JPS61122270A - Amide derivative and inhibitor of 5-lipoxygenase-action containing same - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I [(R)<m> represents 3,4- dihydroxy, 3-methoxy-4-hydroxy, 3,4-dimethoxy, 3,5-dimethoxy-4-hydroxy, 3,4- dimethoxy-4-toluoyloxy or 3,4,5-trimethoxy; n is 1 or 2 which means the number of double bond in trans configuration; Y represents formula II or formula III (n is 3 or 4 in both formulae)]. EXAMPLE:7-{4-{-[3-(3,4-Dihydroxyphenyl-2-propenoyl]piperaz-in-1-yl}but hyl}theo phylline. USE:An inhibitor of 5-lipoxygenase-action useful as an antiallergic agent controlling biosynthesis of an allergy pathopoietic factor of leukotrienes such as leukotrienes C4 and D4. PREPARATION:A compound expressed by formula IV or V is reacted with piperidine, and the resultant compound is condensed with a theophylline derivative, followed by eliminating reaction of protecting groups to obtain the compound expressed by formula I.

Description

【発明の詳細な説明】 ■１発明の背景 技術分野 本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを含有する５
−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関するものである。本
発明によりて提供されるアミド誘導体は酵素である５−
リポキシゲナーゼの作用を阻害する活性を有する。アレ
ルギーの’　　　ＪｔＨｉ＆＋Ｍｈ　；ｂ　ｏ　イ＝ｒ
　ｈ　ＩＪ　ｘ　ｙ　ｃ４（ＬＴＣ４）、ｏイコトリエ
ンＤ４（ＬＴＤ４）と云ったロイコトリエン類は生体内
で７ラキドン醗から５−リポキシゲナーゼの作用によっ
て生合成される。従って５−リボキシゲナーゼの作用阻
害活性を有する本発明のアミド誘導体は前記アレルギー
の発症因子の生合成を抑制し、抗アレルギー剤として有
用である。Detailed Description of the Invention ■1 Background Technical Field of the Invention The present invention relates to a novel amide derivative and a amide derivative containing the same.
- It relates to a lipoxygenase action inhibitor. The amide derivative provided by the present invention is an enzyme 5-
It has the activity of inhibiting the action of lipoxygenase. Allergy'JtHi&+Mh;b o i=r
Leukotrienes such as h IJ x y c4 (LTC4) and o ikotriene D4 (LTD4) are biosynthesized in vivo from 7-rachidon by the action of 5-lipoxygenase. Therefore, the amide derivatives of the present invention having the activity of inhibiting the action of 5-riboxygenase inhibit the biosynthesis of the allergy-inducing factors, and are useful as anti-allergic agents.

先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された〔サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２２０巻、５６８ページ
、１９８３年、ノ　アメリカンアソシエーション　フォ
アノアドバンスメント　オツサイエンス（Ｔｈｅ緬ｅｒ
ｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ａ
ｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ）社発行
〕。Prior art Recently, it has been revealed that leukotrienes are produced from arachidonic acid by the action of 5-lipoxygenase, and that these leukotrienes are a factor in causing allergies [Science, Vol. 220, p. 568, 1983, No. American Association Forno Advancement Otsu Science
icanAssociation for the a
Published by Advancement of 5 Science).

前述のようにアレルギー性の疾患であるアレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキドン酸の５−リ
ポキシゲナーゼ生成物であるロイ；トリエン類（ＬＴＣ
４，Ｉ、ＴＤ４）が重要な因子として関与しているので
、５−リポキシゲナーゼを失活させ、その作用を阻害す
る活性を有する薬剤の出現が強く望まれている。As mentioned above, leu;trienes (LTC), which are 5-lipoxygenase products of arachidonic acid, are responsible for the development of allergic asthma and allergic rhinitis, which are allergic diseases.
4,I, TD4) is involved as an important factor, there is a strong desire for a drug that has the activity of deactivating 5-lipoxygenase and inhibiting its action.

本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それらの５−
リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究した結果、
本発明に係るアミド誘導体が強力に５−リポキシゲナー
ゼの作用阻害活性゛を有することを見い出し本発明を完
成するに至った。The present inventors synthesized various amide derivatives, and their 5-
As a result of intensive research on the inhibitory activity of lipoxygenase,
The present inventors have discovered that the amide derivatives of the present invention have a strong 5-lipoxygenase inhibitory activity, leading to the completion of the present invention.

■０発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを含有する５−
ＩＪ／＝？シグナーゼ作用阻害剤を提供すること上目的
とする。■Object of the invention The present invention provides a novel amide derivative and a 5-amide derivative containing the same.
IJ/=? An object of the present invention is to provide a signalase action inhibitor.

上記目的に沿う本発明は、一般式（１）〔式中、（ｆは
３．４−ジヒドロキシ基、３−メトキシ−４−ヒドロキ
シ基、３，４−ジメトキシ基、３．５−ジメトキシ−４
−ヒドロキシ基、３．５−ジメトキシ−４−トルオイル
オキシ基または３゜４．５−　トリメトキシ基を表わす
。ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ｔたは
２の整数である。Ｙは一般式（ＩＤ （式中、ｎは３または４ｔ−示す。） で表わされる基および一般式口） ＣＨ。In accordance with the above object, the present invention has a general formula (1) [wherein f is a 3,4-dihydroxy group, a 3-methoxy-4-hydroxy group, a 3,4-dimethoxy group, a 3,5-dimethoxy-4
-hydroxy group, 3.5-dimethoxy-4-toluoyloxy group or 3°4.5-trimethoxy group. n represents the number of double bonds in trans configuration, and is an integer of 1t or 2. Y is a group represented by the general formula (ID (in the formula, n is 3 or 4t-) and a group represented by the general formula) CH.

（式中、ｎは３または４ｔ−示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示されるア
ミド誘導体である。(In the formula, n represents a group selected from the following: 3 or 4t-).

また、本発明は一般式（１） 〔式中、（ｆは３．４−ジヒドロキシ基、３−メトキシ
−４−ヒドロキシ基、３，４−ゾメトキシ基、３．５−
ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３゜５−ジメトキシ−
４−トルオイルオキシ基またｉ！３，４．５−　トリメ
トキシ基ｔ−表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数
を表わし、１または２の整数である。Ｙは一般式（２） （式中ｎは３または４ｖｉ−示す） で表わ嘔れる基および一般式面 （式中、ｎは３または４金示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示されるア
ミド誘導体を含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤
である。The present invention also provides compounds of the general formula (1) [where f is a 3.4-dihydroxy group, a 3-methoxy-4-hydroxy group, a 3,4-zomethoxy group, a 3.5-
Dimethoxy-4-hydroxy group, 3゜5-dimethoxy-
4-Toluoyloxy group also i! 3,4.5- Trimethoxy group t-represents. n represents the number of double bonds in trans configuration, and is an integer of 1 or 2. Y represents a group selected from a group represented by the general formula (2) (in which n represents 3 or 4) and a group represented by the general formula (in the formula, n represents 3 or 4 gold) ] This is a 5-lipoxygenase action inhibitor containing an amide derivative represented by the following.

ｉ　　　　尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作
用阻害剤とは５−リポキシゲナーゼの作用上押・　制す
る作用を有する製剤を意味する。i In the present invention, a 5-lipoxygenase action inhibitor means a preparation that has the action of enhancing or inhibiting the action of 5-lipoxygenase.

■０発明の詳細な説明 本発明の前記式（１）で示されるアミド誘導体は、実施
例に示す如く下記式（社）で示されるカルデン酸誘導体
、 （式中、（１１ｍは３，４−ノヒドロキシ基、３−メト
キシ−４−ヒドロキシ基、３．４−ジメトキシ基、３．
５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３．５−ジメトキ
シ−４−トルオイルオキシ基または３゜４．５−　トリ
メトキシ基金表わす、ｎはトランス配置の二重結合の数
を表わし、１または２の金敷である。） または、例えばその反応性誘導体（７）（式中、（ｆ、
Ｈの定義は式（資）の定義と同一である）について縮合
反応及び脱保護基反応七行うことにより得られる。(11m is 3,4- nohydroxy group, 3-methoxy-4-hydroxy group, 3.4-dimethoxy group, 3.
5-dimethoxy-4-hydroxy group, 3.5-dimethoxy-4-toluoyloxy group or 3゜4.5-trimethoxy group, n represents the number of double bonds in trans configuration, 1 or 2 anvils; It is. ) or, for example, its reactive derivative (7) (wherein (f,
The definition of H is the same as the definition of formula (capital)) by conducting a condensation reaction and a deprotecting group reaction.

本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤すなわち抗アレルギー剤として使用され、投与量は症
状により異なるが一般に成人１日［１０〜２０００４、
好ましくは２０〜６００ｗｇであり、症状に応じて必要
により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は
投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口投
与が望ましいが静注も可能である。The amide derivative of the present invention is used as a 5-lipoxygenase action inhibitor, that is, an antiallergic agent, and although the dosage varies depending on the symptoms, it is generally administered per day for adults [10-20004,
The dose is preferably 20 to 600 wg, and the dose may be divided into 1 to 3 doses depending on the symptoms. The administration method can take any form suitable for administration, and oral administration is particularly preferred, but intravenous injection is also possible.

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいに賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された糧々の形態で適用
できる。The compound of the present invention can be used as an active ingredient or one of the active ingredients alone or mixed with pharmaceutical carriers or excipients in a conventional manner to form tablets, sugar-coated tablets, powders, capsules, granules, suspensions, and emulsions. It can be applied in the form of foods formulated into injection solutions and the like.

担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、でんぷん、プドク糖、乳糖、デキストリ
ン、アルギン酸、マンニトール、メルク、ステアリン酸
マグネシウム等がめげられる。Examples of carriers or excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, starch, sugar, lactose, dextrin, alginic acid, mannitol, Merck, magnesium stearate, and the like.

次に実施例および試験例を示して本発明そさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例１ ６０チ水素化ナトリクム０．８■（２０ｍｍｏｔ）　ｔ
’ｎ−へキサンで数回洗い、ジメチルスルホキシド１Ｏ
−ｔ−加え、アルゴン雰囲気下、７５℃で４５分間反応
させた。この反応液ｔ−１，４−ジクロルツタン５０　
ｔ　（４００ｍｍｏＡ）、ジメチルスルホキシド２〇−
中に少量ずつ加え、室温で１夜反応させた。反応液に水
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトＩ
Ｊウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（１００：１　）溶出画分より、７−（４−クロ
ロブチル）−テオフィリン　５．２７　ｆ（１９，５ｍ
ｍｏｔ）ｔ−得た。Example 1 60 t Sodium hydride 0.8 t (20 mmot)
'Wash several times with n-hexane, dimethyl sulfoxide 1O
-t- was added, and the reaction was carried out at 75°C for 45 minutes under an argon atmosphere. This reaction solution t-1,4-dichlorotutane 50
t (400mmoA), dimethyl sulfoxide 20-
The mixture was added little by little and allowed to react at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was treated with sodium sulfate I.
The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and from the fraction eluted with chloroform-methanol (100:1), 5.27 f (19 ,5m
mot)t-obtained.

ピペラジン１．７ｆ（２０ｍｍｏｔ）ｆ水２０ｍに溶解
したのち、テトラヒドロ７ラン２０ｄｉ加えた。この溶
液に、Ｎ　−Ｃ３−（３，４−ジー（β−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル）−２−グロペノイル〕チアゾ
リジンー２−チオ７９１４■（２ｍｍｏｔ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（２０ｄ）を加え、室温で１時間反応さ
せた。反応液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出全行った。有機層全減圧濃縮し、得
られた残’１Ｍｆシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（２〇二１）浴出画
分より、１−Ｃ３−（３，４−ノー（β−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル）−２−グロペノイル〕ピペラ
ジンｔ−６５０１１Ｑ（１，５ｍｒｒ＋ｏｔ　）　　得
た。After dissolving 1.7f (20mmot) of piperazine in 20m of water, 20di of tetrahydro7 run was added. To this solution was added a solution (20d) of N -C3-(3,4-di(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl)-2-gropenoyl]thiazolidine-2-thio 7914 (2 mmot) in tetrahydrofuran, and at room temperature for 1 hour. Made it react. Add 2N aqueous sodium hydroxide solution to the reaction solution,
All extractions were performed with chloroform. The entire organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to 1Mf silica gel column chromatography to obtain 1-C3-(3,4-no(β-methoxy) from the chloroform-methanol (2021) bath fraction. Ethoxymethoxy)phenyl)-2-gropenoyl]piperazine t-65011Q (1,5mrr+ot) was obtained.

該ヒヘラノン化合物にトルエン５ｄｋ加、ｊｔ、、７−
（４−クロロブチル）−テオフィリン４０６Ｗ　（１，
５ｍｍｏｔ）、トリエチルアミン５ｆＩｔｔ−加え、−
夜加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え水で洗浄し
たのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（９６
：４）溶出画分より７−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ３−（３，４−
ジー（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２
−ｆロペノイル〕ビペラノ−１−ニル〕ブチル〕テオフ
ィリンｋ　２９０ｓ＋ｙ（０，４４ｍｍｏｔ）得た。5 dk of toluene was added to the hyheranone compound, jt, 7-
(4-chlorobutyl)-theophylline 406W (1,
5mmot), triethylamine 5fItt- added, -
The mixture was heated to reflux overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, and concentrated. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and chloroform-methanol (96%) was added to the reaction solution.
:4) 7-C4-C4-C3-(3,4-
di(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl)-2
-f ropenoyl]biperano-1-yl]butyl]theophylline k 290s+y (0.44 mmot) was obtained.

該アミド体２９　Ｑ１ｎ９（０，４４ｍｍｏＡ　）　”
ｃメタノール１０ｄに溶解したのち、ｐ−トルエンスル
ホン酸・−水和物１９０■（ｌ　ｍｍｏｔ）を加え旭　
１時間）加熱還流した。反応液に飽和炭酸す）　ＩＪウ
ム水浴Ｒｋ加え、Ｐ）１１０としたのち、クロロホルム
で抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付シ、クロロホルム
−メタノール（２０：１）ＴＩ出画分より７−Ｃ４−Ｃ
４−（３−（３，４−ノヒドロキシフェニル）−２−ニ
ア’ロペノイル）ピペラジ−１−ニル〕ブチル〕テオフ
イリｙ　ｋ　８０　ｌ１ｖ（０，１６ｍｍｏＬ）得た。The amide form 29 Q1n9 (0.44 mmoA)”
After dissolving in 10 d of methanol, add 190 μm (l mmot) of p-toluenesulfonic acid hydrate and
The mixture was heated to reflux for 1 hour). Saturated carbonic acid was added to the reaction solution to give a pH of 110, followed by extraction with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and 7-C4-C was extracted from the TI fraction using chloroform-methanol (20:1).
80 l1v (0.16 mmoL) of 4-(3-(3,4-nohydroxyphenyl)-2-nia'lopenoyl)piperazin-1-yl]butyl]theophylyl was obtained.

このものの分光学的データは、下記式（至）の構造全支
持する。The spectroscopic data of this product fully support the structure of the following formula (to).

工ｐ　ｙ、；（ＫＢｒ）　：　３３００．１７１０．１
６６０　、１６００’Ｈ−ＮＭＥ　（重ピリジン）δ：
１．２〜２．５（ＩＯＨ）、３．４０（３Ｈ，ａ）、３
．５３（３Ｈ，ｓ）、３．６７（４Ｈ）、４．３０（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８〜８．０　（５Ｈ）、７
．９５（ＬＨ，ｓ） 実施例２ Ｎ−（３−プロムグロビル）−７タルイミド５．３６　
ｆ（２０ｍｍｏＬ）および４−ノ１イドロキシビペリノ
ン４．０４ｆｔ’（４０ｍｍｏｔ）　ｋベンセフ１０５
ｇ中で１時間、加熱還流した。反応液に水を加え、ｎ−
ブタノールで抽出全行った。有機層を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−メタノール（２０：１）溶出画分より
、１−（３−７タロイルアミノグロピルノー４−ヒドロ
キシピペリノ７３．１８９　（１１，７ｍｍｏｔ）　４
−得た。(KBr): 3300.1710.1
660, 1600'H-NME (heavy pyridine) δ:
1.2-2.5 (IOH), 3.40 (3H, a), 3
．． 53 (3H, s), 3.67 (4H), 4.30 (2
H, t, J=7Hz), 6.8-8.0 (5H), 7
．． 95(LH,s) Example 2 N-(3-promuglovir)-7talimide 5.36
f (20 mmol) and 4-no-1 idroxybiperinone 4.04 ft' (40 mmot) k Benzef 105
The mixture was heated under reflux for 1 hour in 100 g. Add water to the reaction solution and
All extractions were performed with butanol. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with chloroform-methanol (20:1), 1-(3-7 taloylaminoglopyrno-4-hydroxypiperino 73.189 (11.7mm mot) 4
-I got it.

該ピペリノン化合物３．１８　ｆ　（１１，７ｍｍｏＡ
　）　ｆ　ベンズヒドリルクロリド５．０６ｆ（２５ｍ
ｍｏＡ）とトルエン５ｄｋ加で炭酸カリウム３．４５ｆ
（２５ｍｍｏｔ）の存在下、−夜、加熱還流した。反応
液に水？加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層
で減圧濃縮し、得られた残渣ｔシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０
二１）溶出画分より、１−（３−フタロイルアミノプロ
ピル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン　３．１４１
１Ｆ（６，９２ｍｍｏｔ）　’ｉ得た〇アルゴン雰囲気
下、該ピペリノン化合物５００１１’ｉ　（１，１０ｍ
ｍｏＬ）　’（エタノール１０１Ｒｔに溶解し、８０％
ヒドラノン・ヒトレート１３８キ（２，２０ｍｍｏＬ）
　’に加え、２時間３０分、加熱Ｒ流した。The piperinone compound 3.18 f (11,7 mmoA
) f Benzhydryl chloride 5.06f (25m
moA) and potassium carbonate 3.45f with addition of toluene 5dk
(25 mmot) was heated to reflux overnight. Water in the reaction solution? The chloroform layer was then concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography and chloroform-methanol (50%
21) From the elution fraction, 1-(3-phthaloylaminopropyl)-4-benzhydroxypiperidine 3.141
1F (6,92 mmot) 'i obtained〇 Under argon atmosphere, the piperidone compound 50011'i (1,10 m
moL)' (dissolved in ethanol 101Rt, 80%
Hydranon hydrate 138 kg (2.20 mmol)
' and heated under R flow for 2 hours and 30 minutes.

反応液全減圧濃縮し、得られた残渣に、Ｎ、Ｎ　−ツメ
チルホルムアミド１０ｄｔ−加えた。この溶液に、Ｎ−
（３−Ｃ３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）
フェニルツー２−プロペノイル〕チアゾリジン−２−チ
オン５０３４（１，１０ｍｍｏｔ）のＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液（１０ｍ）’ｉ加え、室温で１５時間
反応させた。反応ｇ″’に減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム：メタノール（５０：１）溶出画分より、１−［３
−［３−〔３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ
）フェニル）−２−７’ロペノイル〕アミノグロビル］
−４−ベンズヒドロキシピペリノン　５５９ｇｑ（０，
８４ｍｍｏｔ）　ｔ−得た。The reaction solution was completely concentrated under reduced pressure, and 10 dt of N,N-trimethylformamide was added to the obtained residue. In this solution, N-
(3-C3,4-di(β-methoxyethoxymethoxy)
A solution of N,N-dimethylformamide (10 m) of phenyl2-2-propenoyl]thiazolidine-2-thione 5034 (1,10 mmot) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 15 hours. The reaction g"'' was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with chloroform:methanol (50:1), 1-[3
-[3-[3,4-di(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl)-2-7'ropenoyl]aminoglovir]
-4-benzhydroxypiperinone 559gq (0,
84 mmot) t-obtained.

該アミド体５５９■（０，８４ｍｍｏＬ　）全メタノー
ル１２ｔＲｔに溶解し、ｐ−トルエンスルフォン酸・−
水和物１９１　＃（１，０１ｍｍｏｔ　）ｔ−加え、２
０分間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトＩＪヮ
ム水溶液を加え、−１０としたのち、クロロホルムで抽
出した。有機層全無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、
減圧濃縮し、得られた残渣ｔシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（１００
：９）溶出画分より、１−１：３−［３−（３，４−ジ
ハイドロキシフェニル）−２−プロペノイルコアミノプ
ロピル〕−４−ベンズヒドロキシピペリジン３２３１！
９（０，６６ｍｍｏＬ）　ｆ得た。このものの分光学的
データは下記式（■１）の溝造を支持する。559 μL (0.84 mmol) of the amide compound was dissolved in 12 tRt of total methanol, and p-toluenesulfonic acid.-
Hydrate 191 # (1,01 mmot) t-added, 2
The mixture was heated to reflux for 0 minutes. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction mixture to adjust the temperature to -10, and the mixture was extracted with chloroform. After drying the organic layer with total anhydrous sodium sulfate,
The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography using chloroform:methanol (100
:9) From the elution fraction, 1-1:3-[3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoylcoaminopropyl]-4-benzhydroxypiperidine 3231!
9 (0.66 mmol) f was obtained. The spectroscopic data of this product support the structure of the following formula (■1).

Ｈ（ｖ：ａｘ（ｃｎｃｚｓ）　：３６３０　、３３００
　、１６６０　、１６００’Ｈ−ＮＭＥ（（ＣＤ　６０
Ｄ）　　ｄ　　二　１．５〜３．６　　（１５Ｈ、ｍ　
）　、　５．５１（ＩＨ，ｓ）、６．３２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．６〜７．７　（１４Ｈ、ｍ　） 実施例３ アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１．０６ｒ（６０
９６，２６，４ｍｍｏｔ）　？：、乾燥へキサンで洗浄
し、ツメチルスルフォキサイド１４−に溶解した。H(v:ax(cnczs):3630,3300
, 1660, 1600'H-NME ((CD 60
D) d two 1.5-3.6 (15H, m
), 5.51 (IH, s), 6.32 (IH, d,
J=15Hz), 6.6-7.7 (14H, m) Example 3 Sodium hydride 1.06r (60
96, 26, 4mm)? :, washed with dry hexane and dissolved in trimethylsulfoxide 14-.

７５℃で、４０分間攪拌したのち室温まで放冷した。テ
オフィリン３．９６ｆ（２２ｍｍｏｔ）　ｔ−ジメチル
スルフォキサイド１０−に懸濁し加え、３０分間攪拌し
た。１．３−ジクロロプロパン５０ｆ（４４０ｍｍｏｔ
）　ｔ−ジメチルスルフォキサイド２〇−に溶解し、滴
下口°−トで１５分かけて滴下した。室温で１５時間攪
拌ののち、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。得られた残＆
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム留出画分より得た残渣４．５？’５−メタノール
より再結晶し、７−（１−（３−クロロ）プロピル〕テ
オフィリン２．８９ｆ（１１，２４ｍｍｏｔ）ｆ得た。After stirring at 75° C. for 40 minutes, the mixture was allowed to cool to room temperature. Theophylline 3.96f (22 mmot) was suspended in 10-t-dimethylsulfoxide and stirred for 30 minutes. 1,3-dichloropropane 50f (440 mmot
) The solution was dissolved in 20% of t-dimethylsulfoxide and added dropwise through a dropping spout over 15 minutes. After stirring at room temperature for 15 hours, the mixture was extracted with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. Result obtained &
was subjected to silica gel column chromatography, and the residue obtained from the chloroform distillate fraction was 4.5? Recrystallization from 5-methanol gave 2.89f (11,24 mmot) of 7-(1-(3-chloro)propyl)theophylline.

ピペラジン２．１５ｒ（２５ｍｍｏｔ）　ｔ−水５０ｍ
ｇに溶解シ、テトラヒドロフラン２５ｍ加えた。Ｎ−（
：３−［３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル］−２−プロペノイル］チアゾリノン
−２−チオン９５９Ｗ９（２，５ｍｍｏｔ）ｔテトラヒ
ドロ７２ン２５−に溶解し、滴下ロートで加えた。室温
で３０分間攪拌したのち、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
５０ｄｋ加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣ｔシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムニ
メタノール（１００：９）溶出画分より、１−（３−（
３−メトキシ−４−（β−メトキシエト　・キシメトキ
シ）フェニル〕−２−プロペノイル〕ピペラノン７７７
■（２，２２ｍｍｏｚ　）　ｔ−得た。Piperazine 2.15r (25mmot) T-water 50m
25 m of tetrahydrofuran was added to the solution. N-(
:3-[3-methoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-2-propenoyl]thiazolinone-2-thione 959W9 (2,5 mmot) was dissolved in tetrahydro72-25- and added via dropping funnel. . After stirring at room temperature for 30 minutes, 50 dk of a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-(3-(
3-Methoxy-4-(β-methoxyethoxyethoxy)phenyl]-2-propenoyl]piperanone 777
(2.22 mmoz) t- was obtained.

アルゴン雰囲気下、該ビペラノン誘導体７７７ＩＱ　（
２，２２ｍｍｏｔ）　ｔ−Ｎ　、Ｎ−ノメチルホ／ｌ／
　Ａアミド８ｒｎｔ、ジイソプロビルエチルアミン４１
ｎｔ溶液に溶解した。７−（１−（３−クロロ）プロピ
ル〕テオフィリン５７０１ｎ９（２，２２ｍｍｏｔ）　
ｔ−加え２６時間３０分、１００℃で攪拌した。室温ま
で放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残
渣１．２ｆｔシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムニメタノール（５０：１）溶出画分よ
り、７−［：３−［：４−（３−〔３−メトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニルツー２−グ
ロペノイル〕ピペラジ−１−ニル］−１−グロビル〕テ
オフィリン４５７１９（０，８０ｍｍｏＬ）　ｆ得た。Under an argon atmosphere, the biperanone derivative 777IQ (
2,22 mmot) t-N, N-nomethylho/l/
A amide 8rnt, diisopropylethylamine 41
nt solution. 7-(1-(3-chloro)propyl]theophylline 5701n9 (2,22mmot)
The mixture was stirred at 100° C. for 26 hours and 30 minutes. The mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to 1.2 ft silica gel column chromatography, and from the fraction eluted with chloroformimethanol (50:1), 7-[:3-[:4-(3-[3-methoxy-4-
(β-Methoxyethoxymethoxy)phenyl2-gropenoyl]piperazin-1-yl]-1-globyl]theophylline 45719 (0.80 mmol) f was obtained.

アルゴン雰囲気下、該テオフィリン誘導体４５７１ｎ９
（０，８０ｍｍｏｔ）　ｙｋメタノール５　ｔｄ　Ｋ　
浴解し、パラ−トルエンスルフォン酸・１水和物３８０
１！！ＩＩ（２，００ｍｍｏｔ　）　ｔ−加え、３時間
加熱還流した。室温まで放冷したのち、飽和の炭酸水素
ナトＩＪウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。Under an argon atmosphere, the theophylline derivative 4571n9
(0,80mmot) yk methanol 5 td K
Bath dissolved, para-toluenesulfonic acid monohydrate 380
1! ! II (2,00 mmot) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with chloroform.

有機層を無水硫酸す）　ＩＪラタム乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣４５０ｗｑ１にシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム：メタノール（２０：１）
溶出画分より、７−（３−［４−［３−（３−メトキシ
−４−ハイドロキシフェニル）−２−７’ロペノイル〕
ビペ２ノー１−ニルツー１−グロビル〕テオフイリン３
３　ａａｒ（０，６９ｍｍｏＡ）を得た。このものの公
党学的データは下記式（４）の構造全支持する。The organic layer was dried over anhydrous sulfuric acid (IJ Latam) and concentrated under reduced pressure. 450 wq1 of the residue was subjected to silica gel column chromatography and chloroform:methanol (20:1)
From the elution fraction, 7-(3-[4-[3-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-2-7'ropenoyl]
Vipe 2 No 1-Nil2 1-Globil] Theophylline 3
3 aar (0.69 mmoA) was obtained. The public party theory data fully support the structure of equation (4) below.

凸 ＩＩ（ニジ□１；；１゜、工（クロロホルム）：　３５
５０，１７１０゜１６６０．１６００ ’）ｉ−Ｍ　（憲クロロホルム）δ：１．８〜２．８（
８Ｈ）、３．２〜４．０（４Ｈ）、３．４２（３，Ｈ，
ａ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｅ、ｓ）、
４．４０（２Ｈ，ｔ。Convex II (Niji□1; ;1°, Technique (Chloroform): 35
50,1710°1660.1600') i-M (chloroform) δ: 1.8-2.8 (
8H), 3.2-4.0 (4H), 3.42 (3,H,
a), 3.61 (3H, s), 3.92 (3E, s),
4.40 (2H, t.

Ｊ＝６）、６．６７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６）、６．７〜
７．３（３Ｈ）、７．５８（ＩＨ，ｓ）、７．６０（Ｉ
Ｈ，ｄ。J=6), 6.67 (LH, d, J=16), 6.7~
7.3 (3H), 7.58 (IH,s), 7.60 (I
H,d.

Ｊ＝１６） 実施例４ アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシピペリジン７．３４
ｔ（７２，６ｍｍｏｔ）とＮ−（４−ブａモプチル）７
タルイミド１０．３　ｔ　（３６，５ｍｍｏｔ）のベン
ゼン１５０ｄ溶ａｔ−８時間還流させた。冷却後、反応
液に水を加え酢酸エチルにて抽出をおこなった。有機層
を減圧濃縮し得られる残渣ｔシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付しクロロホルム−メタノール（２０：１
）溶出画分ヨリ、１−（４−フタロイルアミノブチル）
−４−ヒドロキシピペリジン７．９１　？　（２６，２
ｍｍｏｔ）を得た。J=16) Example 4 Under argon atmosphere, 4-hydroxypiperidine 7.34
t(72,6mmot) and N-(4-buta moptyl)7
10.3 t (36.5 mmot) of talimide was dissolved in 150 d of benzene and refluxed for 8 hours. After cooling, water was added to the reaction solution, and extraction was performed with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography using chloroform-methanol (20:1).
) Elution fraction, 1-(4-phthaloylaminobutyl)
-4-Hydroxypiperidine 7.91? (26,2
mmot) was obtained.

該アルコール化合物７．９１　？　（２６，２ｍｍｏＬ
　）にベンズヒドリルクロリド１０．０ｍ（５６，３ｍ
ｍｏＡ　）、炭酸カリクム４．３６　Ｐ（３１，６ｍｍ
ｏｔ）　ｔ−加え、１３５℃にて４時間反応させた。冷
却後、りｏロホルムーメｐ／−ル（２：１）ノ３０＋＋
ｌｌ’？［を反ｆｆ１ｔＩＣ加え、その混合液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム溶出
画分より、１−（４−フタロイルアミノブチル）　−４
−（ベンズヒドロキシピペリジｙ８．５６ｆ（１８，３
ｍｍｏＬ）を得た。The alcohol compound 7.91? (26,2 mmol
) to benzhydryl chloride 10.0m (56.3m
moA ), potassium carbonate 4.36 P (31.6 mm
ot) t- was added, and the mixture was reacted at 135°C for 4 hours. After cooling, 30++
ll'? [ was added to anti-ff1tIC, the mixture was subjected to silica gel column chromatography, and the fraction eluted with chloroform was extracted with 1-(4-phthaloylaminobutyl)-4.
-(benzhydroxypiperidiy8.56f(18,3
mmoL) was obtained.

アルゴン雰囲気下、該ピペリノン化合物３５６Ｍ９（０
，７６０ｍｍ０Ｌ）のエタノ−＃　（７ｒｄ　）　ｆｆ
ｊ液ｒｔｃ、ヒドラｙ：ｙ−ヒトＶ　−）　７２　ｊｌ
Ｆ　（１，１５ｍｍｏＬ）　ｋ加え１時間還流させた。Under an argon atmosphere, the piperinone compound 356M9 (0
, 760mm0L) ethanol # (7rd) ff
J liquid rtc, hydra y:y-human V-) 72 jl
F (1.15 mmol) was added and the mixture was refluxed for 1 hour.

反応液を減圧ＩＨ縮し得られる残渣に乾燥ジメチルホル
ムアミド３−１に加えた。さらにＮ−（３−［３−メト
キシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル
〕−２−グロベノイル］チアゾリジン−２−チオン５０
７ｑ（１，３２ｒｎｍｏＬ　）の乾燥ジメチＡ／　ホル
Ｊｈ　７ミド（５−）溶液を加え室温にて４時間反応さ
せた。反応液を減圧ｍ１ｔｘシ得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマドグ２フイーに付し、クロロホルム−メ
タノール（５０：１）溶出画分より１−［４−［３−Ｃ
３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フェニルクー２−プロペノイル］アミノブチル］−４−
ベンズヒドロキシピペリジン３８２１ｑ（０，６３４ｍ
ｎｏＬ　）　を得た。The reaction solution was subjected to IH condensation under reduced pressure, and the resulting residue was added to dry dimethylformamide 3-1. Furthermore, N-(3-[3-methoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-2-globenoyl]thiazolidine-2-thione 50
A dry solution of 7q (1,32 rnmoL) of dimethyA/formJh 7mide (5-) was added and reacted at room temperature for 4 hours. The reaction solution was subjected to a silica gel column chromatogram 2 filter, and the 1-[4-[3-C
3-methoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)
phenyl-2-propenoyl]aminobutyl]-4-
Benzhydroxypiperidine 3821q (0,634m
noL) was obtained.

該アミド化合物３８２ｊｌＦ（０，６３４ｍｍｏＬ　）
のメタノール（８ｆｎｔ）溶液にｐ−トルエンスルホン
酸・−水和物１２５１Ｗ（０，６５７ｍｍｏｔ）　ｆ加
え３０分間還流させた。反応液に水を加え炭酸ナトＩＪ
ウム水浴液にて声１１とし酢酸エチルで用いて抽出をお
こなった。有機層を水洗したのち減圧濃縮しシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メ
タノール（２０：１）溶出画分より、１−［４−（３−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−７”
ロペノイル〕アミノブチル］−４−ベンズヒドロキシピ
ペリノン２０６ｍｇ（０，４００ｍｍｏｔ）　ｔ”得た
。このものの分光学的データは下記式の構造（Ｅ１０’
を支持する。The amide compound 382jIF (0,634mmol)
To a methanol (8fnt) solution was added p-toluenesulfonic acid hydrate (1251W (0,657mmot) f) and refluxed for 30 minutes. Add water to the reaction solution and add sodium carbonate IJ
Extraction was performed using ethyl acetate at a temperature of 11 in a water bath solution. The organic layer was washed with water, concentrated under reduced pressure, and subjected to silica gel column chromatography. From the chloroform-methanol (20:1) elution fraction, 1-[4-(3-
(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-2-7”
206 mg (0,400 mmot) of t'' was obtained.The spectroscopic data of this product was the structure of the following formula (E10'
support.

エコヨ（シｔ：Ｉ！Ｌｘ　（ＫＢｒ）　二　３３５０．
　１６６０．　１６００’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム
）δ二１．３７〜３．５５　（１７）１゜ｍ）、３．７
２（３Ｈ，ａ）、５．４３（ＩＨ，ａ）、６．１７（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．６２〜７．５７　（１４
Ｈ。Ecoyo (Sit:I!Lx (KBr) 2 3350.
1660. 1600'H-NMR (deuterated chloroform) δ2 1.37-3.55 (17) 1°m), 3.7
2 (3H, a), 5.43 (IH, a), 6.17 (I
H, d, J=16Hz), 6.62-7.57 (14
H.

ｍ） 実施例５ ビイ２ジン１．１２Ｆ（１３ｍｍｏｔ）１ｃ水２５−に
溶解したのち、テトラヒドロフ２ン１２−ｔ−加えた。m) Example 5 After dissolving 1.12F (13 mmot) of 25% of water, 12% of tetrahydrofine was added thereto.

この溶液に、Ｎ−（３−（３ｓ５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）７工ニル）　−２−ｆ
ロベノイル〕チアゾリジン−２−チオン５３８岬（１，
３ｒｒａｏＬ　）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｄ）
ｔ−加え、室温で１時間反応させた。反応液に２Ｎ−水
酸化ナトＩＪクム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を
行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（２０：１）溶出画分より１−（３−（３，５
−ノメトキシー４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フェニル）−２−プロペノイル〕ビペラノンｔ　４２１
ｗｇ（１，１ｍｍｏＬ　）　’に得た。Add N-(3-(3s5-dimethoxy-4-(
β-methoxyethoxymethoxy)7-enyl) -2-f
Robenoyl] Thiazolidine-2-thione 538 Cape (1,
3rraoL) in tetrahydrofuran solution (20d)
t-added and allowed to react at room temperature for 1 hour. A 2N sodium hydroxide IJ cum aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-(3-(3,5
-Nomethoxy4-(β-methoxyethoxymethoxy)
phenyl)-2-propenoyl]biperanone t 421
wg (1,1 mmol)' was obtained.

該ヒヘラノン化合物にトルエン２−ｔ−加、ｔ、７−（
４−クロロブチル）−テオフィリン３００Ｗ９　（１，
１ｍｎｏＬ　）、トリエチルアミン１ｓｄｔ−加え、−
夜、加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗
浄したのち濃縮し、得られた残渣を、、′リカゲ′カラ
１り°“トゲラフイー′付し・クロロホルム−メタノー
ル（９６二４）溶出画分より７−［−Ｃ４−Ｃ３−（３
，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキ
シ）フェニル）−２−プロペノイル〕ビペラノー１−ニ
ル〕グチル〕テオフィリ７３２４　ＭＩｉ（０，５３ｍ
ｍｏｌ、　ｋ得た。Addition of toluene 2-t-, t,7-(
4-chlorobutyl)-theophylline 300W9 (1,
1mnoL), triethylamine 1sdt- added, -
The mixture was heated to reflux at night. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, and then concentrated. [-C4-C3-(3
,5-dimethoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl)-2-propenoyl]biperanol-1-yl]gtyl]theophylly 7324 MIi (0,53m
mol, k obtained.

該アミド体３２４ｖｑ（０，５３ｍｍｏｔ　）　ｔ−メ
タノールｌｏｇ＜溶解したのち、ｐ−）ルエンスルホン
酸・−水和物３８　ＱＩＩＱ（２工ｏＬ　）を加え、１
時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液
を加え、ＰＨ１０としたのち、クロロホルムで抽出した
。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（２０：１）溶出画分より７−、［４−［：４−（３
−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−
２−グロペノイル）ピペラジ−１−ニル］ブチル〕テオ
フィリン２４５１１Ｆ（０，４６ｒｒｍｏｔ　）　ｆ得
た。このものの分光学的データは、下記式■の構造を支
持する。After dissolving 324 vq (0.53 mmot) of the amide compound in t-methanol log<, p-)luenesulfonic acid hydrate 38 QIIQ (200 L) was added, and 1
The mixture was heated to reflux for an hour. A saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction solution to adjust the pH to 10, followed by extraction with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography. From the chloroform-methanol (20:1) elution fraction, 7-, [4-[:4-(3
-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-
2-gropenoyl)piperazin-1-yl]butyl]theophylline 24511F (0,46rrmot) f was obtained. Spectroscopic data of this product support the structure of the following formula (2).

ＩＢ弓旨（ＫＢｒ）　：　３４００　、１７１０　、１
６６０　、１６０５’）Ｉ−ＮＭＲ（重メタノール）δ
：１．３〜２．６（ＩＯＨ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、
３．４６（３Ｈ，ａ）、３．６８（４Ｈ）、３Ｊ３５（
ａ　ｎ　ｅ　ｓ　）、４．２７　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝
６Ｈｚ　）、６．８２（２Ｈ，ｓ）、６．８５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．４２　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　
＝１５Ｈｚ　）、７．８２（１１，ｓ）実施例６ アルゴン雰囲気下、１−（３−フタロイルアミノグロビ
ル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン４５４η（１ｍ
ｍｏＡ）ｔ−エタノール１０−に溶廃し、８０チヒドラ
ジン・ヒトレート１２５”？（２ｒｍｎｏＬ　）　ｔ−
加え、１時間加熱Ｒｍした。反応液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣にテトラヒドロ７ラン１Ｏｄｔ−加えた。この
溶液に、Ｎ−（３−（３，４−ジメトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２−７’ロペ
ノイル〕チアゾリジン−２−チオン４１３■（１ｍｎｏ
Ｌ　）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｓｄ）’（ｃ加
え、室温で２時間反応させた。反応液を、減圧濃縮し、
得られた残渣上シリカゲルカラムクロマトグラフィーニ
付シ、クロロホルム−メタノール（５０：１）溶出画分
より、１−［３−［３−（３，５−ノメトキシー４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２−プロ
ペノイル〕アミノグロビル〕−４−ベンズヒドロキシピ
ペリジン４００η（０，６５ｍｍｏＬ　）　ｌ：得た。IB Yuji (KBr): 3400, 1710, 1
660, 1605') I-NMR (heavy methanol) δ
: 1.3-2.6 (IOH), 3.30 (3H, s),
3.46 (3H, a), 3.68 (4H), 3J35 (
a n e s ), 4.27 (2H, t , J=
6Hz), 6.82 (2H, s), 6.85 (IH,
d, J=15Hz), 7.42 (IH, d, J
= 15 Hz), 7.82 (11, s) Example 6 Under an argon atmosphere, 1-(3-phthaloylaminoglovir)-4-benzhydroxypiperidine 454η (1 m
moA) Dissolved in t-ethanol 10-, 80 hydrazine humanate 125"? (2rmnoL) t-
Then, the mixture was heated at Rm for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 10 dt of tetrahydro 7ran was added to the obtained residue. Add N-(3-(3,4-dimethoxy-4-(β-
methoxyethoxymethoxy)phenyl)-2-7'ropenoyl]thiazolidine-2-thione 413■ (1mno
A tetrahydrofuran solution (10 sd)' (c) of L) was added and allowed to react at room temperature for 2 hours.The reaction solution was concentrated under reduced pressure,
The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-[3-[3-(3,5-nomethoxy-4-(
β-Methoxyethoxymethoxy)phenyl)-2-propenoyl]aminoglovir]-4-benzhydroxypiperidine 400η (0.65 mmol) l: Obtained.

該アミド体４００ｑ（０，６５ｍｍｏＬ）ｆメタノール
１０−に？１ＨｆｊＦＬ、ｐ−１ルエンスルホン酸・−
水和物１３３Ｗ９（０，７ｍｍｏＬ　）　ｔ−加え、２
０分間加熱還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、ｐＨ１０としたのち、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層上減圧濃縮し、得られた残ｉ
ｔ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（２０：１）溶出画分より、１−
（３−（３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−グロペノイル）アミノグロビル〕−４−
ベンズヒドロキシピペリノン３２０ｑ（０，６０ｍｎｏ
Ｌ　）　ｋ得た。The amide compound 400q (0.65 mmol) f methanol 10-? 1HfjFL, p-1 luenesulfonic acid -
Hydrate 133W9 (0,7 mmol) t-added, 2
The mixture was heated to reflux for 0 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution to adjust the pH to 10, followed by extraction with chloroform. Concentrate under reduced pressure on the chloroform layer, and the obtained residue i
It was subjected to t-silica gel column chromatography, and 1-
(3-(3-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-gropenoyl)aminoglovir]-4-
Benzhydroxypiperinone 320q (0,60mno
L) I got k.

このものの分光学的データは下記弐頭の構造全支持する
。The spectroscopic data of this product fully support the structure of the second head below.

１ＲνＬ：ｅＬｘ（ＫＢｒ）　　：３３００＋１６６０
＋１６２０’ｋｌ−ＮＭＦｌ（ＣＤＣ２５）δ：　１．
５〜３．７　（１５）１　、　ｍ　）、３．７３（６Ｈ
，ｓ）、５．４７（ＩＨ，ｓ）、６．２２（ＩＨ，ｄ。1RνL:eLx(KBr) :3300+1660
+1620'kl-NMFl(CDC25)δ: 1.
5-3.7 (15)1, m), 3.73 (6H
, s), 5.47 (IH, s), 6.22 (IH, d.

Ｊ＝１６七）、６．６７　（２Ｈ、ｓ　）、７．２５　
（ｌ０Ｈ）、７．４３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ） 実施例７ ピペラジン２．４６９　（２８，６ｍｍｏＬ　）　を水
５０−に浴解し、テトラヒドロフラン２５−ｔ−加えた
。J=167), 6.67 (2H, s), 7.25
(10H), 7.43 (LH, d, J = 16 Hz) Example 7 2.469 (28.6 mmol) of piperazine was dissolved in 50 - of water, and 25 -t of tetrahydrofuran was added.

Ｎ　−（”　３−　（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−ｆロペノイル〕チアゾリノン−２−チオ７９
７０Ｗ（２，８６ｍｍｏｔ）　ｔ−テトラヒドロフラン
２５ｍ１ＶＣｆｆｊ％し、滴下ロー）ｋ用いて加えた。N-(”3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-fropenoyl]thiazolinone-2-thio79
70 W (2,86 mmot) 25 ml of t-tetrahydrofuran (1 VCffj%) was added dropwise using a dropping tube.

室温で３０分間攪拌したのち、２Ｎ水酸化ナトリ リウム水溶液５０Ｔｎｔｉ加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧浪縮し
た。残渣ｔシリカゲルカラムクロマトグラフ（−に付し
、クロロホルム：メタノール（１００：９）溶出画分よ
り、１−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−２−グロペノイル〕ビペラノン７２７ｎＩ（２，３７
ｒｒｍｏｔ　）　’ｅ得た。After stirring at room temperature for 30 minutes, 50 Tnti of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (-), and from the chloroform:methanol (100:9) elution fraction, 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)
-2-gropenoyl]biperanone 727nI (2,37
rrmot)'e got it.

アルゴン雰囲気下、該ビペラノン誘導体７２７ｍ１　（
２，３７ｒｒｍｏＡ　）　ｔ−とり、トルエン５−、ト
リエチルアミン３．３ｍ（２３，７ｙｍｏＬ　）溶隈に
溶解した。Under an argon atmosphere, 727ml of the biperanone derivative (
2,37rrmoA) was dissolved in toluene, 5-triethylamine, and 3.3m (23,7ymol) of triethylamine.

７−（１−（３−クロロ）プロピル〕テオフィリ７６０
８４（２３，７ｍｍｏｔ）ｔ−加え、１３時間１００℃
で攪拌した。室温まで放冷し、水を加えクロロホルムで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトＩＪウムで乾燥したの
ち、減圧濃縮した。残渣１．２ｔを１シリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロ党ホルム：メタノール
（１００：３）溶出画分より、７−（３−［４−［３−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−グロペノ
イル〕ピペラジー１−ニル）−１−ニア’ロビル〕テオ
フィリン５６０ＴＩ９（１，０６ｍｍｏｔ）’を得た。7-(1-(3-chloro)propyl)theophile 760
84 (23,7 mmot) t-added, 100°C for 13 hours
It was stirred with The mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. 1.2 tons of the residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fraction eluted with chloroform:methanol (100:3) was extracted with 7-(3-[4-[3-
(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-gropenoyl]piperazi-1-yl)-1-nia'rovil]theophylline 560TI9 (1,06 mmot)' was obtained.

このものの分光学的データは、下記式の構造ＯＧ［）　
ｙｋ支持する。The spectroscopic data of this substance is the structure OG[) of the following formula.
I support yk.

ＩＲν；δＣＨＣＬ、）：１７１０，１６６０，１５９
０’Ｈ−ＮＭＩ’ｌ　（３１クロロホルム）δ：１．８
〜２．７（８Ｈ）、３．３〜４．０（４Ｈ）、３．４６
（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ
，ｓ）、３．９５（６Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６）、６．７８（２Ｈ，ａ）、６．８０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１６）、７．６２（ＩＨ，ｄ。IRν; δCHCL, ): 1710, 1660, 159
0'H-NMI'l (31 chloroform) δ: 1.8
~2.7 (8H), 3.3~4.0 (4H), 3.46
(3H, s), 3.64 (3H, s), 3.92 (3H
, s), 3.95 (6H, s), 4.44 (2H, t,
J=6), 6.78 (2H, a), 6.80 (IH, d
, J=16), 7.62 (IH, d.

Ｊ＝１６）、７．６４（ＩＨ，ｓ） 実施例８ ピペラジン１．７２ｆ（２０ｍｍｏｔ）ｔ−水５０ｔＲ
ｔＫ溶解し、テトラヒドロフラン２５ｄ′（Ｉ−加えた
。Ｎ−〔５−［３，４−）（β−メトキシエトキシメト
キシ）フェニル］　−２，４−ペンタゾエノイル〕チア
ゾリノン−２−チオン９６７■（２，００皿ｏｔ）をテ
トラヒドロ７ラン２５ｄＫ溶解し、滴下ロートで加えた
。室温で３０分間攪拌したのち、２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液５０−を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧ｆ＃、Ｉａシた。J=16), 7.64 (IH, s) Example 8 Piperazine 1.72f (20mmot) t-water 50tR
Dissolved at K and added 25d'(I-N-[5-[3,4-)(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-2,4-pentazoenoyl]thiazolinone-2-thione 967■(2, 00 plates) was dissolved in 25 dK of tetrahydro7ran and added using a dropping funnel. After stirring at room temperature for 30 minutes, 2N aqueous sodium hydroxide solution (50%) was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and vacuumed under vacuum f#, Ia.

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム：メタノール（１００：９）溶出画分より、
１−［：５−Ｃ３，４−ジ（β−メトキシエトキシメト
キシ）フェニル］　−２，４−ペンタジェノイル］ビペ
ラゾン５９９Ｍ９（１，３３ｒｍｎｏＬ　）　ｆ得た。The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from the chloroform:methanol (100:9) elution fraction,
1-[:5-C3,4-di(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-2,4-pentagenoyl]biperazone 599M9 (1,33rmnoL) f was obtained.

アルゴン雰囲気下、該ビペー７ノン誘導体５９９＃（１
，３３ｍｎｏＬ　）　ｆ　、　Ｎ、Ｎ−ツメチルホルム
アミド６ｄ、ソイソグロビルエチルアミン２．３−溶液
に溶解した。７−（１−（３−クロロ）プロピル〕テオ
フィリｙ　３４２１ｑ（１，３３ｍｍｏ！−）　ｔ″加
え、２２時間、１００℃で攪拌した。室温まで放冷し、
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣８８０ｗ
１ｋシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム：メタノール（ＳＯ：Ｘ）溶出画分より、７−
（３−（４−［：５−（３，４−＆（β−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル］　−２，４−ペンタノエノイ
ル〕ヒヘラソー１−二ル）−１−７’ロビル〕テオフイ
　リ　ン　２２　ｏ　ｚＮＩＣ０，３３ｍｍｏＬ　　）
　ｆ：　得た。Under an argon atmosphere, the bip-7non derivative 599# (1
, 33mnoL) f, N,N-trimethylformamide 6d, soisoglobylethylamine 2.3-dissolved in solution. 7-(1-(3-chloro)propyl]theophyllyy 3421q (1,33 mmo!-) t'' was added and stirred at 100°C for 22 hours. Allowed to cool to room temperature.
Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. Residue 880w
1K silica gel column chromatography, 7-
22 o zNIC0,33mmoL)
f: Got it.

アルゴン雰囲気下、該テオフィリン誘導体２２０η（０
，３３ｒｒｍｏＬ　）をメタノール６−に溶解し、ｐ−
）ルエンスル７オン酸・１水和物１５６■（０，８２ｍ
ｍｏｔ　）　ｔ−加え、３時間加熱：Ｒａした。室温ま
で放冷したのち、飽和の炭酸水嵩ナトＩＪクム水溶液を
加え、クロロホルムで抽出した。有機層上無水＊酸す）
　ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣２５０■をシ
リカゲルカラムクロマトクラフィーに付し、クロロホル
ム：メタノール（２〇二１）溶出画分より、７−　Ｃ３
−Ｃ４−［５−（３，４−ジハイドロキシフェニル）　
−２，４−ペンタヅエノイル］ピペラジー１−ニル〕−
１−グロビル〕テオフィリン４９■（０，１０−０１＞
１得た。このものの分光学的データは、下記式（Ｘｌｌ
ｌ）の構造を支持する。Under an argon atmosphere, the theophylline derivative 220η(0
, 33rrmoL) was dissolved in methanol 6-, and p-
) Luensur heptaonic acid monohydrate 156■ (0,82m
mot) t-Added and heated for 3 hours: Ra. After cooling to room temperature, a saturated aqueous solution of carbonated IJ cum was added, followed by extraction with chloroform. Anhydrous *acid on organic layer)
It was dried over IJum and concentrated under reduced pressure. 250μ of the residue was subjected to silica gel column chromatography, and from the chloroform:methanol (2021) elution fraction, 7-C3
-C4-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)
-2,4-pentadienoyl]piperazine-1-yl]-
1-glovir] theophylline 49■ (0,10-01>
I got 1. The spectroscopic data of this substance is expressed by the following formula (Xll
l) Supports the structure.

ＩＲＩ／１（ＫＢｒ）：　３３５０．１７１０，１６６
０．１６００’Ｈ−ＮＭＲ（１ツメチルスルフオキサイ
ド）δ：１．６〜２．６（８Ｉ（）、３．０〜３．８　
（４Ｈ）、３．２３　（３Ｈ。IRI/1 (KBr): 3350.1710,166
0.1600'H-NMR (1 methyl sulfoxide) δ: 1.6-2.6 (8I(), 3.0-3.8
(4H), 3.23 (3H.

ｓ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、４．２８（２Ｈ，ｔ、、
、ｒ＝６）、６．３〜７．３（７Ｈ）、８．００（ＬＨ
，ｓ）実施例９ アルがン雰囲気下、１−（４−フタロイルアミノブチル
）−４−ベンズヒドロキシピペリジン３６７η（０，７
８３ｍｍｏｔ　）のエタノール（１０ｍ）溶液に、ヒド
ラノン・上トレー）７５ｑ（１，２０ｙｍｏＬ　）　”
ｊｇ加え、２時間還流させた。反応液を減圧濃縮し得ら
れる残渣に乾燥ジメチルホルムアミド３ｄｔ−加えた。s), 3.47 (3H, s), 4.28 (2H, t, ,
, r=6), 6.3-7.3 (7H), 8.00 (LH
,s) Example 9 1-(4-phthaloylaminobutyl)-4-benzhydroxypiperidine 367η(0,7
Add 75q (1,20ymoL) of hydranone (upper tray) to a solution of 83mmot) in ethanol (10m).
jg was added thereto, and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 3 dt of dry dimethylformamide was added to the resulting residue.

さらにＮ−（５−（３，４−ビス（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル］−２，４−ペンタノエノイル〕
チアゾリジン−２−チオン７５１〜（１，５５ｍｍｏｌ
、　）の乾燥ジメチルホルムアミド（６−）溶液を加え
、室温にて２時間反応させた。反応ａ’を減圧濃縮し得
られる残渣ｔシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（５０：１）溶出画分よ
り、１−　Ｃ４−Ｃ５−（３，４−ビス（β−メトキシ
エトキシメトキシ）フェニル）　−２，４−ペンタジェ
ノイルコアミノブチル〕−４−ベンズヒドロキシピペリ
ジン３９１１１１Ｉ（０，５５６ｍｍｏｔ）　を得た。Furthermore, N-(5-(3,4-bis(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl)-2,4-pentanoenoyl]
Thiazolidine-2-thione 751~(1,55 mmol
, ) was added to the solution of dry dimethylformamide (6-), and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours. The residue obtained by concentrating reaction a' under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography, and from the fraction eluted with chloroform-methanol (50:1), 1-C4-C5-(3,4-bis(β-methoxyethoxymethoxy) ) phenyl) -2,4-pentagenoylcoaminobutyl]-4-benzhydroxypiperidine 391111I (0,556 mmot) was obtained.

該アミド化合物３９１１’？（０，５５６ｍｍｏＬ　）
のメタ／−＃（１０＋ｄ）溶液にｐ−トルエンスルホン
酸・−水和物１０７ｊｌＦ（０，５６３ｍｍｏＬ　）　
ｔ−加え１時間還流させた。反応液に水を加え炭酸ナト
リウム水溶液にてｐＨ１１とし酢酸エチ）ｖ’ｆ（用い
て抽出をおこなった。有機層を水洗したのち減圧濃縮し
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロ
ホルム−メタノール（１０：ｌ　）溶出画分より、１−
Ｃ４−（５−（３，４−ノヒドロキシフェニル）　−２
，４−ペンタジェノイルコアミノブチル〕−４−ベンズ
ヒドロキシピペリジン１４９＋＋ｖ（０，２７Ｕ　ｒｎ
ｍｏｔ　）　’（得た。このものの分光学的データは下
記式の構造（Ｘｌｌ／）’を支持する。The amide compound 3911'? (0,556 mmol)
107jlF (0,563 mmol) of p-toluenesulfonic acid-hydrate in a meta/-#(10+d) solution of
t-added and refluxed for 1 hour. Water was added to the reaction solution, the pH was adjusted to 11 with an aqueous sodium carbonate solution, and extraction was performed using ethyl acetate (v'f).The organic layer was washed with water, concentrated under reduced pressure, and subjected to silica gel column chromatography.Chloroform-methanol (10: l) From the elution fraction, 1-
C4-(5-(3,4-nohydroxyphenyl)-2
,4-pentagenoylcoaminobutyl]-4-benzhydroxypiperidine 149++v (0,27U rn
mot)' (obtained. Spectroscopic data of this product support the structure (Xll/)' of the following formula.

ＩＲシー（ＫＢｒ）　：　３３００　、１６５０　、１
５９０’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１．３０〜
３．５３　（１７Ｈ。IR Sea (KBr): 3300, 1650, 1
590'H-NMR (deuterated chloroform) δ: 1.30~
3.53 (17H.

ｍ）、５．４７（１Ｂ、ｓ）、５．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ）、６．５３〜７．４０　（１６Ｈ、ｍ　）
実施例１０ ピペラジｙ１．７ｒ（２０ｍｍｏＡ）ｉｅ水２０−に溶
解シタのち、テトラヒドロフラン２０ｄ’ｉ加えた。m), 5.47 (1B, s), 5.97 (IH, d, J
=14Hz), 6.53-7.40 (16H, m)
Example 10 After dissolving 1.7r (20mmoA) of piperadine in 20ml of water, 20d'i of tetrahydrofuran was added.

この溶液に、Ｎ−（５−（３−メトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フェニル）−２゜４−ペンタ
ノエノイル〕チアゾリジン−２−チオンＥＬ　２０Ｎ９
（２ｒｒｍｏＬ　）のテトラヒドロ７ラン浴液（１０ｄ
）を加え、室温で１時間反応場ぜた。反応液に２Ｎ−水
酸化ナトリウム水浴液を加え、クロロホルムで抽出を行
った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−・メ
タノール（２〇二１）溶出画分より１−［５−（３−メ
トキシー４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル）　−２，４−ペンタゾエノイル〕ビペラゾン５７６
ｆｆ（１，５ｍｍｏｔ　）　’に得た。To this solution, N-(5-(3-methoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl)-2°4-pentanoenoyl]thiazolidine-2-thione EL 20N9
(2rrmoL) of tetrahydro7 run bath solution (10d
) was added, and the reaction was allowed to stand at room temperature for 1 hour. A 2N aqueous sodium hydroxide bath solution was added to the reaction solution, and extraction was performed with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fraction eluted with chloroform-methanol (2021) was extracted with 1-[5-(3-methoxy, 4-(β-methoxyethoxy) methoxy)phenyl)-2,4-pentazoenoyl]viperazone 576
ff (1,5 mmot)'.

該ビペラノン化合物にトルエン５１１ｔを加え、７−（
４−／ロロプテル）−テオフィリン４０５Ｗ！（１，５
ｍｍｏｔ）、トリエチｋ　７　ミ７５　ａｐｔ　ｆ　加
工１、−夜、加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え
、水で洗浄したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（９６：４　）溶出画分　。511 t of toluene was added to the biperanone compound, and 7-(
4-/rolopter)-theophylline 405W! (1,5
mmot), Toriechi k 7 mi 75 apt f processing 1, - Heated to reflux overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, and then concentrated. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fraction was eluted with chloroform-methanol (96:4).

より７−［−１：４−［５−（ａ−メトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２゜４−ペ
ンタソエノイル］ピペラジー１−ニル］ブチル〕テオフ
ィリン４９　（ＵＦ　（０，８ｗｎｏＬ　）　ｋ得た。7-[-1:4-[5-(a-methoxy-4-(β
-methoxyethoxymethoxy)phenyl)-2<4-pentasoenoyl]piperazinyl]butyl]theophylline 49 (UF (0,8wnoL)k) was obtained.

該アミド％　４９０　ｑ（０，８ｒｍｎｏＬ　）　ｔ−
メタノールｌＯ−に溶解したのち、ｐ−トルエンスルホ
ン酸・２　　　−水和物３８　ｏ１１９（２ｍｍｏｔ）
　ｔ−加え、１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸ナ
トリウム水溶液を加え、ｐｉ−１１０としたのち、クロ
ロホルムで抽出した。有機層′Ｉｔ減圧＊縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（２０：１）溶出画分より７
−（４−１：４−［５−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
シフェニル）　−２，４−ペンタジェノイル）ピペラジ
−１−ニル］ブチル］テオフィリン２４５岬ｔ’　（０
，４７ｕｎｏＬ　）得た。このものの分光学的データは
、下記式（Ｘｖ）の構造を支持する。The amide % 490 q(0,8rmnoL) t-
After dissolving in methanol lO-, p-toluenesulfonic acid 2-hydrate 38 o119 (2 mmot)
The mixture was heated under reflux for 1 hour. A saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction mixture to make pi-110, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography.
7 from the chloroform-methanol (20:1) elution fraction
-(4-1:4-[5-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-2,4-pentagenoyl)piperazin-1-yl]butyl]theophylline 245 cape t' (0
, 47unoL) was obtained. Spectroscopic data of this product support the structure of formula (Xv) below.

”’　ｖ−（ＫＢｒ）　：　３４００．１７０５．１６
６０−１５８０’　Ｈ−Ｎ■（重メタノール）δ：１．
３〜２．７（ＩＯＨ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．４
８（３Ｈ，ａ）、３．６３（４Ｈ）、３．８３（３Ｈ，
ａ）、４．２８（２Ｈ，ｔ、、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．４６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．６〜７．５（６Ｈ）
、７．８２（ＩＨ，８）実施例１１ アルゴン雰囲気下、１−（３−フタロイルアミノグロビ
ル）−４−ベンズヒドロキシピペリジ７５００ｓｖ（１
，１０ａｎＯＬ）　ｔ−エタノール１０−に溶解し、８
０％ヒドラノン・ヒトレート１３８■（２，２０皿ｏＬ
　）を加え、２時間３０分、加熱還流した。反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣に、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムア
ミド１０１１＆ｔｔ−加えた。”' v-(KBr): 3400.1705.16
60-1580' H-N (heavy methanol) δ: 1.
3-2.7 (IOH), 3.32 (3H, s), 3.4
8 (3H, a), 3.63 (4H), 3.83 (3H,
a), 4.28 (2H,t,, J=7Hz), 6.46
(IH, d, J=16Hz), 6.6-7.5 (6H)
, 7.82 (IH, 8) Example 11 7500 sv (1
, 10anOL) dissolved in t-ethanol 10-, 8
0% hydranone hydrate 138■ (2,20 dishes oL
) and heated under reflux for 2 hours and 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and N,N-trimethylformamide 1011&tt- was added to the obtained residue.

この溶液に、Ｎ−［５−（３−メトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フェニル］　−２゜４−ペン
タジェノイル〕チアゾリノン−２−チオン４５０キ（１
，１０ｍｍｏ！、　）のＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド
浴ｔ（１０ｍｔ）ｔ”加え、室温で１５時間反応させた
。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣ｔシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノー
ル（５０：１）溶出画分より、１−〔３−（５−（３−
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェ
ニル〕−２゜４−（／タノエノイル〕アミノグロビル〕
−４−ベンズヒドロキシピペリジン４８４ｆｆ（０，７
９ｒｏｍｏｒ　）　’（得た。To this solution, 450 g(1
,10mmo! ) was added to a N,N-methylformamide bath (10 mt), and the reaction was allowed to proceed at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography. (50:1) elution fraction, 1-[3-(5-(3-
Methoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-2゜4-(/tanoenoyl)aminoglovir]
-4-benzhydroxypiperidine 484ff (0,7
9romor)' (obtained.

該アミド体４８４Ｉｌｑ（０，７９ｍｍｏＬ　）　ｔ−
メタノール１２−に溶解し、ｐ−）ルエンスル７オン酸
・−水和物１８ｏＷｙＩ（０，９ｓ　ｍｍｏＬ）　を加
え、３０分間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、ＰＨ１０としたのち、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（２
０：１）溶出画分ヨリ、１−［３−［５−（３−メトキ
シ−４−ハイドロキシフェニル）　−２，４−ペンタジ
ェノイル〕アミノグロビル〕−４−ベンズヒドロキシピ
ペリジン４０８ｑ（０，７７ｙｎｏＬ　）　ｔ−得た。The amide compound 484Ilq (0.79mmol) t-
It was dissolved in methanol 12-, and p-)luenesulfonate-hydrate 18oWyI (0.9 s mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture to adjust the pH to 10, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, it was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography and chloroform:methanol (2
0:1) Elution fraction, 1-[3-[5-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-2,4-pentagenoyl]aminoglovir]-4-benzhydroxypiperidine 408q (0,77ynoL) t- got it.

このものの分光学的データは下記式α■）の構造を支持
する。Spectroscopic data of this product support the structure of the following formula α■).

ＩＲ櫂１（ＫＢｒ）　：　３３００　、１６５０　、１
５９０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ、）′δ：１゜５〜３．
７　（１５Ｈ、ｍ　）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、５．５
１（ＩＨ，ｓ）、５．８２（ＩＨ，ｄ。IR paddle 1 (KBr): 3300, 1650, 1
590'H-NMR (CDCA,)'δ: 1°5-3.
7 (15H, m), 3.86 (3H, s), 5.5
1 (IH, s), 5.82 (IH, d.

Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．５〜７．６　（１７Ｈ、ｍ　）実
施例１２ ・ピペラジン０．８６Ｐ（１０ｍｍｏＬ）を水１０−に
溶解したのち、テトラヒドロンラン１０−を加えた。こ
の溶液に、Ｎ〜（５−（３，５−ジメトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）　−２，４−
ペンタジェノイルフチアゾリジン−２−チオン４４０ｑ
（１ｍｍｏｔ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｄｌｔ−
加え、室温で１時間反応させた。反応液に２Ｎ−水酸化
ナトＩＪウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行っ
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（２０：１）溶出画分より、１−Ｃ５−（３，５−
ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニル）　−２，４−ペンタノエノイルコピペラジン１
９０１１９　（０，４６ｗｎｏＬ　）　ｔ−得た。J=15Hz), 6.5-7.6 (17H, m) Example 12 - Piperazine 0.86P (10 mmol) was dissolved in water 10-, and then tetrahydrone 10- was added. To this solution, N~(5-(3,5-dimethoxy-4-(β
-methoxyethoxymethoxy)phenyl) -2,4-
Pentagenoyl phthiazolidine-2-thione 440q
(1 mmot) in tetrahydrofuran solution (5 dlt-
The mixture was added and reacted at room temperature for 1 hour. A 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with chloroform-methanol (20:1), 1-C5-(3,5-
dimethoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl)-2,4-pentanoenoylcopiperazine 1
90119 (0,46wnoL) t-obtained.

該ピペラジン化合物にトルエン２−を加え、Ｌ　　　　
７−（４−クロロブチル）−テオフィリン１３０ｒ！９
　（０，４８ｍｎｏＬ　）、トリエチルアミン１−１ｃ
加え、−夜加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、
水で洗浄したのち濃縮し、得られた残液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（９６：４）溶出画分より７−（４−Ｃ４−（５−
（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル）　−２゜４−ペンタノエノイル〕ビ
ペラノー１−ニル〕ブチル］テオフィリンを１３６η（
０，２１ｍｍｏＬ　）　ｆ得た。Toluene 2- was added to the piperazine compound, and L
7-(4-chlorobutyl)-theophylline 130r! 9
(0,48mnoL), triethylamine 1-1c
The mixture was added and heated to reflux overnight. Add ethyl acetate to the reaction solution,
After washing with water and concentrating, the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and the 7-(4-C4-(5-
136η(
0.21 mmol) f was obtained.

該アミド体１３６ｑ（０，２１ｍｍｏｔ）　ｔ−メタノ
ール１０ｗｔに溶解したのち、ｐ−１’ルエンスルホン
酸・−水和物１９０Ｎｇ（１ａｎｏＬ　）　ｋ加え、１
時間、加熱還流した。反応液に飽和炭酸す）　１７クム
水溶ｇｔ−加え、ｐ）１１０としたのち、クロロホルム
で抽出した。有機層上減圧濃縮し、得られた残渣ｔシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（２０：１）溶出画分より７−（４−〔４
−（５−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）　−２，４−ペンタジェノイル〕ビペラノー１−二
ル〕ブチル〕テオフィリンｔ　７０ＴＩＩＩＣ０，１２
ｍｍｏＬ　）　ｋ得た。コノものの分光学的データは、
下記式（ＸＶＩＩ）の構造を支持する。After dissolving the amide compound 136q (0.21 mmot) in 10 wt of t-methanol, 190 Ng (1anoL) of p-1' luenesulfonic acid-hydrate was added, and 1
The mixture was heated to reflux for an hour. After adding 17 cum of saturated carbonic acid (gt) to the reaction solution to make the solution to 110 gt, the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and 7-(4-[4
-(5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2,4-pentagenoyl]biperano-1-nyl]butyl]theophylline t 70TIIIC0,12
mmoL)k obtained. The spectroscopic data of this item is
The structure of the following formula (XVII) is supported.

ＩＲｙ’：、（ＫＢｒ）：３４００，１７１０，１６６
０．１５８０’Ｈ−ＮＭＲＣＸ）ｌ／−ル）　ａ　：　
１．２〜２．６　（１０Ｂ）、３．３３（３）Ｌ、Ｓ）
、３．４５（３Ｈ，ａ）、３．６２（４Ｈ）、３．８３
（６Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｚ、Ｊ＝６　Ｈｚ　）
　、・６−３〜７．５　（３Ｈｉ、６．７０（２Ｈ，ｓ
）、７．７３（ＩＨ，ａ） 実施例１３ アルゴン雰囲気下、１−（４−７りａイルアミノブチル
）−４−ベンズヒドロキシピペリジン５００１ＮＩ（１
，０７ｙｗｏＬ　）　ｔ−エタノールｉｏ＊ｃ溶解し、
８０ａＩＩヒドラゾン・ヒドレー）１３．４１Ｆ（２，
１４ｍｎｏＬ　）を加え、３時間、加熱還流した。IRy':, (KBr):3400,1710,166
0.1580'H-NMRCX) l/-l) a:
1.2-2.6 (10B), 3.33 (3) L, S)
, 3.45 (3H, a), 3.62 (4H), 3.83
(6H, s), 4.25 (2H, z, J=6 Hz)
,・6-3~7.5 (3Hi, 6.70(2H,s
), 7.73(IH,a) Example 13 Under argon atmosphere, 1-(4-7-aryaminobutyl)-4-benzhydroxypiperidine 5001NI(1
,07ywoL) dissolved in t-ethanol io*c,
80aII hydrazone hydra) 13.41F (2,
14 mnoL) was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 3 hours.

反応ｍｔ−減圧濃縮し、得られた残渣に、Ｎ、Ｎ　−ツ
メチルホルムアミド１０ｄｔ−加えた。この溶液に、Ｎ
−（５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル］　−２，４−ペンタジェノ
イルフチアゾリジン−２−チオン４７０ｙ＃（１，０７
ｙｍｏＬ　）のＮ、Ｎ−ジメ゛チルホルムアミド溶液（
１０ｄ）ｔ−加え、室温で１５時間反応させた。反応液
管減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（５０
：１）溶出画分より、１−［４−［５（３，５−ジメト
キシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル
〕−２ｊ４−ペンタジェノイル〕アミノブチル〕−４−
ベンズヒドロキシピペリジン４６４７１？（０，７０園
ｏｔ）ｔ−得た。The reaction was concentrated under reduced pressure, and 10 dt of N,N-trimethylformamide was added to the resulting residue. Add N to this solution.
-(5-(3,5-dimethoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl) -2,4-pentagenoyl phthiazolidine-2-thione 470y#(1,07
ymoL) in N,N-dimethylformamide solution (
10d) t- was added and allowed to react at room temperature for 15 hours. The reaction solution tube was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography using chloroform:methanol (50%
:1) From the elution fraction, 1-[4-[5(3,5-dimethoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-2j4-pentagenoyl]aminobutyl]-4-
Benzhydroxypiperidine 46471? (0,70 ot) t-obtained.

該アミド体４６４１ｒＩｇ（０，７０ｙｍｏＬ　）　ｔ
メタノール１２ｓＪＫｍＮし、’９−Ｆルエンスル７オ
ン酸・−水和物１６０！１９　（０，８４ｍｎｏＬ　）
　ｆ加え、２０分間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、声１０としたのち、酢酸エ
チルで抽出した。有機層？無水ｆｉ！Ｌ酸ナトリウムで
乾燥したのち減圧濃縮し、得られた残渣ｔシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノ
ール（２０：１）溶出画分より１−［４−（５−（３，
５−ジメトキシ−４−ハイドロキシフェニル）　−２’
、４−ペンタジェノイル〕アミノゾテル〕−４−ベンズ
ヒドロキシピペリジｙ２９８■（０，５２皿ａｔ　）　
全書た。このものの分光学的データは下記式（瀾の構造
全支持する。The amide form 4641rIg (0,70ymoL)t
Methanol 12sJKmN, '9-F luenesulfonate-hydrate 160!19 (0,84mnoL)
f and heated under reflux for 20 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution to make the solution 10, and then extracted with ethyl acetate. Organic layer? Anhydrous fi! After drying with sodium chloride and concentrating under reduced pressure, the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fraction eluted with chloroform:methanol (20:1) was extracted with 1-[4-(5-(3,
5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl) -2'
, 4-pentagenoyl]aminozotel]-4-benzhydroxypiperidiy298■ (0.52 plates at)
I wrote it all. The spectroscopic data of this product fully supports the structure of the following formula.

ＩＲ’＝１（Ｃ”Ｃｔｓ）：　３６３０　、３５４０　
、３４５０　、１６６０　。IR'=1(C"Cts): 3630, 3540
, 3450, 1660.

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：　１．３〜３．５　（
１７Ｈ、ｍ　）、３．８０（６Ｈ，ｓ’）、４．３０（
ＩＨ，ｓ）、５．９５（ＩＨ，ｄ。"H-NMR (CD, OD) δ: 1.3 ~ 3.5 (
17H, m ), 3.80 (6H, s'), 4.30 (
IH, s), 5.95 (IH, d.

Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．５〜７．６　（１６１Ｈ、ｍ　）
実施例１４ ビペラゾン４３１　ｔ　（５０ｒｒｍｏＬ　）　ｔ−水
７５−に溶解し、テトラヒドロフラン５０ｄ７ＪＩＩ、
ｔた。Ｎ−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−２゜４−ペンタジェノイルフチアゾリジン−２−チ
オン１．８３９（５ｍｍｏＬ）　’にテトラヒドロフラ
ン２５−に溶解し、滴下ロート１−用いて加えた。室温
で３０分間攪拌したのち、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
６〇−を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水
＠酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣ｔシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：
メタノール（１００：９）溶出画分より、１−（５−（
３，４，５−）リメトキシフェニル）　−２，４−ペン
タジェノイル〕ビペラノン９００■（２，７１ｒｒｍｏ
Ｌ　）　ｔ−得た。J=15Hz), 6.5-7.6 (161H, m)
Example 14 Viperazone 431 t (50rrmoL) t-dissolved in water 75-, tetrahydrofuran 50d7JII,
It was. 1.839 (5 mmoL) of N-(5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2゜4-pentagenoylphthiazolidine-2-thione was dissolved in 25% of tetrahydrofuran and added using a dropping funnel. After stirring at room temperature for 30 minutes, 2N aqueous sodium hydroxide solution was added and extracted with chloroform.The organic layer was dried over anhydrous sodium hydroxide and concentrated under reduced pressure.The residue was subjected to silica gel column chromatography. And chloroform:
From the methanol (100:9) elution fraction, 1-(5-(
3,4,5-)rimethoxyphenyl)-2,4-pentagenoyl]biperanone 900■(2,71rrmo
L) t-obtained.

アルコ９ン雰囲気下、該ビペラノン誘導体９００岬（２
゜７１工ＯＬ）’２．トルエン５−、トリエチルアミン
３．８ｄ（２７，にｏＬ　）　ｆＩｊ液に溶解した。７
−（１−（３−クロロ）クロ♂ル］テオフィリン６９５
１１ＦＣ２，７１ｍｍｏｌ　）　ｔ−加え、１９時間３
０分、１００℃で攪拌した。室温まで放冷し、水會加え
、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリツ
ムで乾燥したのち、減圧濃縮した。The biperanone derivative 900 Misaki (2
゜71 OL)'2. Toluene 5- and triethylamine 3.8 d (27,00 L) were dissolved in the fIj solution. 7
-(1-(3-chloro)chloro♂)theophylline 695
11FC2, 71 mmol) t-added, 19 hours 3
Stirred at 100°C for 0 minutes. The mixture was allowed to cool to room temperature, added with water, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.

残渣１．７ｆｔ−、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムニメタノール（５０：１）溶出
画分より、７−［３−（４−［５−（３，４゜５−トリ
メトキシフェニル）　−２，４−ペンタノエノイルフキ
ペラジ−１−ニル］　−１−７’ロピル〕テオフイリン
３０９ＴｌｌＩ（０，５６ｒｒｍｏＬ　）　ｔ−得た。The residue (1.7 ft-) was subjected to silica gel column chromatography, and from the fraction eluted with chloroformimethanol (50:1), 7-[3-(4-[5-(3,4°5-trimethoxyphenyl)- 2,4-Pentanoenoylfukiperazin-1-yl]-1-7'lopyl]theophylline 309TllI (0,56rrmoL) t-obtained.

このものの分光学的データは下記式（ＸＩＶ）の構造上
支持する。The spectroscopic data of this product is supported by the structure of the following formula (XIV).

Ｉ／Ｒν錨ヶ（ＣＨＣＬ３）：　１７１０．１６６０．
１５８５’Ｈ−ＮＭＦＩ　（重クロロホルム）ｄ二１．
８〜２．７（８Ｈ）、３．２〜４．１（４Ｈ）、３．３
８　（３Ｈ、Ｓ　）、３．５６　（３Ｈ。I/Rν Anchorga (CHCL3): 1710.1660.
1585'H-NMFI (deuterated chloroform)d21.
8-2.7 (8H), 3.2-4.1 (4H), 3.3
8 (3H, S), 3.56 (3H.

Ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．８６（６Ｈ，ｓ）、
４．３４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３〜７．５　
（５Ｈ）、６．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６）ｉｚ）、７
．４２（ＩＨ，ｓ）試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−８１５全イーグ
ル（Ｅａｇｌｅ　）の基本培地〔ギブコラざラドリーズ
（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　）社１１’
ｅ９０チ含む培養液中に５×１０　個／−となるよりに
希釈する。希釈液を空気中、：３７℃で４８時間振盪培
養した後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細ｌ１ｊ１３Ｉを−７，４のリン酸緩衝液に再浮遊し濃
度２Ｘ１０’個／−とする。該浮遊ｆｉ？超音波細胞破
砕機で処理したあと、１０分間１０．００　Ｏｒｐｍで
遠心分離し、上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする
。放射性標識アラキドン酸（１０μキ＆　’Ｊ　　／　
ｒｄ　）　ｔ″２０μｔ１　　インドメタシン（２Ｘ１
０　　モル）および試験する本発明に係るアミド誘導体
をそれぞれ試験管に入れ、これにリン酸緩衝液０．４５
１Ｒｔ、上記酵素液０．４５ｒｎｔ。S), 3.83 (3H, s), 3.86 (6H, s),
4.34 (2H, t, J=6Hz), 6.3-7.5
(5H), 6.40 (IH, d, J=16)iz), 7
．． 42 (IH, s) Test Example 5 - Lipoxygenase action inhibition activity Mouse-derived mastocytoma cell line P-815 Total Eagle basal medium [Gibco Laboratories 11'
Dilute to 5 x 10 cells/- in a culture solution containing 90 cells. After culturing the diluted solution in the air at 37° C. for 48 hours with shaking, the culture solution is cooled on ice and centrifuged to collect the cells. The 11j13I cells were resuspended in -7.4 phosphate buffer to a concentration of 2 x 10' cells/-. The floating fi? After treatment with an ultrasonic cell disrupter, centrifugation is performed at 10.00 Orpm for 10 minutes, and the supernatant is used as a 5-lipoxygenase enzyme solution. Radioactively labeled arachidonic acid (10 μK &'J/
rd) t″20μt1 Indomethacin (2X1
0 mol) and the amide derivative according to the present invention to be tested are placed in test tubes, and 0.45 mol of phosphate buffer is added to the test tubes.
1Rt, 0.45rnt of the above enzyme solution.

ｓ　ｍＭ　ＣａＣ２２（塩化カルシクム）溶液０．１ｄ
ｔ″加え、３７℃で５分間反応させる。氷冷後ＩＮ−Ｈ
Ｃｔ（塩酸）６０μｔ’２加え、酢酸エチルエステル８
−で抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃縮液をシリ
カゲル薄層グレート（Ｍｅｒｃｋ　６０Ｆ２５４　）に
スポットし展開する。阻害活性の測定は、ラジオ薄層ク
ロマトスキャナー（Ｄｕｎｎｓｃｈｉｃｎｔ−８ｃａｎ
ｎｅｒ　ＩＩＬＢ　２７２３、ペルスオルト（Ｂｅｒｔ
ｈｏＬｄ）社製〕で検出される５−リポキシゲナーゼ生
成物である５　−ＨＥＴＥ　（５−（８１−ヒドロキシ
−６，８１１１，１４−！イコサテトラエンｒＲ）、Ｌ
ＴＢ４（１：１イコトリエンＢ４）に相当する部分を集
め、液体シンチレーションカクンターで放射能を測定す
ることによりて行９゜前記５−リポキシゲナーゼ生成物
の産生量の減少により５−リポキシゲナーゼの作用阻害
活性が確認される。試鋏の結果、下記の表■に示す如く
著名な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を見い出した
。また、表Ｉに示さない本発明に係るアミド錦導体につ
いても同様な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有す
ることが確認された。s mM CaC22 (calcicum chloride) solution 0.1 d
t" and react at 37°C for 5 minutes. After cooling on ice, IN-H
Ct (hydrochloric acid) 60 μt'2 added, acetic acid ethyl ester 8
- Extract. The concentrated solution obtained by concentrating the extract is spotted on a silica gel thin layer grate (Merck 60F254) and developed. The inhibitory activity was measured using a radio thin layer chromatography scanner (Dunnschichnt-8can).
ner IILB 2723, Persuorto (Bert
5-HETE (5-(81-hydroxy-6,8111,14-!icosatetraene rR), L
A portion corresponding to TB4 (1:1 icotriene B4) was collected, and the radioactivity was measured using a liquid scintillation chamber. is confirmed. As a result of the test, remarkable 5-lipoxygenase inhibitory activity was found as shown in Table 1 below. Furthermore, it was confirmed that the amido-nishiki conductor according to the present invention, which is not shown in Table I, also has similar 5-lipoxygenase action inhibiting activity.

（ソ４千俵自ン 尚、表中５０チ阻害濃度とはアミド誘導体を導入しない
場合の５−　ＧＩＩＣＴＥ及びＬＴＢ４の産生量（ＨＩ
　Ｏ０％とした場合、該アミド誘導体の導入により前記
５−リポキシゲナーゼ生成物の産生ｔ？ｌ−５０％まで
抑制する為に要したアミ）′紡導体一度を意味する。(The 50% inhibitory concentration in the table refers to the production amount of 5-GIICTE and LTB4 when no amide derivative is introduced (HI).
When O0%, the production of the 5-lipoxygenase product t? due to the introduction of the amide derivative. 1 - 50% of the amount of fiber required to suppress the fibers to 50%.

急性毒性 ’ＩＣ！ｌ’ｌ系雄性マウス（５週分）ｔｌ−用いて経
口投与による急性毒性試験上行った。本発明の化合物の
ＬＤ５ｏ値はいずれもｌ　ＯＯＩｌｖ／ゆ以上であり、
有効量に比べて高い安全性が確認された。Acute toxicity 'IC! An acute toxicity test was conducted by oral administration using 1'l male mice (5 weeks worth). The LD5o values of the compounds of the present invention are all greater than or equal to lOOIlv/Y,
High safety was confirmed compared to the effective dose.

■１発明の作用効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこれを含有
する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が提供される。(1) Effects of the Invention According to the present invention, a novel amide derivative and a 5-lipoxygenase action inhibitor containing the same are provided.

本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナー）　　　　
ゼの作用阻害活性ｔ−有することが明らかにされた。知
ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用全阻害す
ることにより、５−リポキシゲナーゼの作用によって生
成されるアレルギー発症因子であるＬＴＣ４，ＬＴＤ４
ト云ったロイコトリエン類の産生全抑制することができ
る。従って、該アミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ作
用阻害剤としてアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等
に対して有効に使用することカミできる。The above compound of the present invention is 5-lipoxygener)
It was revealed that it has t- activity of inhibiting the action of enzyme. It is known that the above compound completely inhibits the action of 5-lipoxygenase, thereby inhibiting LTC4 and LTD4, allergy-inducing factors produced by the action of 5-lipoxygenase.
The production of leukotrienes can be completely suppressed. Therefore, the amide derivative can be effectively used as a 5-lipoxygenase inhibitor for allergic asthma, allergic rhinitis, etc.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ｒ）＾ｍは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
トキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキシ基、３
，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメト
キシ−４−トルオイルオキシ基または３，４，５−トリ
メトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数
を表わし、１または２の整数である。Ｙは一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは３または４を示す） で表わされる基および一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ｎは３または４を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示されるア
ミド誘導体。(1) General formula (I) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, (R)^m is 3,4-dihydroxy group, 3-methoxy-4-hydroxy group, 3,4 -dimethoxy group, 3
, 5-dimethoxy-4-hydroxy group, 3,5-dimethoxy-4-toluoyloxy group or 3,4,5-trimethoxy group. n represents the number of double bonds in trans configuration, and is an integer of 1 or 2. Y is a group represented by the general formula (II) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) (in the formula, n represents 3 or 4) and the general formula (III) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. An amide derivative represented by ▼(III) (in the formula, n represents 3 or 4) representing a group selected from the groups represented by the following. （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ｒ）＾ｍは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
トキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキシ基、３
，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメト
キシ−４−トルオイルオキシ基または３，４，５−トリ
メトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数
を表わし、１または２の整数である。Ｙは一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは３または４を示す） で表わされる基および一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ｎは３または４を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示されるア
ミド誘導体を含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤
。(2) General formula (I) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, (R)^m is 3,4-dihydroxy group, 3-methoxy-4-hydroxy group, 3,4 -dimethoxy group, 3
, 5-dimethoxy-4-hydroxy group, 3,5-dimethoxy-4-toluoyloxy group or 3,4,5-trimethoxy group. n represents the number of double bonds in trans configuration, and is an integer of 1 or 2. Y is a group represented by the general formula (II) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) (in the formula, n represents 3 or 4) and the general formula (III) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼(III) A 5-lipoxygenase action inhibitor containing an amide derivative represented by the following formula (in which n represents 3 or 4):