5ダ/に9゜ マウスでのライジングテストにおける鎮痛作用に関する
一般的な投与範囲としては例えば次のようである: フルビルチン2.24!9/#経口及びジクロフェナッ
ク0.49〜15+119/Icg経口、フルビルチン
2.2411f/#経口及びイン−メタシン0.5〜8
〜/ フルビルチン2.24η/#経口及びナプロキセy 0
.1 〜1 2 m97 kf/経口、フルビルチン2
.24m97に9経口及びピロキシカム0.5〜10■
/#経口、 フルビルチン2.241111P/#経口及びスルイン
ダック0.0 6 〜0.9 4 W1kg経口、フル
ビルチン2.24mg/lc9経口及びインキジカム2
.0 〜1 0 m9/Icg経口又はフルビルチン2
.2 41ng/kg経口及びアセチルサリチル酸1
2.5 〜4 0 0 m9/に9経口。
かに鎮痛作用が見られる: フルピルチン2.24mg/#経口及びインドメタシン
0.511197に’i経口、 フルビルチン2.241r9/に9経口及びナプロキセ
ン0.1 my/Icy経口、 フルビルチン2.24mtp/Icy経口及びピロキシ
カム0.5Iv/Icg経口、 フルビルチン2.24#/神経口及びスルインダック0
.06m9/穆経口、 フルビルチン2.24η/#I経口及びイソキシカム2
.0m9//cg経口又は フルビルチン2.24q/kg経口及びアセチルサリチ
ル酸12.5ダ/に9゜ マウスでのライジングテストにおける鎮痛作用に関する
一般的な投与範囲としては例えば次のようである: フルビルチン2.24!9/#経口及びジクロフェナッ
ク0.49〜15+119/Icg経口、フルビルチン
2.2411f/#経口及びイン−メタシン0.5〜8
〜/ フルビルチン2.24η/#経口及びナプロキセy 0
.1 〜1 2 m97 kf/経口、フルビルチン2
.24m97に9経口及びピロキシカム0.5〜10■
/#経口、 フルビルチン2.241111P/#経口及びスルイン
ダック0.0 6 〜0.9 4 W1kg経口、フル
ビルチン2.24mg/lc9経口及びインキジカム2
.0 〜1 0 m9/Icg経口又はフルビルチン2
.2 41ng/kg経口及びアセチルサリチル酸1
2.5 〜4 0 0 m9/に9経口。
マウスでのライジングテストにおいては抗炎症薬ジクロ
フェナックに対するフルビルチンの重量比は例えば次の
ようであってよい:フルピルチン1重量部に対し抗炎症
薬0.01〜200重量部、有利にフルピルチン1重量
部に対して抗炎症薬0.01〜100重量部、特にフル
ピルチン1重量部に対して抗炎症薬0.01〜50重量
部。
フェナックに対するフルビルチンの重量比は例えば次の
ようであってよい:フルピルチン1重量部に対し抗炎症
薬0.01〜200重量部、有利にフルピルチン1重量
部に対して抗炎症薬0.01〜100重量部、特にフル
ピルチン1重量部に対して抗炎症薬0.01〜50重量
部。
本発明による組合わせに関する抗炎症薬に対するフルピ
ルチンの重量比はマウスでのライジングテストにおいて
例えば次のようである:フルビルチン:ジクロ\フェナ
ック=i:o、oi〜1ミル1ニアルビルチンニインド
メタシン=i:o、o6〜1:3.57フルビルチン二
ナプロキセン=1 : 0.17〜1:5.36フルピ
ルチン:ピロキシカム=1:0.22〜1 : 4.4
6フルビルチン:スルインダック=1:0.027〜1
:1.67フルビルチン:インドメタシン=1:0.8
9〜1 q 4.46フルビルチン:アセチルサリチル
酸=1:5.58〜1 : 178.6組合わせに関す
る全投与量は、例えば11F#9/kfl〜300■/
kg、有利に2〜100ダ/ky、特に2〜50mp/
#経口である。例えば、マウスに関するライジングテス
トにおけるフルビルチン及び抗炎症薬の協力鎮痛作用に
関して次の投与量で50%の鎮痛が得られる: フルぎルチン9.Omy/lc9経口及びジクロフェナ
ック0.29mti/Ic9経口、 フルビルチン2.24m9/kf経口及びインドメタシ
ン1.4In9/惨経口、 フルビルチン2.24my/匈経口及びナプロキセン0
.17119/kf/経0、 フルビルチン2.24〜/kg経口及びビロキシカムト
、55ダ/Icy経口、 フルビルチン2.24■/kg経口及びインキジカム4
.2ダ/に9経口、 フルビルチン2.24ray/に9経口及びスルインダ
ック0.15ダ//Cl?経口、 フルビルチン2.24y/kg経口及びアセチルサリチ
ル酸31.2119/Icg経口。
ルチンの重量比はマウスでのライジングテストにおいて
例えば次のようである:フルビルチン:ジクロ\フェナ
ック=i:o、oi〜1ミル1ニアルビルチンニインド
メタシン=i:o、o6〜1:3.57フルビルチン二
ナプロキセン=1 : 0.17〜1:5.36フルピ
ルチン:ピロキシカム=1:0.22〜1 : 4.4
6フルビルチン:スルインダック=1:0.027〜1
:1.67フルビルチン:インドメタシン=1:0.8
9〜1 q 4.46フルビルチン:アセチルサリチル
酸=1:5.58〜1 : 178.6組合わせに関す
る全投与量は、例えば11F#9/kfl〜300■/
kg、有利に2〜100ダ/ky、特に2〜50mp/
#経口である。例えば、マウスに関するライジングテス
トにおけるフルビルチン及び抗炎症薬の協力鎮痛作用に
関して次の投与量で50%の鎮痛が得られる: フルぎルチン9.Omy/lc9経口及びジクロフェナ
ック0.29mti/Ic9経口、 フルビルチン2.24m9/kf経口及びインドメタシ
ン1.4In9/惨経口、 フルビルチン2.24my/匈経口及びナプロキセン0
.17119/kf/経0、 フルビルチン2.24〜/kg経口及びビロキシカムト
、55ダ/Icy経口、 フルビルチン2.24■/kg経口及びインキジカム4
.2ダ/に9経口、 フルビルチン2.24ray/に9経口及びスルインダ
ック0.15ダ//Cl?経口、 フルビルチン2.24y/kg経口及びアセチルサリチ
ル酸31.2119/Icg経口。
抗炎症作用に関しては、例えばプラジキニン浮腫テスト
においてフルビルチン30■/kg及びジクロル7工ナ
ツク9rng/kg経口の組合わせで、フルビルチンの
抗炎症作用はファクター2、及びジクロルフェナックの
抗炎症作用は少なくともファクター2上昇する(ラッテ
でのアジュパンス関節炎テスト、カラデエニン浮腫テス
ト、プラジキニン浮腫テスト;フルピルチン少すくとも
30m)のフルビルチン/ジクロンエナック組合わせで
ある場合、ラッテにおける作用の協力的上昇は特に顕著
である。次の第4表に前記のことを示す: 畳−=抑制 本発明による組合わせに関しては、例えば次の適用を挙
げることができる:炎症性の変性関節及び関節外リュー
マチ疾患、ベヒテレフ病、非リューマチ性炎症状態及び
腫脹状態、非リューマチ性疼痛状態、慢性多発関節炎、
変形性関節症、軟部リューマチ、術後疼痛、特に耳鼻咽
科 頭の処置、抜歯及び災害外報学的処置後の痛み:外傷、
特に骨折、脱臼及び捻挫による痛み;生殖器範囲におけ
る炎症状態、特に子宮内脱炎、付属器炎及び骨盤腹膜炎
における疼痛;癌による疼痛;月経困難。禁忌は例えば
二胃腸の苦珠胃及び腸の潰瘍、著しく制限された腎及び
肝機能、ぜんそくである。
においてフルビルチン30■/kg及びジクロル7工ナ
ツク9rng/kg経口の組合わせで、フルビルチンの
抗炎症作用はファクター2、及びジクロルフェナックの
抗炎症作用は少なくともファクター2上昇する(ラッテ
でのアジュパンス関節炎テスト、カラデエニン浮腫テス
ト、プラジキニン浮腫テスト;フルピルチン少すくとも
30m)のフルビルチン/ジクロンエナック組合わせで
ある場合、ラッテにおける作用の協力的上昇は特に顕著
である。次の第4表に前記のことを示す: 畳−=抑制 本発明による組合わせに関しては、例えば次の適用を挙
げることができる:炎症性の変性関節及び関節外リュー
マチ疾患、ベヒテレフ病、非リューマチ性炎症状態及び
腫脹状態、非リューマチ性疼痛状態、慢性多発関節炎、
変形性関節症、軟部リューマチ、術後疼痛、特に耳鼻咽
科 頭の処置、抜歯及び災害外報学的処置後の痛み:外傷、
特に骨折、脱臼及び捻挫による痛み;生殖器範囲におけ
る炎症状態、特に子宮内脱炎、付属器炎及び骨盤腹膜炎
における疼痛;癌による疼痛;月経困難。禁忌は例えば
二胃腸の苦珠胃及び腸の潰瘍、著しく制限された腎及び
肝機能、ぜんそくである。
本発明による組合わせの日用量は、例えばフルビルチン
100〜1200rR9、有利に100〜800In9
、特に100〜600mg又は100〜300rng及
び非ステロイド性抗炎症薬1〜1600■もしくは2〜
1200又は5〜1000〜、有利に10〜600mg
、特に15〜300ダである(アセチルサリチル酸を使
用する場合には、日用量としてアセチルサリチル酸30
00mgまでである)。癌の痛みには、特にフルビルチ
ン量1000〜1500mg、有利に1000〜120
0#である。日用量は全量を1回で服用する形、又は1
日あたり1〜6、特に1〜4分割投与の形で適用するこ
とができる。一般に、1日に投与1〜4回、特に1〜3
回が有利である。
100〜1200rR9、有利に100〜800In9
、特に100〜600mg又は100〜300rng及
び非ステロイド性抗炎症薬1〜1600■もしくは2〜
1200又は5〜1000〜、有利に10〜600mg
、特に15〜300ダである(アセチルサリチル酸を使
用する場合には、日用量としてアセチルサリチル酸30
00mgまでである)。癌の痛みには、特にフルビルチ
ン量1000〜1500mg、有利に1000〜120
0#である。日用量は全量を1回で服用する形、又は1
日あたり1〜6、特に1〜4分割投与の形で適用するこ
とができる。一般に、1日に投与1〜4回、特に1〜3
回が有利である。
フルピルチン及び非ステロイド性抗炎症薬からの組合わ
せの投与単位は一般にフルビルチン10〜600mg、
有利に15〜200■、特に25〜150ダ及び非ステ
ロイド性抗炎症薬1〜4001Ni、有利に1〜350
mg、特に1〜300ダ含有しており、この際これらの
投与単位を例えば1日1〜6回、特に2〜4回投与する
ことができる。もちろん、前記投与単位2倍〜例えば6
倍を含有するが−レン式製剤を製造することもできる。
せの投与単位は一般にフルビルチン10〜600mg、
有利に15〜200■、特に25〜150ダ及び非ステ
ロイド性抗炎症薬1〜4001Ni、有利に1〜350
mg、特に1〜300ダ含有しており、この際これらの
投与単位を例えば1日1〜6回、特に2〜4回投与する
ことができる。もちろん、前記投与単位2倍〜例えば6
倍を含有するが−レン式製剤を製造することもできる。
こうして、例えばフルビルチン成分25〜900■を含
有する〔サツシェ(5achet )及び顆粒において
は例えばフルビルチン25〜1800〜〕、本発明によ
る組合わせの錠剤又はカプセル剤を製造することもでき
る。
有する〔サツシェ(5achet )及び顆粒において
は例えばフルビルチン25〜1800〜〕、本発明によ
る組合わせの錠剤又はカプセル剤を製造することもでき
る。
1アリールゾロピオン酸”タイプの非ステロイド性抗炎
症薬の場合、抗炎症性成分の日用量は例えば50〜15
00Wvである。一般に、抗炎症性成分に関しては、例
えばこのために公知で、かつ提案されている日用量が良
い。この投与量は、例えば次のようである: フルビルチン及びシクロフェナックの組合わせに闘して
は、日用量は一蚊にフルビルチン100〜1boo4I
、有利に100〜12009、臀に100〜8oo1n
g及びジクロフェナック10〜200η、狩に10〜1
2091日1回である。臀に、この日用ji:はフルピ
ルチン約10u〜1000〜及びシクロフェナック10
〜1bO〜1日1回である。1日に懐数回珈用する場合
には、911記用鈑金相応して分割する。
症薬の場合、抗炎症性成分の日用量は例えば50〜15
00Wvである。一般に、抗炎症性成分に関しては、例
えばこのために公知で、かつ提案されている日用量が良
い。この投与量は、例えば次のようである: フルビルチン及びシクロフェナックの組合わせに闘して
は、日用量は一蚊にフルビルチン100〜1boo4I
、有利に100〜12009、臀に100〜8oo1n
g及びジクロフェナック10〜200η、狩に10〜1
2091日1回である。臀に、この日用ji:はフルピ
ルチン約10u〜1000〜及びシクロフェナック10
〜1bO〜1日1回である。1日に懐数回珈用する場合
には、911記用鈑金相応して分割する。
フルビルチン及びシクロフェナックからの組合わせの夜
与早位は例えばフルビルチン10〜600m&、4g利
に15〜200IJ9、%に25〜1501111F及
びシクロフェナック6〜50IR9、有利に5〜60〃
り、軸に8〜209t″含WL、この際こしらの投与率
1t−i日1〜61!1!1服用することかできる。有
利な投与単位a例えばフルピルチン約100■及びシク
ロフェナック約25〜を含有し、こγL′fc列えは1
日6回ノ血用する。
与早位は例えばフルビルチン10〜600m&、4g利
に15〜200IJ9、%に25〜1501111F及
びシクロフェナック6〜50IR9、有利に5〜60〃
り、軸に8〜209t″含WL、この際こしらの投与率
1t−i日1〜61!1!1服用することかできる。有
利な投与単位a例えばフルピルチン約100■及びシク
ロフェナック約25〜を含有し、こγL′fc列えは1
日6回ノ血用する。
久に、池の抗夫症乗とフルビルチンの組合わせに関して
、投与率位甲に存在する谷仇炎症系011を起部したが
、この峨フルビルチンに−しては例えばシクロ7エナツ
クとの岨曾わせに関して記−した軛Hがそれ七C問題に
なっている:インドメタシン(フルビルチンとの組合わ
せにおいて投与単位あたりのインドメタシン重)=5〜
100■、有4りに10〜70III9、軸に15〜b
O〜。
、投与率位甲に存在する谷仇炎症系011を起部したが
、この峨フルビルチンに−しては例えばシクロ7エナツ
クとの岨曾わせに関して記−した軛Hがそれ七C問題に
なっている:インドメタシン(フルビルチンとの組合わ
せにおいて投与単位あたりのインドメタシン重)=5〜
100■、有4りに10〜70III9、軸に15〜b
O〜。
ナ7’crキセン(ZAlビルチンとの組合わせにおい
て投与単位あたりのナプロキセン*):25〜2501
1g、有利に50〜125■、轡に70〜100mg。
て投与単位あたりのナプロキセン*):25〜2501
1g、有利に50〜125■、轡に70〜100mg。
スルインダック(フルビルチンとの組合わせVCおいて
煤与率位あ7?、9のスルインダック瀘):2〜110
0II、有利に5〜7511g、脣に10〜50mg。
煤与率位あ7?、9のスルインダック瀘):2〜110
0II、有利に5〜7511g、脣に10〜50mg。
イソキシカム(フルビルチンとの組合わせにおいて投与
単位あたりのインキジカム意)=10〜150〜、有利
にZθ〜100mg、特に60〜75m9゜ ピロキシカム(フルビルチンとの組合わ4HCおいて投
与単位あたりのピロキシカム瀘):1〜1041.N判
に1〜7.5!、府に2〜5〜。
単位あたりのインキジカム意)=10〜150〜、有利
にZθ〜100mg、特に60〜75m9゜ ピロキシカム(フルビルチンとの組合わ4HCおいて投
与単位あたりのピロキシカム瀘):1〜1041.N判
に1〜7.5!、府に2〜5〜。
アセチルサリチル酸(A8B)(フルビルチンとの組合
わせにおいて投与率位あたりのアセチルサリチルば菫)
:100〜1500〜、自利ニ200〜1000〜、臀
に600〜500〜。
わせにおいて投与率位あたりのアセチルサリチルば菫)
:100〜1500〜、自利ニ200〜1000〜、臀
に600〜500〜。
これらの投与単位に関しても*tieのことがあてにま
り、前記の投与単位中に含有される作用物′lLiの2
倍〜例えば6倍を含Mするよ5なガーレン製剤を製造す
ることもできる。
り、前記の投与単位中に含有される作用物′lLiの2
倍〜例えば6倍を含Mするよ5なガーレン製剤を製造す
ることもできる。
該−桑品は有利に緘口投与される。フルビルチンとそれ
ぞれの抗炎症系とt”−t″nぞれ分離し 。
ぞれの抗炎症系とt”−t″nぞれ分離し 。
た列形として、又は−緒にした列形として使用する。本
発明の有利な実施形によtば、医薬品を唯一の投与量の
形に〔すなわち経口、避軸腸(靜慮内、筋肉内、風下)
、tit満、−反又は膣投与のための混合物の形に〕例
えば錠剤、カプセル、ビル、棚衣丸、噴粒、生栗、ペレ
ット、候宵、層剤、懸濁剤又は乳剤の形に成形するが、
この赤拝用物′JIILを相応する助剤及び徂俸物買と
m6合わせる。
発明の有利な実施形によtば、医薬品を唯一の投与量の
形に〔すなわち経口、避軸腸(靜慮内、筋肉内、風下)
、tit満、−反又は膣投与のための混合物の形に〕例
えば錠剤、カプセル、ビル、棚衣丸、噴粒、生栗、ペレ
ット、候宵、層剤、懸濁剤又は乳剤の形に成形するが、
この赤拝用物′JIILを相応する助剤及び徂俸物買と
m6合わせる。
非ステロイド性抗炎症系は組合わせにおいて、フルビル
デフ1厘菫鄭に対して久の比で存在する: 0.05〜
120、有利に0.05〜601L麓部。
デフ1厘菫鄭に対して久の比で存在する: 0.05〜
120、有利に0.05〜601L麓部。
アセチルサリチル改以外においては、線繊合わせに、例
えばフルビルデフ1重Ilt都に対して仇炎症柴t−L
l、05〜40、有利に0.1〜20ム重部含有する。
えばフルビルデフ1重Ilt都に対して仇炎症柴t−L
l、05〜40、有利に0.1〜20ム重部含有する。
フルビルチンとアセチルサリチルばの組合わぜにおいて
は、線繊合わせはフルビルチン12[置部に対して、例
えばアセチルサリチル酸10〜120、有利に15〜6
0、特に20〜60を含有する。
は、線繊合わせはフルビルチン12[置部に対して、例
えばアセチルサリチル酸10〜120、有利に15〜6
0、特に20〜60を含有する。
一般に、アリール酢酸もしくに7リールゾロビオン販の
タイプの非ステロイド性抗炎症系との組合わせに圓して
は、例えば非ステロイド性抗炎症系0.1〜25■及び
フルビルチン5〜1501kg、N利に非ステロイド性
抗炎症系0.2〜20■及びフルビルチン10〜100
〜、時に非ステロイド性抗炎症系0.5〜159及びフ
ルビルチン20〜60jlC医栗品に成形する。
タイプの非ステロイド性抗炎症系との組合わせに圓して
は、例えば非ステロイド性抗炎症系0.1〜25■及び
フルビルチン5〜1501kg、N利に非ステロイド性
抗炎症系0.2〜20■及びフルビルチン10〜100
〜、時に非ステロイド性抗炎症系0.5〜159及びフ
ルビルチン20〜60jlC医栗品に成形する。
オキシカムのタイプの非ステロイド性抗炎症系との組合
わせに関しcに、例えば非ステロイド性抗炎症系0.1
〜20■及びフルビルチン5〜150■、有利に非ステ
ロイド性抗炎症系0.2〜15M9及びフルビルチン1
0〜1100Ih、臀に非ステロイド性抗炎症系0.4
〜8■及びフルビルチン20〜60mgを医薬品に成形
する。前記の重重は、有利に非ステロイド性抗炎症系及
びフルビルチンの均買は混合物(例えば一層錠)に関し
て該当する。前記の童及び重比はも)ろん、時にカプセ
ル又は二層錠におい℃も、同様にbJ能である。
わせに関しcに、例えば非ステロイド性抗炎症系0.1
〜20■及びフルビルチン5〜150■、有利に非ステ
ロイド性抗炎症系0.2〜15M9及びフルビルチン1
0〜1100Ih、臀に非ステロイド性抗炎症系0.4
〜8■及びフルビルチン20〜60mgを医薬品に成形
する。前記の重重は、有利に非ステロイド性抗炎症系及
びフルビルチンの均買は混合物(例えば一層錠)に関し
て該当する。前記の童及び重比はも)ろん、時にカプセ
ル又は二層錠におい℃も、同様にbJ能である。
例えば、櫨々の大きさの錠剤が製造され、例えば全電菫
約50〜800〜である。これらの錠剤は作用物質を前
記の麓で、かつ他の徂体物負及び/又は希釈剤及び/又
は助剤を含有する。
約50〜800〜である。これらの錠剤は作用物質を前
記の麓で、かつ他の徂体物負及び/又は希釈剤及び/又
は助剤を含有する。
この錠剤に部分投4童の投与のためであってもよい。同
僚にし【、例えば、他の列形、例えばゼラチンカプセル
又は遅鴫剤を成形する。
僚にし【、例えば、他の列形、例えばゼラチンカプセル
又は遅鴫剤を成形する。
漱体医系調剤は本発明による作用121貞の組合わせを
音用のg坏徂体中に浴購又は悪濁させることにより製造
することができるが、この際例えば兼δじ1〜6杯の菫
に相、応する投与量に調節する。
音用のg坏徂体中に浴購又は悪濁させることにより製造
することができるが、この際例えば兼δじ1〜6杯の菫
に相、応する投与量に調節する。
この傭の列形は慰者に例えば1日あたり1〜4用童で投
与することかできる。
与することかできる。
本発明による組合わせの投与単位は例えば次のように富
有していてよい: a)経口系列形において: フルビルチン:10〜600シmg、有利に10〜20
09、竹に25〜150〜 :式■の抗炎症系:例えば1〜4001R9、有利に1
〜550Q、特に1〜600■。
有していてよい: a)経口系列形において: フルビルチン:10〜600シmg、有利に10〜20
09、竹に25〜150〜 :式■の抗炎症系:例えば1〜4001R9、有利に1
〜550Q、特に1〜600■。
アセチルサリチル酸との組合わぜにおいてに、投与単位
は例えばアセチルサリチル酸100〜150059、有
オリに200〜1000〜、時に500〜5001R9
である。
は例えばアセチルサリチル酸100〜150059、有
オリに200〜1000〜、時に500〜5001R9
である。
オキシカムとの組合わせにおいては、経口投与単位に、
列えはオキシカム1〜10mg.1〜7、Ell、時に
2〜5今富有する。
列えはオキシカム1〜10mg.1〜7、Ell、時に
2〜5今富有する。
(この用量は調えば1日1〜6、N才Uに1〜4、轡に
1〜6Lgl伎与することができる)b)趙経a!&乗
射影(例えは、静脈内、肋肉円):フルビルチン:50
〜200〜.1゛利に50〜150#、臀に100〜1
2ON9;式IO仇炎症系:例えば1〜400〜、有利
に1〜5!bOmg、物に1〜600II9゜アセチル
リチル酸との組合わせにおい′1:はこの投与率g、は
例えばアセチルサリチル酸100〜1500η、有利に
200〜ioooIIg、特に500〜500m9?含
有する。
1〜6Lgl伎与することができる)b)趙経a!&乗
射影(例えは、静脈内、肋肉円):フルビルチン:50
〜200〜.1゛利に50〜150#、臀に100〜1
2ON9;式IO仇炎症系:例えば1〜400〜、有利
に1〜5!bOmg、物に1〜600II9゜アセチル
リチル酸との組合わせにおい′1:はこの投与率g、は
例えばアセチルサリチル酸100〜1500η、有利に
200〜ioooIIg、特に500〜500m9?含
有する。
オキシカムとの組合わせにおいては、避経腸投与率位は
例えばオキシカム1〜10■、有・利に1〜7.5〜、
特に2〜5′Ihgを含有する。(こ牡らの用量は例え
ば1日に1〜6回、有利に1〜41g1.物に1〜6回
投与される。)C) l!I助又は鹿通用のための薬
剤形においてニアA/ビにチン: 75〜450ajl
、有;fuニ100〜650119、符に150〜60
0ダ;式Iの抗炎症系:例えば1〜400M9、有利に
1〜650Iafi1%に1〜6004゜アセチルサリ
チル酸との組合わせにおい【、該投与単位は、例えばア
セチルサリチル酸100〜1500、有利に200〜1
000〜、臀に600〜500■ttMする。
例えばオキシカム1〜10■、有・利に1〜7.5〜、
特に2〜5′Ihgを含有する。(こ牡らの用量は例え
ば1日に1〜6回、有利に1〜41g1.物に1〜6回
投与される。)C) l!I助又は鹿通用のための薬
剤形においてニアA/ビにチン: 75〜450ajl
、有;fuニ100〜650119、符に150〜60
0ダ;式Iの抗炎症系:例えば1〜400M9、有利に
1〜650Iafi1%に1〜6004゜アセチルサリ
チル酸との組合わせにおい【、該投与単位は、例えばア
セチルサリチル酸100〜1500、有利に200〜1
000〜、臀に600〜500■ttMする。
オキシカムとの組合わせにおい【、該投与単位は例えば
オキシカム1〜10■、有利に1〜7、!:+mg、竹
に2〜5〜を含有する。(該用量は1日例えば1〜6、
有利に1〜4、脣に1〜6回投与する。) d)皮膚及び粘膜に(例えば溶液、四−ション、乳剤、
lR11婚として)通用するための薬剤形において: フルビルチン:10〜60011g、有利に15〜20
0■、時に25〜150IIg;式Iの抗炎症系:例え
ば1〜400〜、有利に1〜55019、臀に1〜50
01j9゜アセチルサリチル酸との組合わせにおいては
、投与単位は例えばアセチルサリチル赦100〜150
0mg、M判に200〜1000mg、臀に600〜!
:) Oolngt−含有する。
オキシカム1〜10■、有利に1〜7、!:+mg、竹
に2〜5〜を含有する。(該用量は1日例えば1〜6、
有利に1〜4、脣に1〜6回投与する。) d)皮膚及び粘膜に(例えば溶液、四−ション、乳剤、
lR11婚として)通用するための薬剤形において: フルビルチン:10〜60011g、有利に15〜20
0■、時に25〜150IIg;式Iの抗炎症系:例え
ば1〜400〜、有利に1〜55019、臀に1〜50
01j9゜アセチルサリチル酸との組合わせにおいては
、投与単位は例えばアセチルサリチル赦100〜150
0mg、M判に200〜1000mg、臀に600〜!
:) Oolngt−含有する。
オキシカムとの組合わせにおいて、このような投与単位
はオキシカム1〜1011g、!利&c1〜7.btn
y、臀に2〜5〜七言有する。(これらの用量を例えば
1日1〜61g1、)K利に1〜4回物に1〜51!?
l投与する。) フルビルチン及び各抗炎症系の投与単位に関して記載し
たjit4I[!囲は相対的に変侠町舵である。
はオキシカム1〜1011g、!利&c1〜7.btn
y、臀に2〜5〜七言有する。(これらの用量を例えば
1日1〜61g1、)K利に1〜4回物に1〜51!?
l投与する。) フルビルチン及び各抗炎症系の投与単位に関して記載し
たjit4I[!囲は相対的に変侠町舵である。
従って、例えばフルビルチン/ジクロフェナックの組合
わせにおいて、投与単位はフルビルチン10〜600M
9及びシクロ7エナツク6〜50■又はフルビルチン1
0〜600■及びジクロフェナック8〜2011に9又
はフルビルチン25〜150In9及びシクロフェナッ
ク6〜50〜又はフルビルチン25〜150■及びジク
ロフェナック5〜30’!jt−含有する。もちろん、
これらの軛臼は相互に、フルビルチンの最も広い一般的
な範囲を仇Jk症系の破も広い一般的な範囲と組合わせ
る(例えばフルビルチン10〜3004’及びシクロフ
ェナック6〜50〜)、ことができ、フルビルチンの有
7vlIな範囲を各抗炎症系の有利なm囲と、及び7/
I/ビルチンの特別な範囲と谷仇炎症系の層別な範囲と
組合わせることもできる。
わせにおいて、投与単位はフルビルチン10〜600M
9及びシクロ7エナツク6〜50■又はフルビルチン1
0〜600■及びジクロフェナック8〜2011に9又
はフルビルチン25〜150In9及びシクロフェナッ
ク6〜50〜又はフルビルチン25〜150■及びジク
ロフェナック5〜30’!jt−含有する。もちろん、
これらの軛臼は相互に、フルビルチンの最も広い一般的
な範囲を仇Jk症系の破も広い一般的な範囲と組合わせ
る(例えばフルビルチン10〜3004’及びシクロフ
ェナック6〜50〜)、ことができ、フルビルチンの有
7vlIな範囲を各抗炎症系の有利なm囲と、及び7/
I/ビルチンの特別な範囲と谷仇炎症系の層別な範囲と
組合わせることもできる。
人への通用に関する、前記のべ4重及びM重Sに、すべ
てその遊−塩基、もしくは遊離酸に関するものである。
てその遊−塩基、もしくは遊離酸に関するものである。
マウスでの不発例による組合わせの急性毒性(LDFI
G ”?//cgにより示す;方法: リッチフィール
ド(Litchfield )及びウイルコキソン(W
11c*xun ) 、ジャーナルφオデφファーマコ
ロイー・アンド・エクスペリメンタル・テラボイテイク
ス(J、 Pbarmacol、 gxpar、 Th
er。
G ”?//cgにより示す;方法: リッチフィール
ド(Litchfield )及びウイルコキソン(W
11c*xun ) 、ジャーナルφオデφファーマコ
ロイー・アンド・エクスペリメンタル・テラボイテイク
ス(J、 Pbarmacol、 gxpar、 Th
er。
第95巻、99頁1.1949年)〕はフルビルチン(
マレイン酸塩)及びシクロフェナック(1:1)を有す
る組合わせに−して、経口投与で体1[1#あたり50
4■もしくに471〜以上である。シクロフェナック単
独のt+o、、oは例えば着しく低く、1721’f/
Icgである。同じ実績動物に関して、史に例を記載す
る二蛇ロ通用VCおけるフルビルチン(マレイン酸@)
及びインドメタシン(1:1)の組合わせに関しては、
LI)5Qは坏厘1qあ几9666ダもしくd5774
以上である(インドメタシン早no LDao ” 2
1 ”i/ ’C9) o lid口投与におけるフル
ビルテン(マレイン酸塩)及びナプロキセン(1:1)
の組合わせに関して、LD、。は体貞1匈あた5616
M9、もしくは605〜以上である。蛇口投与における
フルビルチン(マレイン酸塩)及びピロキシカム(1:
1)の組合わせに関して、LD5oは俸ム1確あ九97
96■、もしくは73111J9以上である(ピロキシ
カム単独のLDao ” 6 b O”?IQ ) o
ld、 015に与ニオけるフルビルチン(マレイン
酸塩)及ヒスルインダツク(1: 1 )の組合わせに
関して%LDISOな体JIL1稽あたり550〜もし
くは5059以上である(スルインダック単独のLDs
o : 5071197ic9 )。蛇口投与における
フルビルチン(マレイン[a)及びアセチルサリチルt
R<ASs><、 i :16.9 )の組会わせにお
いて、LD50にフルビルチンに−して体xiqあたv
1942111g、もしくはA8S K m して体ム
1噌あたり1679〜である( ASS単独のLD5o
: 8151J9/ # )。
マレイン酸塩)及びシクロフェナック(1:1)を有す
る組合わせに−して、経口投与で体1[1#あたり50
4■もしくに471〜以上である。シクロフェナック単
独のt+o、、oは例えば着しく低く、1721’f/
Icgである。同じ実績動物に関して、史に例を記載す
る二蛇ロ通用VCおけるフルビルチン(マレイン酸@)
及びインドメタシン(1:1)の組合わせに関しては、
LI)5Qは坏厘1qあ几9666ダもしくd5774
以上である(インドメタシン早no LDao ” 2
1 ”i/ ’C9) o lid口投与におけるフル
ビルテン(マレイン酸塩)及びナプロキセン(1:1)
の組合わせに関して、LD、。は体貞1匈あた5616
M9、もしくは605〜以上である。蛇口投与における
フルビルチン(マレイン酸塩)及びピロキシカム(1:
1)の組合わせに関して、LD5oは俸ム1確あ九97
96■、もしくは73111J9以上である(ピロキシ
カム単独のLDao ” 6 b O”?IQ ) o
ld、 015に与ニオけるフルビルチン(マレイン
酸塩)及ヒスルインダツク(1: 1 )の組合わせに
関して%LDISOな体JIL1稽あたり550〜もし
くは5059以上である(スルインダック単独のLDs
o : 5071197ic9 )。蛇口投与における
フルビルチン(マレイン[a)及びアセチルサリチルt
R<ASs><、 i :16.9 )の組会わせにお
いて、LD50にフルビルチンに−して体xiqあたv
1942111g、もしくはA8S K m して体ム
1噌あたり1679〜である( ASS単独のLD5o
: 8151J9/ # )。
蛇口投与におけるフルビルチン(マレイン酸塩)及びイ
ンキジカム(1:1)の組合わせに−して、LD5oは
俸winあたり727〜もしくは6861119以上で
ある。
ンキジカム(1:1)の組合わせに−して、LD5oは
俸winあたり727〜もしくは6861119以上で
ある。
本発明によるフルビルチンと非ステロイド性抗炎症系組
合わせにおいて冑朧に対する副作用率が慮異的に低下す
るということは、この−特、 にム賛なことである。こ
うして、例えば白色ラッテ(スプラークeドーリ−;
Sprague−Dawley)においては、フルビル
チン60■/q及びシクロフェナック24−/1cgの
組合わせt−1同経口投与し几ことにより阿に潰瘍発生
効釆(S粘膜びらん)rs、通用24#間後に認められ
なかったか、シクロフェナック単独24〜/#経口の1
回投与により、24時間後に両枯換びらんが戊われた。
合わせにおいて冑朧に対する副作用率が慮異的に低下す
るということは、この−特、 にム賛なことである。こ
うして、例えば白色ラッテ(スプラークeドーリ−;
Sprague−Dawley)においては、フルビル
チン60■/q及びシクロフェナック24−/1cgの
組合わせt−1同経口投与し几ことにより阿に潰瘍発生
効釆(S粘膜びらん)rs、通用24#間後に認められ
なかったか、シクロフェナック単独24〜/#経口の1
回投与により、24時間後に両枯換びらんが戊われた。
同じ動物モデルにおいて、例えばフルビルチン6011
97Kil1口及びインドメタシン0.111191Q
軸口の岨合わせの1回の投与により、24時量目に全く
肯潰瘍は生じない。
97Kil1口及びインドメタシン0.111191Q
軸口の岨合わせの1回の投与により、24時量目に全く
肯潰瘍は生じない。
次の第64から、例えば不発明による組合わせにより非
ステロイド性仇炎症楽のLDsoがしばしば烏められる
、すなわ)抗炎症薬の相容性は不発明による組合わせに
より尚められるということが明らかになる。このことは
時に低いLDsot’!する、すなわ)あまり相容性で
ない抗炎症系、例えばインドメタシン、シクロフェナッ
クにあてはまる。
ステロイド性仇炎症楽のLDsoがしばしば烏められる
、すなわ)抗炎症薬の相容性は不発明による組合わせに
より尚められるということが明らかになる。このことは
時に低いLDsot’!する、すなわ)あまり相容性で
ない抗炎症系、例えばインドメタシン、シクロフェナッ
クにあてはまる。
第 6 表
は塩)+ピロキシカム1
: 1
本発明による組合わせは医乗組成物及び榮剤t″装造す
るために好適である。医薬組成物もしくに架剤は作用物
負としてフルピルチン晟びに非ステロイド性抗央症@を
、場合によt)他の業雇字的もしくは乗手的作用物質と
混合して富有する。楽剤の装造は公知法で行なわれるカ
ー、この誠公知で菖用の医業助剤並びにその他の常用の
担体及び布釈剤を便用することができる。
るために好適である。医薬組成物もしくに架剤は作用物
負としてフルピルチン晟びに非ステロイド性抗央症@を
、場合によt)他の業雇字的もしくは乗手的作用物質と
混合して富有する。楽剤の装造は公知法で行なわれるカ
ー、この誠公知で菖用の医業助剤並びにその他の常用の
担体及び布釈剤を便用することができる。
この慣の担体及び助剤としては、例えば次の文献中で薬
学、査砒品学及び隣接分野において助剤として記IKさ
れている物買を夢げることがでさる:ウルマンズ・エン
シクロペディー・デル・テクニツシエン・ケミ−(Ul
lmanns F!ncy−kLopMdie ct6
r Technischen Chemie )、第4
巻、第1〜69頁;ジャーナル・オデ・ファーマツォイ
テイカルーサイエンシス(Journal ofPha
rmaceuticaL 5ciences入第52巻
(1966’4)、4918!以呻、ツエツシューリン
デンヴアルト(H,v、 Czetsch−Linde
nvald )看、ヒルフスストッフエ・フユル・ファ
ルマツイー・ラント・アングレンツエンデ・デビート(
HiLfastuffe fur Pharmazie
und angrenzendeGebiete )
;ファルマツオイテイツシエ・インダストリー(Pha
rm、 Ind、)、ノート2.1961手、472J
X以呻; Dr、 H,P、フィードラ−(p’19a
ieτ)看、レキシコン畢デルーヒルフスシュトツフエ
・フユル・ファルマツイー拳コスメテツク・ラント・ア
ングレンツエンデ・デビーテ (Lexicon d
er HiLfastuffe fur Pha
rmazieKusmetik and angren
zande Gabi*te )、第2改訂版、ニジチ
オ・カンタ−(gditiu Cantor)出版、ビ
ュルテンベルグのオーレンドルフ(Au1sndurf
入1981年。
学、査砒品学及び隣接分野において助剤として記IKさ
れている物買を夢げることがでさる:ウルマンズ・エン
シクロペディー・デル・テクニツシエン・ケミ−(Ul
lmanns F!ncy−kLopMdie ct6
r Technischen Chemie )、第4
巻、第1〜69頁;ジャーナル・オデ・ファーマツォイ
テイカルーサイエンシス(Journal ofPha
rmaceuticaL 5ciences入第52巻
(1966’4)、4918!以呻、ツエツシューリン
デンヴアルト(H,v、 Czetsch−Linde
nvald )看、ヒルフスストッフエ・フユル・ファ
ルマツイー・ラント・アングレンツエンデ・デビート(
HiLfastuffe fur Pharmazie
und angrenzendeGebiete )
;ファルマツオイテイツシエ・インダストリー(Pha
rm、 Ind、)、ノート2.1961手、472J
X以呻; Dr、 H,P、フィードラ−(p’19a
ieτ)看、レキシコン畢デルーヒルフスシュトツフエ
・フユル・ファルマツイー拳コスメテツク・ラント・ア
ングレンツエンデ・デビーテ (Lexicon d
er HiLfastuffe fur Pha
rmazieKusmetik and angren
zande Gabi*te )、第2改訂版、ニジチ
オ・カンタ−(gditiu Cantor)出版、ビ
ュルテンベルグのオーレンドルフ(Au1sndurf
入1981年。
こ入側981はゼラチン、蔗棚又は乳楯のような天然糖
、レシチン、ペクチン、デンプン(例えば、トウモロコ
シデンプン)遍びにデンプン−4体、シクロデキストリ
ン及びシクロデキストリン訴導体、ポリビニルピロリド
ン、アラビアゴム、アルぞン戚、チロース、タルク、石
松子、珪[(例えば、コロイド状)、セルロース、セル
ロースエーテル〔例えば、セルロースヒドロキシ基が部
分的に結和低威膚肪族アルコール及び/又は飽和を級脂
肪涙オキシアルコールでエーテル化すれているセルロー
スエーテル(列工ば、メチルセル四−ス、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート)〕ステアレート、炭本原子畝12
〜22の脂肪酸、臀に飽和の脂肪酸のマグネシウム塩及
びカルシウム塩(例工ば、ステアリン酸塩)、乳化剤、
油脂、籍に愼吻注(例えば、洛化生油、ヒマシ旧、オリ
ーブ藺、ゴマ油、−夷油、トウモロコシ油、小麦胚芽油
、ひまわりのi子油、 鱈肝油、飽和脂肪酸Cl2H2
40□〜Cl8H3602のモノ、ジ及びトリグリセリ
ド及びその晶合智)、楽学的に1容性の11曲又は多徊
アルコール及びポリグリコール、例えばポリエチレング
リコール並びにその#環体、膚肪諌飽和又は不飽和脂肪
酸(C−原子数2〜22、籍に10〜18)と1価脂肪
展アルコール(C−原子a1〜20)又はエーテル化さ
れていてよい多1曲アルコール、′列えばグリコール、
クリセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリッ
ト、ソルビット、マンニット寺とのエステル、クエン戚
と第1敏アルコールとのエステル及び昨ば、安、1香酸
ベンジル、ジオキンラン、グリセリンフォルマール、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、C1〜C12−アル
コールとのポリグリコールエーテル、ジメチルアセトア
ミド、ラクタミド、2クテート、炭酸エチル、シリコー
ン(%に、中粘度ポリゾメチルシロキサン)、炭酸カル
シウム、炭龍ナトリウム、燐鐵カルシワム、牌鍼ナトリ
ウム、炭酸マグネシウム等である。
、レシチン、ペクチン、デンプン(例えば、トウモロコ
シデンプン)遍びにデンプン−4体、シクロデキストリ
ン及びシクロデキストリン訴導体、ポリビニルピロリド
ン、アラビアゴム、アルぞン戚、チロース、タルク、石
松子、珪[(例えば、コロイド状)、セルロース、セル
ロースエーテル〔例えば、セルロースヒドロキシ基が部
分的に結和低威膚肪族アルコール及び/又は飽和を級脂
肪涙オキシアルコールでエーテル化すれているセルロー
スエーテル(列工ば、メチルセル四−ス、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート)〕ステアレート、炭本原子畝12
〜22の脂肪酸、臀に飽和の脂肪酸のマグネシウム塩及
びカルシウム塩(例工ば、ステアリン酸塩)、乳化剤、
油脂、籍に愼吻注(例えば、洛化生油、ヒマシ旧、オリ
ーブ藺、ゴマ油、−夷油、トウモロコシ油、小麦胚芽油
、ひまわりのi子油、 鱈肝油、飽和脂肪酸Cl2H2
40□〜Cl8H3602のモノ、ジ及びトリグリセリ
ド及びその晶合智)、楽学的に1容性の11曲又は多徊
アルコール及びポリグリコール、例えばポリエチレング
リコール並びにその#環体、膚肪諌飽和又は不飽和脂肪
酸(C−原子数2〜22、籍に10〜18)と1価脂肪
展アルコール(C−原子a1〜20)又はエーテル化さ
れていてよい多1曲アルコール、′列えばグリコール、
クリセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリッ
ト、ソルビット、マンニット寺とのエステル、クエン戚
と第1敏アルコールとのエステル及び昨ば、安、1香酸
ベンジル、ジオキンラン、グリセリンフォルマール、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、C1〜C12−アル
コールとのポリグリコールエーテル、ジメチルアセトア
ミド、ラクタミド、2クテート、炭酸エチル、シリコー
ン(%に、中粘度ポリゾメチルシロキサン)、炭酸カル
シウム、炭龍ナトリウム、燐鐵カルシワム、牌鍼ナトリ
ウム、炭酸マグネシウム等である。
個の助剤としては崩壊に作用する動員(いわゆる崩is
剤)、列えば二栄−ボリビニルビロリドン、ナトリウム
カルボキシメチルデンプン、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース又は倣晶セルロースを挙げることができる
。同様に公知の仮讃剤、飼えばポリアクリル或エステル
、セルロースエーテル等を使用することができる。
剤)、列えば二栄−ボリビニルビロリドン、ナトリウム
カルボキシメチルデンプン、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース又は倣晶セルロースを挙げることができる
。同様に公知の仮讃剤、飼えばポリアクリル或エステル
、セルロースエーテル等を使用することができる。
溶成及び懸濁液の製造のためには例えば水又は生理学的
に認容性の有機浴剤、例えばエタノール、1.2−7’
ロ?レンゲリコール、ポリグリコール及びその縛尋体、
ジメチルスルホキシド、JIIfIa/jアルコール、
トリグリセリド、グリセリンの部分エステル、パラフィ
ン寺である。注6町北な浴欣又は鳩濁液に閑してに、例
えば非嚢性遠鮭I!に通用に相容性の布釈剤又は浴剤、
例えば水、1,6−ブタンジオール、エタノール、1.
2−プロピレングリコール、水と混合したポリグリコー
ル、りンrル液、等嫌*塩爵漱又は会取七ノー又はジグ
リセリド又はオレイン改のような庸BB#1t−も含め
た硬化油を挙げることができる。
に認容性の有機浴剤、例えばエタノール、1.2−7’
ロ?レンゲリコール、ポリグリコール及びその縛尋体、
ジメチルスルホキシド、JIIfIa/jアルコール、
トリグリセリド、グリセリンの部分エステル、パラフィ
ン寺である。注6町北な浴欣又は鳩濁液に閑してに、例
えば非嚢性遠鮭I!に通用に相容性の布釈剤又は浴剤、
例えば水、1,6−ブタンジオール、エタノール、1.
2−プロピレングリコール、水と混合したポリグリコー
ル、りンrル液、等嫌*塩爵漱又は会取七ノー又はジグ
リセリド又はオレイン改のような庸BB#1t−も含め
た硬化油を挙げることができる。
乗剤の装造の讃には公知で富用の溶解助剤、もしくは乳
化剤を使用することもでさる。浴屏助刑及び乳化剤とし
ては、例えばポリビニルピロリドン、ソルビタンmlu
#lエステル、例えばソルビタントリオレエート、ホス
ファチド、例う えはレシチン、アラビヤゴム、ト\ガント、ポリオキシ
エチル化ソルビタンモノオレエート及び他のエトキシル
化され几ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
ル化粛肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリド、
リノール化オレオトリグリセリ4ド、及び脂肪アルコー
ル、アルキルフェノール又は脂肪酸又に1−メチル−1
−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリトン−(2ン
のポリエチレンオキシド縮合生XWt埜けることができ
る。ここでは、ポリオキシエチル化とは、該当する吻買
がその嵐合匿が一般に2〜40及び竹に10〜200間
にあるポリオキシエチレン鎖t’wしていることを表わ
す。
化剤を使用することもでさる。浴屏助刑及び乳化剤とし
ては、例えばポリビニルピロリドン、ソルビタンmlu
#lエステル、例えばソルビタントリオレエート、ホス
ファチド、例う えはレシチン、アラビヤゴム、ト\ガント、ポリオキシ
エチル化ソルビタンモノオレエート及び他のエトキシル
化され几ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
ル化粛肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリド、
リノール化オレオトリグリセリ4ド、及び脂肪アルコー
ル、アルキルフェノール又は脂肪酸又に1−メチル−1
−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリトン−(2ン
のポリエチレンオキシド縮合生XWt埜けることができ
る。ここでは、ポリオキシエチル化とは、該当する吻買
がその嵐合匿が一般に2〜40及び竹に10〜200間
にあるポリオキシエチレン鎖t’wしていることを表わ
す。
このようなポリオキシエチル化@*は例えばヒドロキシ
ル4富有化合@(例えば七ノー又はジグリセリド又は例
えば油1i11tAd 1+” 肩しているような不飽
和化合’1127)とエチレンオギシドとの反応により
得られる(例えばグリセリド1モルあたりエチレンオキ
シド40モル)。
ル4富有化合@(例えば七ノー又はジグリセリド又は例
えば油1i11tAd 1+” 肩しているような不飽
和化合’1127)とエチレンオギシドとの反応により
得られる(例えばグリセリド1モルあたりエチレンオキ
シド40モル)。
オレオトリグリセリドの例としてはオリーブ油、洛化生
油、ヒマシ油、がマ油、綿実油、トウモロコシ油である
。史に、Dr、H,P、フィードラ−ルキシ;ン・デル
・ヒルフスストツフエ・フェル・ファルマチー、コスメ
テツク會つントーアングレンツエンデ・rビーチ−19
71年、第191〜195貝を参照されたい。更に1保
存剤、女廼剤、緩W*買、例えば燐戚水*カルシウム、
コロイド状水酸化アルミニウム、璃床割、甘味剤、色素
、眩化防止刑及び鰭化剤(例えば、エチレンシアミノ四
cr#:戚)等の麟加も可能である。場合により、作用
9E貢分子の安定化のために生理学的に相容性の鍍又は
凌宵剤で1軛v5を約2〜8に1顧するのが艮い。一般
にでさるρ・ぎり中性〜弱戚性(−5まで)の−埴が有
利である。
油、ヒマシ油、がマ油、綿実油、トウモロコシ油である
。史に、Dr、H,P、フィードラ−ルキシ;ン・デル
・ヒルフスストツフエ・フェル・ファルマチー、コスメ
テツク會つントーアングレンツエンデ・rビーチ−19
71年、第191〜195貝を参照されたい。更に1保
存剤、女廼剤、緩W*買、例えば燐戚水*カルシウム、
コロイド状水酸化アルミニウム、璃床割、甘味剤、色素
、眩化防止刑及び鰭化剤(例えば、エチレンシアミノ四
cr#:戚)等の麟加も可能である。場合により、作用
9E貢分子の安定化のために生理学的に相容性の鍍又は
凌宵剤で1軛v5を約2〜8に1顧するのが艮い。一般
にでさるρ・ぎり中性〜弱戚性(−5まで)の−埴が有
利である。
酸化防止剤としては例えばメタX亜懺改ナトリウム、ア
スコルビン酸、没食子酸、没食子酸アルキルエステル、
ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレッ
ト酸、トコフェロール韮びにトコフェロール十−刀剣(
浦形成により点金lI4を結合する勧賞、例えばレシチ
ン、アスコルビン酸、燐酸)を使用する。−刀剣の礪加
はトコフェロールの酸化防止作用を者しく上f+させる
。抹存剤としては、例えばソルビン寂、p−ヒドロキシ
安息′f戚エステル(例えば窓数アルキルエステル)、
安息香酸、安息含酸ナトリウム、トリクロルイソブチル
アルコール、フェノール、クレゾール、壕比ベンゼトニ
ウム及びホルマリン11#4体tφけることができる。
スコルビン酸、没食子酸、没食子酸アルキルエステル、
ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレッ
ト酸、トコフェロール韮びにトコフェロール十−刀剣(
浦形成により点金lI4を結合する勧賞、例えばレシチ
ン、アスコルビン酸、燐酸)を使用する。−刀剣の礪加
はトコフェロールの酸化防止作用を者しく上f+させる
。抹存剤としては、例えばソルビン寂、p−ヒドロキシ
安息′f戚エステル(例えば窓数アルキルエステル)、
安息香酸、安息含酸ナトリウム、トリクロルイソブチル
アルコール、フェノール、クレゾール、壕比ベンゼトニ
ウム及びホルマリン11#4体tφけることができる。
本発明による化合10条字的及び輔剤宇的処jJ!は雄
冨の標準法によ9行なわrる。作用響買及び助剤もしく
は也俸*x’r撹拌又は拘置化(例えば―冨の轟合裂直
【用いて)により十分に混合し、この敵一般に一度は2
0〜80−014利に2U〜りO’O1脣に嵐温で処理
される。
冨の標準法によ9行なわrる。作用響買及び助剤もしく
は也俸*x’r撹拌又は拘置化(例えば―冨の轟合裂直
【用いて)により十分に混合し、この敵一般に一度は2
0〜80−014利に2U〜りO’O1脣に嵐温で処理
される。
文に、久の文献を参考に示す:ズツカー(8uckar
) 、マウス(Fucksン、スパイず−(Speis
er)者、ファー?ツオイテイツシエ・テクノロイ−(
Pharmazeutische Technolog
ia)、チーム出版(Thiems−Verlag)ス
チュットガルト、1978年。
) 、マウス(Fucksン、スパイず−(Speis
er)者、ファー?ツオイテイツシエ・テクノロイ−(
Pharmazeutische Technolog
ia)、チーム出版(Thiems−Verlag)ス
チュットガルト、1978年。
本発明中に記載し7?、楽壇学的実線の一率な説明を次
に行なう。
に行なう。
テ
’L−yンダル・セリット・テスト(ランへにおける炎
症価): ランダル及びセリットの方法と同体にしてラン(に20
チ醸造−用靜母一濁漱(脱塩水中)o、1M−右後足に
建底下江射した。214時間時間区験切買を投与し、6
0分後に滲涌戚を礪冗メーターを用いて圧力として(g
で)炎症した足に関して測定する(装置E:υgo B
a5ile 。
症価): ランダル及びセリットの方法と同体にしてラン(に20
チ醸造−用靜母一濁漱(脱塩水中)o、1M−右後足に
建底下江射した。214時間時間区験切買を投与し、6
0分後に滲涌戚を礪冗メーターを用いて圧力として(g
で)炎症した足に関して測定する(装置E:υgo B
a5ile 。
マイランド、イタリヤ)fi準としては動物の防御反応
、疋tよける及び/又は拠験装置の固定からのかnよう
とすることなどである。W貢の作用に水処理のコントロ
ールグループに対するル浦城の上昇から調べられる。こ
の実験の軸通は、吻)Itを浮1をつくつt後2 ”/
la時間してはじめて投与しており、同時に投与してい
ないという点で不米の方法とは異なる。こうして、浮櫨
の成長が抗fe症作用により抑制され、浦寛脱夫が誤ま
って尚くなるということを回遊すべきである。線形回肺
法によりF’D50 を測置する。
、疋tよける及び/又は拠験装置の固定からのかnよう
とすることなどである。W貢の作用に水処理のコントロ
ールグループに対するル浦城の上昇から調べられる。こ
の実験の軸通は、吻)Itを浮1をつくつt後2 ”/
la時間してはじめて投与しており、同時に投与してい
ないという点で不米の方法とは異なる。こうして、浮櫨
の成長が抗fe症作用により抑制され、浦寛脱夫が誤ま
って尚くなるということを回遊すべきである。線形回肺
法によりF’D50 を測置する。
ED5oは5Q*鎮ノイ作用が計賀上起る伎尋瀘(Q/
Ice )である。
Ice )である。
2、マウスにおけるdl:ハチスト(ライシングチスト
): 方法二コスター咎による昨はテスト(P“ad。
): 方法二コスター咎による昨はテスト(P“ad。
Pruc、、第18!、1ソ59年、1IA412輿)
において、1%昨戚を屓胚同氏何することにより外楠刺
直を惹起する。吟浦又応は動物の神誠的な成1甲(−2
イゾング症−評8)として現われ、この反応は不m則な
時間開−で師m江射の恢に黄時閣狩枕する。水処理のコ
ントロール岬に対して、投与mに依存する脹伸運−の疾
度抑郁Jを績価作用として−で機わす。評111tIは
ED5oの測定により行なう(繊形回M法)。gD、o
は2イゾング症候拝の501仰副が計算土庄じる用意<
9/#)である。
において、1%昨戚を屓胚同氏何することにより外楠刺
直を惹起する。吟浦又応は動物の神誠的な成1甲(−2
イゾング症−評8)として現われ、この反応は不m則な
時間開−で師m江射の恢に黄時閣狩枕する。水処理のコ
ントロール岬に対して、投与mに依存する脹伸運−の疾
度抑郁Jを績価作用として−で機わす。評111tIは
ED5oの測定により行なう(繊形回M法)。gD、o
は2イゾング症候拝の501仰副が計算土庄じる用意<
9/#)である。
非酸テストは強力な中枢性に作用する鎮漬楽の作用だゆ
でなく、主にyg相性に作用する解熱議桶薬及び抗火症
性系、例えばフェニルブタジン、インドメタシン等の作
用も検出可能であるので優れている。こうしてこの笑嵌
における作用は嬉X脱失の木栴性要索を示す。
でなく、主にyg相性に作用する解熱議桶薬及び抗火症
性系、例えばフェニルブタジン、インドメタシン等の作
用も検出可能であるので優れている。こうしてこの笑嵌
における作用は嬉X脱失の木栴性要索を示す。
6、ホットプレートテスト:
ジャンセンの方法(P、A、J、シャンセン(Jans
sen)及びA、H,イエークナウ(Jagensau
)者、ジャーナル・オデ・ファーマシ−・アンド7アー
マコロイー(J、 Pharm、 pharmacoL
、)、第9壱、1957手、第681〜400頁)と同
体にしてマウスを55.5”0のグレート上に載せる。
sen)及びA、H,イエークナウ(Jagensau
)者、ジャーナル・オデ・ファーマシ−・アンド7アー
マコロイー(J、 Pharm、 pharmacoL
、)、第9壱、1957手、第681〜400頁)と同
体にしてマウスを55.5”0のグレート上に載せる。
足tなめるまでの反応時間を#′F11tfiする。
′4B負の頒浦作用に賦形剤でのみ処理したコントロー
AI評に対する反応時間(抄)のg&長としてパーセン
テージで表わす。gnsoとrjtiJl上゛50%績
浦作用を示す用量(Q/IC9)である。
AI評に対する反応時間(抄)のg&長としてパーセン
テージで表わす。gnsoとrjtiJl上゛50%績
浦作用を示す用量(Q/IC9)である。
4.0T、炎症作用に関するカラrエニン#雇テスト:
メルスドルフ(Mursdurf)等の方法及び改変法
(Arch、 1nt、 pharmac*dyn、
、第192巻、第111〜127頁、1971年)と同
様にしてisカラrエニン靜液(カラデエニン、タイプ
IV 、シグマC−5889)1ゴを章のラッチの右後
足に足底下江何し友。1時間及び4時間後に、足容意を
調べる。容量測定は谷tメーター〔レーマ・ラポアテク
ニック社(FirmaRhena−Lab*rtech
nik) 、6238 Hofheim 、タイプ20
60)It’用する。第10剣定の直後に試@物員を両
咽顧ゾンデを用いて投与する。
メルスドルフ(Mursdurf)等の方法及び改変法
(Arch、 1nt、 pharmac*dyn、
、第192巻、第111〜127頁、1971年)と同
様にしてisカラrエニン靜液(カラデエニン、タイプ
IV 、シグマC−5889)1ゴを章のラッチの右後
足に足底下江何し友。1時間及び4時間後に、足容意を
調べる。容量測定は谷tメーター〔レーマ・ラポアテク
ニック社(FirmaRhena−Lab*rtech
nik) 、6238 Hofheim 、タイプ20
60)It’用する。第10剣定の直後に試@物員を両
咽顧ゾンデを用いて投与する。
第1の創建に対し第2の測定の足膨張の種火を杷対稙(
―)で1真する。評1曲は乳層発生の恢1時間及び4時
間波の#櫨谷真の差のパーセンテージによる平均譲の調
量も含む。#橿抑制作用は薪水により創建し九#嘘谷瀘
を米処理の、灸症コントロール杯の#J虚各電に比較し
てパーセンテージで1真される。KD3Qとしては計算
上の50%#+ili抑制の用t (QlIC9)であ
る。
―)で1真する。評1曲は乳層発生の恢1時間及び4時
間波の#櫨谷真の差のパーセンテージによる平均譲の調
量も含む。#橿抑制作用は薪水により創建し九#嘘谷瀘
を米処理の、灸症コントロール杯の#J虚各電に比較し
てパーセンテージで1真される。KD3Qとしては計算
上の50%#+ili抑制の用t (QlIC9)であ
る。
5、抗炎症作用に関するブラジキニン#腫テスト二カラ
デエニン#J厘テストと比較して唯1つの変化は力2デ
エニンのかわりにプラジキニン(シグマB5259)o
、o14./m物t−0,9%NaCj尋go、i−の
形で足紘r江肘する。
デエニン#J厘テストと比較して唯1つの変化は力2デ
エニンのかわりにプラジキニン(シグマB5259)o
、o14./m物t−0,9%NaCj尋go、i−の
形で足紘r江肘する。
6゜抗炎症作用に関するラッテの7ゾユバンス関節炎テ
スト: 二x−ボールド(Nevb*uld)(Brit、 J
、Pharomcol。
スト: 二x−ボールド(Nevb*uld)(Brit、 J
、Pharomcol。
第21舎、1966/4、第127〜166貝)と同体
にして、牛m+=t−ラッテの右俊足に足戚下注6する
ことによりアゾユバンス関節兼を恩組させ心。十録−〇
死mを江6のためにフロイ・ ンドのアジユバンス(F
reund’ scham Adjuvans ;成体
パラフィン)中に騰濁させる。
にして、牛m+=t−ラッテの右俊足に足戚下注6する
ことによりアゾユバンス関節兼を恩組させ心。十録−〇
死mを江6のためにフロイ・ ンドのアジユバンス(F
reund’ scham Adjuvans ;成体
パラフィン)中に騰濁させる。
この際、コントロール励!Ill!IC盆く試峡勧賞を
Mしていない動物)においてに、すでに244時間波&
r(L九足に測定可能な許1繊が生じ、この存JM[
は約10日〜12日間はぼ同じ大きさでめる(閣!Ir
J炎の思性期)。その彼、注射した足では片線は谷型種
火を示しく関節灸の第2期=屓江旧灸症〕、破初010
日間の急性炎症の残りと混合する。注射した足のホ2の
恐化と同時に、バクテリアt−注6しなかった足にも#
橿形成が生じる(慣性免疫性炎症)。
Mしていない動物)においてに、すでに244時間波&
r(L九足に測定可能な許1繊が生じ、この存JM[
は約10日〜12日間はぼ同じ大きさでめる(閣!Ir
J炎の思性期)。その彼、注射した足では片線は谷型種
火を示しく関節灸の第2期=屓江旧灸症〕、破初010
日間の急性炎症の残りと混合する。注射した足のホ2の
恐化と同時に、バクテリアt−注6しなかった足にも#
橿形成が生じる(慣性免疫性炎症)。
予防的な通用においてテスト物負を試験する動物に炎症
の惹起のすでに2日前に試dt@′JiLを投与され、
治療通用における試験41a負を試験される励@は穴症
の息起後8日ではじめて試験動員を1日1tlli!1
社口投与する(すなわち、組合わせフルピルチン+仇炎
症系、例えばフルビルデフ10厘童部に対し仇炎症粟1
又は6ム麓部)。
の惹起のすでに2日前に試dt@′JiLを投与され、
治療通用における試験41a負を試験される励@は穴症
の息起後8日ではじめて試験動員を1日1tlli!1
社口投与する(すなわち、組合わせフルピルチン+仇炎
症系、例えばフルビルデフ10厘童部に対し仇炎症粟1
又は6ム麓部)。
第6もしくに第98目(実線構成:予防又は治療により
)に闇XI炎を注射により惹起するが、このl#i区妖
り貢忙同体にし【全実線期間の間1日11gJ畦口投与
する。フルビルチン/に炎症系の組甘わくはメチルセル
ロース中で投与される。
)に闇XI炎を注射により惹起するが、このl#i区妖
り貢忙同体にし【全実線期間の間1日11gJ畦口投与
する。フルビルチン/に炎症系の組甘わくはメチルセル
ロース中で投与される。
K賦wlJ貞の↑功的伎与での竺夷萩勘1司に14日間
であり、ft3fR通用では65日間である。抗炎症作
用は薪水により041J足した評旙容菖を米処理のコン
トロール評の屁旙谷菫に比較して、パーセンテージでM
T真され、かつ0日に対するすべての差のうりの賊大値
の測定により計)!される。
であり、ft3fR通用では65日間である。抗炎症作
用は薪水により041J足した評旙容菖を米処理のコン
トロール評の屁旙谷菫に比較して、パーセンテージでM
T真され、かつ0日に対するすべての差のうりの賊大値
の測定により計)!される。
標準フレバレートとしてインドメタシンを一緒に笑威す
る。評1曲においては、gD、、o (胛城の各賞増大
の50%迎制tもたらす用量)も巌形回附法により得ら
れる。
る。評1曲においては、gD、、o (胛城の各賞増大
の50%迎制tもたらす用量)も巌形回附法により得ら
れる。
前記の「0日に対するすべての走のうつの最大臘の測定
」とは: 実験期間の閾、1日1回個々の!d物の足膨張(すなわ
)足谷重)を測定しく芝を水に入れることにより)、0
日月の芝谷重に河して、それぞrL差?!−測定する。
」とは: 実験期間の閾、1日1回個々の!d物の足膨張(すなわ
)足谷重)を測定しく芝を水に入れることにより)、0
日月の芝谷重に河して、それぞrL差?!−測定する。
これにより、実験期間中の膨張の段大11ILがIjL
黴得られる。こうして最大膨漁の平向1直及びこれに属
する標準偏差が畔真される。
黴得られる。こうして最大膨漁の平向1直及びこれに属
する標準偏差が畔真される。
7、ヤー7(Jaムn)及びアドリアン(Adrian
)の方法(Arzneimiltelforschun
g 、 m 19巻、1969年、第66〜52負)に
よる潰瘍発生作用に関する試験 実績動物は卓の白色ラッテであり、これt常用の条件下
に21〜22′0に保持する。飼料を48時聞岸止した
後、試験@′Xを上昇量で蛇口投与する。24時間後、
動物IE L、潰腸発生変化Kl!1illしてy4ヲ
ミュンコウ(MMncauv)の方法(Arzneim
ittsLforschung 、第4巻、1954年
、t454i 〜544負)Kよりa14べる。(生じ
た潰瘍を画定し、ミュンコウにより分類する)。
)の方法(Arzneimiltelforschun
g 、 m 19巻、1969年、第66〜52負)に
よる潰瘍発生作用に関する試験 実績動物は卓の白色ラッテであり、これt常用の条件下
に21〜22′0に保持する。飼料を48時聞岸止した
後、試験@′Xを上昇量で蛇口投与する。24時間後、
動物IE L、潰腸発生変化Kl!1illしてy4ヲ
ミュンコウ(MMncauv)の方法(Arzneim
ittsLforschung 、第4巻、1954年
、t454i 〜544負)Kよりa14べる。(生じ
た潰瘍を画定し、ミュンコウにより分類する)。
実施例
例 1
フルビルチンマレニー)150&l及びジクロフェナッ
クナトリウム20m9に含有するカブセル: フルビルチンマレエート600gをシクロフェナックナ
トリウム40g及び、久に水600祷甲のコリトン(K
*1Lid*n ) v A 64 (ビニルピロリド
ン/ビニルアセテートコポリマー60: 40 ; B
A8F社)8gからなる6敏と共に遺棺する。乾魂した
粗粒をメツシュー1鵡の鐸にかけ、引き就きステアリン
酸マグネシウム11及び−分畝性二改化珪素〔アエロジ
ル(AerosiL)200;デグツサ社〕1yを混合
する。葭混金物を大きさ1の硬質ゼラチンカプセル中に
それぞ3175〜光填する。販カプセルはフルビルチン
マレニー)150〜及ヒシクロ7エナツクナトリウム2
0111&’rt有する。
クナトリウム20m9に含有するカブセル: フルビルチンマレエート600gをシクロフェナックナ
トリウム40g及び、久に水600祷甲のコリトン(K
*1Lid*n ) v A 64 (ビニルピロリド
ン/ビニルアセテートコポリマー60: 40 ; B
A8F社)8gからなる6敏と共に遺棺する。乾魂した
粗粒をメツシュー1鵡の鐸にかけ、引き就きステアリン
酸マグネシウム11及び−分畝性二改化珪素〔アエロジ
ル(AerosiL)200;デグツサ社〕1yを混合
する。葭混金物を大きさ1の硬質ゼラチンカプセル中に
それぞ3175〜光填する。販カプセルはフルビルチン
マレニー)150〜及ヒシクロ7エナツクナトリウム2
0111&’rt有する。
同体にしてフルビルチンマレエート100■及びジクロ
フェナックナトリウム25II9を有するカプセルを製
造することができる。
フェナックナトリウム25II9を有するカプセルを製
造することができる。
例 2
フルビルチンマレエート1りO19及びゾ/ロフエナツ
クナトリウム20119t″富有する錠剤:フルビルチ
ンマレエート6001tシクロフエナツクナトリウム4
0gと屁合し、該混合物に水570.iil中のトウモ
ロコシデンプン20gからなる樹液と共に常法で造粒す
る。乾燥し几恢、粗粒tメツシュー〇、8 Jailの
篩【通し、引さ枕き愼晶セルロース、変性デンプン52
g〔この変性デンプンとは容易に流動性で、部分的に検
水に浴肩性のトウモロコシデンプンである;この変性は
細枠にvJ塩的処直により行なう;5tarch 1
bo 0 /コロルコン社(CuLorcan)]、ス
テアリン酸マグネシウム7g並びに為分散性二酸化珪素
(AerosiL 200 / Deguasa )
i liと混合する。該混合物t−重8660■、長さ
16騙及び喝7鵡の長だ円形錠剤に打錠する。
クナトリウム20119t″富有する錠剤:フルビルチ
ンマレエート6001tシクロフエナツクナトリウム4
0gと屁合し、該混合物に水570.iil中のトウモ
ロコシデンプン20gからなる樹液と共に常法で造粒す
る。乾燥し几恢、粗粒tメツシュー〇、8 Jailの
篩【通し、引さ枕き愼晶セルロース、変性デンプン52
g〔この変性デンプンとは容易に流動性で、部分的に検
水に浴肩性のトウモロコシデンプンである;この変性は
細枠にvJ塩的処直により行なう;5tarch 1
bo 0 /コロルコン社(CuLorcan)]、ス
テアリン酸マグネシウム7g並びに為分散性二酸化珪素
(AerosiL 200 / Deguasa )
i liと混合する。該混合物t−重8660■、長さ
16騙及び喝7鵡の長だ円形錠剤に打錠する。
引き枕き、該錠剤にi#漱連込抗性しくは両液置透注又
は両漱静解性剤皮tかけることもできる。
は両漱静解性剤皮tかけることもできる。
錠剤ニフルビルチンマレエー)150119湛びにシク
ロフェナックナトリウム20■を含Mする。
ロフェナックナトリウム20■を含Mする。
例 6
フルビルチンマレニー)40Mg又rE、20M9及び
シクロ7エナツクナトリウム10〜又は5ダを含有する
カプセル: フルビルチンマレエート8 Ll fV ’t’)/ロ
フエナツクナトリウム201V及び燐鐵水索カルシウム
i boIIと屁合し、引8枕き水115a中のコリト
ンV A 64 (BA8F) 511f)d液と共に
常法で造粒する。乾燥した幀粒をメツシュー0.8aの
向にかけ、引き続きステアリン酸マグネシウム4&、高
分畝性二酸化珪索111及び変性デンプン(5tarc
h 1500 / Cu1orcon ) 42 Ji
Fと共に混合する。
シクロ7エナツクナトリウム10〜又は5ダを含有する
カプセル: フルビルチンマレエート8 Ll fV ’t’)/ロ
フエナツクナトリウム201V及び燐鐵水索カルシウム
i boIIと屁合し、引8枕き水115a中のコリト
ンV A 64 (BA8F) 511f)d液と共に
常法で造粒する。乾燥した幀粒をメツシュー0.8aの
向にかけ、引き続きステアリン酸マグネシウム4&、高
分畝性二酸化珪索111及び変性デンプン(5tarc
h 1500 / Cu1orcon ) 42 Ji
Fと共に混合する。
該混合*Ilを大きさ6の硬質ゼラチンカプセル中にそ
れぞれ150m9元項する。
れぞれ150m9元項する。
1つのカプセルはフルビルチン40m9及びジクロフェ
ナックナトリウム101191に含有する。
ナックナトリウム101191に含有する。
1司休ニシテ、フルビルチンマレニー)20M9及びジ
クロフェナックナトリウム51agt”有するカプセル
を製造することができるが、この際フルビルチンマレエ
ート4019.P/ロフエナックナトリウム10g及び
燐酸水系ナトリウム2ooIIoa合1tX75mcp
o=+リドンMA64 (BABF’) 5 fiのd
gと共に造粒し、fiti記と同僚にして丈に処理する
。
クロフェナックナトリウム51agt”有するカプセル
を製造することができるが、この際フルビルチンマレエ
ート4019.P/ロフエナックナトリウム10g及び
燐酸水系ナトリウム2ooIIoa合1tX75mcp
o=+リドンMA64 (BABF’) 5 fiのd
gと共に造粒し、fiti記と同僚にして丈に処理する
。
例 4
フルビルチンマレエート40■又a20!及びシクロフ
ェナックナトリウム101I9又は5W9を富有する錠
剤 フルビルチンマレエート280gtジクロフエナックナ
トリクム70gと晶合し、該混合物を常法で水400I
中のトウモロコシデyfン21gからなる樹液と共に常
法で造粒する。乾燥させた恢、該顆粒をメツシュ鴨0.
8職の席にかけ、引@続き倣晶セルロース280g、変
性デンプン(5tarCh I S U O/ Co1
orcon ) 40.611Ss6分紋性二敵化珪素
1.4g及びステアリン酸マグネシウム79と共に混合
する。酸混合物kmさ100mg、直径6翼罵及び凸の
筐がりの半極4131mする両凸の錠剤に打錠する。
ェナックナトリウム101I9又は5W9を富有する錠
剤 フルビルチンマレエート280gtジクロフエナックナ
トリクム70gと晶合し、該混合物を常法で水400I
中のトウモロコシデyfン21gからなる樹液と共に常
法で造粒する。乾燥させた恢、該顆粒をメツシュ鴨0.
8職の席にかけ、引@続き倣晶セルロース280g、変
性デンプン(5tarCh I S U O/ Co1
orcon ) 40.611Ss6分紋性二敵化珪素
1.4g及びステアリン酸マグネシウム79と共に混合
する。酸混合物kmさ100mg、直径6翼罵及び凸の
筐がりの半極4131mする両凸の錠剤に打錠する。
引き枕き、咳鯛剤に常法で爾献塩抗性もしくは丙欣置達
注もしくは両准靜解性剤反tかけることもできる。
注もしくは両准靜解性剤反tかけることもできる。
錠剤11固はフルビルチンマレニー)40’j&びシク
ロフェナックナトリウム109t−含有する。
ロフェナックナトリウム109t−含有する。
同体にしてフルビルチンマレニー)20〜及びシクロフ
ェナックナトリウム5agt−有する錠剤を製造するこ
とができるが、この―フルビルチンマレニー)140g
t−ジクロフェナックナトリウム65g及び燐酸水素カ
ルシウム175gと晶合し、該混合Wt−水280I中
のトウモロコシデンプン21&からなる@液と共に造粒
し、乾燥させ几俊前記のように処理する。
ェナックナトリウム5agt−有する錠剤を製造するこ
とができるが、この―フルビルチンマレニー)140g
t−ジクロフェナックナトリウム65g及び燐酸水素カ
ルシウム175gと晶合し、該混合Wt−水280I中
のトウモロコシデンプン21&からなる@液と共に造粒
し、乾燥させ几俊前記のように処理する。
例 5
フルビルチンマレニー)150〜及びシクロフェナック
ナトリウム2ONI9を含Mする覚剤フルビルテンマレ
ニー)75g&びゾ/ロフエナツクナトリクム1oyt
浴威した硬′JR脂(Hartfett;ヨーロッパ系
局方、弗璽巻参照;こnu C1oH2o02〜Cl8
H3602の胞和BffIi7j [のモノ、ジ及びト
リグリセリドの混合物である)950y甲に一濁させる
。Pl貢化した恢、威愁濁gt冨沃で2.6−の中空嵐
甲に江ぎ゛、冷却する。
ナトリウム2ONI9を含Mする覚剤フルビルテンマレ
ニー)75g&びゾ/ロフエナツクナトリクム1oyt
浴威した硬′JR脂(Hartfett;ヨーロッパ系
局方、弗璽巻参照;こnu C1oH2o02〜Cl8
H3602の胞和BffIi7j [のモノ、ジ及びト
リグリセリドの混合物である)950y甲に一濁させる
。Pl貢化した恢、威愁濁gt冨沃で2.6−の中空嵐
甲に江ぎ゛、冷却する。
産量2.0719の主剤はフルビルチンマレニー)15
1:1M9及びシクロフェナックナトリウム20■t゛
さ舊する。
1:1M9及びシクロフェナックナトリウム20■t゛
さ舊する。
11tKして、フルビルチンマレニー)1509及びシ
クロフェナックナトリウム25〜を含有する主剤を装造
することができる(鋳融した硬質脂の菫は相応して少な
くなる)。
クロフェナックナトリウム25〜を含有する主剤を装造
することができる(鋳融した硬質脂の菫は相応して少な
くなる)。
例 6
フルビルチンマレニー) 40III94シ<[209
及びジクロフェナックナトリウム10叩もしくに5■を
含有する主剤 フルビルチンマレエート20&及びジクロフェナックナ
トリウム51’tmMJiしfc硬貞脂995J中に懸
濁させる。均貢化した俊、鈑−濁欣を常法で2.6編の
中臣厘中に江ざ、冷却する。
及びジクロフェナックナトリウム10叩もしくに5■を
含有する主剤 フルビルチンマレエート20&及びジクロフェナックナ
トリウム51’tmMJiしfc硬貞脂995J中に懸
濁させる。均貢化した俊、鈑−濁欣を常法で2.6編の
中臣厘中に江ざ、冷却する。
電82.04g(D覚剤はフルビルチンマレエート40
■及びシクロフェナックナトリウム10IIJgt−富
有する。
■及びシクロフェナックナトリウム10IIJgt−富
有する。
rIiQ株ニシテ、フルビルチンマレニー)20〜及び
シクロフェナックナトリウム5JIIC含有する蛍創t
″線造することができるが、七の慮浴融した吠貞廁99
5gのかねりに浴融し几帳買廁2015IIt−便用し
、その他に同様に処理する。
シクロフェナックナトリウム5JIIC含有する蛍創t
″線造することができるが、七の慮浴融した吠貞廁99
5gのかねりに浴融し几帳買廁2015IIt−便用し
、その他に同様に処理する。
例 7
フルビルチンマレニー)4011もL<rc20■及び
ビロキシ刀ムロ9もしくに6〜を含有するカプセル: フルビルチンマレエート80gをピロキシカム12.9
及び燐戚水索カルシウム158Jと共に混合し、該混合
物を水12〇−中のコリトンVA64 (BASF)
511の浴液と共に常法で造粒する。乾燥させた噴粒を
メツシュー〇、8uの篩ft通し、引き続きステアリン
戚マグネシウム4g、萬分畝性二酸化珪″Jg1g及び
変性デンプン(8tarch 1500 / CuLo
rcon ) 42 j/と混合する。
ビロキシ刀ムロ9もしくに6〜を含有するカプセル: フルビルチンマレエート80gをピロキシカム12.9
及び燐戚水索カルシウム158Jと共に混合し、該混合
物を水12〇−中のコリトンVA64 (BASF)
511の浴液と共に常法で造粒する。乾燥させた噴粒を
メツシュー〇、8uの篩ft通し、引き続きステアリン
戚マグネシウム4g、萬分畝性二酸化珪″Jg1g及び
変性デンプン(8tarch 1500 / CuLo
rcon ) 42 j/と混合する。
該混合物をそれぞれ1509ずつ大きさ6の(11!貴
ゼラチンカプセル中に光礒スる。
ゼラチンカプセル中に光礒スる。
カプセル11四はフルビルチンマレニー)40〜及びピ
ロキシカム6ダ【含有する。
ロキシカム6ダ【含有する。
同9jtKt、テ、フルビルチンマレニー)20M9及
びピロキシカム3W9を含有するカプセルを製造するこ
とかでき、この瞳フルビルチンマレニー)40,9t−
ピロキシカム6g及び燐酸水系カルシウム204yと混
合し、該混合物を水75a中のコリドアVA64 (B
ASF) 5gノ171gト共に造粒し、該顆粒INI
k:録した後は前記と同様に更に処理する。
びピロキシカム3W9を含有するカプセルを製造するこ
とかでき、この瞳フルビルチンマレニー)40,9t−
ピロキシカム6g及び燐酸水系カルシウム204yと混
合し、該混合物を水75a中のコリドアVA64 (B
ASF) 5gノ171gト共に造粒し、該顆粒INI
k:録した後は前記と同様に更に処理する。
例 8
フルビルチンマレニート40′m94L<t!209及
びピロキシカム6■もしくは61119 を含有する主
剤: フルビルチンマレニー)2ON及びピロキシカム6gt
俗戚した硬質脂997I中に患濁さぜる。均負化の恢、
販鵬8Iil欲を常法で2.6−の中窒峯中に狂人し、
冷却する。
びピロキシカム6■もしくは61119 を含有する主
剤: フルビルチンマレニー)2ON及びピロキシカム6gt
俗戚した硬質脂997I中に患濁さぜる。均負化の恢、
販鵬8Iil欲を常法で2.6−の中窒峯中に狂人し、
冷却する。
i−x 2.04 gの主剤111はフルビルチンマレ
エート40〜及びピロキシカム616”!r含舊する。
エート40〜及びピロキシカム616”!r含舊する。
同様にして、フルビルチンマレエート20ダ及びピロキ
シカム6〜lc含有する慾濁gt−表造することができ
るが、この鎮静−した嵌質脂9971のかわりに浴融し
友−貴脂を2017g筐用し、上の他に同様に錫塩する
。
シカム6〜lc含有する慾濁gt−表造することができ
るが、この鎮静−した嵌質脂9971のかわりに浴融し
友−貴脂を2017g筐用し、上の他に同様に錫塩する
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、作用物質としてフルピルチン及び少なくとも1種の
非ステロイド性抗炎症薬又はこれら化合物と生理学的に
認容性の酸又は生理学的に認容性の金属との塩を含有す
る鎮痛及び抗炎症作用を有する医薬組成物。 2、非ステロイド性抗炎症薬がアセチルサリチル酸、ア
リール酢酸誘導体、アリールプロピオン酸誘導体又はオ
キシカムである特許請求の範囲第1項記載の医薬組成物
。 3、組合わせにおいて、フルピルチン1重量部に対して
それぞれ非ステロイド性抗炎症物質0.05〜120、
有利に0.05〜60重量部が存在する特許請求の範囲
第1項又は第2項記載の医薬組成物。 4、投与単位において組合わせはフルピルチン10〜1
800mg、有利に15〜1500mg及び抗炎症薬1
〜1600mgを含有する特許請求の範囲第1項から第
3項までのいずれか1項記載の医薬組成物。 5、組合わせはフルピルチン10〜1200mg、有利
に15〜900mg及び抗炎症薬2〜500mgを含有
する特許請求の範囲第1項から第4項までのいずれか1
項記載の医薬組成物。 6、組合わせはフルピルチン50〜600mg、有利に
50〜400mg及び抗炎症薬5〜300mg含有する
特許請求の範囲第1項から第5項までのいずれか1項記
載の医薬組成物。 7、次の非ステロイド性抗炎症薬;ジクロフェナック、
インドメタシン、ナプロキセン、スルインダック、イソ
キシカム、ピロキシカム、アセチルサリチル酸の少なく
とも1種を含有する特許請求の範囲第1項から第6項ま
でのいずれか1項記載の医薬組成物。 8、非ステロイド性抗炎症薬としてジクロフェナックを
含有する特許請求の範囲第1項から第7項までのいずれ
か1項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3502005 | 1985-01-23 | ||
DE3502005.9 | 1985-01-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61172819A true JPS61172819A (ja) | 1986-08-04 |
JPH0623103B2 JPH0623103B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=6260451
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61011228A Expired - Lifetime JPH0623103B2 (ja) | 1985-01-23 | 1986-01-23 | 鎮痛及び抗炎症作用を有する医薬組成物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4778799A (ja) |
EP (1) | EP0189788B1 (ja) |
JP (1) | JPH0623103B2 (ja) |
AT (1) | ATE46265T1 (ja) |
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DD (1) | DD244293A5 (ja) |
DE (1) | DE3665538D1 (ja) |
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PT (1) | PT81885B (ja) |
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Cited By (6)
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US10328055B2 (en) | 2012-05-18 | 2019-06-25 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indo]-4-amine and antidepressants |
US11311504B2 (en) | 2012-05-18 | 2022-04-26 | Park Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical composition comprising (1R,4R)-6′- fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro [cyclohexane-1,1′-pyrano- [3,4,b ]indol] -4-amine and paracetamol or propacetamol |
Also Published As
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