JPS61134372A - 新規なインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なインドール誘導体、その製造方法、アセ
メタシン（αｃｇｍｇｔａａｉｓ　）を製造する丸めの
その使用及び薬剤としてのその使用に関する。

インドール誘導体、１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メｆルイン）”　−／Ｉ／　−３−ア
セトキシ−アセテートテトラヒドロピラニルエステル及
び対応するフラニルエステル（いわゆるアセメタシンテ
トラヒドロピラニルエステル及びフラニルエステル）は
ヨークツノ４ｆＦ許第０．０８ス６５５号によシ既知の
ものである。同様な化合物がヨーロッパ特許第０．０８
＆２５２号及び同第α０８７，６５７号に記載されてい
る。

今回、本発明において式 式中、Ｒ１及びＲ３は同一もしくは相異なるものであり
、水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ３は水素、低級アルキルまたはハロゲノを表わし、 Ｒ４及びＲ６は同一もしくは相異なるものであシ、水素
、低級アルキルまたは随時置換されていてもよいアリー
ルを表わし、そしてＲ４及びＲ５１Ｉｉまた低級アルケ
ニルを表わすこともでき、そして Ｒ１及びＲ６は式 ％式％ のアルキレン架橋によって結合することができ、ここで ？＆は数０または１を表わす、 の新規なインドール誘導体が見出された。

新規なインドール誘導体は１−（ｐ−クロロペンツル）
−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトキ
シ酢酸アリルエステル（アセメタシンアリルエステル）
である。

これらのものはアセメタシンを製造する際に殊に有利に
用いることができる。アセメタシンアリルエステル自体
が重！ｌ！々薬理学的作用を有している。

本発明の範囲内において、一般に低級アルキルは炭素原
子１〜約６個を有する直鎖状または分校鎖状炭化水素基
を表わす。例として次の低級アルキル基を挙げることが
できるエステル、エチル、プロピル、イソプロピル、エ
チル、インブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシル
及ヒイソヘキシル。殊に好ましい低級アルキル基はメチ
ル及びエチルである。

本発明の範囲内において、一般に低級アルケニルは炭素
原子２〜約６個及び好ましくは１個の二重結合を有する
不飽和の直鎖状または分校鎖状炭化水素基を表わす。例
として次の低級アルケニル基を挙げることができる：ビ
ニル、アリル、ブドー２−エニル及ヒベントー２−エニ
ル。

本発明の範囲内において、一般にハロゲンはフッ素、塩
素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素を表わす。

本発明の範囲内において、一般にアリールは炭素原子６
〜１２個を有する芳香族炭化水素基を表わす。例として
次のアリール基を挙げることがでキル：フェニル、ビフ
ェニル、ナフチル及びベンジル。好ましいアリール基は
フェニルである。

アリール基は随時置換されていてもよい。この場合、一
般にアリール基は１〜５個、好ましくは１個または２個
の基で置換される。

可能な基として、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素
もしくはヨウ素、好ましくは塩素、または低級アルキル
（Ｃ１〜約０６）、好ましくはメチル及びエチルを挙げ
ることができる。

基Ｒ２及びＲ５がアルキレン架橋によって結合している
場合、シクロインテニルまたはシクロヘキセニル環を形
成する。

式 式中、Ｒ１′及びＲ２′は同一もしくは相異なるもので
あり、水素、メチルまたはエチルを表わし、 Ｒ３／は水素、メ・チル、エチルまたは塩素を表わし、 Ｈ４／及びＲｓ′は同一もしくは相異なるものであり、
水素、メチル、エチル、フェニル、ベンシル、トリルま
＆は４−クロロフェニルを表わし、そして Ｈｇ　／及びＲ１′は基 −ＣＭ、　−ＣＭ、　−ＣＨ，− によって結合することができる、 のインドール酵導体が好ましい。

更に詳細には、次のアセメタシンアリルエステルを挙げ
ることができる：アセメタシンメタリルエステル、アセ
メタシンシンナミルエステル、アセメタシン−２−クロ
ロアリルエステル、アセメタシンクロチルエステル、ア
セメタシンｐ−クロロシンナミルエステル、アセメタシ
ンシクロへキセニルエステル及びアセメタシンヘキサソ
エニルエステル。

アセメタシンアリルエステルが殊に好ましい。

また、本発明において式 式中、Ｘは水素またはアンモニウムもしくはホスホニウ
ム塩を表わす、 のインドールカルボン酸の塩を溶媒の存在下において−
６０乃至＋１１０℃の温度で式 式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり
、水素または低級アルキルを表わし、 Ｒａは水素、低級アルキルまたはハロゲノを表わし、 Ｒ４及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり、水素
、低級アルキルまたは随時置換されていてもよいアリー
ルを表わし、セしてＲ４及びＲＩはまた低級プルヶニル
を表わすこともでき、そして Ｒ１及びＲ１は式 Ｃ巧−ＣＨ１＋Ｃ馬へ のアルキレン架橋によって結合することができ、ここで 舅は数０または１を表わし、そして Ｒｅはハロゲノを表わす） のハロ酢酸アリルエステルと反応させることを特徴とす
る新規なインドール防導体の製造方法が見出された。

本発明に二る方法は次の反応式によって表わすことがで
きる： 本発明による方法に用いるインドールカルボン酸のアン
モニウム及びホスホニウム塩はそれ自体既知のものであ
る〔アルツナイミツテル７オルシｚング（Ａｒｚｎｇｉ
ｍｉｔｔａｌ　ｆｏｒｓｃｈｓｔｓｇ　）　３　（１。

１３１４（１９８０）］。

アンモニウムまたはホスホニウム基として、式Ｙ１〜Ｙ
′は同一もしくは相異なるものであり、水素、アルキル
、シクロアルキルまたはアリールを表わす、 の基を挙げることができる。

ここでアルキルは、本発明に従えば、炭素原子１〜約１
２個を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を表わす
。例として次のアルキル基を挙げることができる：メチ
ル、エチル、プロピル、イングロビル、ブチル、イソグ
チル、ペンチル、インペンチル、ヘキシル及ヒイノヘキ
シル。

アリールは、本発明に従えば、炭素原子６〜１２個を有
する芳香族炭化水素基を表わす。例とシテフエ二ル、ビ
フェニル、ベンジル及びナフチルを挙げることができる
。

シクロヘキシルは、本発明に従えば、炭素原子４〜８個
、好ましくは５個または６個を有する環式炭化水素基を
表わす。例として次のシクロアルキル基を挙げることが
できるニジクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロペンチル及びシクロオクチル。

メチル、エチル、フェニル及びベンツル基による第三ま
たは第四級アンモニウム塩が殊に好ましい。

本発明による方法に対する戸口酢酸アリルエステルはそ
れ自体既知のものであり〔ツヤ−ナル・オツ・ポリマー
・サイエンス（Ｊ、　ｐｏｌｙｍｔｔｒ。

Ｓｃｉ、　）　３．２７．８　（１９４８）、ケミカル
・アブストラクトｌ、、（、）２６３２（１９４９）］
、例えば八クロ酸及びアリルアルコールの反応、或いは
塩基、例えばアニＩＪンの存在下においてクロロアセチ
ルクロライドまたはブロモアセチルブロマイド及びアリ
ルアルコールから製造することができる。例として次の
戸口酢酸アリルエステルを挙げることができる：クロロ
酢酸アリル、クロロ酢酸１−シンナミル、クロロ酢酸α
−メタリル、ブロモ酢酸アリレ、ブロモ酢酸α−メタリ
ル、クロロ酢酸シクロヘキシル、クロロ酢酸α−クロロ
アリル、クロロ酢酸ｐ−クロロシンナミル、クロロ酢酸
ヘキサソエニル及びクロロ酢酸クロチル。

本発明による方法に対する好ましい戸口酢酸アリルエス
テルはクロロ酢酸アリル、クロロ酢酸α−メタリル及び
クロロ酢酸シンナミルである。

本発明による方法は一般に一３０℃乃至＋１１０℃、好
ましくは０乃至５０℃の温度範囲で行われる。

本発明による方法は一般に常圧下で行われる。

しかしながら、また減圧下または昇圧下で、例えば１〜
６バールの圧力範囲で行うことができる。

本発明による方法に対する溶媒は一般に不活性有機溶媒
である。有極性の非プロトン性溶媒、例えばクロロホル
ム、塩化メチレン、ツメチルホルムアミド、ヘキナメチ
ルホスホルトリアミド及びホルムアミドが好ましい。

本発明による方法の好ましい具体例においては、反応を
２相反応において行う。このために、第二相を構成する
水と共に液−液２相系、或いは結晶相としてインドール
カルボン酸ま九はその塩による固−液２相系において処
理を行うことができる。

かかる反応に対して殊に好ましい有機溶媒はトルエン、
塩化メチレン、酢酸エチル、クロロホルム、アセトン及
びメチルイソツチルケトンである。

２相系において本発明による方法を行う際に、一般に相
関移動触媒を用いる。

本発明による方法に対する相関移動触媒は弐式中　ｙｔ
〜Ｙ４は上記の意味を有し、そして 陰イオンは無機酸または有機酸基である、の化合物であ
ることができる。

陰イオンは例えばハライド、好ましくはクロライド及び
ブロマイド、スルフェート並びにビスルフエートまたは
アセテートであることができる。

好ましいものとして次の相間移動触媒を挙げることがで
きる：ペンツルトリエチルアンモニウムクロライド、テ
トラグチルアンモニウムブロマイド、テトラｔチルアン
モニウムビスルフエート、メチルトリオクチルアンモニ
ウムクロライド、テトラツチルホスホニウムプロマイド
及び、ヘキサデシルトリッチルホスホニウムプロマイド
。

一般に相間移動触媒はインドールカルボン酸を基準にし
て、Ｑ、０５〜２０モル％、好ましくは１〜１０モル％
の量で用いる。

遊離インドールカルボン酸を用いる場合、本発明による
方法は好ましくは塩基の存在下において行われる。塩基
として、アルカリ金１４（好ましくはナトリウム及びカ
リウム）及びアルカリ土類金属（好ましくはマグネシウ
ム及びカルシウム）水酸化物及び炭酸塩を挙げることが
できる。一般にこの塩基をインドールカルボン酸１モル
当り１〜２０モル、好ましくは１．０５〜１０モルの責
で用いる。

本発明による方法は例えば次の如くして行うことができ
る：反応体を選んだ反応媒質中にて木発明による温度で
反応させる。反応終了後、混合物をそれ自体公知の方法
で処理する。

一般に処理は、水溶性成分を水で洗浄して分離し、濾過
し、有機相を乾燥し、そして適当ならば二酸化ケイ素上
でクロマトグラフィーにかけることによって行われる。

本発明によるアセメタシンアリルエステルはアセメタシ
ンを製造する際に用いることができる。

アセメタシ／は抗炎症特性を有する既知の活性物質であ
る（　Ａｒｚｎａｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒａｃｈｗｎｃｔ
　　３０．１５１４（１９８０）］。

アセメタシンアリルエステルからアセメタシンの製造は
、該アセメタシンアリルエステルをホスフィンーパラソ
ウム（０）−錯体及び求核性物質の存在下において１０
〜１５０℃の温度範囲で反応させることを特命とする。

本発明による方法に対するホスフインーノラゾウム（Ｏ
）−錯体は例えばテトラキス−（トリアリールホスフィ
ン）−ノ＃９ソウム（Ｏ）−錯体、例えば化合物 であり、鋏フェニル基は他の基、例えば１個または２個
のメチルまたはエチル基で置換されていてもよい。

本発明による方法に対する求核性物質は例えば第一アミ
ン、第二アミンまたは陰イオンＣ−Ｈ−酸化合物である
。第−及び第二アミンの例は弐式中　Ｂ’ｒ及びＲａは
同一もしくは相異なるものであり、低級アルキル、アリ
ール、シクロアルキル及び低級アルケニルを表わし、Ｒ
７及びＲ１は随時窒素、酸素または硫黄へテロ原子を含
んでいてもよいアルキレン架橋によって結合することが
でき、そしてまたＲ？及びＲｓは水素を表わすこともで
きる、 の化合物である。

低級アルキル、アリール、シクロアルキル及び低級アル
ケニル基は上記の意味の範囲に準じる。

Ｒ？及びＢａが架橋によって結合する場合、５−員また
は６−員環を形成する。アルキレン員に加えて、該環は
１個または２個の同一もしくは相異なるヘテロ原子を含
むことができる。

Ｃ−Ｈ−酸化合物は例えば式 式中、Ｒ９及びＢｌｏは同一もしくは相異なるものであ
シ、ニトリル、アセチル、ベンゾイルまたはアルコキシ
−（Ｃ，〜Ｃ１）−カルボニルを表わし、そして随時基 によって結合していてもよい、 の化合物である。

本発明による方法に対してノ々ラゾウム錯体を触媒量で
用いる。一般にパラジウム錯体を、アセメタシンアリル
エステルを基準にして、α１〜１０モル％の量で用いる
。

テトツキスートリ７エールホスフィンーノ４２ソウムを
用いる場合、反応は溶媒として不活性有機溶媒を用いて
、均一相中で行われ、テトラヒドロフラン、１，４−ジ
オキサン、ソエチルエーテル、トルエン、クロロホルム
及び塩化メチレンが好ましい溶媒である。アリル保膜基
の開裂に対してその場で生成させたホスフィン−／臂う
ノウム（０）−錯体の使用はまた本発明の一主題である
。この目的の丸めに、木炭に担持させたノ々ラジウム（
α５〜５％）の普通の水素添加触媒が用いられ、トリア
リールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの４
〜５モル量（ノセラジウム基準）の添加によって、／ｆ
ラソウム（０）−錯体をその場で生成させる。この方法
の利点は簡単な濾過によって貴金属の回収が簡単なこと
である。

アセメタシンアリルエステルからアセメタシンの製造は
例えば次の如くして行うことができる：読アリルエステ
ル、パラソウム／木炭及びトリフェニルホスフィンをま
ず不活性溶媒、例えばトルエン中に導入し、そしてピペ
リシンを滴下する。

この混合物を昇温下で、開裂が完了するまで、数時間攪
拌する。次に触媒をＦ別し、普通の方法においてＦ液か
らアセメタシンを単離する。

不発１ｆｆｉＫより、アセメタシンをアセメタシンアリ
ルエステルを介して高収率及び高純度で製造し得ること
は殊に驚くべきことであり、その理由は、保護基の開裂
において通常用いられるような酸またはアルカリ性加水
分解を行わないためである〔例えばティー・ダプリュ・
グリ−ｙ　（Ｔ、　Ｗ。

Ｇｒｅｅｎ）、「有機合成における保瞳基」（Ｐｒｏ−
ｔｇｃｔｉｖｇ　　Ｇｒａｓｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）、Ｆｆ’１１ｇ１１
．　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、　　１９８１参照〕。アリル
エステルのみがこの条件下で開裂され、一方、活性化さ
れたメチルエステル構造は影響されない。

本発明によるアセメタシンアリルエステルはすぐれた薬
理学的作用を有する。炎症状態の疾患を防除する際及び
リウマチタイグの疾患を防除する際に本発明によるアセ
メタシンアリルエステルの使用、並びに消炎剤としての
使用が好ましい。

かくして、既知の薬理学的炎症モデル、即ち、ラットの
足カオリン浮腫を用いて（Ｚｌｇａｓ。

ｇｚｐ、　Ｍｔｔｄ、　）　１３１．４０７（１９５９
）、薬学において用いられる炎症抑制剤に対応する且つ
成る場合にはこれを越える結果が得られた。また、消炎
活性の尺度・となる血清蛋白質のスルフヒドリル基活性
増加において〔バイオケミカル・ファーマコロヅイ（Ｂ
ｉｏｃｈｇｔｎ、　ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　）上玉、
１１５（１９６７）］、本発明による化合物の大部分が
比較物質として用いたフルフェナム酸に対して顕著にす
ぐれていた。

本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性化
合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明
における活性化合物からなる製薬学的調製物、並びに該
調製物の類造方法が含まれる。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及び種々の配合補助
剤であることを理解されたい。

好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カグ゛セル剤
、丸部、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液を挙げるこ
とができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸部及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えハ殿粉、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び
無水ケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセ
ルロース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセリン、
（力崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナト
リウム、（ｅ）溶解遅延剤例えば・９ラフイン、ｃ７１
再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ
）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリンモノ
ステアレート、（ｈ吸収剤、例えばカオリン及びベント
ナイト、並びに（ｉ）Ｒ滑剤、例えばタルク、ステアリ
ン酸カルシクム、ステアリン酸マグネシウム及び固体の
ポリエチレングリコール、或いは（α）〜（（）Ｋ示し
た物質の混合物と共に活性化合物の１種または複数株を
含ませることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸部及び粒剤には、随時不
透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与えることができ、
またこれらのものは活性化合物の１種ま九は複数種のみ
を或いは腸管の成る部分で、場合によっては長時間にわ
たって放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びロウで
ある。

また活性化合物の１１！１または複数種を場合によって
は１種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプ
セル状につくることができる。

坐薬には、活性化合物の１ａ［または複数種に加えて、
普通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレ
ングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エス
テル（例えばＣ１６−脂肪酸によるＣ３４−アルコール
）、またはこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イングロビルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息
香酸ペンツル、プロピレングリコール、１，３−ブチレ
ングリコール、ツメチルホルムアミド、油、特に綿実油
、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ
油及ヒコマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
コール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１８または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはグロビルアルコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びンルビタンエ
ステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム
、ベントナイト、寒）゛及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の約（Ｊ、１〜９９５重量％、好ましくは約
０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

ま九、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数′ＰｉＡｔ−賦
形剤の１ａｌたけ複数棟と混合することによって製造さ
れる。

また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び／または治療のために医
薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１８
１またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれ
る。

活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは経口的に投
与することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１ｆａまたは複
数種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計的
α１〜２００■／ｋｐ体重、好ましくはα５〜１０豐／
に９体重の量を投与することが有利であることがわかっ
た。個々の投与物は好ましくはα１〜２０η／′ＫＩ！
体重の量において活性化合物またはその複数種を含有す
る。しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があ
ることもあり、殊にそのことは処置を受ける患者の種類
及び体重並びに障害の性質及び重さに依存する。

実施例１ ｌ−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−３−インドール−アセトキシ酢酸アリル（アセメ
タシンアリルエステル） アセトン１４０ｄ中のインドメタシン２５ｆ１炭酸カリ
クム１０ｆ及びペンツルトリエチルアンモニウムクロラ
イド１．Ｏｆを５０〜６０’Ｃで３゜分間攪拌した。次
にクロロ酢酸アリル１０、１ｔを５分間にわたって滴下
した。この混合物を４０’Ｃで、反応が終了するまで（
薄層クロマドグ２フイーによってチェック；約３時間）
攪拌した。混合物を熱時濾過し、Ｆ液を真空下で蒸発さ
せ、残渣をエーテル（約９０１Ｒｔ）Ｋ採り入れ、そし
て石油エーテル（沸点４０〜６０℃）（約３ｏ−）と混
合した。この混合物を一１０℃で一夜放置し、次に生成
物をＦ別し、真空下で乾燥した。

収量：ｚａｏｒ’＞理論量Ｏ８７，７％；融点５９〜６
１℃。

元素分析：　Ｃ，、ＨｔＩＣｌＮＯ８（４５５，５）に
対する計Ｘ値：（’：６３，２　　Ｂ：４．８　　＃：
ＸＩ　　Ｃｔ”、７．８実測値＝　　６５１　　　４．
９　　　３．１　　　７．６実施例２ ｌ−（４−りａｏベノゾイル）−５−メｌｌシー２−メ
チルー３−インドール−アセトキシ酢酸シインドメタシ
ン１０ｆ１炭酸カリウム４ｆ、ペンツルトリエチルアン
モニウムクロライドα３を及びアセトン５０ｆを５０〜
６０℃で３０分間攪拌した。クロロ酢酸シ／ナミル６．
５２ｆの添加後、攪拌を４０℃で３〜４時間続けた（薄
層クロ１トゲラフイーによってチェック）。−過し、そ
して溶媒を留去した後、残渣をまずエーテル／石油エー
テル、次にア七トン／水から再結晶した。

収量：ａ６ｒ’＞理論量の５８％；融点８９〜９１℃。

元素分析：Ｃ８゜Ｈ，、Ｃ１Ｎ０．　（５５２，０）に
対する計算値：Ｃ６７，７Ｈ４，９ＮＺ、ｂ　　Ｃ１０
，６実測値：　　６７．８　　４．９　　　’２．６　
　　６．７実施例３ ｌ−（４−クロロベンゾイル）　−５−，１’　）＃−
／−２−メチルー３−インドール−アセトキシ酢酸メタ
リル（アセメタシンメタリルエステル）インドメタシン
１０ｆ１炭酸カリウム４．Ｏｆ。

ペンツルトリエチルアンモニウム０．４２及びアセトン
６０ｗｔを５６℃で５０分間攪拌した。クロロ酢酸メタ
リルの添加後、攪拌を４０℃で３時間続けた（薄層クロ
マトグラフィーによってチェック）。

この混合物を一過し、Ｆ液を蒸発させた。残渣を塩トル
エンに溶解し、不溶性部分をＦ別した。Ｆ液が冷却した
際、石油エーテル（４０〜６０℃）によってエステルを
沈殿させた。

収量：１１２食理論量の８４％；融点７４〜７６℃。

元素分析：Ｃ□Ｈ，４ＣＬＮＯ６（４６９，５）に対す
る計算値：（：’６Ａ９　　Ｈ５，Ｉ　　Ｎ！ＬＯＣ１
７，５実測値：　　６４．０　　５．２　　　五〇７．
５実施例４ アセメタシン ｆトｔキスートリフェニルホスフィンーノぐラソクム［
））α００３モルを窒素下にてテトラヒドロ７うｙ５０
−中のアセメタシンアリルエステルα０３モルに加エタ
。ピペリノン０．５モルを攪拌しながら２１〜２５℃で
滴下し、攪拌を室温で２時間続けた（薄層クロマトグラ
フィーによってチェック）。半論度塩酸２００１１１ｔ
を冷却しながら滴下し、相を分離し、水相を塩化メチレ
ンで′２回抽出し、合液した有機相を真空下で蒸発させ
た。残渣をトル工／から再結晶した。

収量：理論量の８６〜９１％；融点１５０℃。

実施例５及び６ 実施例４と同様の方法に従い、アセメタシンシンナミル
エステルから、理論量の８１％でアセメタシンが得られ
、そしてアセメタシンメタリルエステルから、理論量の
８６％でアセメタシンが得られた。

実施例７ アセメタシン アセメタシンアリルエステル３１．９ｆ、）ルエン１０
０４）’Ｊフェニルホスフィン２．３Ｆ及び木炭に担持
させたノラソウム（５％）α７５ｆを窒素下で最初の充
填物として採り上げた。ピペリシン１１．９ｆを攪拌し
ながら滴下し、次に混合物を９０℃で更に５時間攪拌し
た。このものを熱時濾過し、触媒を熱トルエンですすい
だ。Ｆ液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（約３００ｍ
）に採り入れ、この溶液を手漉度塩＠Ｃ１００ｄ）、次
に水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、残液をト
ルエンから再結晶した。

収量：　２７．５　を全理論量の９４９６　、融点１５
０℃。

実施例８及び９ 実施例７と同様の方法に従い、アセメタシンシンナミル
エステルから、理論量の８９％でアセメタシンが得られ
、そしてアセメタシンメタリルエステルから、理論量の
８４％でアセメタシンが得られ喪。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしくは相異なるもので
   あり、水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ＾３は水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし、 Ｒ＾４及びＲ＾５は同一もしくは相異なるものであり、
   水素、低級アルキルまたは随時置換されていてもよいア
   リールを表わし、そしてＲ＾４及びＲ＾５はまた低級ア
   ルケニルを表わすこともでき、そして Ｒ＾２及びＲ＾５は式 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）−＿ｎのアルキレ
   ン架橋によつて結合することができ、ここで、ｎは数０
   または１を表わす、のインドール誘導体。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは水素またはアンモニウムもしくはホスホニウ
   ム基を表わす、 のインドールカルボン酸の塩を溶媒の存在下において−
   ３０乃至＋１１０℃の温度で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしくは相異なるもので
   あり、水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ＾３は水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし、 Ｒ＾４及びＲ＾５は同一もしくは相異なるものであり、
   水素、低級アルキルまたは随時置置換れていてもよいア
   リールを表わし、そしてＲ＾４及びＲ＾５はまた低級ア
   ルケニルを表わすこともでき、そして Ｒ＾２及びＲ＾５は式 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）−＿ｎのアルキレ
   ン架橋によつて結合することができ、ここで、 ｎは数０または１を表わし、そして Ｒ＾６はハロゲンを表わす、 のハロ酢酸アルキルエステルと反応させることを特徴と
   するインドール誘導体の製造方法。 ３、反応を有機溶媒及び水の混合物中で行う特許請求の
   範囲第２項記載の方法。 ４、反応を塩基の存在下において行う特許請求の範囲第
   ２項及び第３項記載の方法。 ５、アセメタシンを製造するための特許請求の範囲第１
   項記載の化合物の使用。 ６、インドール誘導体をホスフィン−パラジウム（Ｏ）
   −錯体及び求核性物質の存在下において１０乃至１５０
   ℃の温度範囲で反応させる特許請求の範囲第５項記載の
   使用。 ７、特許請求の範囲第１項記載のインドール誘導体を含
   有する薬剤。 ８、炎症状態の疾患を防除する際の特許請求の範囲第１
   項記載のインドール誘導体の使用。 ９、リウマチタイプの疾患を防除する際の特許請求の範
   囲第１項記載のインドール誘導体の使用。 １０、消炎剤としての特許請求の範囲第１項記載のイン
   ドール誘導体の使用。 １１、特許請求の範囲第１項記載のインドール誘導体を
   、適当ならば補助剤及び賦形剤を用いて、投与に適する
   形態に転化することを特徴とする薬剤の製造方法。