JPS61130298A - α，α−トレハロ−ス脂肪酸ジアミド誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な６，６′−ジアミノ−６，６′−ジデオ
キシ−α、α−トレハロースーＮ、Ｎ’ｌ’＃肪酸ジア
ミド誘導体およびその製造法に関する。

〔従来の技術〕

従来、制癌作用を有するトレハロース誘導としては、ミ
コール酸をはじめどして種々の脂肪酸のエステル誘導体
が知られている。しかし、アミド誘導体については、　
６　、６’−ジアセトアミド−６゜６′−ジデオキ７−
α、α−トレハロース〔ベルト５ン　ギヤステロ、イブ
　ジャグレールおよびべ、ルナール　グロス；　ビュレ
タノ　ド　ラ　ソシエテ　シミク　ド　フランｘ　（Ｂ
ｅｒｔｒａｎｄ　Ｃａ５ｔｒｏ。

Ｙｖｅｓ　Ｃｈｘｐｌｅｕｒ　ｅｔ　Ｂｅｒｎａｒｄ　
Ｇｒｏｓｓ；　ＢＵＬＬＥＴＩＮ　ＤＥＬＡ　５ＯＣＩ
ＥＴＥ　Ｃ１（ＩＭＩＱＵＥ　ＤＥ　ＦＲＡＮＣＥ　）
、　１９７３３０３４　］および６，６／−ジアミノ−
６，６′−ジデオキシ−Ｎ　、　Ｎ／−ビスミコロイル
−α、α−トレハｏ　−ｘ　等（エプラハム　リャフ、
ビエベッシュシー。タスオよびメイヤー　ビー、ゴーレ
ン・カルボハイドレート　リサーチ（Ａｖｒａｈａｒｎ
　Ｌｉａｖ。

Ｂｈｕｐｅｓｈ　Ｃ，Ｄａｓ、　ａｎｄ　Ｍａｙｅｒ　
Ｂ、　ＧｏｒｅｎＨＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅ
ａｒｃｈ　ｌ、　９４．２３０　（１９８１）　　〕が
報告されているのみで、生物活性については全く知られ
ていなかった。

〔解決しようとする問題点〕

本発明は医薬品として有用な新規化合物を得ることを目
的とする。

Ｃ問題点を解決するだめの手段〕 本発明者は、新規な医薬品を得ることを目的として、数
多くのトレハロース誘導体を合成し、その薬理作用を検
討してきた結果１次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は炭素
数１〜２５のアルキル基’ｔ”、Ｒｔは水素原子又はベ
ンジル基を示す。ただし、Ｒ１がメチル基でＲ１が水素
原子の場合を除く）で表わされる６、６′−ジアミノ−
６，６′−ジデオキシ−α、α−トレハロースーＮ、Ｎ
／−脂肪酸ジアミド誘導体が制癌作用を有し、さらにこ
れらの化合物は安全性が高いことを見出し１本発明を完
成し九。

従って本発明は制癌剤として有用な上記一般式（Ｉ）で
表わされる新規な６，６′−ジアミノ−６゜６′−ジデ
オキシ−α、α−トレハロースーＮ、Ｎｌ−−脂肪酸ジ
アミド誘導体およびその製造法を提供するものである。

本発明の６，６′−ジアミノ−６，６′−ジデオキシ−
α、α−トレハロースーＮ　、　Ｎ’−［７ｊｉ！ジア
ミド誘導体（【）は１次の二詳の化合物（ＣＬＩ及び（
【ｂ）に大別することができる。

（式中、Ｒ５は炭素数２〜２５のアルキル基を示し。

Ｒ１およびＢｎ　は前記と同じ） 本発明の一般式（Ｉｌの化合物は１例えば次の如くして
製造される。

〔方法１〕 （旧 （ＣＬ） （式中、Ｙはハロゲン原子又は基−０ＣＯＲ１ｔ−示し
。

Ｒ１およびＢｎは前記と同じ） ６．６′−ジアミノ−２，３，２’、３’−テトラ−０
−ベンジル−６，６／−ジデオキシ−α、α−トレハロ
ース（ｎ）にアシル化剤（１）を作用させて６゜６′−
ジアミノ−２，３，２’、３’−テトラ−Ｏ−ベニｙ　
シル−６、６’　−ジテオキシ−α、α−トレハロース
ーＮ　、　Ｎｌ−脂肪酸ジアミド誘導体（Ｉａ）　ｅ製
造する。

この反応は、化合物（旧に対してアシル化剤（［）ｔ−
２〜４モル使用し、塩基の存在下Ｏ℃〜室温で１〜４８
時間反応させることにより行われる。

この反応に用いられる塩基としては、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
及び水酸化す）　ＩＪクム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩
基が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、塩化メチ
レン等のハロゲン化炭化水素が好ましいが、塩基として
有機塩基を使用する場合は、それ自体を溶媒として使用
することもできる。

このようにして得られた反応混合物を氷水に圧加し、ク
ロロホルム等の有機溶媒で抽出し、溶媒を減圧留去した
のちシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
すれば化合物（【ａ）が純粋な状態で得られる。

この反応の原料である６、６／−ジアミノ−２゜３　、
２’、　３’−テトラ−Ｏ−ベンジル−６，６′−ジデ
オキシ−α、α−トレハロース（旧は新規化合物である
が１例えば次の如くして製造される。

（ＩＶ） （Ｖ） （ＩＩ） ｆ式中、　Ｔｓ　Ｖｉｐ−トルエンスルホニル基’ｅ示
１．．。

Ｂｎは前記と同じ） すなわち、α、α−トレハロースより四工程で得うれる
〔エル、ホフ、ニー、ケー、パーマーオよびニー、シー
、リチャードソン；ジャーナルオプ　ケミカル　ソサイ
アテイ　パーキン　トランザクションズ　Ｉ　（Ｌ、　
Ｈｏｕｇｈ、　Ａ、に、　Ｐａｌｍｅｒａｎｄ　Ａ、Ｃ
，ＲｉｃｈａｒｄｓｏｎＨＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ。

Ｉ　）　、　１９７２．２５１３参照］　２　、３　、
２’、　３’−テトラ−０−ベンジル−６，６′−ジー
０−ｐ−トルエンスルホニル−α、α−トレハロース（
ＩＶ）　Ｋアシド化剤を作用させて６，６′−ジアジド
−２、３、２’。

３′−テトラ−０−ベンジル−６，６′−ジデオキシ−
α、α−トレハロース（Ｖｌとなし１次いでこれに還元
剤を作用させることにより化合物（ＩＩ）が製造される
。

化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖｌを製造するための反応
は化合物（ＩＶ）に対しアジド化剤を２〜１０モル当量
使用し、室温〜１２０℃で０．５〜４８時間反応させる
ことにより行われる。

この反応に用いられるアジド化剤としてはアジ化ナトリ
ウム、アジ化リチウム等のアジド化剤が挙げられる。溶
媒としては、ジメチルスルホキシド。Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルホ゛スホラミド等の非プロ
トン性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等のアルコール性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン
等のハロゲン化炭化水素、１，２−ジメトキシエタン、
エチルエーテル、テトラヒドロフランジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、ピリジン、ベンゼン、トルエン等の芳香
族溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、およびこれら
の混合溶媒が挙げられる。

このようにして得られた反応混合物を氷水に圧加し、ク
ロロホルム等の有機溶媒で抽出し、溶媒を減圧留去すれ
ば化合物（ｖ）が単一の生成物として得られる。

化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩ）　？製造するための反
応は、化合物（Ｖ）に対し２〜２０モル当量の還元剤全
使用し、−３０℃〜１００℃で０．１〜２４時間反応さ
せることにより行われる。この反応に用いられる還元剤
としては水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウ
ムアルミニウム、水素化ホウ素す）　ＩＪウム等の金属
水素化錯体、亜鉛等の金属、塩化第一クロム等の金属塩
等が挙げられる。

この反応で使用する溶媒は、水素化リチウムアルミニウ
ムの場合にはエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル系溶媒が、水素化ホウ素ナトリウムの場合には
メタノール、エタノール。

グロパノール、イングロバノール等のアルコール系溶媒
が、亜鉛および塩化第一クロムの場合には含水アセトン
が挙げられる。

このようにして得られた反応混合物から、金属塩を濾過
により除去し、溶媒を減圧留去すれば化合物（旧が単一
の生成物として得られ゛る。

ｉ九、化合物［１に対しメタノール、エタノール等のア
ルコ−を系溶媒を使用し、アンモニアを作用させること
により一挙に化合物（Ｉｆ）を得ることもできる。

〔方法２〕 （Ｉａつ （Ｉｂ） （式中、Ｒ５およびＢｎ　は前記と同じ）６．６′−ジ
アミノ−２，３，２’、３’−テトラ−Ｏ−ベンジル−
６，６′−ジデオキシ−α、α−トレハロースーＮ　、
　Ｎｌ−脂肪酸ジアミド誘導体（Ｉａっを加水素分解し
て６，６′−ジアミノ−６，６′−ジデオキシ−α、α
−トレハロースーＮ　、　Ｎｌ−脂肪酸ジアミド誘導体
（Ｉｂ）　ｔ−製造する。

この反応は化合物（Ｉａつ１重量部に対し触媒を０．０
５〜１重量部使用し、室温〜７０’Ｃで１〜４８時間、
水素ガスを作用させ接触還元することにより行われる。

この反応で使用する溶媒はメタノール、エタノール、グ
ロパノール、イングロパノール等のアルコール類、クロ
ロホルム、塩化メチレン等の）−ロゲン化炭化水素及び
これらの混合溶媒が挙げられ。

また触媒としてはパラジウムカーボ／、ノくラジウム黒
、ラネーニッケル、酸化白金等の公知の接触還元触媒が
使用できる。

本反応において、化合物（Ｉｅｆｆｉは、定量的に目的
とする化合物（Ｉｂ）に転化されるので１反応終了後。

触媒をＰ遇し、得られた戸液を減圧下で留去することに
より純粋な化合物（Ｉｂｌを得ることができる。

以上の如くして得られた本発明化合物を投与する場合の
剤型としては、経口、非経口等の投与形態に応じた各種
剤型１例えば錠剤、カプセル剤。

散剤、顆粒剤、液剤等の経口投与剤；皮下、筋肉若しく
は静脈注射剤、輸液混合用剤または平削等の非経口投与
剤とすることができる。

上記製剤化は、自体公知の方法によってなし得る。すな
わち１本発明化合物をデンプン、乳糖。

マンニトール等の賦形剤；カルボキシメチレセルロース
ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤
；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等
の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組
み合わせて処方することにより錠剤、カプセル剤、散剤
又は顆粒剤を製造することができる。また、液剤、注射
剤は、植物油等に本発明化合物を溶解し、油性注射剤と
するか、常法によって水等に溶解又は懸濁させてシロッ
プ剤等とすることにより製造することができる。更に平
削とするには１通常用いられる基剤、例えばカカオ脂１
合成油脂等に常法によシ分散後固化させることにより製
造することができる。

本発明化合物の投与量は、その疾患の程度によっても異
なるが１通常成人において経口投与の場合には０．１〜
２０００■／に９、非経口投与の場合は０．０５〜５０
０ダ／ｋｌｆを１日１回ないし数回に分けて投与するの
が好ましい。

〔作用〕

次に本発明化合物について、その薬理作用および急性毒
性全検討した結果を示す。

１、薬理作用 ■エールリッヒ腫瘍に対する治療効果 ＩＣＥＬ系雄性マウス′ｆ、１詳８匹とし　−ｆウス１
匹宛ＺＸＩＯ’（固のエール１）プ′ヒ陳瘍細胞金皮下
に移植した。移植２４時間後より０．５チＣＭＣ−Ｎａ
含有生理食塩液に懸濁した本発明化合物を、所定量（０
，４ダ／に９）１日１回１０日間腹腔内に投与した。

、　　腫瘍移植２１日後、マウスの腫瘍重量金ｆｉｌ］
定した。対照群（Ｃ）及び本発明化合物投与群（Ｔ）の
平均腫瘍重量を求め９次式より増殖率（Ｔ／ｃチ）を求
めた。

その結果は第１表に示す如くである。

第１表 ■Ｍｅｔｈ−Ａ腫瘍に対する治療効果 ＩＣＲマウス（４週令、誰性）を室温２３士１℃、湿度
５５±５慢の恒温恒湿室内で１週間飼育後、　Ｍａｔｈ
　−Ａ　ｌｌ１１瘍細胞ｆ：１次移植では１×１０’個
／匹を、１次移植後本発明化合物の投与により完全治癒
したマウスへの再移植では５×１０’個／匹皮内へ移植
した。本発明化合物はスクアラン（ＳＱＡ）又はスクア
レン（ＳＱＥ）にｌ！１！濁し３ダ／匹を腫瘍移植後３
日目に腫瘍内に投与した。観察期間は１次及び再移植後
それぞれ２１日間とした。効果の観察は腫瘍重量ならび
に完全治癒菌数／実験匹数を指標とし、その結果を第２
表に示す。

第　　２　　表 ２急性毒性 ＩＣＲマウス（４週令、雄性）を１週間動物飼育室（温
度２３±１℃、湿度５５±１０％）で飼育した後使用し
た。投与前１６時間絶食させた健康なマウスｔ−１群に
つき８匹用いた。体重範囲は２０〜４０９−であった。

本発明化合物は０．５チカルボキシメチルセルロースナ
トリウム水溶液に懸濁して投与した。観察期間は投与後
１４日間とした。その結果は第３表に示す如くである。

第　　３　　表 〔発明の効果〕 叙上の如く１本発明化合物は制癌作用ｔ−Ｗし。

しかも安全性の高い化合物である。し九がって。

本発明化合物は、制癌剤として有用なものである。

〔実施例〕

次に参考例および実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例１ ２　、３　、２’　、　３’−テトラ−０−ベンジル−
６゜６′−ジ−ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−α、α−
トレハロース（ＩＶ１２５．２８？ｔジ、ｄ？ルスルホ
キシド４００−に溶解し、室温で攪拌しながらアジ化ナ
トリウム６．５０？ｔ−加えた後、１００℃で２時間攪
拌する。反応混合物を冷却し、冷水に圧加し、クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去すると、　６　
、６’−ジアジド−２，３゜Ｚ／、ａ／−テトラ−Ｏ−
ベンジル−６，６′−ジブ第４Ｆ’／−α、α−トレノ
・ロース（Ｖ）が単一の無色シロップとして１＆８０）
（収率９９．９％１得られる。

ＩＲ：ｖ”Ｃ’　３４６０．２１２５ｃｒｎ−’ａｘ ＮＭＲ；δｐｐｍ　（ｃＤｃａｓ１ ２．３２　（ｓ、　２Ｈ１、１２２（ｄ、　４Ｈ１，１
３５〜４．２５　（ｍ。

８Ｈ１，４６７（ｓ、４Ｈ１，４８５（ＡＢｔｙｐｅ、
４Ｈ）。

り、２２　（ｄ、　２Ｈ１、７，０〜７．５　（ｍ、　
２０Ｈ１参考例２ ６．６′−ジアジド−２，３，２’、３’−テトラ−０
−・ベンジル−６，６′−ジデオキシ−α、α−トレハ
ロース（Ｖ）　５７．５０　？のテトラヒドロフラン５
００−溶液を、水素化リチウムアルミニウム１１゜５９
？のテトラヒドロ７ランｔａｏｏｙｓｍ液中へ一１５℃
でゆっくり滴加する。満願終了後自然に室温まで上昇さ
せ、さらに室温で１８時間攪拌する。反応混合物を氷冷
し、これに水３０Ｉ！Ｌｌとテトラヒドロフラン９０−
の混合液ｔ−滴満願る。

満願終了後、室温で３０分間攪拌し、生じた白色沈殿ｔ
−濾過して除去する。Ｆ液を減圧下で溶媒留去すると６
　、６’−シ７ミ／−２、３ｌ　２’＋　３’−ｆトラ
−〇−ベンジル−６，６′−ジデオキシ−α。

α−トレハロース（Ｉｌｌが無色針状結晶として４８．
７０デ（収率９１．Ｏチ）得られる。

ｍｐ１３９〜１４２℃ ＩＲ：　ｙＫＩ３”　　３３８５．３３１０ｃｒｎ−’
ａｘ ＮＭＲ：δｐｐｍ　（ＣＤＣ４１ λ０９　（ｂｒ、　ｓ、　６Ｈ）、λ７２　（ｄ、　４
Ｈ）　、　３．３−４．１　（ｍ。

８Ｈ１、４，６９（ｓ、　４Ｈ１，４，９３（ｓ、　４
Ｈ）　、　５．１２　（ｄ。

２Ｈ１、７，１〜７．５　（ｍ、　２０Ｈ）実施例１ ６．６′−ジアミノ−２，３，２’、３’−テトラ−０
−ベンジル−６，６′−ジデオキシ−α、α−トレハロ
ース（ｌ［）Ｌ４．０２？全ピリジン７５ｊｔｊおよび
塩化メチレン２５ＪＩｊの混合溶媒に溶解しておき。

０℃で攪拌しながら塩化デカノイル８．３９　）の塩化
メチレン２５Ｒ１溶液を滴加する。満願終了後室温で２
２時間攪拌する。反応混合物を冷水に圧加し、クロロホ
ルムで抽出する。りｏｃｒホルム層を２規定塩酸１次い
で水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下
で溶媒ｔＷ去し、ヘキサン−酢酸エチル混合液を展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
ると無色ロウ状の６，６′−ジアミノ−２，３，２’、
３’−テトラ−０−ベンジル−６，６′−ジデオキシ−
Ｎ　、　Ｎ／−ビスデカノイル−α、α−トレノ・ロー
ス（化合物番号５１１７．５０５’（収率８６．７−１
が得られるっ 実施例２ 塩化ツウロイルと化合物（ＩＩｌを用いて実施例１と同
様の操作にて得られた６、６′−ジアミノ−２゜３．２
’、３’−テトラ−Ｏ−ベンジル−６，６′−ジデオキ
シ−Ｎ　、　Ｎ／−ビスラウロイル−α、α−トレハロ
ース（化合物番号６１３１．１０　？をエタノールａ　
ｓ　ｏ＊Ｕｃ溶！！＋し、パラジウム黒７？を触媒とし
て水素ガスを導入しながら室温で４４時間攪拌する。反
応混合物ｔ−濾過し、パラジウム黒を除去した後、Ｆ液
を減圧下で溶媒留去すると無色アモルファスとして６．
６′−ジアミノ−６，６′−ジデオキシ−Ｎ　、　Ｎ／
−ビスラウロイル−α、α−トレハロース（化合物番号
１５）２０．６（１−（収率１００チ）が得られる。

実施例３ 実施例１および２と同様にして第２表および第３表に示
す化合物を合成した。なお表中には実施例１および２で
得た化合物も示す。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は炭素数１〜２５のアルキル基を、Ｒ＿
   ２は水素原子又はベンジル基を示す。ただし、Ｒ＿１が
   メチル基でＲ＿２が水素原子の場合を除く）で表わされ
   るα，α−トレハロース脂肪酸ジアミド誘導体。 ２、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｂｎはベンジル基を示す） で表わされる６，６′−ジアミノ−２，３，２′，３′
   −テトラ−Ｏ−ベンジル−６，６′−ジデオキシ−α，
   α−トレハロースに一般式（III） Ｒ＿１ＣＯＹ（III） （式中、Ｒ＿１は炭素数１〜２５のアルキル基を、Ｙは
   ハロゲン原子又は基−ＯＣＯＲ＿１を示す）で表わされ
   るアシル化剤を作用させることを特徴とする一般式（
   I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、ＢｎおよびＲ＿１は前記と同じ） で表わされる６，６′−ジアミノ−２，３，２′，３′
   −テトラ−Ｏ−ベンジル−６，６′−ジデオキシ−α，
   α−トレハロース−Ｎ，Ｎ′−脂肪酸ジアミド誘導体の
   製造法。 ３、一般式（ I ａ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ′） （式中、Ｒ＿３は炭素数２〜２５のアルキル基を、Ｂｎ
   はベンジル基を示す） で表わされる６，６′−ジアミノ−２，３，２′，３′
   −テトラ−Ｏ−ベンジル−６，６′−ジデオキシ−α，
   α−トレハロース−Ｎ，Ｎ′−脂肪酸ジアミド誘導体を
   加水素分解することを特徴とする一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ＿３は前記と同じ） で表わされる６，６′−ジアミノ−６，６′−ジデオキ
   シ−α，α−トレハロース−Ｎ，Ｎ′−脂肪酸ジアミド
   誘導体の製造法。