JPS61161267A - ドーパミン‐β‐ヒドロキシラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は１・−パミンーβ−ヒトロキシラーセ阻害剤に
関する。

発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは三工
程でノルエピネフリン（Ｎ　Ｅ　）に変換される。中間
体はジヒドロキシフェニルアラニン（Ｉ）ＯＰＡ　）お
よびドーパミン（ＤＡ）である。後者は、酸素およびア
スコルビン酸の存在下でドーパミン−β−ヒドロキシラ
ーゼ（Ｄ　Ｂ　１１　）によってノルエピネフリンに水
酸化される。

カテコールアミン活性の阻害は、高血圧を低下させるこ
とが知られている〔例えば、マッグら、クリニカル　フ
ァーマコロジー・アンド・セラビューティックス（Ｍａ
ｔｔａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｌ１ｎ、Ｐｂａｒｍａｃｏ
ｌ。

Ｔｈｅｒ、）　、　１．４　、５４１　（１９７３）お
よびテレザワら、ジャパニーズ・ザーキュレーション・
ジャーナル（Ｔｅｒｅｓａｗａ　ｅＬａｌ　□Ｊａｐａ
ｎ、　Ｃ１ｒｃ、　Ｊ、　）　３５　。

３３９（１９７１，）参照〕。ウニインシルブーム、マ
ヨ・クリニカル・プロシーデングス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌ
ｂｏｕｍ。

Ｍａｙｏ　Ｃ１１ｎ、　Ｐｒｏｃ、　）　５５　、３９
　（１９８０）は、アドレナリン様受容体を干渉してカ
テコールアミン活性を明害する化合物を報告している。

また、カテコールアミン生合成経路はその三工程のいず
れかにおいて阻害することができ、これによりＮＥの濃
度が減少する。高血圧の低下に加え、ＮＩら合成阻害剤
は、利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心剤および血管拡張
剤としても作用する。Ｉ）　Ｂ　ＩＩ活性の阻害はＤＡ
の濃度を増加させる利点を付加することができ、これは
、エルレイヒおよびコルドパ、「ニュー・アンチハイパ
ーテンシブ・ドラッグズ」、スペクトラム・パブリッシ
ング（Ｅｌｌｒｒｃｉｃｂ　ａｎｄＫｏｒｄｕｂａ　、
　Ｎｅｗ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｔ）ｒ
ｕｇｓ　−８ｐｅｃｔｒｕｍ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　
）　、　］　９７６　、４０’ｌ−４３２頁）によって
報告されているように、ある濃度において選択的な血管
拡張活性を有することが判明している。

ＤＢＨ阻害剤は、また、ラットにおける胃潰瘍の形成を
減少または防止することがヒダ力ら、「カテコールアミ
ン・アンド・ストレス」、ウスジンラ編、パーマボンプ
レス、オックスフォード（１（ｉｄａｋａ　ｅｔ　ａｌ
　、、Ｃａｔｅｃｂｏｌａｍｉｎｅ　ａｎｄ　５ｔｒｅ
ｓｓ　”　。

ｅｄｉｔ、　ｂｙ　Ｕｓｄｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｅ
ｒｍａｇｏｎ　Ｐｒｅｓｓ。

０ｘｆｏｒｄ　）　、　１９７６　、１５９〜１６５頁
およびオオスミら、ジャパニーズ・ジャーナル　オブ・
ファー７コＤジー（Ｏｓｕｍｉ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊａ
ｐａｎ、Ｊ、円］ａｒｍａｃｏｌ　。

）２３．９０４　（１，９７３）によって証明されてい
る。

多数のＩ）　Ｉｓ　ＩＩ阻害剤か知られている。これら
は、通常、二種類に分けられており、ずなわぢ、酵素中
の銅と結合する金属キレート剤およびフェネチルアミン
誘導体である。ローゼンベルクら、１エツセイス・イン
・ニューロケミストリー・アンド・ニューロファーマコ
ロシー、第４巻」、ニーティら ム編、ソヨン　ライレイ・アント　サンズ（△ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　ｅＬ　ａｌ　、、　”　Ｅｓ５ａ
ｙｓ　ｉｎ　ＮｅｕｒｏｃｂｅｍｉｓｔｒｙａｎｃＪ　
Ｎｃｕｒｏｌ）ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ　、
４　、　”　ｅｄｉｔ　、ｂｙＹｏｕｄｉｎｔ　ｅｔ　
ａｌ　、、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　）
　、　１９８０　。

１７９〜１９２頁およびコールド゛シュタイン、ファー
マコロシノノル・レビューズ（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ　。

Ｐｌ＋ａｒｍａｃｏｌ　、　Ｒｅｖ、　）、ｉ　８　ｆ
ｌ、）、７７　（ｔ９６６’）は１）１日１１！１．１
害剤を報告し−でいる。

公知の１■１害剤には、特に、ピコリン酸類（タラツク
ストンら、ヨーロピアン・ジャーナル　オブ・ファーマ
コロジ＝（Ｃ１ａｘｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｅｕｒ、
　Ｊ。

１’ｈａｒｍａｃｏｌ、　）、　３７　、１７９　（１
９７６）　　およびルンテイら、イル　ファルマコ・→
ノーイエンテイフイカ・エデイズイオーネ（Ｒ，ｕｎｔ
ｉ　ｅｃ　ａｌｌ、ＩＩ　、　Ｆａｒ＋ｎａｃｏ。

Ｓｃｉ、　Ｉ’、ｃＪ、　）　３６　、２６０　（１９
８０）参照）、２−（２−ペンズイミダンリル）アミノ
−２−イミダゾリン二塩酸塩（クラックストン、前記参
照）；および１−アルキル−２−メルカプトイミツゾー
ル類（スロクッド（Ｔ″ｈｏｒｏｇｏｏｄ　）、ヨーロ
ッハ特許出願９５１およびフラーら、アトバーンシーズ
イン・エンザイム・レギュレーション（１”ｕｌｌｅｒ
ｅｔ、　ａｌ、、　ＡｄＶ、　Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕ
ｌ、　）　１，５　、２６７　（１９７６）参照）か挙
けられる。

Ｉ）　’Ｒ１１は種々のフェネチルアミン基質を水酸化
スル。ローゼンベルクら、［エッセイズ・イン・ニュー
ロケミストリー　アント・：、：Ｌ−０７７−マコロジ
ー」第４巻、ユーデイムら編、ジョン・ライレイ　アン
ド・ザンズ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ　、。

１ｌＥｓｓａｙｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　ａｎｄ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａ　−ｃｏｌｏｇｙ
　”　、　Ｖｏｌ、　４　、　ｅｄｉｔ、　ｂｙ　Ｙｏ
ｕｄｉｍ　ｅｔ　ａｌ、、　　。

Ｊｏｌｉｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　）、１９８０
．１６３〜２０９頁は、作用機構の提案（１７６〜１７
９頁および１９６〜２０２頁）を含むＩ）Ｂ１１の化学
を広範囲に報告している。

しかしながらＤ　Ｂ　１１の作用機構の満足できるモデ
ルはまだ知られていない。

１）　Ｂ　ＩＩの阻害剤は数多く知られているか、これ
らの薬剤か有する非選択性、通常は、毒性のために臨床
的適用は見出されていない。例えば、フザリン酸は、肝
毒性であることが知られている。例えは、テレサワら、
ジャパニーズ・サーキュレー’ｉ　ヨン・シャー−３−
ル（Ｔｅｅｃｓａｗａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊａｐａｎ。

Ｃ４ｒ、Ｊ、）３５．３３９（１９７１）およびそこで
引用されている文献参照。

同時に係属しているヨーロッパ特許出願公開箱８４３０
２４２２．５−２１０１号（公告番号第１２５７８３号
）は、Ｄ　Ｂ　ｌ−１活性を阻害することが判明してい
るｌ−位にフェニルアルキレン置換基を有し、かつ、２
−位にカルボン酸またはアミノメチル基を有する一連の
イミダゾール誘導体を開示している。さらに、同時に係
属しているヨーロッパ特許出願公開箱８４３０２４２３
．３−２１０１号（公告番号第１２５０３３号）は、２
−位にメルカプト基を有する関連した一連の１−フェニ
ルアルキレンイミダゾール類を開示している。

さらに、リンら、カナディアン　ジャーナルオブ・ケミ
ストリー（Ｌｉｎ　ｅｔ　ａｌ　、、　Ｃａｎａｄ、Ｊ
。

Ｃｈｅｍ、　）　５２　（１３）　、　２３５９〜２３
６６　（１９７４−）は、１−フェニル−２−メルカプ
トベンズイミタゾール、すなわち、式 〔式中、ｋはＣ６１１，−を意味する〕で示される化合
物の製造を報告しているが、該化合物の医薬上の有用性
は開示しておらす、また、テレンテフら、ズーナル・オ
ブシエイ・キミイ（Ｔｅｒｅｎｔ’ｅｖ　ｅｉ　ａｌ　
、、　７．ｈ、　０１）ＳＩＩＣＩＩ、　Ｋｈｉｍ、　
）　、　４Ｑ　。

１６０５〜７　（１９７０）は、１−ベンジル−および
１−フェニルエチル−２−メルカプトベンズイミタゾー
ル、すなわち、前記式中、ｋかＰ　１１Ｃ１（２および
Ｐ　Ｉｌ（Ｃ１（２）２　である化合物を開示している
が、該化合物の医薬」二の有用性は開示していない。

さらに、イギリス特許出願第１２１７１．３８号は、］
、−（］４−メトキシフェニル−２−メルカプトベンズ
イミダゾール、すなわち、前記式中、ｋが−０６１−１
４−４−ＯＣＨ３である化合物からなる抗炎症活性を有
する医薬組成物を開示しており、工゛ル・ザパイイら、
ジャーナル・オブ・ファーマシ−Ｌ−ティーｈルサイｘ
　ンス（ＥＩ　５ａｂａｉｉ　ｅｔ　ａｌ、。

１、Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　）　６９　（１１）　、
　１３４８−１３５０　（１、９ｓ　ｏ　）は、２−メ
ルカプトベンズイミダゾール類の抗ガン剤としての評価
を開示している。

本発明は、咄乳類のドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ
活性を明言することか判明している置換ベンズイミダゾ
ール誘導体に関する。

本発明の１つの態様において、したかって式（Ｉ）〔式
中、Ｙは−ＣＩ−１２Ｎ■−Ｉ２またはｓｒｔ；ｔｔは
水素または炭素数１〜４のアルキル；ｎはＯ〜５；およ
びに〜１（は、同一または異なって、それぞれ、水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ
１ＮＯ２，５０２Ｎ１１２、Ｃｏ２１−Ｌ　Ｃ０ＮＩ−
１２、Ｃｌ−１０，ＣＨ２０１−１，ＣＦ３、炭素数１
〜４のアルコキシ、Ｓ０２アルコキシ（アルキルの炭素
数１〜４）、ＳＯ２フルオロアルキル（アルキルの炭素
数１〜４）またはＣ０２アルギル（アルキルの炭素数１
〜４）を意味する；ただし、ｌ）Ｙか５ｌ−１，Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ５およびに６が全て水素およびｎか０である場
合、Ｒ４はメトキシではなく；および１１）ＹがＳｌｌ
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が全て水素およびｎが０
．１または２である場合、ｋは水素ではない〕で示され
る新規化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水
和物を提供する。

式（Ｉ）の範囲内において、式（ＩＡ）Ｒ６Ｒ５ 〔式中、ｙＡはＳｋ；およびｎ、ＲおよびＲ〜Ｒは式（
Ｉｌと同意義である；たたし、ｌ）Ｒか水素、Ｒ１Ｒ３
、Ｒ５およびＲ６が全て水素およびｎが０である場合、
１（４はメトキシではなく、１１）Ｒが水素、ｋ、Ｒ３
、Ｒ５およびＲ６が全て水素およびｎが０，１もしくは
２である場合、Ｒ４は水素ではない〕で示される化合物
またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を提供す
る。

好適ｌこは、ｋは炭素数１〜４のアルキル、例えば、メ
チルである。好ましくは、ｋは水素である。

好ましくは、ｎは１〜３である。

好適には、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ５およびに６は全て水素であ
り、かつ、Ｒ４はヒドロキシもしくは炭素数１〜４のア
ルコキシ、例えば、メトキシである。好ましくは、Ｒ２
、Ｒ８、Ｒ５およびに６のうちの２つは、ハロゲン、例
えば、クロロまたはフルオロ、他の２つは水素およびに
４は水素、ヒドロキシまたは炭素数１〜４のアルコキシ
、例えは、メトキシである。

特に、好ましい式ＣＩＡ）の化合物は、ＹがＳ　ｌ−（
、ｎが１．Ｒおよびｋがともに塩素または弗素、かっ　
Ｒ４が水素、ヒドロキシまたはメトキシである化合物、
例えば： １−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジル）−２
−メルカプトベンズイミダゾール１−（３，５−ジフル
オロ−４−メトキシベンジル）−２−メルカプトベンズ
イミダゾール１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−
メルカプトベンズイミダゾール １−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプト
ベンズイミダゾール １−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）−
２−メルカプトベンズイミダゾール１−（３，５−ジフ
ルオロ−４−ヒドロキシベンシル）−２−メルカプトベ
ンズイミダゾールである。

式（Ｉ）の化合物の範囲内であり、かつ、式（ＩＡ）の
範囲外番こおいて、また、式（ＩＢ）〔式中、ｙＢは−
Ｃ１１２ＮＦＩ２；　　およびｎならひにに２〜に６は
式（Ｉ）と同意義である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は水和物を提供する。

好ましくは、ｎは１〜３である。

好適には、ｋ２〜に６は全て水素である。好ましくは、
■（〜にのうち１つまたは２つはハロケンであり、かつ
、その他は水素である。

特に、好ましい式（ＩＢ）の化合物は、ｎが１、かつ、
ｋおよびｋかともに塩素である化合物、例えば、 １−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノメチル
ベンズイミダゾール二塩酸塩 である。

本発明の別の態様において、式（Ｔｆ）ｘｔ’ｉ　　Ｒ
５ 〔式中、ＹはＣ１１２Ｎ■］２またはＳＲ；Ｒは水素ま
たは炭素数１〜４のアルキル；ｎはＯ〜５；およびＲ”
〜Ｒ６は、同一もしくは異なって、それぞ′れ、水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ
、、ＮＯ２，５０２ＮＩ］２、Ｃ０２Ｉ］、ＣＯＮ■−
Ｉ２、ＣＨＯ，、ＣＩ−Ｉ２０Ｉ−■、ＣＦ３、炭素数
１〜４のアルコキシ、ＳＯ２アルコキシ（アルキルの炭
素数１〜４）、ＳＯ２フルオロアルギル（アルキルの炭
素数１〜４）またはＣＯ２アルキル（アルキルの炭素数
１〜４）を意味する；ただし、ＹがＳＩ４．　Ｒ”、Ｒ
３、Ｒ５およびＲ６が全て水素およびｎが０である場合
、Ｒ４はメトキシでない〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は水和物および医薬上許容される担体からなることを特
徴とする医薬組成物を提供する。

本発明のさらに別の態様において、有効量の式〔式中、
Ｙは−ＣＩ（２ＮＩ］２またはＳＲ基；　Ｒは水素また
は炭素数１〜４のアルキル；ｎは０〜５；に２〜には、
同一または異なって、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒド
ロキシ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ、　　　Ｎｏ２
、　５Ｏ２Ｎ１１２、　　Ｃ０２Ｎ（、Ｃ０ＮＩ−１２
、ＣＨＯ。

ＣＨ２０１１、ＣＦ３、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｓ
０２アルコキシ（アルキルの炭素数１〜４）、ＳＯ２フ
ルオロアルキル（アルキルの炭素数１〜４）またはＣＯ
２アルキル（アルキルの炭素数１〜４）を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は水和物を必要とする被験者に内部投与することを特徴
とする咄乳類のドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ活性
阻害方法を提供する。

本発明のさらに別の態様番こおいて、ａ）ＹがＳ　Ｉ（
である場合、式！Ｖ　（ａ） 〔式中、ｎ′はＯ〜５およびＦＬ２’−Ｒ６′は水素、
ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ２，５
０２ＮＩ］２、Ｃ０２Ｈ１ＣＯＮＦＩ２、Ｃｌｌ０１Ｃ
Ｈ２０Ｉ４、ＣＦ　炭素数１〜４のアルコキシ、Ｓ　Ｏ
２フルオロアルキル（アルキルの炭素数１〜４）または
ＣＯ２アルキル（アルキルの炭素数１〜４）を意味する
〕で示される化合物を環化し、ｂ）ＹがＳＲおよびＥｌ
か炭素数１〜４のアルキルである場合、ＹがＳｌｌであ
る式（Ｉ）の化合物をアルキル化し、およびＣ）ＹがＣ
１１２Ｎｉ１２　　である場合、式Ｘ１ｌ（１）］Ｒ６
’　　Ｒ５ 〔式中、ｎ′および１（２′〜１（６′は式α■と同意
義である〕で示される化合物を還元し、所望により、形
成した式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される塩または水
和物に変換することを特徴とする式（ＩＩの化合物の製
造法を提供する。

本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の
製造に有用である式ＩＶ（ａ）および（１））〔式中、
ｎ′は０〜５およびＩ（２′〜技６′は水素、／Ｓロケ
ン、炭素数１〜４のアルギル、ＣＮ、、Ｎ０２．５Ｏ２
ＮＩＩ２、Ｃｏ２ＩＩ、　Ｃ０ＮＩＩ２、Ｃｌｌ０１（
川２０ＩＬＣＦ３、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｓ０２
フルオロアルキル（アルキルの炭素数１〜４）またはＣ
０２アルキル（アルキルの炭素数１〜４）を意味する〕
ならひに式Ｘ１ｌ（ａ）および（１））〔式中、ｎ′お
よび、Ｉ〜に６′は式（１Ｍと同意義である〕で示され
る新規な中間体を提供する。

前記構造は、Ｙ７Ｊ）Ｓｌｌである化合物のチオン互変
異性体、すなわち、Ｙが−Ｓである化合物を含む。

サラニ、フェニル基およびアルキレン基（または、ｎ　
＝　Ｏの場合、ベンズイミダゾール環）間の結合回りの
自由回転のために、ｋおよび技なりびにＲ”および１（
５は、実質的に等価であることは当業者に自明である。

本発明の新規化合物ならひに本発明の組成物および方法
に用いられる化合物は、公知の方法に準じて製造するこ
とができる。

例えば、Ｙが８１−１である式（１）の化合物は、式■
（ａ） 〔式中、ｎ′は０〜５；およヒに２′〜に６′ハ水素、
ハロゲン、炭素数’１〜４のアルキノペＣＮ、ＮＯ２，
５Ｏ２Ｎｌ］２、Ｃ０２Ｉ（、ＣＯＮＨ２、Ｃ１１０、
Ｃ１−１２０１−（、ＣＦ３、炭素数１〜４のアルコキ
シ、ＳＯ２フルオロアルキル（アルキルの炭素数１〜４
）またはＣ０２アルキル（アルキルの炭素数１〜４）か
ら選択される〕 で示される化合物の環化により製造できる。

置換荒技２′〜に６′（ならびに、式（ＩＡ）、（ＩＢ
）、（ｍおよび（ＩＩＩ）のに２〜ｒｔ６　）の組み合
せは、接近し易く、立体障害のために有意１．１不安定
化を生じない組み合せに制限されることは当業者に自明
である。

所望する式（Ｉ）の化合物への中間体ＴＶ（ａ）の環化
は、二硫化炭素の存在下、塩基性条件で実施される。

適当な塩基性条件は当業者に自明であり、例えば、エタ
ノール中の水酸化ナトリウム水溶液である。

式ＩＶ（ａ）の中間体は、対応する式ＴＶ（ｂ）のニト
ロ−アミノ誘導体の還元によって製造できる。該反応は
、例えばＳ　ｎ　Ｃ１２、Ｔ’　＋　Ｃ１３またはＦｅ
／Ｃｌｌ３ＣＯ２ＩＩなどの化学的還元剤または、例え
は、パラジウムもしくは白金ｔ、ｆとの貴金属触媒上で
の接触還元を用いて実施できる。好ましくは、該還元は
、ラネーニッケル」二の接触還元法によって実施される
。

式ＩＶ　（１，１）の二１・ｌフ−アミノ中間体は、式
（■１式中、Ａは適当ハ゛置換可能ハ゛基〕で示される
適当に活性化されたニトロベンゼンと？Ｋ（Ｖｌ）　　
　０．２・ ｋ′） し式中、ｎ′およびＲ２’〜Ｒ６’は式（１ｖ）と同意
義である〕で示されるフェニルアミンを反応させること
によって製造できる。

置換可能な基Ａは、当業者に自明であり、例えは、好適
にはブロモ、ヨードまたは二１−口、好ましくは、フル
オロまたはクロロである。

式（Ｖｌ）の化合物は、人手可能であるかまたは公知の
方法に桑じて製造できる。

例えは、＋１’か１〜５である式（Ｖｌ）の化合物は、
反応式１て示される容易に利用できる方法（Ｖｌｌ）、
（ＴＸ）、または（Ｘ）から製Ｊ告できる： 反応式１ ％式％ 式（Ｖｌｌ）、（Ｍｌｌ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（
ＸＩ）において、ｍは０〜４およびに２′〜に６１は式
（ＩＶ）と同意義である。

方法Ａにおいて、出発アルデヒド（■１）は、例えば、
エタノール／ピリジンの存在下、適当なオキシム（メト
キシムが例として示されている）と反応させる。ついで
、形成した中間体（Ｍｌｌ）を所望のフェニルアルキル
アミン（ＶＩ）に還元する。好適な還元剤は当業者に自
明であり、（■）のに２′〜　ｓｌの置換形式の種類に
依存し、例えば、パラジウム、酸化白金またはラネーニ
ッケル」−の水素添加または、例えば、Ａ　ｉ　■−１
ａ、ｌ−１ＡＩＩ（４または肝１３などの化学的還元剤
が包含される。

また、ｎが１〜４である式（Ｖｌ）の化合物は、対応す
るベンジエ）　ＩＪル（ＩＸ）の還元によって製造でき
る（方法Ｂ）。好適な反応条件は当業者に自明であり、
例えば、アンモニアの存在下、ラネーニッケル上での水
素添加などが包含される。

さらに、ｎが１〜４である式（ＶＩ）の化合物は、適当
なフェニルアルカン酸クロライド（Ｘ）とアンモニアを
反応させ、ついで形成した中間体アミド（ＸＩ）を還元
して製造できる（方法Ｃ）。好適な還元剤は当業者番こ
自明であり、例えば、テトラヒドロフラン中ポランなど
が包含される。

ｎが０である式（ＶＩ）の化合物は、公知であるかまた
は公知の方法に準じて容易に製造することができる置換
アニリン誘導体である。

Ｙが−Ｓアルキル（アルキルの炭素数１〜４）である式
（Ｉ）の化合物は、ＹかＳＨである式（Ｉ）の対応する
化合物から、例えば、不活性溶媒中、アルキル化剤の存
在下でアルキル化するととｌこよって製造することがで
きる。好適なアルキル化剤にはアルキルハライドまたは
アルキルトシレートが包含され、好適な不活性溶媒には
、メタノールテトラヒドロフランおよび水性ジメチルホ
ルムアミドが包含される。好ましいアルキル化剤はアル
キルハライド、例えば、沃化メチルである。

ＹがＣＨ２Ｎ１（２である式（Ｄの化合物は、また、式
ＩＶ（ａ）のジアミノ化合物から次のようにして製造で
きる：エーチェルら、リービッヒ・アナーレン・デル　
ヒエミー（Ｊｅｒｃｈｅｌ　ｅＬ　ａ＋、、　Ａｎｎ、
　）　５７５　。

１６２（１９５２）の方法により、酸性条件で、適当な
ハロ酢酸の存在下、式ＴＶ（ａ）の化合物を環化して、
式Ｘｌｌ　（ａ＋ 〔式中、ｎ′およびに２′〜　ｓｌは式■と同意義であ
る〕で示される２−ハロメチルベンズイミダゾール類を
遊離塩基または酸付加塩のいずれかとして得る。

２−ハロメチルベンズイミダゾール類■（ａ）ヲ適当な
溶媒中、アルカリ金属アジドで処理して、式■（ｂｌの
２−アジドメチルベンズイミダゾール類を得る。好適な
アルカリ金属アジドには、リチウムアジド、ナトリウム
アジドまたはカリウムアジドが包含され、好適な溶媒に
は、水性Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミドまたはアルコール類が包含さ
れる。

好ましくは、水性ＤＭＦ中ナトナトリウムアジドいられ
る。

ついで、所望の化合物（Ｉ）は、適当な還元剤を用いて
２−アジドメチル中間体ＸＩＩ（ｂ）の還元によって製
造される。還元剤の種類はに２′〜に６′の置換形式に
依存し、例えば、硫化水素、トリフェニルホスホラン／
アンモニア、ＴｉＣｌ３、Ｆ　ｅ　Ｓ　Ｏ４、Ｚｎ／酢
酸または水素化ホウ素す）　ＩＪウムなどの化学的還元
剤および、例えば、白金、パラジウムまたはラネーニッ
ケルなどの貴金属触媒上の水素添加が含まれる。好まし
くは、還元は、ラネーニッケルの存在下で水素添加する
ことにより行なわれる。

ヒドロキシル基が最終生成物のＲ２−に６の一種または
それ以上に存在することが望ましい場合、対応する０−
アルキル化合物を製造し、ついで、アルキル基を除去し
て遊離のヒドロキシル基ヲ得る。好ましくは、前記反応
は、０−メチルエーテル類を多くの公知試薬、例えば、
塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、水または酢酸中の臭
化水素、沃化水素またはメチオニン存在下もしくは非存
在下のメタンスルホン酸などのいずれか一つを用いて脱
保護して行なう。

ＹがＳＲおよびｋが炭素数１〜４のアルキル、ならびに
ＹがＣＨ２ＮＨ２である化合物の医薬上許容される酸付
加塩は、強いまたは適度な強さの有機または無機酸で公
知の方法により形成される。例えば、該塩基を無機また
は有機酸と、エタノールのような水混和性溶媒中で反応
させ、溶媒を除去して塩を単離させるか、または、エチ
ルエーテルモジくはクロロホルムのような核酸を溶解で
きる水非混和性溶媒中で反応させ、直接または溶媒の除
去により所望の塩に分離する。本発明に包含される該塩
の例としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シ
ュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩が挙げ
られる。

本発明の化合物ならびに本発明の方法および医薬組成物
に用いられる化合物は、該化合物をＤＢ１１活性を阻害
するために使用できるので、利尿剤、ナトリウム利尿剤
、強心剤、抗高血圧剤および血管拡張剤ならひに抗潰瘍
誘発剤および抗パーキンソン症候群剤としての治療的有
用性を有する。該化合物の有利な点は高度の脂溶性にあ
る。この特徴は、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいてはアドレナリ
ン様ニューロン中への移動を促進することにより活性を
増大させる。

本発明の化合物および本発明の方法に有用な他の化合物
のｉｎ　ｖｉｔｒｏ　におけるＤＢＨ阻害を、ＤＢＨの
存在下、チラミンのオクトパミンへの変換を分析するた
めの標準的な方法によって調べた。

オクトパミンは、過ヨウ素酸ナトリウムでｐ−ヒドロキ
シベンズアルデヒドに酸化した後、３３０ｎＩｎにおけ
為分光光度法による吸光度の測定で分析した。結果を以
下の第１表に示す。阻害は、ＤＢ　Ｉ−Ｉ活性が半分に
なる該化合物のモル濃度（ＩＣ５ｏ）で示す。融点は°
Ｃで示す。この試験により、フザリン酸が約８Ｘ１０　
　のＩＣ５ｏを有することが判明した。

第１表 １、エタノールから再結晶 ２、酢酸エチル／ヘキサン ３、酢酸エチル／ヘキサン／石油エーテル実質的にダブ
ラダおよびチュルヒヤー、ライフ・サイエフ　ス（Ｄａ
Ｐｒａｄａ　ａｎｄ　Ｚｕｒｃｈｅｒ、　Ｌｉｆｅ　Ｓ
ｃｉ　、）１９．１１６１（１９７６）の方法により、
末梢ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ
）濃度におよぼす本発明の種々の化合物のｉｎ　ｖｉｖ
ｏにおける効果を調べた。自然発生高血圧ラットに１回
目の投与後約１８時間で２回目の投与をすることで２回
投与し、２回目の投与後約２時間で解剖した。組織ｌｙ
当りのＤＡおよびＮＥをμノで表わした平均結果を第２
表に示す。

第２表 さらに、同一ラットに試験化合物を５０　ｍｙ　／　Ｋ
９の用量の懸濁液または溶液でｉ、ｐ、投与し、尾部動
脈中に挿入した内在カニユーレで平均動脈血圧を測定し
た。実施例６の化合物を５０　ｍｙ／　Ｋｙでｉ、ｐ。

投与したラットにおいて平均動脈血圧の有意な減少が記
録された。

該化合物は、カプセル、錠剤または注射剤のような都合
のよい投与単位形に処方することができる。用いること
ができる医薬担体は固体または液体でよい。固体担体に
は、とりわけ、乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびステアリン酸が包含される。液体担体には、
とりわけ、シロップ、ビーナツツ油、オリーブ油および
水が包含される。同様に、担体あるいは希釈剤には、モ
ノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセ
リンの単独またはワックスとの併用のようないずれもの
遅延物質が包含される。固体担体の量は広範に変化させ
ることができるが、好ましくは、投与単位当り約２５■
〜約１ｙである。液体担体を用いる場合、該調製物は、
シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、ア
ンプルのような滅菌注射液または水性または非水性Ｈｐ
濁液の形とてきる。

医薬調製物は、所望の経［」または非経１−１製品を得
るのに適した成分の混合、顆粒化および、要ずれは、錠
剤については打錠あるいは混合、充填および溶解を含む
通常の製剤化技術に従って製造される。

医薬投与単位における本発明の化合物の用量は、該活性
化合物の０．１〜１０００　ｍｙ／Ｋｙ、好ましくは、
１０〜１００ｍｇ／に７の範囲から選ばれる有効、かつ
、非毒性量吉することができる。この選択した用量を治
療の必要な患者に１日当り、１〜５回、経し］的、直腸
を経て、または注射あるいは注入により投与する。非経
口投与は低用量を用いることか好ましい。しかしながら
、経口投与は、患者に安全て、都合のよい場合には、高
用量で用いることもできる。

実施例 つきに実施例を挙げて本発明の化合物およびその中間体
の製法を説明する。実施例１．４１・１．４Ｆ、８およ
び９の出発物質は市販のものか、または公知の技術によ
って調製される。前記第１表および第２表に挙げた化合
物は、実質的には説明（７た方法によって調製した。

実施例］ １−（３，５−ジクロロベンジル−４−メトキシ）−２
−メルカプトベンズイミダゾールの製造Ａ：３．５−’
、’クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド　メトギシ
ム エタノール／ピリジン（１：１）６０．、ｅ中の３゜５
−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒド１０ｆ　（
４９ミＩＪモル）およびメトキサミン塩酸塩４６ｙ（５
４ミリモル）の溶液を室温で一夜攪拌する。

混合物を蒸発させ、水「１月こ注いてジクロロメタンで
抽出する。有機層を３倍の３Ｎ塩酸、水で１回、炭酸水
素す）　ＩＪウム水溶液で１回洗浄し、ついて硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮して表記化合物１０．８ｙ（９４
％）を得る。融点８０℃。

Ｂ：３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジルアミン 新たに蒸留したテトラヒドロフラン（Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　
）６　Ｑ　ｍｅ中の３，５〜ジクロロ−４−メトキシベ
ンズアルデヒド　メトキシム１０．７ｙ（４６ミリモル
）の溶液を０°Ｃに冷却し、攪拌しながら０．９８ＭＴ
ＨＦ中ボラン４７　Ｊを加える。得られた混合物を還流
下に２時間加熱し、冷却し、水２０　ｍｅを加え、つい
て２０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液２０　ｍｅを加え
る。混合物を還流下に２時間加熱し、冷却してジエチル
エーテルで２回抽出する。有機層を３Ｎ塩酸で抽出し、
水層を５０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液で塩基性にし
、生成物をジエチルエーテルで抽出する。有機抽出液を
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濃縮して淡黄色油状物の
表記化合物６．１１Ｆ（６５％）を得る。

Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジル）
−２−ニトロアニリン ３．５−ジクロロ−４−メトキシベンジルアミン６ｙ（
２９，２ミリモル）、２−フルオロニトロベンゼン２ｙ
（１４，２：リモル）および酢酸アンモニウム１．０ｙ
の混合物を８０°Ｃて１時間加熱する。

冷却混合物を酢酸エチルにとり、順次、３Ｎ塩酸水溶液
、水、５％炭酸水素すトリウム水溶液、食塩水で洗浄し
、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濃縮して橙色結晶の表
記化合物４．０ｙ（７８％）を得る。

融点１２８°ｃ。

Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジル）
−２−アミノアニリンおよび１−（３，５−ジクロロ−
４−メトキシベンジル）−２−メルカプトベンズイミダ
ゾール メタノール２８０　ｍｅおよびＮ、Ｎ−ジメチルポルム
アミド２０ｗ１ｅの混合物中の前記Ｃがらのニトロアニ
リン８．７９　（２６，７ミリモル）の溶液を加熱還流
し、ついで、機械的に攪拌しつつ濃アンモニア水５４　
ｍｌおよび水中（ｙ）　Ｆｅ　５ｏ４−７１（２０４８
，２ｙの溶液を加える。得られた黒色混合物を激しく攪
拌し、２時間加熱還流し、ついでｒ過する。を液を濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、食塩水で１
回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
てＮ−（３，５−ジクロロ−４−メトキンペンシル）−
２−アミノアニリンを含む固体を得る。

残渣をエタノール１４５　ｍｅおよＯ・水５４　ｍｅ中
の水酸化ｈ　’Ｊウム２５ｙの溶液中に溶解する。溶液
を］８時間加熱還流する。溶液を冷却し、水中に注き、
３Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、沖過する。結晶生成物をジ
クロロメタン中の５％メタノールに溶解し、シリカケル
およＯ・活性炭の短カラムに通ず。ｒ液を濃縮し、シリ
カケル＋、でクロマトグラフィーに付しジクロロメタン
中の０．５％メタノールで溶出して１．−（３，５−ジ
クロロ−４−メトキンペンシル）−２−メルカプトベン
ズイミダゾール３．６／（４０％）を得る。融点２１７
〜２１８°Ｃ８実施例２ １、−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メルカプト
ベンズイミダゾールの製造 Ａ：２．６−ンクロロペンズアルテヒド　メトキシム エタノール／ピリジン（１：１）６０．１！中の２゜６
−シクロロペンズアルデヒＦ　］　Ｏｙ（５７ミリモル
）およびメトキ→ノーミン塩酸塩５．２ｙ（６３ミリモ
ル）の溶液を室温で一夜攪拌する。混合物を蒸発させ、
水中に注き、ジクロロメタンで抽出する。有機層を３Ｎ
塩酸で２回、水で１回、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水
溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
表記化合物９３ｇ（８０％）を得る。融点４６〜４７°
Ｃ０ Ｂ：　　２．５−ジクロロベンジルアミン新たに蒸留し
た１゛ｌＩＦ（６０ｍｅ）中の２．６−ジクロロベンズ
アルデヒド　メトキシム１ｏｙ（４９ミリモル）の溶液
を０°Ｃに冷却し、攪拌しながら０．９８ＭＴＨＦ中ボ
ラン５１．１１１１４を滴下する。得られた混合物を２
時間加熱還流し、冷却し、水２０ｍｅを加え、ついで２
０％水酸化すトリウノ、水溶液２０　ｍｅを加える。混
合物を２時間加熱還流し、冷却し、ジエチルエーテルで
２回抽出する。有機層を３Ｎ塩酸で抽出し、水層を５０
％水酸化す１−リウム水溶液で塩基性にし、生成物をジ
エチルエーテルで抽出する。有機抽出物を硫酸すトリウ
ムて乾燥１〜、濃縮ｌ〜で淡黄色油状物の表記化合物７
．０７（８２％）を得る。

Ｃ：Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−２−二トロア
ニリン ２．６−シクロロベンジルアミン５．８ｙ（３３ミリモ
ル）、２−クロロニトロベンゼン１，６５ｙ（１０，５
ミリモル）および酢酸アンモニウム０．７６２の混合物
を１２５°Ｃで３０分間加熱し、冷却し、酢酸エチルで
希釈し、３Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、ついで食塩水で洗浄
する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の５
％酢酸エチルで溶出して、橙色結晶の表記化合物１．５
ｙ（４８％）を得る。融点１１８〜１２０℃。

また、Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−２−二トロ
アニリンは以下のようにして２−フルオロニトロベンゼ
ンから製造する： ２−フルオロニトロベンゼン１．９９　（１３，５ミリ
モル）、２．６−ジクロロベンジルアミン７ｙ（４０ミ
リモル）および酢酸アンモニウムｌｙの混合物を８０°
Ｃで１時間加熱する。冷却混合物を酢酸エチルにとり、
ついで３Ｎ塩酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
して橙色結晶のＮ−（２，６−ジクロロベンジル）−２
−二トロアニリン４．０＆（９６％）を得る。融点１１
．８〜１２０°Ｃ８１）：Ｎ−（２，６−ジクロロベン
ジル）−２−アミノアニリンおよび１−（２，６−ジク
ロロベンジ／ｌ／）−２−）ルカフｌ−ベンズ４ミダゾ
ールｉ　１）の方法を用いてＮ−（２，６−ジクロロベ
ンジル）−２−ニトロアニリン４．５９　（９，５ミリ
モル）を化学的に還元してＮ−（２，６−ジクロロベン
ジル）−２−アミノアニリンを得る。実施例ＩＤの方法
を用いて二硫化炭素で環化して１−　（２゜６−ジクロ
ロベンジル）−２−メルカプトベンズイミダゾール６８
０　ｍｌ　（１５％）を得る。融点２３４〜２３５°Ｃ
８ 実施例３ ｌ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−
２−メルカプトベンズイミダゾールの製造Ａ：３，５−
ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド　メトキシ
ム ３．５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド６
．５１　（３７，８ミリモル）およびメトキサミン塩酸
塩３．４９　（４１，６ミＩＪモル）を実質的に前記Ｉ
Ａと同様に反応させ、黄色曲状物の表記化合物７．４ｙ
（９７％）を得る。

Ｂ：３．５−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミン ３．５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド　
メトキシム７ｙ（３５ミリモル）および０．９８Ｍテト
ラヒドロフラン中ボラン４６−を実質的に前記ＩＢと同
様に反応させ、透明油状物の表記化合物３ｙ（５０％）
を得る。

ｃ：３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル−２−
ニトロアニリン ２−フルオロニトロベンゼン０．８２ｙ（５，８ミリモ
ル）、３．５−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミ
ン３．Ｏｆ　（１７，３ミリモル）および酢酸アンモニ
ウム０．５ｙの混合物を実質的に前記ＩＣと同様に反応
させて橙色結晶の表記化合物１．７ｙ（１００％）を得
る。

ＤＥＮ−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジル）
−２−アミノアニリンおよび１−（３，５−ジフルオロ
−４−メトキシベンジル）−２−メルカプトベンズイミ
ダゾール 実施例１Ｄの方法を用いて前記Ｃの生成物２．７ｙ（９
，２ミｌＪモル）を化学的に還元し、ついで前記ＩＤと
同様に二硫化炭素で環化して黄色固体の１−（３，５−
ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−メルカプト
ベンズイミダゾール０．９ｙ（３２％）を得る。

実施例４ ｌ−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メルカプトベ
ンズイミダゾールの製造 Ａ：３，５−ジクロロベンズアルデヒド　メトキシム ３．５−ジクロロベンズアルデヒド１５ｙ（８５，７ミ
リモル）およびメトキサミン塩酸塩７．９ｇ（９４，３
ミｌＪモル）を実質的に前記ＩＡと同様に反応させて表
記化合物１８ｙ（１００％）を得る。

融点５５〜５６°ｃ。

Ｂ：３．５−ジクロロベンジルアミン ３．５−ジクロロベンズアルデヒド　メトキシムｉ　７
．４　ｙ　（８５，７ミリモル）および０．９８Ｍテト
ラヒドロフラン中ボラン８（３ｍｌを実質的に前記ｌＢ
と同様に反応させて明黄色油状物の表記化合物１０．５
ｆ（７０％）を得る。

Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２−ニトロア
ニリン ２−フルオロニトロベンゼン１．２１　（８，５ミリモ
ル）、３．５−ジクロロベンジルアミン４．４７ｆ（２
５，４ミリモル）および酢酸アンモニウム０．５１の混
合物を実質的に前記ＩＣと同様に反応させて橙色結晶の
表記化合物２．５Ｆ（１００％）を得る。融点１３８〜
１４０℃。

Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２−アミノア
ニリンおよび１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−
メルカプトベンズイミダゾール ｌＤの方法を用いて前記Ｃの生成物３．３ｙ（１１，１
ミＩＪモル）を化学的に還元し、ついで前記ＩＤと同様
に二硫化炭素で環化して淡黄色固体の１−（３，５−ジ
クロロベンジル）−２−メルカプトベンズイミダゾール
０．３６ｙ（１０％）を得る。

融点２３３℃。

実施例５ Ｎ−ベンジル−２−メルカプトベンズイミダゾールの製
造 Ａ：Ｎ−ベンジル−２−ニトロアニリン２−クロロニト
ロベンゼン１０ｙ（６３ミリモル）、ベンジルアミン４
０ｙ（３８０ミリモル）および酢酸アンモニウム４．６
ノを実質的に前記ＩＣと同様に反応させて橙色結晶の表
記化合物１４Ｆ（９８％）を得る。融点６５〜６７°Ｃ
８Ｂ：Ｎ−（ベンジル）−２−アミノアニリンおよびＮ
−ベンジル−２−メルカプトベンズイミダゾール 酸化白金０．３８ｙをエタノール５　Ｑ　ｍｅ中５Ｑｐ
ｓｉの水素ガスで予備還元する。Ｎ−ベンジル−２−ニ
トロアニリン１．Ｏｆ　（４，４ミリモル）全加工、溶
液を５　Ｑ　ｐｓｉの水素で３時間水素添加してＮ−ベ
ンジル−２−アミンアニリンを含む混合物ヲ得る。

混合物を濾過し、未精製ｒ液を二硫化炭素１．４ノおよ
び水１０　ｍｅ中の水酸化カリウム０．３８ｙの溶液と
混合ｌ〜、ついで２時間加熱還流する。溶液を室温まで
冷却し、水で希釈し、３Ｎ塩酸で酸性にする。濾過して
結晶生成物を集め、エタノールから再結晶して剣状結晶
の表記化合物０．６５Ｐ（６２％）を得る。融点１８４
〜１８５°Ｃ０実施例６ ｌ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプト
ベンズイミダゾールの製造 Ａ：３．５−ジフルオロベンジルアミンアンモニアを飽
和させたメタノール１００ｍｅ中ノ３．５−ジフルオロ
ベンゾニトリル４ｙ（２８，８ミリモル）の溶液をメタ
ノールで洗浄したラネーニッケルのスラリーに加える。

混合物を５０　Ｐｓｉの水素下で１５時間振盪し、濾過
し、湯液を蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解し、３
Ｎ塩酸で抽出する。酸性溶液を５０％水酸化ナトリウム
で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物の表記
化合物３．０ｙ（７４％）を得る。この化合物は窒素雰
囲気下で保存する。

Ｂ：Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ニトロ
アニリン ２−フルオロニトロベンゼン３ｐ（２１ミリモル）、３
．５−ジフルオロベンジルアミン３ｙ（２１ミリモル）
およびトリエチルアミン２．６ｙ（２６，２ミリモル）
を実質的に前記ＩＣと同様に反応させて橙色結晶の表記
化合物５．６ｙ（］、ｏｏ％）を得る。融点１０４〜１
０５°Ｃ０ Ｃ：Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−アミノ
アニリンおよび１−（３，５−ジフルオロベンジル）−
２−メルカプトベンズイミダゾール実質的に前記５Ｂと
同様にして該二トロアニリ：１５．５　ｙ　（２０，８
ミリモル）を水素添加しアミノアニリン中間体６ｙを得
る。実質的に前記と同様に二硫化炭素で環化して針状結
晶の１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカ
プトベンズイミダゾール２．４ｙｃ４２％）を得玩。融
点１７９〜１８０°Ｃ０ 実施例７ ｌ−（４−メトキシベンジル）−２−メルカプトベンズ
イミダゾールの製造 Ａ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリ
ン ２−クロロニトロベンゼン１ｏｙ（６３ミリモル）、４
−メトキシベンジルアミン５２．１ｙｃ３８０ミリモル
）および酢酸アンモニウム４．６ノを実質的に前記ＩＣ
と同様に反応させて橙色結晶の表記化合物］　５ｙ（１
００％）を得る。融点７５〜７８℃。

Ｂ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−アミノアニリ
ンおよび１−（４−メトキシベンジル）−２−メルカプ
トベンズイミダゾール 実質的に前記５Ｂと同様に該ニトロアニリン３、Ｏｆ　
（１１，６ミリモル）を水素添加して２−アミノアニリ
ン中間体を得る。実質的に前記５Ｂと同様にして二硫化
炭素で環化して針状結晶の１−（４−メトキシベンジル
）−２−メルカプトベンズイミダゾール１．４ｙ（４５
％）を得る。融点１９９〜２００℃。

実施例８ ｌ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）−
２−メルカプトベンズイミダゾールジクロロメタン２　
ａ　ｍｅ中の１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ
ベンジル）−２−メルカプトベンズイミダゾール３．６
ｆ（ｌｏ、６ミｌＪモル）の混合物を窒素雰囲気下Ｏ℃
で攪拌しながらジクロロメタン３２ｒｎｅ中の三臭化ホ
ウ素の溶液（ＬＭ）を滴下する。室温にて２４時間攪拌
後、メタノールを滴下し、混合物を蒸発させ、残渣を酢
酸エチルにとり、酢酸エチル溶液を水、食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。固体生成物を酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶して１−　（３゜５−ジ
クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−２−メルカプトベ
ンズイミダゾール２．２ｒ（６４％）を得る。融点２４
６°ｃ。

実施例９ １．−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル
）−２−メルカプトベンズイミタソールの製造 実施例８の方法を用いて、前記実施例３の生成物０．９
９　（２，９ミＩＪモル）を反応させ表記化合物０．４
／’を得る。融点２００°Ｃ０ 実施例１０ １−（４−ヒドロキシベンジル）−２−メルカプトヘン
ズイミタソールの製造 実施例８の方法を用い、前記実施例７の生成物１．１　
ｆｉ　（４，１ミＩＪモル）を反応させて、表記化合物
０．１．８９　（１，７％）を得る。融点２】６〜２２
０°Ｃ８実施例１１ Ａ：’１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチ
ルチオベンズイミタゾール沃化水素酸塩この化合物は、
公知の方法によりイミダゾール１ｙを、例えば、メタノ
ーノペエーテルまたはアセトンなどの不活性溶媒中沃化
メチルでアルキル化することによって製造する。

臭化水素酸塩は、沃化メチルを臭化メチルに代え、実質
的に前記と同様にして製造する。

塩酸塩は、沃化メチルを塩化メチルに代え、実質的に前
記と同様に［７て製造する。

Ｔ′）：１−（３，５−ジフルオロペンシル）−２−エ
チルチオベンズイミタゾール沃化水素酸塩Ｓ−ブチル化
合物の沃化水素酸塩は、アルキル化剤を沃化メチルに代
え、実質的に前記と同様にして製造する。

他の１−置換２−アシルギルチオベンズイミダソール（
例えは、３，５−ジクロロベンジル、３，５−ジフルオ
ロフェニルプロピル、３．５−ジクロロフェニルプロピ
ル等）は、適当な２−メルカプトベンズイミダゾールお
よび適当な低級アルキル（炭素数１〜４）ハライド（ク
ロライド、ブロマイド、アイオダイド）から製造される
。

また、前記の塩は、いずれも、例えば、水酸化ナトリウ
ムまたは炭酸すトリウムなとで中和して遊離塩基にし、
ついで、例えば、メタノール、エーテル、アセトン等の
不活性溶媒中の遊離塩基の溶液へ適当な酸を加えて他の
医薬上許容される付加塩に変換できる。

実施例１２〜３６ 以Ｆの第３表に示した化合物は、適当な出発物質および
試薬を適当なモル量用いる以外は、実質的には前記の実
施例に示した方法によって製造する。

第３表 実施例３７ １−ベンノル−２−アミノメチルヘンズイミダゾール塩
酸塩 Ａ：　１−ベンジル−２−クロロメチルベンズイミダゾ
ール塩酸塩 酢酸エチルｌ　ＯＯｍｅ中のＮ−ベンジル−２−二トロ
アニリン２２．３９　（０，１モル）の溶液をう不一ニ
ッケル３　ｍｅ−［５Ｑ　ｐｓｉの水素で２５時間水素
添加する。溶液をｉ＝過し、濃縮し、得られた緑色残渣
を１塩酸３８　ｍｅ、水１．２１１１１！およびクロル
酢酸］　８．９　ｙ　（０，２モル）とともに４時間加
熱還流する。混合物を冷却し、５０ｑｏ水酸化すトリウ
ム水溶液で中和してｐｌ（６にし、ジエチルエーテルで
３回抽出する。有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸
すトリウｌ、で乾燥し、塩化水素ガスで飽和して、褐色
結晶の生成物２４．２５ｙ（ｓ３％）を得る。融点９４
〜９８°Ｃ（分解）。

Ｂ：　１−ベンジル−２−アジドメチルベンズイミダゾ
ール Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＢＱ　ｍｅ中の１−ベン
シル−２−クロロメチルベンズイミダゾール塩酸塩１６
＆（０，０５５モル）の溶液を攪拌し、水４０　ｍｅ中
のアシ化ナトリウム１．７ｙ（０，２６モル）の溶液を
加える。得られた黄色溶液を３０分間蒸気浴で加熱し、
水２５０　ｍｅで希釈し、結晶生成物をｒ過し、真空下
室ｌ晶で乾燥１〜．２−プロパツールから再結晶して生
成物１０．５ｇ（７３％）を得る。融点１０８〜１１．
０℃。

Ｃ：１−ペンシル−２−アミノメチルヘンズイミタソー
ル塩酸塩 酢酸エチル１．　ＯＯｍｅ中の１−ベンジル−２−アジ
ドメチル−ベンズイミダゾール３９　（０，０１，１，
４モル）の溶液を１０％パラジウム／活性炭上５０ｐｓ
ｉの水素圧で１時間水素添加する。混合物をｒ過し、減
圧下で濃縮し７、残渣をシリカゲル上でクロマトクラフ
ィーに付し、メタノール／酢酸エチル（］　：１）で溶
出する。クロマトグラフィーに付した生成物を熱無水エ
タノール５　ｍｅに溶解し、エタノール中の塩化水素の
２Ｎ溶液で処理して白色結晶の該塩酸塩１．３７ｙＣ４
３％）を得る。融点２６０〜２６２°Ｃ（分解）。

実施例３８ １−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノメチル
ベンズイミダゾール二塩酸塩 Ａ：１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−クロロメ
チルベンズイミダゾール Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−ニトロアニリ
ン２９ｙ（０，１モル）の水素添加およびっきのアミノ
アニリン中間体の縮合は、ジエチルエーテル抽出液を乾
燥させる以外は実質的に前記と同様に進め、ヘキ→ノー
ンで希釈して遊離塩基の生成物１０．７５ｙ（３７％）
を得る。融点１２７〜１２９°Ｃ（分解）。

Ｂ：　］−（］３．４−ジクロロベンジル−２−アジド
メチルベンズイミダゾール ］−（３，４−ジクロロベンジル）−２−クロロメチル
ベンズイミダゾールｌ０ｙ（０，０３０７モル）を実質
的に前記と同様に反応させて生成物５ｇ！（４９％）を
得る。融点７８〜８０″ｃ。

Ｃ：１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノメ
チルベンズイミダゾール二塩酸塩エタノール４０　ｍｅ
中の１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アジドメ
チルベンズイミダゾール１ｙ（０，００３モル）の溶液
をラネーニッケル３ｍｅ上５０ＰＳｉの水素で１．５時
間水素添加し、ｒ過し、濃縮する。残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（
２：１）を用いて溶出する。クロマトグラフィーに付し
た生成物を無水エタノール２０　ｍｅに溶解し、エーテ
ル中の塩化水素の溶液で処理して該二塩酸塩８７５ｍｇ
を得る。融点１８３〜１８６℃（分解）。

実施例３９ １−（３−フルオロベンジル）−２−アミンメチルベン
ズイミダゾールニ弗化水素酸塩の製造Ａ：１−（３−フ
ルオロベンジル）−２−クロロメチルベンズイミダゾー
ル 実質曲番こ前記３７Ａと同様にしてＮ−（３−フルオロ
ベンジル）−２−ニトロアニリンヲ水素添加して遊離塩
基の表記化合物を得る。

Ｂ：　　１−（３−フルオロベンジル）−２−アジトメ
チルベンズイミダゾール 前記３７Ｂと同様にして１−（３−フルオロベンジル）
−２−クロロメチルベンズイミダゾールを反応させて遊
離塩基の表記化合物を得る。

Ｃ：　　１−（３−フルオロベンジル）−２−アミノメ
チルベンズイミダゾールニ弗化水素酸塩塩化水素の代り
に弗化水素を用い、前記３７Ｃと同様にして前記Ｂの生
成物を反応させて１−（３−フルオロベンジル）−２−
アミノメチルベンズイミダゾールニ弗化水素酸塩を得る
。融点１９０〜１９３℃。

実施例４０ １−（３−クロロベンジル）−２−アミノメチルベンズ
イミダゾール二塩酸塩 Ａ：１−（３−クロロベンジル）−２−クロロメチルベ
ンズイミダゾール 実質的に前記３７Ａと同様にしてＮ−（３−クロロベン
ジル）−２−ニトロアニリンヲ水素添加して遊離塩基の
表記化合物を得る。

Ｂ：　　１−（３−クロロベンジル）−２−アジドメチ
ルベンズイミダゾール 前記３７Ｂと同様にして１−（３−クロロベンジル）−
２−クロロメチルベンズイミダゾールを反応させて遊離
塩基の表記化合物を得る。

ｃ：１−（３−クロロベンジル）−２−アミノメチルベ
ンズイミダゾール二塩酸塩 前記３７ｃと同様にして前記Ｂの生成物を反応サセて１
−（３−クロロベンジル）−２−アミノメチルベンズイ
ミダゾール二塩酸塩を得る。融点１６９〜１７２°Ｃ０ 実施例４１〜６２ 以下の第４表に示した化合物は、適当な出発物質および
他の試薬を適当なモル量用いる以外は、実質的には前記
実施例３７および３８に示した方法によって製造する。

第４表 実施例６３ 以下の第５表の成分を篩にかけ、混合し、ハードゼラチ
ンカプセルに充填スる。

第５表 成分　　　　　　　　　　　　　　　重量１−（３，５
−ジクロロ−４−メトキシベンジル）−２−メルカプト
ベンズイ　　　　　　５０■ミダゾール ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５■ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　　７５■実施例６４ シュークロース、硫酸カルシウムニ水和物および以下の
第６表に示したイミダゾールを混合し、１０％ゼラチン
溶液とともに造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、
殿粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、
錠剤に打錠する。

第６表 １．−（３，５−ジフルオロ−４−メ１−キシペンシル
）−２−メルカプトベンズイミ　　　　１００　ｒｑタ
ゾール 硫酸カルシウム三水和物　　　　　　　　１５０ｍｇシ
ュークロース　　　　　　　　　　　　　　２０■殿粉
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌＯｒｎｇタルク
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　　３　ｍｇ実施例６
５ １−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メルカプトベ
ンズイミダゾール７５　ｍｇを標準生理食塩水２５　ｍ
ｌ！中に懸濁し、注射用調製物を製造する。

特計出’ＮＩＢ　人　　スミスクライン・ベックマン・
コーポレイション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｙは−ＣＨ＿２ＮＨ＿２またはＳＲ；Ｒは水素
   または炭素数１〜４のアルキル；ｎは０〜５；およびＲ
   ＾２〜Ｒ＾６は、同一または異なつて、それぞれ、水素
   、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯ＿２Ｈ、ＯＮＨ
   ＿２、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＦ＿３、炭素数１〜４
   のアルコキシ、ＳＯ＿２アルコキシ（アルコキシの炭素
   数１〜４）、ＳＯ＿２フルオロアルキル（アルキルの炭
   素数１〜４）またはＣＯ＿２アルキル（アルキルの炭素
   数１〜４）を意味する；ただし、ｉ）ＹがＳＨ、Ｒ＾２
   、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＲ＾６が全て水素およびｎが０
   である場合、Ｒ＾４はメトキシではなく；およびｉｉ）
   ＹがＳＨ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＲ＾６が全て
   水素およびｎが０、１または２である場合、Ｒ＾４は水
   素ではない〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
   は水和物。 （２）式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中、Ｙ＾ＡはＳＲ基；Ｒには水素または炭素数１〜
   ４のアルキル；ｎはＯ〜５；およびＲ＾２〜Ｒ＾６は、
   同一または異なつて、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒド
   ロキシ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、Ｓ
   Ｏ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＮＨ＿２、ＣＨＯ
   、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＦ３、炭素数１〜４のアルコキシ、
   ＳＯ＿２アルコキシ（アルキルの炭素数１〜４）、ＳＯ
   ＿２フルオロアルキル（アルキルの炭素数１〜４）また
   はＣＯ＿２アルキル（アルキルの炭素数１〜４）を意味
   する；ただし、ｉ）Ｒが水素、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５
   およびＲ＾６が全て水素およびｎが０である場合、Ｒ＾
   ４はメトキシではなく；ｉｉ）Ｒが水素、Ｒ＾２、Ｒ＾
   ３、Ｒ＾５およびＲ＾６が全て水素およびｎが０、１ま
   たは２である場合、Ｒ＾４は水素ではない〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
   は水和物。 （３）式（ I Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） 〔式中、Ｙ＾ＢはＣＨ＿２ＮＨ＿２；ｎは０〜５：およ
   びＲ＾２〜Ｒ＾６は、同一または異なつて、それぞれ、
   水素、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル
   、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯ＿２Ｈ、Ｃ
   ＯＮＨ＿２、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＦ＿３、炭素数
   １〜４のアルコキシ、ＳＯ＿２アルコキシ（アルキルの
   炭素数１〜４）、ＳＯ＿２フルオロアルキル（アルキル
   の炭素数１〜４）またはＣＯ＿２アルキル（アルキルの
   炭素数１〜４）を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
   は水和物。 （４）Ｒが水素である前記第（１）項または第（２）項
   のいずれか１つの化合物。 （５）１−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジル
   ）−２−メルカプトベンズイミダゾールである前記第（
   ２）項の式（ I Ａ）の化合物。 （６）１−（３、５−ジフルオロ−４−メトキシベンジ
   ル）−２−メルカプトベンズイミダゾールである前記第
   （２）項の式（ I Ａ）の化合物。 （７）１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メルカ
   プトベンズイミダゾールである前記第（２）項の式（
   I Ａ）の化合物。 （８）１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メル
   カプトベンズイミダゾールである前記第（２）項の式（
   I Ａ）の化合物。 （９）１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジ
   ル）−２−メルカプトベンズイミダゾールである前記第
   （２）項の式（ I Ａ）の化合物。 （１０）１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベ
   ンジル）−２−メルカプトベンズイミダゾールである前
   記第（２）項の式（ I Ａ）の化合物。 （１１）１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミ
   ノメチルベンズイミダゾール二塩酸塩である前記第（３
   ）項の式（ I Ｂ）の化合物。 （１２）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、ＹはＣＨ＿２ＮＨ＿２またはＳＲ：Ｒは水素ま
   たは炭素数１〜４のアルキル；ｎは０〜５；およびＲ＾
   ２〜Ｒ＾６は、同一または異をよつて、それぞれ、水素
   、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮ
   Ｈ＿２、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＦ＿３、炭素数１〜
   ４のアルコキシ、ＳＯ＿２アルコキシ（アルキルの炭素
   数１〜４）、ＳＯ＿２フルオロアルキル（アルキルの炭
   素数１〜４）またはＣＯ＿２アルキル（アルキルの炭素
   数１〜４）を意味する；たたし、ＹがＳＨ、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３、Ｒ＾５およびに６が全て水素およびｎが０である
   場合、Ｒ＾４はメトキシではない〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
   は水和物および医薬上許容される担体からなることを特
   徴とする医薬組成物。 （１３）式（III）の化合物が１−（３，５−ジクロロ
   −４−メトキシベンジル）−２−メルカプトベンズイミ
   ダゾールである前記第（１２）項の医薬組成物。 （１４）式（II）の化合物が１−（３，５−ジフルオロ
   −４−メトキシベンジル）−２−メルカプトベンズイミ
   ダゾールである前記第（１２）項の医薬組成物。 （１５）式（II）の化合物が１−（３，５−ジクロロベ
   ンジル）−２−メルカプトベンズイミダゾールである前
   記第（１２）項の医薬組成物。 （１６）式（II）の化合物が１−（３，５−ジフルオロ
   ベンジル）−２−メルカプトベンズイミダゾールである
   前記第（１２）項の医薬組成物。 （１７）式（II）の化合物が１−（３，５−ジクロロ−
   ４−ヒドロキシベンジル）−２−メルカプトベンズイミ
   ダゾールである前記第（１２）項の医薬組成物。 （１８）式（II）の化合物が１−（３，５−ジフルオロ
   −４−ヒドロキシベンジル）−２−メルカプトベンズイ
   ミダゾールである前記第（１２）項の医薬組成物。 正式（II）の化合物が１−（３，４−ジクロロベンジル
   ）−２−アミノメチルベンズイミダゾール二塩酸塩であ
   る前記第（１２）項の医薬組成物。 （２０）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｘ＾１はＮＨ＿２またはＮＯ＿２；ｎ′は０〜
   ５およびＲ＾２′〜Ｒ＾６′は水素、ハロゲン、炭素数
   １〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２
   、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、
   ＣＦ＿３、炭素数１〜４のアルコキシ、ＳＯ＿２フルオ
   ロアルキル（アルキルの炭素数１〜４）またはＣＯ＿２
   アルキル（アルキルの炭素数１〜４）から選択される基
   を意味する〕 で示される化合物。 （２１）式（ＸII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中、Ｘ＾２はハロゲンまたはＮ＿３；ｎ′は０〜５
   およびＲ＾２′〜Ｒ＾６′は水素、ハロゲン、炭素数１
   〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、
   ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、Ｃ
   Ｆ＿３、炭素数１〜４のアルコキシ、ＳＯ＿２フルオロ
   アルキル（アルキルの炭素数１〜４）またはＣＯ＿２ア
   ルキル（アルキルの炭素数１〜４）から選択される基を
   意味する〕 で示される化合物。 （２２）ＹがＳＨである場合、式IV（ａ）：▲数式、化
   学式、表等があります▼IV（ａ） 〔式中、ｎ′およびＲ＿２′〜Ｒ＿６′は式（Ｖ）と同
   意義である〕で示される化合物を環化し、 ｂ）ＹがＳＲおよびＲが炭素数１〜４のアルキルである
   場合、ＹがＳＨである式（Ｖ）の化合物をアルキル化し
   、 ｃ）ＹがＣＨ＿２ＮＨ＿２である場合、式ＸII（ｂ）：
   ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII（ｂ） 〔式中、ｎ′およびＲ＾２′〜Ｒ＾６′は後記式（Ｖ）
   と同意義である〕 で示される化合物を還元し、 所望により、形成した式（Ｖ）の化合物を医薬上許容さ
   れる塩または水和物に変換することを特徴とする式（Ｖ
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、ＹはＣＨ＿２ＮＨ＿２またはＳＲ；Ｒは水素ま
   たは炭素数１〜４のアルキル；ｎは０〜５；およびＲ＾
   ２〜Ｒ＾６は、同一または異なり、水素、ハロゲン、炭
   素数１〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ
   ＿２、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＨＯ、ＣＨ＿２Ｏ
   Ｈ、ＣＦ＿３、炭素数１〜４のアルコキシ、ＳＯ＿２フ
   ルオロアルキル（アルキルの炭素数１〜４）またはＣＯ
   ＿２アルキル（アルキルの炭素数１〜４）から選択され
   る基を意味する〕で示される化合物の製造法。 （２３）得られる化合物が１−（３，５−ジクロロ−４
   −メトキシベンジル）−２−メルカプトベンズイミダゾ
   ールである前記第（２２）項の製造法。 （２４）得られる化合物が１−（３，５−ジフルオロ−
   ４−メトキシベンジル）−２−メルカプトベンズイミダ
   ゾールである前記第（２２）項の製造法。 （２５）得られる化合物が１−（３，５−ジクロロベン
   ジル）−２−メルカプトベンズイミダゾールである前記
   第（２２）項の製造法。 （２６）得られる化合物が１−（３，５−ジフルオロベ
   ンジル）−２−メルカプトベンズイミダゾールである前
   記第（２２）項の製造法。 （２７）さらに１−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ
   ベンジル）−２−メルカプトベンズイミダゾールを脱保
   護して１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジ
   ル）−２−メルカプトベンズイミダゾールを製造するこ
   とを特徴とする前記部（２３）項の製造法。 （２８）さらに１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキ
   シベンジル）−２−メルカプトベンズイミダゾールを脱
   保護して１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベ
   ンジル）−２−メルカプトベンズイミダゾールを製造す
   ることを特徴とする前記第（２４）項の製造法。 （２９）得られる化合物が１−（３，４−ジクロロベン
   ジル）−２−アミノメチルベンズイミダゾールである前
   記第（２２）項の製造法。