JPS61152698A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法Info
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- JPS61152698A JPS61152698A JP59273701A JP27370184A JPS61152698A JP S61152698 A JPS61152698 A JP S61152698A JP 59273701 A JP59273701 A JP 59273701A JP 27370184 A JP27370184 A JP 27370184A JP S61152698 A JPS61152698 A JP S61152698A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−７エニルアラニ
ンメチルエステルの新規な製造法に関する。さらに詳し
くは、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−７スバルチルーＬ−フェ
ニルアラニンをメタノール中、塩化水素の存在下に処理
し、α−Ｌ−アスパルチル−し一７エニルアラニンジメ
チルエステルを主生成物として生成させたのち、該α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエス
テルを塩酸中、必要に応じてメタノール存在下に加水分
解することを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの製造法に関するもので
ある。
ンメチルエステルの新規な製造法に関する。さらに詳し
くは、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−７スバルチルーＬ−フェ
ニルアラニンをメタノール中、塩化水素の存在下に処理
し、α−Ｌ−アスパルチル−し一７エニルアラニンジメ
チルエステルを主生成物として生成させたのち、該α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエス
テルを塩酸中、必要に応じてメタノール存在下に加水分
解することを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの製造法に関するもので
ある。
α−Ｌ−７スバルチルーし一フェニルアラニンメチルエ
ステル（以下、α−ＡＰＭと略記する）は、通称、１１
アスパルテームＩ′と呼ばれる化合物で、甘味剤として
重要な物質である。その甘味度はしょ糖の２００倍に近
く、甘味の質もしょ糖に類似しており、しかも低カロリ
ーであるため、ダイエツト甘味剤として、最近、その需
要が増大して（・る。
ステル（以下、α−ＡＰＭと略記する）は、通称、１１
アスパルテームＩ′と呼ばれる化合物で、甘味剤として
重要な物質である。その甘味度はしょ糖の２００倍に近
く、甘味の質もしょ糖に類似しており、しかも低カロリ
ーであるため、ダイエツト甘味剤として、最近、その需
要が増大して（・る。
（従来技術）
α−ＡＰＭの化学的製造方法は、既に、数多（開示され
ている。すなわち、１）アスパラギン威無水物の塩酸塩
とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを縮合する方法
（例えば、特公昭５ｌ−４００６９）、２） Ｎ−保
護アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルを縮合し、つづいて脱保護する方法（例えば、
特開昭４６−１３７０、特開昭５１−１１３８４１ ）
、３） Ｎ−保護アスパラギン酸−β−ベンジルエス
テルをＬ−フェニルアラニンメチルエステルとを縮合剤
の存在下に反応し、つづいて脱保護して製造する方法（
特開昭５９−１３０８４６）、４） Ｎ−カルボキシ
アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを反応させる方法（特開昭４８−９６５５７ ）
など種々の方法がある。
ている。すなわち、１）アスパラギン威無水物の塩酸塩
とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを縮合する方法
（例えば、特公昭５ｌ−４００６９）、２） Ｎ−保
護アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルを縮合し、つづいて脱保護する方法（例えば、
特開昭４６−１３７０、特開昭５１−１１３８４１ ）
、３） Ｎ−保護アスパラギン酸−β−ベンジルエス
テルをＬ−フェニルアラニンメチルエステルとを縮合剤
の存在下に反応し、つづいて脱保護して製造する方法（
特開昭５９−１３０８４６）、４） Ｎ−カルボキシ
アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを反応させる方法（特開昭４８−９６５５７ ）
など種々の方法がある。
しかしながら、これらの方法はいずれも一方の反応原料
としてＬ−フェニルアラニンメチルエステルを用（・る
ものであり、フェニルアラニンをメ９ チルエステル
化する工程が繁雑である。その上、本発明者らの検討結
果によれば、このフェニルアラニンメチルエステルは遊
離の形態では溶液中で２分子縮合して環化し、２，５−
ジベンジルジケトピペラジ／に変化し易い化合物であり
、その安定性に問題があることがわかった。このことは
その製造において工業的には種々のトラブルを引き起す
原因になるものである。
としてＬ−フェニルアラニンメチルエステルを用（・る
ものであり、フェニルアラニンをメ９ チルエステル
化する工程が繁雑である。その上、本発明者らの検討結
果によれば、このフェニルアラニンメチルエステルは遊
離の形態では溶液中で２分子縮合して環化し、２，５−
ジベンジルジケトピペラジ／に変化し易い化合物であり
、その安定性に問題があることがわかった。このことは
その製造において工業的には種々のトラブルを引き起す
原因になるものである。
したがって、α−ＡＰＭの製造に関しては上記欠点のな
い、即ち、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用（
・ない方法の開発が望まれて（・る。
い、即ち、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用（
・ない方法の開発が望まれて（・る。
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用いな（・方法
としては、Ｎ〜ホルミルアスパラギアｄ１ｇ水物を氷酢
酸中、Ｌ−フェニルアラニンと縮合してＮ−ホルミル−
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを製造し
、ついで脱ホルミル化してα−Ｌ−アスパルチル−し一
フェニルアラニンとした後、メタノールでエステル化し
てα−ＡＰＭを製造する方法（特公昭５５−２６１３３
号）、およびこの方法におけるα−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンをエステル化してα−ＡＰＭとす
る工程の改良方法（特開昭５３−８２７５２号）が知ら
れているにすぎない。
としては、Ｎ〜ホルミルアスパラギアｄ１ｇ水物を氷酢
酸中、Ｌ−フェニルアラニンと縮合してＮ−ホルミル−
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを製造し
、ついで脱ホルミル化してα−Ｌ−アスパルチル−し一
フェニルアラニンとした後、メタノールでエステル化し
てα−ＡＰＭを製造する方法（特公昭５５−２６１３３
号）、およびこの方法におけるα−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンをエステル化してα−ＡＰＭとす
る工程の改良方法（特開昭５３−８２７５２号）が知ら
れているにすぎない。
（発明が解決しようとする問題点）
しかしながら、前者の方法はエステル化反応を非水系に
近し・状態で実施するために反応に選択性がなく、目的
のエステル化のみならず、アスパラキ７ ｅ 側のβ−
カルボン酸基へのエステル化やジエステル化反応も多量
に起り、そのためにα−ＡＰＭ収率が低いという欠点が
ある。また、後者の方法はエステル化反応を水の共存下
に行ってα−ＡＰＭの選択率を高めているが、α−ＡＰ
Ｍ単離収率はたかだか５０〜６０％Ｃ対α−Ｌ−アスパ
ルチル−し−フェニルアラニン）であり、収率面で必ず
しも十分とは言えない。この方法を同一反応器で、Ｎ−
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンからα−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニンを
その場で生成させて、つ（・でエステル化してα−ＡＰ
Ｍを製造するには、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチ
ル−し一フェニルアラニンの脱ホルミル化反応がペプチ
ド結合の開裂を抑えるために低レベルの塩酸存在下に実
施せねばならず、しかも、引きつづき行うエステル化反
応がコンパクトな系で行う関係上、少量のメタノール−
水−塩酸系で行わねばならな（・。この場合、原料のＮ
−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−し一７エニルアラ
ニンはこのメタノール量の少ない塩酸水溶液には比較的
難溶であり、しかも溶媒量が少ないので、原料装入後の
反応混合物は泥状化する。したがって、工業的には攪拌
等に種々のトラブルを生じ易く、操作面で問題がある。
近し・状態で実施するために反応に選択性がなく、目的
のエステル化のみならず、アスパラキ７ ｅ 側のβ−
カルボン酸基へのエステル化やジエステル化反応も多量
に起り、そのためにα−ＡＰＭ収率が低いという欠点が
ある。また、後者の方法はエステル化反応を水の共存下
に行ってα−ＡＰＭの選択率を高めているが、α−ＡＰ
Ｍ単離収率はたかだか５０〜６０％Ｃ対α−Ｌ−アスパ
ルチル−し−フェニルアラニン）であり、収率面で必ず
しも十分とは言えない。この方法を同一反応器で、Ｎ−
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンからα−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニンを
その場で生成させて、つ（・でエステル化してα−ＡＰ
Ｍを製造するには、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチ
ル−し一フェニルアラニンの脱ホルミル化反応がペプチ
ド結合の開裂を抑えるために低レベルの塩酸存在下に実
施せねばならず、しかも、引きつづき行うエステル化反
応がコンパクトな系で行う関係上、少量のメタノール−
水−塩酸系で行わねばならな（・。この場合、原料のＮ
−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−し一７エニルアラ
ニンはこのメタノール量の少ない塩酸水溶液には比較的
難溶であり、しかも溶媒量が少ないので、原料装入後の
反応混合物は泥状化する。したがって、工業的には攪拌
等に種々のトラブルを生じ易く、操作面で問題がある。
さらに、この後者の方法ではα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−７二二ルアラニンジメチルエステルハ好マしくない副
生物として、その副生を極力抑制する反応条件の選択が
必要であることが示めされている。
−７二二ルアラニンジメチルエステルハ好マしくない副
生物として、その副生を極力抑制する反応条件の選択が
必要であることが示めされている。
このように前記のα−ＡＰＭの製造方法は中間原料の安
定性、反応操作の点または収率等の点で一長一短があり
、必ずしも満足できる方法ではない。
定性、反応操作の点または収率等の点で一長一短があり
、必ずしも満足できる方法ではない。
（問題点を解決するための手段）
本発明者らは、前記のよりなα−ＡＰＭ製造技術の現状
を踏まえ、さらに工業的に効率の良い製造法につ（・て
、とくに、原料として、化合物の安定性に問題のあるし
一フェニルアラニンメチルエステルを用いず、またこの
化合物を経由することなく製造できるＮ−ホルミル−α
−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニンに着目して
該化合物からのα−ＡＰＭ製造法について鋭意検討した
。その結果、このＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中塩化水素存在下
に処理すると、脱ホルミル化反応とジエステル化反応が
温和な条件下に進行してα−Ｌ−アスパルチル−し一フ
ェニルアラニンジメチルエステルが主生成物として生成
すること、ならびにこの化合物を積極的に製造し、引き
つづいて塩酸中必要に応じてメタノール存在下に加水分
解することにより高収率でα−ＡＰＭが製造できること
を見出し、本発明を完成するに至った。本発明の方法は
、従来、知られていない新規なα−ＡＰＭ製造方法であ
る。
を踏まえ、さらに工業的に効率の良い製造法につ（・て
、とくに、原料として、化合物の安定性に問題のあるし
一フェニルアラニンメチルエステルを用いず、またこの
化合物を経由することなく製造できるＮ−ホルミル−α
−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニンに着目して
該化合物からのα−ＡＰＭ製造法について鋭意検討した
。その結果、このＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中塩化水素存在下
に処理すると、脱ホルミル化反応とジエステル化反応が
温和な条件下に進行してα−Ｌ−アスパルチル−し一フ
ェニルアラニンジメチルエステルが主生成物として生成
すること、ならびにこの化合物を積極的に製造し、引き
つづいて塩酸中必要に応じてメタノール存在下に加水分
解することにより高収率でα−ＡＰＭが製造できること
を見出し、本発明を完成するに至った。本発明の方法は
、従来、知られていない新規なα−ＡＰＭ製造方法であ
る。
本発明の方法に用いられる原料はＮ−ホルミル−α−Ｌ
−７スパルチルーＬ−フェニルアラニ／であり、この化
合物は、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ
−７エニルアラニンとの縮合によって製造できる。例え
ばそれぞれ公知の方法により得られるＮ−ホルミル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンとを、
氷酢酸中８０℃以下の温度で反応させて得ることができ
る（特公昭５５−２６１３３号）。
−７スパルチルーＬ−フェニルアラニ／であり、この化
合物は、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ
−７エニルアラニンとの縮合によって製造できる。例え
ばそれぞれ公知の方法により得られるＮ−ホルミル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンとを、
氷酢酸中８０℃以下の温度で反応させて得ることができ
る（特公昭５５−２６１３３号）。
この縮合反応では、Ｎ−ホルミル−β−Ｌ −７スバル
チルーし一フェニルアラニンが同時に副生ずるが、通常
、この異性体は分離して、原料として用いる。しかしな
がら、必ずしも、高純度のものを用いる必要はなく、前
記異性体が多少混入したものを用いても何ら差し支えな
い。
チルーし一フェニルアラニンが同時に副生ずるが、通常
、この異性体は分離して、原料として用いる。しかしな
がら、必ずしも、高純度のものを用いる必要はなく、前
記異性体が多少混入したものを用いても何ら差し支えな
い。
本発明の方法は、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ −７スパルチ
ルーＬ−フェニルアラニンをメタノール中、塩化水素の
存在下に処理して、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンジメチルエステルを生成する工程とこのα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエス
テルを塩酸中、必要に応じてメタノール存在下に加水分
解してα−ＡＰＭを生成させる工程より成る。
ルーＬ−フェニルアラニンをメタノール中、塩化水素の
存在下に処理して、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンジメチルエステルを生成する工程とこのα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエス
テルを塩酸中、必要に応じてメタノール存在下に加水分
解してα−ＡＰＭを生成させる工程より成る。
先づ第一のＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
７エニルアラニンからα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンジメチルエステルを製造する工程は、塩化
水素を溶解したメタノール溶［中ＫＮ−ホルミルーα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを装入するか
、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−７スバルチルーし一フェニル
アラニンを溶解または懸濁したメタノール溶液中に塩化
水素を導入して反応させる。反応温度および反応時間は
１０〜７０℃、０，５〜５０時間、好ましくは２０〜６
０℃、１〜３０時間である。この反応によって、Ｎ−ホ
ルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
は脱ホルミル化ならびにジエステル化が進行してα−Ｌ
＝アスパルチルーＬ−フェニルアラニンジメチルエステ
ルカ生成スる。
７エニルアラニンからα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンジメチルエステルを製造する工程は、塩化
水素を溶解したメタノール溶［中ＫＮ−ホルミルーα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを装入するか
、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−７スバルチルーし一フェニル
アラニンを溶解または懸濁したメタノール溶液中に塩化
水素を導入して反応させる。反応温度および反応時間は
１０〜７０℃、０，５〜５０時間、好ましくは２０〜６
０℃、１〜３０時間である。この反応によって、Ｎ−ホ
ルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
は脱ホルミル化ならびにジエステル化が進行してα−Ｌ
＝アスパルチルーＬ−フェニルアラニンジメチルエステ
ルカ生成スる。
この反応において、゛メタノールの使用量は原料のＮ−
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−７二二ルアラニ
ンに対して０．５重量倍、好ましくは１重量倍以上であ
る。使用量の上限については特に制限はないが、あまり
過剰に用いると、容積効率が小さく、また、反応後の濃
縮操作に多くのエネルギーを要し好ましくな（・。通常
、２０重量倍以下で使用される。
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−７二二ルアラニ
ンに対して０．５重量倍、好ましくは１重量倍以上であ
る。使用量の上限については特に制限はないが、あまり
過剰に用いると、容積効率が小さく、また、反応後の濃
縮操作に多くのエネルギーを要し好ましくな（・。通常
、２０重量倍以下で使用される。
また、塩化水素の使用量は、原料のＮ−ホルミル−α−
Ｌ−７スバルチルーし一７エニルアラニンに対して０．
８当量以上、好ましくは１当量以上である。使用量の上
限に特に制限はな（・が、あまり過剰に用いることはペ
プチド結合の開裂のおそれが生じるので、通常、５当量
以下で使用される。
Ｌ−７スバルチルーし一７エニルアラニンに対して０．
８当量以上、好ましくは１当量以上である。使用量の上
限に特に制限はな（・が、あまり過剰に用いることはペ
プチド結合の開裂のおそれが生じるので、通常、５当量
以下で使用される。
塩化水素の使用量が０．８当量より少ないと、脱ホルミ
ル化反応ならびにジエステル化反応が十分に起こらない
。
ル化反応ならびにジエステル化反応が十分に起こらない
。
以上のような反応によって、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンがらα−Ｌ−７スバ
ルチルーし一フェニルアラニンジメチルエステルを主生
成物として生成させる。°この生成物は塩酸塩の形態で
メタノールに溶解している。
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンがらα−Ｌ−７スバ
ルチルーし一フェニルアラニンジメチルエステルを主生
成物として生成させる。°この生成物は塩酸塩の形態で
メタノールに溶解している。
次にこの生成したα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンジメチルエステルを塩酸中で加水分解すること
によりα−ＡＰＭを製造する。この加水分解工程はα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ７ｚニルアラニンジメチルエステ
ルを含有する反応生酸液中の溶媒メタノールを留去した
のち、塩酸水溶液を装入して実施される。
アラニンジメチルエステルを塩酸中で加水分解すること
によりα−ＡＰＭを製造する。この加水分解工程はα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ７ｚニルアラニンジメチルエステ
ルを含有する反応生酸液中の溶媒メタノールを留去した
のち、塩酸水溶液を装入して実施される。
α−Ｌ−７スバルチルーし一フェニルアラニノジメチル
エステル生成の反応溶液からの溶媒のメタノールの留去
の方法としては、反応溶液を減圧下に濃縮乾固するか、
または譲縮途中で適当量の水を加えて、引きつづき減圧
下に残存メタノールを留去することによって行われる。
エステル生成の反応溶液からの溶媒のメタノールの留去
の方法としては、反応溶液を減圧下に濃縮乾固するか、
または譲縮途中で適当量の水を加えて、引きつづき減圧
下に残存メタノールを留去することによって行われる。
ここに得られたα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニノジメチルエステル塩酸塩ある（・はこのものの水
溶液に所定量の塩酸を加えて該α〜Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルからα−ＡＰＭ
を製造する。この際、必要に応じて新たにメタノールを
添加してもよ（・。
ラニノジメチルエステル塩酸塩ある（・はこのものの水
溶液に所定量の塩酸を加えて該α〜Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルからα−ＡＰＭ
を製造する。この際、必要に応じて新たにメタノールを
添加してもよ（・。
この加水分解工程で使用する塩酸量は原料のＮ−ホルミ
ル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−７エ二ルアルアラニン
して０．５〜１０モル比、好ましくは１〜５モル比であ
る。また順／濃度としては系内に残存する水を考慮して
［ＨＣ＃／（水＋ＨＣｌ）〕×１００で規定される濃度
として３〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％の遊
離塩酸濃度になるようにする。この範囲に調整すること
によってα−ＡＰＭ塩「俊塩が沈殿として析出し易くな
り、高（・α−ＡＰＭ収率を得ることができる。また、
このα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ／ジメ
チルエステルの塩酸加水分解によるα−ＡＰＭの製造は
、前記のようにメタノールの共存下に実施することもで
きる。この場合、メタノールの使用量としては原料のＮ
−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニン基準で５モル比以下の範囲で使用するのがα−ＡＰ
Ｍの収率の点から好ましい。
ル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−７エ二ルアルアラニン
して０．５〜１０モル比、好ましくは１〜５モル比であ
る。また順／濃度としては系内に残存する水を考慮して
［ＨＣ＃／（水＋ＨＣｌ）〕×１００で規定される濃度
として３〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％の遊
離塩酸濃度になるようにする。この範囲に調整すること
によってα−ＡＰＭ塩「俊塩が沈殿として析出し易くな
り、高（・α−ＡＰＭ収率を得ることができる。また、
このα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ／ジメ
チルエステルの塩酸加水分解によるα−ＡＰＭの製造は
、前記のようにメタノールの共存下に実施することもで
きる。この場合、メタノールの使用量としては原料のＮ
−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニン基準で５モル比以下の範囲で使用するのがα−ＡＰ
Ｍの収率の点から好ましい。
加水分解反応の温度は０〜５０℃、好ましくは１０〜４
０℃である。反応温度が０℃より低いと、加水分解反応
が著しく緩慢となり、反応完結までに著しく長時間を必
要とし、工業的には好ましくなく、また５０℃より高し
・と、α−ＡＰＭ塩酸塩の溶解度が上がり、α−ＡＰＭ
塩酸塩が沈殿として析出しにくく、α−ＡＰＭ収率が低
下すると同時にペプチド結合の開裂等の副反応も生じ易
く、好ましくない。反応時間は１〜７日間でこれによっ
てα−ＡＰＭが高収率に生成する。
０℃である。反応温度が０℃より低いと、加水分解反応
が著しく緩慢となり、反応完結までに著しく長時間を必
要とし、工業的には好ましくなく、また５０℃より高し
・と、α−ＡＰＭ塩酸塩の溶解度が上がり、α−ＡＰＭ
塩酸塩が沈殿として析出しにくく、α−ＡＰＭ収率が低
下すると同時にペプチド結合の開裂等の副反応も生じ易
く、好ましくない。反応時間は１〜７日間でこれによっ
てα−ＡＰＭが高収率に生成する。
α−Ｌ−７スバルチルーし一フェニルアラニンジメチル
エステルの塩酸中での加水分解によって生成したα−Ａ
ＰＭは塩酸塩として系外に析出する。
エステルの塩酸中での加水分解によって生成したα−Ａ
ＰＭは塩酸塩として系外に析出する。
したがって、反応後、α−ＡＰＭを単離するには、反応
混合物を必要に応じて冷却し、Ｐ別することにより、先
づα−ＡＰＭ塩酸塩を単離する。その後このα−ＡＰＭ
塩酸塩を水中、溶解或いは懸濁状態で水酸化ナトリウム
または炭酸ナトリウム等のアルカリでα−ＡＰＭの等電
点（ｐＨ＝４．８）に中和することによって遊離のα−
ＡＰＭを得ることができる。
混合物を必要に応じて冷却し、Ｐ別することにより、先
づα−ＡＰＭ塩酸塩を単離する。その後このα−ＡＰＭ
塩酸塩を水中、溶解或いは懸濁状態で水酸化ナトリウム
または炭酸ナトリウム等のアルカリでα−ＡＰＭの等電
点（ｐＨ＝４．８）に中和することによって遊離のα−
ＡＰＭを得ることができる。
この加水分解反応にお〜・ては目的物であるα−ＡＰＭ
のをまかにα−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニ
ンおよびＮ−Ｌ−（α−アミノ−β−メトキシカルボニ
ルプロピオニル）Ｌフェニルアラニンの副生も起るが、
α−ＡＰＭの塩酸塩が反応系に難溶のものとして沈殿析
出し、しかもエステルの加水分解によってメタノールの
生成モ起り、そのため反応液中のこれらの副生成物の量
は一定レベルを越えることはなく反応系内に溶解してお
り、α−ＡＰＭのみが逐次生成し増加してくる。そして
最終的にα−ＡＰＭの高収率が達成されるものである。
のをまかにα−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニ
ンおよびＮ−Ｌ−（α−アミノ−β−メトキシカルボニ
ルプロピオニル）Ｌフェニルアラニンの副生も起るが、
α−ＡＰＭの塩酸塩が反応系に難溶のものとして沈殿析
出し、しかもエステルの加水分解によってメタノールの
生成モ起り、そのため反応液中のこれらの副生成物の量
は一定レベルを越えることはなく反応系内に溶解してお
り、α−ＡＰＭのみが逐次生成し増加してくる。そして
最終的にα−ＡＰＭの高収率が達成されるものである。
（実施例）
以下、実施例によって本発明の詳細な説明する。
尚、実施例中の高速液体クロマトグラフィーの分析条件
は次の通りである。
は次の通りである。
高速液体クロマトグラフィーでの分析条件カラム：ＹＭ
ＣｐａｃｋＡ−３１２６ｍ罵φＸ１５０ｍ（充填剤：
ＯＤＳ ） 移動相： ０．００５Ｍ／ｌヘプタンスルホン酸ナトリ
ウム水溶液：メタノール−６５：３５ （体積比） （リン酸でｐＨ＝２．５に調整） 流量：１ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：紫外分光光度計 実施例１ 塩化水素５．５１を溶解したメタノール溶、Ｉ２ｓ。
ＣｐａｃｋＡ−３１２６ｍ罵φＸ１５０ｍ（充填剤：
ＯＤＳ ） 移動相： ０．００５Ｍ／ｌヘプタンスルホン酸ナトリ
ウム水溶液：メタノール−６５：３５ （体積比） （リン酸でｐＨ＝２．５に調整） 流量：１ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：紫外分光光度計 実施例１ 塩化水素５．５１を溶解したメタノール溶、Ｉ２ｓ。
ｍｌ中ＫＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル、−Ｌ−
フェニルアラニン３０．８ ｙ−（０，１モル）ヲ加エ
テ溶解し室温で２００時間反応せた。反応溶液の一部を
とり高速液体クロマトグラフィーにて分析の結果α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステ
ルの生成率は１００％であった。
フェニルアラニン３０．８ ｙ−（０，１モル）ヲ加エ
テ溶解し室温で２００時間反応せた。反応溶液の一部を
とり高速液体クロマトグラフィーにて分析の結果α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステ
ルの生成率は１００％であった。
反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。この残有に水１６．
７Ｐ及び３５％塩酸１２．５Ｐを加え２０〜２５°Ｃで
４日間反応させた。その後、反応混合物を０〜５℃に冷
却し３時間かきまぜたのち析出して（・るα−ＡＰＭ塩
酸塩を戸別し、１規定の冷塩酸で洗浄した。α−ＡＰＭ
塩酸塩の湿ケーキ収量３６．２？、高速液体クロマトグ
ラフィーでの分析の結果、α−ＡＰＭ含有量（遊離換算
）は２２．ＩＰ（収率７５．２％／Ｎ−ホルミルーα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンノであった。
７Ｐ及び３５％塩酸１２．５Ｐを加え２０〜２５°Ｃで
４日間反応させた。その後、反応混合物を０〜５℃に冷
却し３時間かきまぜたのち析出して（・るα−ＡＰＭ塩
酸塩を戸別し、１規定の冷塩酸で洗浄した。α−ＡＰＭ
塩酸塩の湿ケーキ収量３６．２？、高速液体クロマトグ
ラフィーでの分析の結果、α−ＡＰＭ含有量（遊離換算
）は２２．ＩＰ（収率７５．２％／Ｎ−ホルミルーα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンノであった。
このα−ＡＰＭ塩酸塩の湿ケーキを水２２０ 、ｎｌに
懸濁し１０％水酸化ナトリウムで中和した（ｐＨ−４，
８）。０〜５℃に冷却し、析出した遊離のα−ＡＰＭを
戸別し、冷水で洗浄後真空乾燥した。α−ＡＰＭ収１１
２０．３７、収率６９０％Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アス
ノ４ルチルーし−フェニルアラニン〔α〕賃＝＋ １５
．９’ （Ｃ二４．１５規定ギ酸） 高速液体クロマトグラフィーでの分析結果はα−ＡＰＭ
Ｏ外に不純物は認められなかった。
懸濁し１０％水酸化ナトリウムで中和した（ｐＨ−４，
８）。０〜５℃に冷却し、析出した遊離のα−ＡＰＭを
戸別し、冷水で洗浄後真空乾燥した。α−ＡＰＭ収１１
２０．３７、収率６９０％Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アス
ノ４ルチルーし−フェニルアラニン〔α〕賃＝＋ １５
．９’ （Ｃ二４．１５規定ギ酸） 高速液体クロマトグラフィーでの分析結果はα−ＡＰＭ
Ｏ外に不純物は認められなかった。
実施例２
メタノール９ＱｍＪに塩化水素ガス４．４Ｆを溶解し、
この溶液中にＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニン３０．８７ （０，１モル）を加え
、４０〜４５°Ｃで４時間反応させた。反応ｉｔ高速液
体クロマトグラフィーにて分析の結果、α−Ｌ−７スハ
ルチルーＬ−フェニルアラニンジメチルエステルの生成
率は９５％であった。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した
。次にこの残有に水２８７ｚ及び濃塩酸２０．９？を加
えて溶解し３０°Ｃで反応を行った。反応開始２時間後
にα−ＡＰＭ塩酸塩の種結晶を添加しさらに２日間同温
度で反応を行った。その後、反応混合物を０〜５°Ｃに
冷却し同温度で２時間かきまぜたのち、析出して℃・る
α−ＡＰＭ塩酸塩の沈殿を戸別し５℃以下に冷却された
５％塩酸水溶液で洗浄することによりα−ＡＰＭ塩酸塩
の湿ケーキ４５．１５’を得た。このものを高速液体ク
ロマトグラフィーで分析の結果、α−ＡＰＭ含有量（遊
離換算）は２４．１ ｙ−（収率８２．１％／Ｎ −ホ
ルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
）であった。このα−ＡＰＭ塩酸塩の湿ケーキを水２５
０ ｍｌに加えて加温溶解し２０％炭酸ナトリウム水溶
液でｐＨ＝４．８に中和し５℃に冷却して析出した遊離
のα−ＡＰＭを戸別し冷水で洗浄後真空乾燥した。α−
ＡＰＭ収量２２．０ξ収率７４．８％／Ｎ−ホルミルー
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン〔α’］
” ＝＋ １５．８°（Ｃ−４，１５規定ギ酸） 実施例３ 実施例２にお（・てα−Ｌ−アスパルチル−し一フェニ
ルアラニンジメチルエステルの加水分解の温度時間を２
０℃４日間とする以外は実施例２と全く同様に反応を行
うことによって収率８１８８％／Ｎ−ホルミル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンでα−ＡＰＭ塩
酸塩を得た。中和後の遊離α−ＡＰＭ）収量は２ｔＢ（
収率７３５％／Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−
し−フェニルアラニン）であった。
この溶液中にＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニン３０．８７ （０，１モル）を加え
、４０〜４５°Ｃで４時間反応させた。反応ｉｔ高速液
体クロマトグラフィーにて分析の結果、α−Ｌ−７スハ
ルチルーＬ−フェニルアラニンジメチルエステルの生成
率は９５％であった。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した
。次にこの残有に水２８７ｚ及び濃塩酸２０．９？を加
えて溶解し３０°Ｃで反応を行った。反応開始２時間後
にα−ＡＰＭ塩酸塩の種結晶を添加しさらに２日間同温
度で反応を行った。その後、反応混合物を０〜５°Ｃに
冷却し同温度で２時間かきまぜたのち、析出して℃・る
α−ＡＰＭ塩酸塩の沈殿を戸別し５℃以下に冷却された
５％塩酸水溶液で洗浄することによりα−ＡＰＭ塩酸塩
の湿ケーキ４５．１５’を得た。このものを高速液体ク
ロマトグラフィーで分析の結果、α−ＡＰＭ含有量（遊
離換算）は２４．１ ｙ−（収率８２．１％／Ｎ −ホ
ルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
）であった。このα−ＡＰＭ塩酸塩の湿ケーキを水２５
０ ｍｌに加えて加温溶解し２０％炭酸ナトリウム水溶
液でｐＨ＝４．８に中和し５℃に冷却して析出した遊離
のα−ＡＰＭを戸別し冷水で洗浄後真空乾燥した。α−
ＡＰＭ収量２２．０ξ収率７４．８％／Ｎ−ホルミルー
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン〔α’］
” ＝＋ １５．８°（Ｃ−４，１５規定ギ酸） 実施例３ 実施例２にお（・てα−Ｌ−アスパルチル−し一フェニ
ルアラニンジメチルエステルの加水分解の温度時間を２
０℃４日間とする以外は実施例２と全く同様に反応を行
うことによって収率８１８８％／Ｎ−ホルミル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンでα−ＡＰＭ塩
酸塩を得た。中和後の遊離α−ＡＰＭ）収量は２ｔＢ（
収率７３５％／Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−
し−フェニルアラニン）であった。
実施例４〜８
Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−７エニルア
ラニン３０．８％ （０，１モル）を用（・て実施例２
と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンジメチルエステルとし、得られた反応溶液を減圧下
に濃縮乾固した。この残有に塩酸及び場合によってメタ
ノールを添加して、それらの量を変えてα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルを加水
分解してα−ＡＰＭの製造を行った結果を表−１に示す
。
ラニン３０．８％ （０，１モル）を用（・て実施例２
と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンジメチルエステルとし、得られた反応溶液を減圧下
に濃縮乾固した。この残有に塩酸及び場合によってメタ
ノールを添加して、それらの量を変えてα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルを加水
分解してα−ＡＰＭの製造を行った結果を表−１に示す
。
尚、α−ＡＰＭ塩酸塩の単離は反応後０〜５℃に冷却し
て戸別、そして冷１規定塩酸で洗浄することによった。
て戸別、そして冷１規定塩酸で洗浄することによった。
また、遊離α−ＡＰＭはα−ＡＰＭ塩酸塩を水に溶解ま
たはけんだ（し２０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、
０〜５℃に冷却後、戸別、冷水洗浄し、真空乾燥するこ
とによって得た。
たはけんだ（し２０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、
０〜５℃に冷却後、戸別、冷水洗浄し、真空乾燥するこ
とによって得た。
実施例９
メタノール’ＨＯＩｒｒｌ中に塩化水素ガス２７．２！
？を溶解した。この溶液中にＮ−ホルミル−β−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを５％含有ス６Ｎ−
ホルミルーα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ン１３５．５ Ｐ （０，４４モル）を塀え４５〜５０
℃で４時間反応させた。反応溶液を高速液体クロマトグ
ラフィーで分析の結果α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンの生成は９５％以上であった。反応溶液を
減圧下に濃縮液の重量がおよそ２００５’になるまで濃
縮した。次に水１５０１を加えＪび減圧下に濃縮液の重
量が２００１になるまで濃縮し、溶媒のメタノールを留
去した。次にメタノール１４．１７、水４４１及び３５
％塩酸９２．０％を加え、さらにα−ＡＰＭ塩酸塩の種
結晶を添加し３０°Ｃで３日間反応させた。その後反応
混合物を０〜５℃で３時間かきまぜたのち、析出して（
・るα−ＡＰＭ塩酸塩をＰ別し、５℃以下に冷却された
１規定塩酸で洗浄することによりα−ＡＰＭ塩酸塩の湿
ケーキ１７０．６ｙ−を得た。高速液体クロマトグラフ
ィー分析の結果、α−ＡＰＭ含有量（遊離換算）は１０
２ Ｐ （収率８３．０％／Ｎ−ホルミルーα−Ｌ−７
スバルチルーし一フェニルアラニン）であった。このα
−ＡＰＭ塩酸塩を水１１にケンダクさせ２０〜２５℃で
１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４，８に中和した
。０〜５℃に冷却しｒ過、冷水洗浄後、真空乾燥するこ
とにより遊離α−ＡＰＭ ９２．５ Ｐ （収率７５．
３％／Ｎ−ホルミルーα−Ｌ−７スバルチルーし一フェ
ニルアラニン）ヲ得た。〔α） ＝１６．１°（Ｃ＝
４．１５規定ギ酸）（発明の効果） 本発明の方法によるα−ＡＰＭ製造方法は、次のような
利点を有する。すなわち、１）原料のＮ−ホルミル−α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルを アラニンはＬ−フェニルアラニン／使用するものであり
、安定性の問題があるし一フェニルアラ二つ ンメチルエステルＸ使用を回避でき、さらに工程１が簡
略化できる、２） Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−７スパル
チルーＬ−フェニルアラニン脱ホルミル化ならびにジエ
ステル化反応はこれらをメタノールに溶解して反応させ
るので反応操作性に曖れ、例えば攪拌等のトラブルがな
い、３）α−ＡＰＭが高収率で得られる等の利点を有す
る。このように、本発明の方法はα−Ｌ−アスパルチル
−し一フェニルアラニンメチルエステルの製造方法とし
て工業的意義が大きいものである。
？を溶解した。この溶液中にＮ−ホルミル−β−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを５％含有ス６Ｎ−
ホルミルーα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ン１３５．５ Ｐ （０，４４モル）を塀え４５〜５０
℃で４時間反応させた。反応溶液を高速液体クロマトグ
ラフィーで分析の結果α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンの生成は９５％以上であった。反応溶液を
減圧下に濃縮液の重量がおよそ２００５’になるまで濃
縮した。次に水１５０１を加えＪび減圧下に濃縮液の重
量が２００１になるまで濃縮し、溶媒のメタノールを留
去した。次にメタノール１４．１７、水４４１及び３５
％塩酸９２．０％を加え、さらにα−ＡＰＭ塩酸塩の種
結晶を添加し３０°Ｃで３日間反応させた。その後反応
混合物を０〜５℃で３時間かきまぜたのち、析出して（
・るα−ＡＰＭ塩酸塩をＰ別し、５℃以下に冷却された
１規定塩酸で洗浄することによりα−ＡＰＭ塩酸塩の湿
ケーキ１７０．６ｙ−を得た。高速液体クロマトグラフ
ィー分析の結果、α−ＡＰＭ含有量（遊離換算）は１０
２ Ｐ （収率８３．０％／Ｎ−ホルミルーα−Ｌ−７
スバルチルーし一フェニルアラニン）であった。このα
−ＡＰＭ塩酸塩を水１１にケンダクさせ２０〜２５℃で
１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４，８に中和した
。０〜５℃に冷却しｒ過、冷水洗浄後、真空乾燥するこ
とにより遊離α−ＡＰＭ ９２．５ Ｐ （収率７５．
３％／Ｎ−ホルミルーα−Ｌ−７スバルチルーし一フェ
ニルアラニン）ヲ得た。〔α） ＝１６．１°（Ｃ＝
４．１５規定ギ酸）（発明の効果） 本発明の方法によるα−ＡＰＭ製造方法は、次のような
利点を有する。すなわち、１）原料のＮ−ホルミル−α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルを アラニンはＬ−フェニルアラニン／使用するものであり
、安定性の問題があるし一フェニルアラ二つ ンメチルエステルＸ使用を回避でき、さらに工程１が簡
略化できる、２） Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−７スパル
チルーＬ−フェニルアラニン脱ホルミル化ならびにジエ
ステル化反応はこれらをメタノールに溶解して反応させ
るので反応操作性に曖れ、例えば攪拌等のトラブルがな
い、３）α−ＡＰＭが高収率で得られる等の利点を有す
る。このように、本発明の方法はα−Ｌ−アスパルチル
−し一フェニルアラニンメチルエステルの製造方法とし
て工業的意義が大きいものである。
Claims (1)
- １）Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンをメタノ−ル中塩化水素存在下に処理してα
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエ
ステルを主生成物として生成させたのち、このα−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステル
を塩酸中、必要に応じてメタノール存在下に加水分解す
ることを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルの製造法
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59273701A JPS61152698A (ja) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| CA000498219A CA1277098C (en) | 1984-12-27 | 1985-12-20 | Preparation process of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| ES550282A ES8703487A1 (es) | 1984-12-27 | 1985-12-20 | Procedimiento para la preparacion de a-l-aspartil-l-fenila- lanina metil ester |
| EP85309481A EP0187530A3 (en) | 1984-12-27 | 1985-12-24 | Process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| BR8506513A BR8506513A (pt) | 1984-12-27 | 1985-12-26 | Processo para preparar alfa-l-aspartil-l-fenilalanina metil ester |
| KR1019850009883A KR890005064B1 (ko) | 1984-12-27 | 1985-12-27 | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법 |
| US07/171,134 US4801732A (en) | 1984-12-27 | 1988-03-22 | Preparation process of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59273701A JPS61152698A (ja) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61152698A true JPS61152698A (ja) | 1986-07-11 |
Family
ID=17531347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59273701A Pending JPS61152698A (ja) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61152698A (ja) |
-
1984
- 1984-12-27 JP JP59273701A patent/JPS61152698A/ja active Pending
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