JPH02215778A - 3,4-dihydro-2h-benzopyrane derivative and medical use of the same compound - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:3-4-dihydro-2H-benzopyrane derivative expressed by formula I [R<1> is H or alkyl; R<2> is H, alkyl, aryl, pyridyl, (CH2)2O(CH2)2 or (CH2)2S(CH2)2, together with R1 and R2, expressed by formula IV or formula V; R3 is protect group of H or OH; R4 is H, aryl or aralkyl; n is 0-2; m is 1 or 2]. EXAMPLE:6-benzyloxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzopyran-2-yl acetamide. USE:Remedy agent for disease according to at least one of 5-lipolygenase effect, hystamine effect, pain-producing effect and lipid-hyperoxidation effect. PREPARATION:For instance, carboxylic acid expressed by formula II (R<3>' is protect group of H or OH) or reactive derivative of said acid is reacted with amine expressed by formula III to obtain the compound expressed by formula I.

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬又はその合成中間体として有用な新規な３
．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体及び医薬と
して有用な該誘導体の医薬用途に関する。Detailed Description of the Invention (Industrial Field of Application) The present invention provides novel 3.
．． The present invention relates to 4-dihydro-2H-benzobilane derivatives and medical uses of the derivatives useful as pharmaceuticals.

（従来の技術） 近年、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
より生成するロイコトリエン類がアレルギー発症因子と
なることが解明されて以来、５リボキンゲナ一ゼ作用阻
害剤及びロイコトリエン拮抗剤についての研究が活発化
している。３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピラゾール（ＢＷ７５５Ｃ）などのピラゾー
ル誘導体にリボキンゲナーゼ阻害活性のあることが報告
されたが（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒ＋５ａｃｏ１、
第２８巻、第１９５９頁（１９７９年）参照〕、これら
のピラゾール誘導体の酵素選択性は低い。一方、（１２
−ヒドロキン−５，９ドデカツイン−１−イル）トリメ
チルベンゾキノン（＾＾−８６１）は５−リボキンゲナ
ーゼの作用を選択的に阻害しロイコトリエンの生成を抑
制することが報告されており（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ、＾ｅｔａ。(Prior Art) In recent years, since it has been revealed that leukotrienes produced from arachidonic acid by the action of 5-lipoxygenase are a factor in the development of allergies, research into 5-riboquine enzyme action inhibitors and leukotriene antagonists has become active. ing. It has been reported that pyrazole derivatives such as 3-amino-1-(3-trifluoromethylphenyl)pyrazole (BW755C) have riboquinase inhibitory activity (Biochem, Phar+5aco1,
28, p. 1959 (1979)], the enzyme selectivity of these pyrazole derivatives is low. On the other hand, (12
-Hydroquine-5,9dodecatuin-1-yl)trimethylbenzoquinone (^^-861) has been reported to selectively inhibit the action of 5-riboquine genease and suppress the production of leukotrienes (Biochim, Bi
ophys, ^eta.

第７１３巻、第４７０頁（１９８２年）参照〕臓器梗塞
などの炎症反応の治療薬剤として有望視されている。See Vol. 713, p. 470 (1982)] It is seen as a promising drug for treating inflammatory reactions such as organ infarction.

また、各種虚血性疾患においても活性酸素、リポキシゲ
ナーゼ産物などが障害の進展に重要な関与をしているこ
とが示唆されており、例えば、上述のＢＷ７５５Ｇが心
筋梗塞壊死領域の拡大防止に有効であることが示されて
いる［　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ。In addition, it has been suggested that active oxygen, lipoxygenase products, etc. play an important role in the progression of the disorder in various ischemic diseases.For example, the above-mentioned BW755G is effective in preventing the expansion of the necrotic area of myocardial infarction. It has been shown that [Prostaglandins.

第２４巻、第２５５頁（１９８２年）参照〕。本発明者
らの一部も成る種のクロマン化合物が高い５−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用を持つことを報告している〔特許出願
公開　昭和６２年第１６９７２６号公報参照〕。See Vol. 24, p. 255 (1982)]. Some of the present inventors have also reported that certain chroman compounds have a high 5-lipoxygenase inhibitory effect [see Patent Application Publication No. 169726 of 1988].

（発明が解決しようとする課題） 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎の発症においては５−リポキシゲ
ナーゼの作用によって生成するロイコトリｘ　：／　Ｃ
，（Ｌ丁Ｃ，）、ロイコトリ！　：／　Ｄ４（ＬＴＤ４
）などのロイコトリエン類が重要な因子として関与して
いることから、５−リポキシゲナーゼを失活させ、その
作用を阻害する活性を有する薬剤及びロイコトリエンに
対して拮抗作用を有する薬剤の出現が強く望まれている
のが現状である。一方、アレルギー疾叡においてはヒス
タミンの関与も大きいことが知られていることから、抗
ヒスタミン作用を併せ持てば臨床上より有効性の高い喘
息・アレルギー疾患治療薬となり得ることが期待される
。(Problems to be Solved by the Invention) As mentioned above, in the onset of allergic diseases such as allergic asthma and allergic rhinitis, leukotrix:/C is produced by the action of 5-lipoxygenase.
, (Lcho C,), Roy Kotori! :/ D4(LTD4
) and other leukotrienes are involved as important factors, there is a strong desire for the emergence of drugs that have the activity of deactivating 5-lipoxygenase and inhibiting its action, and drugs that have an antagonistic effect on leukotrienes. The current situation is that On the other hand, since it is known that histamine is largely involved in allergic diseases, it is expected that if it also has an antihistamine effect, it can become a clinically more effective therapeutic agent for asthma and allergic diseases.

しかして、本発明の目的は、５−リポキシゲナーゼ阻害
作用とともに抗ヒスタミン作用を併せ持ち、しかも安全
性の高い抗アレルギー剤として有用な新規な化合物及び
その合成中間体を提供することにあり、加えて、各種虚
血性疾患治療剤として期待される脂質過酸化防止作用を
有する新規な化合物、鎮痛剤として有用な鎮痛作用を有
する新規な化合物及びそれらの合成中間体を提供するこ
とにある。本発明の他の目的は医薬として有用な当該新
規な化合物の医薬用途、即ち当該化合物を有効成分とす
る医薬組成物を提供することにある。Therefore, an object of the present invention is to provide a novel compound that has both 5-lipoxygenase inhibitory action and antihistamine action, and is useful as a highly safe antiallergic agent, and its synthetic intermediate. The object of the present invention is to provide a novel compound having a lipid peroxidation inhibitory action that is expected to be used as a therapeutic agent for various ischemic diseases, a new compound having an analgesic action useful as an analgesic, and synthetic intermediates thereof. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical use of the novel compound, which is useful as a medicine, ie, a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.

（課題を解決するための手段） 本発明によれば、上記の目的は、（１）一般式（式中、
Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ″は水
素原子、置換基を有していてもよい直鎖アルキル基、置
換基を存していてもよいアリール基若しくはピリジル基
を表わすか、又はＲ１とＲ１が一部゛になって式−（Ｃ
Ｈｔ）ｔｏ（ＣＨｔ）ｔ−で示さで示される基を表わし
、Ｒ３は水素原子又は水酸基の保護基を表わし、Ｒ′は
水素原子、置換基を有していてもよいアリール基又は置
換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、ｎはＯ
ｌｌ又は２の整数を表わし、ｍは０又は藍の整数を表わ
す） で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
体〔以下、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
体（＋）と称することかある〕、及び（２）一般式（１
）においてＲ３が水素原子を表わすことによつて示され
る３、４−ジヒドロ−２）１−ベンゾビラン誘導体〔下
記一般式（１−１）によって示される誘導体〕の少なく
とも一種を治療上有効量含み、かつ医薬上許容される添
加剤を含む医薬組成物を提供することによって達成され
る。(Means for Solving the Problems) According to the present invention, the above objects are achieved by (1) the general formula (in the formula,
R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R'' represents a hydrogen atom, a linear alkyl group that may have a substituent, an aryl group or a pyridyl group that may have a substituent, or R1 and R1 become part ゛ and the formula -(C
Ht)to(CHt)t-, R3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group protecting group, and R' represents a hydrogen atom, an aryl group which may have a substituent, or a substituent. represents an optional aralkyl group, n is O
3,4-dihydro-2H-benzopyran derivative [hereinafter referred to as 3,4-dihydro-2H-benzopyran derivative (+)] ], and (2) general formula (1
), wherein R3 represents a hydrogen atom, containing a therapeutically effective amount of at least one type of 3,4-dihydro-2)1-benzobilane derivative [derivative represented by the following general formula (1-1)], and by providing a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable additive.

一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビラン誘導体は、次の２つのタイプに分けることがで
きる。The 3,4-dihydro-2H-benzobilane derivative represented by the general formula (1) can be divided into the following two types.

ｌ）一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ′、ｎ及びｍは前記定義の通りである
） で示される３、４−ジヒドロ−２１１−ベンゾビラン誘
導体〔以下、３．４−ジヒドロ−２■−ベンゾビラン誘
導体（１−１）と称することがある〕。l) 3,4-dihydro-211-benzobilane derivative represented by the general formula (wherein R1, R', n and m are as defined above) [hereinafter referred to as 3,4-dihydro-2-benzobilane may be referred to as derivative (1-1)].

２）一般式 （式中、Ｒ，Ｒ，Ｘ、Ｙ、ｍ及びｐは前記定義の通りで
あり、Ｒ５は水酸基の保護基を表わす）で示される３、
４〜ジヒドロ−２１１−ベンゾビラン誘導体〔以下、３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体（１−２）
と称することがある〕。2) 3 represented by the general formula (wherein R, R, X, Y, m and p are as defined above, and R5 represents a hydroxyl protecting group),
4-dihydro-211-benzobilane derivative [hereinafter referred to as 3
,4-dihydro-2H-benzobilane derivative (1-2)
].

３．４−ジヒドロ−２■−ベンゾビラン誘導体（＋−１
）は医薬として、３．４−ノヒドロー２１１−ベンゾピ
ラン誘導体（１−２）は３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビラン誘導体（＋−１）の合成中間体として有用であ
る。3.4-dihydro-2■-benzobilane derivative (+-1
) is useful as a medicine, and the 3,4-nohydro-211-benzopyran derivative (1-2) is useful as a synthetic intermediate for the 3,4-dihydro-2H-benzopyran derivative (+-1).

上記一般式におけるＲ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６を
以下に詳しく説明する。R1, R1, R3, R4 and R6 in the above general formula will be explained in detail below.

Ｒ１が表わす低級アルキル基としては、メチル基、エチ
ル基、プロピル基などが挙げられ、Ｒ１が表わす直鎖ア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、ヘキシル基、デシル基、ヘキサデシル基、オク
タデシル基などが挙げられ、この直鎖アルキル基が有し
ていてもよい置換基としてはヒドロキンル基、モルホリ
ノ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい４−ベン
ズヒドリルビペラノニル基が挙げられ、ここでハロゲン
原子としてはフッ素原子又は塩素原子などが挙げられる
。アリール基としてはフェニル基、ナフチル基などが挙
げられ、このアリール基が有していてもよい置換基とし
てはカルボキシル基などが挙げられる。Ｒ１及びＲ６の
表わす水酸基の保護基としてはベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基などのアリールメチル基又はアセチル基、
ベンゾイル基などのアシル基が挙げられ、Ｒ４の表わす
アリール基としてはフェニル基、ナフチル基などが挙げ
られ、このアリール基が有していてもよい置喚基として
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子
又はメトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基が
挙げられ、アラルキル基としてはフッ素原子、塩素原子
などのハロゲン原子を有していてもよいベンズヒドリル
基、メトキシ基、ピリジル基などの置換基を有していて
もよいベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。Examples of the lower alkyl group represented by R1 include methyl group, ethyl group, propyl group, etc., and examples of the straight chain alkyl group represented by R1 include methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, hexyl group, decyl group, hexadecyl group. Examples of substituents that this linear alkyl group may have include a hydroquinyl group, a morpholino group, and a 4-benzhydrylbiperanoyl group which may be substituted with a halogen atom. Here, examples of the halogen atom include a fluorine atom and a chlorine atom. Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group, and examples of the substituent that this aryl group may have include a carboxyl group. As the protecting group for the hydroxyl group represented by R1 and R6, an arylmethyl group such as a benzyl group or a p-methoxybenzyl group or an acetyl group,
Examples of the aryl group represented by R4 include a phenyl group and a naphthyl group. Examples of substituent groups that this aryl group may have include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. Substituted halogen atoms such as methoxy groups, lower alkoxy groups such as ethoxy groups, and aralkyl groups include benzhydryl groups, methoxy groups, pyridyl groups, etc., which may have halogen atoms such as fluorine atoms and chlorine atoms. Examples include a benzyl group and a phenethyl group which may have a group.

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体（１）の
代表例として次の化合物を挙げることができる。The following compounds can be mentioned as representative examples of the 3.4-dihydro-2H-benzobilane derivative (1).

（１）６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２゜５
．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ルアセトアミド（化合物１） （２）Ｎ−セチル−“６−ベンジルオキシ−３，４ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２日−ペンゾピ
ラン−２−イルアセトアミド（化合物（３）Ｎ−（２−
モルフォリノエチル）−６−ベンジルオキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾピラン−２−イルアセトアミド（化合物３） （４）Ｎ−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−６
−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２゜５．７．８
−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルアセト
アミド（化合物４） （５）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５
，７８−テトラメチル−２■−ベンゾピラン−２−イル
アセトアミド（化合物５） （６）　　Ｎ−セチに−３，４−ジヒドロ−６−ヒＶロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−２−イルアセトアミド（化合物６）（７）Ｎ−（
２−モルフォリノエチル）　−３，４ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−イルアセトアミド（化合物７） （８）Ｎ−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３
，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７゜８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２＝イルアセトアミ
ド（化合物８） （９）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）　−３，４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，ｌ１ｌ−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルカルボキサミド（
化合物９） （ｔｏ）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，
５，７８−テトラメチル−２−［２−（４−（２，３゜
４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イルカル
ボニル〕エチル］−２）１−ベンゾビラン（化合物１０
） （１１）　　６−アセドキンー３，４−ジヒドロ−２，
５，７８−テトラメチル−２−（（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）カルボニル）ベンゾビラン（化合物Ｉ
Ｉ） （１２）Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−６−アセト
キシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２■−ベンゾビラン−２−イルカルボキサミド（化
合物１２） （１３）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキン−２，
５，７゜８−テトラメチル−２−（（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）カルボニル〕ベンゾピラン（化合物
１３） （１４）Ｎ−（２−モルフォリノエチル）　−３，４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルカルボキサミド（
化合物１４） （＋５）Ｎ−（３−ピリジル）−６−ベンノルオキソ−
３゜４−ジヒドロ−２，５，７，１１−テトラメチル−
２■−ベンゾビラン−２−イルアセトアミド（化合物１
５） （＋６）　　Ｎ−フェニル−６−ベンジルオキシ−３，
４ノヒドロー２．５．７．８−テトラメチル−２１１ベ
ンゾビラン−２−イルアセトアミド（化合物１６） （１７）　　６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−
２〔（フェノチアジン−１−イル）カルボニルメチル）
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈベンゾピラン（
化合物１７） （１８）　　６−ベンジルオキシ−２−（４−ジフェニ
ルメチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル−３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾビラン（化合物１８）（１９）　　６−ベンジ
ルオキシ−２−［４−（ビス（４−フルオロフェニル）
メチルコピペラジン−１−イル］カルボニルメチル−３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾビラン（化合物１９） （２０）　　８−ベンジルオキシ−２−〔４−フェニル
（２−ピリジル）メチルビペラジン−１−イル〕カルボ
ニルメチルー３．４−ジヒドロ−２゜５．７．８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン（化合物２０） （’２１）　　Ｎ−（２−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）エチル〕−６−ベンノルオキシ−３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾビラン−２−イルアセトアミド（化合物２１） （！２）Ｎ−［２−［４−（ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチルコピペラジン−１−イルコニチル］−６−ベ
ンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルアセトアミ
ド（化合物２２）（２３）　　Ｎ−［２−［４−（（４
−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン＝１−
イル］エチルコー６−ペンジル才キシ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，？、８−テトラメチルー２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イルアセトアミド（化合物２３）（２４）Ｎ−
（３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）
プロピル）−６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−
２−イルアセトアミド（化合物２４） （２５）　　６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−
２モルフォリノカルボニルメチル−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（化合物（２６）　　
６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドａ−２＝チオモル
フォリノカルボニルメチル−２，５゜７．８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾピラン（化合物２６） （２７）　　ｅ−ベンジルオキシ−３，４−ノヒドロー
２−（１−ピペラジニル）カルボニルメチル−２，５，
７，８−テトラメチル−２１１−ベンゾビラン（化合物
２７） （２ｇ）　　６−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジル
ピペラジン−１−イル）カルボニルメチル３４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル２＋１−ベンゾビラ
ン（化合物２８） （２９）　　６−ペンノルオキシ−３゜４−ジヒドロ−
２−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イ
ル〕カルボニルメチル−２，５，７，８テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾビラン（化合物２９）（３０）　　Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−
１−イル）エチル〕−６−ベンジルオキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，Ｓ、１゜８−テトラメチル−２トベンゾピ
ラン−２＝イルアセトアミド（化合物３０） （３１）　　Ｎ−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２
日−ペンゾピラン−２−イルアセトアミド（化合物３１
） （３２）　　Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾピラン−２−イルアセトアミド（化合物３２）（３３
）　　３．４−ジヒドロ−２−〔（フェノデアノン−１
−イル）カルボニルメチル〕−６−ヒドロキシ−２，５
，７，８−テトラメチル−２１１−ベンゾビラン（化合
物３３） （３４）　　２−（４−ジフェニルメチルビペラジン−
１−イル）カルボニルメチル−３，４−ジヒドロ６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾピラン（化合物３４） （３５）　　２−（４−ビス（４〜フルオロフエニル）
メチルビペラジン−１−イル〕カルボニルメチルー３，
４−ノヒドロー６−ヒドロキン−２，５゜７．８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン（化合物３５） （３Ｂ）　　２−（４−フェニル（２−ピリジル）メチ
ルビペラジン−１−イル〕カルボニルメチル−３，４−
’ジヒドロー６−ヒドロキシー２．５，１，８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾビラン（化合物（３７）Ｎ−（２
−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）エチ
ル）−３，４−ジヒドロ６−ヒドロキシ−２，５，７，
，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルア
セトアミド（化合物３７） （３８）　　Ｎ−［２−（４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチルビペラジン−１−イル〕エチル］１３．４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７゜８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルアセトアミド（
化合物３８） （３９）Ｎ−［２−（４−（４−クロロフェニル）フェ
ニルメチルピペラジン−１−イル〕エチル］−３，４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２゜５．７．８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イルアセトアミド（化
合物３９） （４Ｇ）Ｎ−（３−（４−ジフェニルメチルビペラジン
−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，？、８−テトラメチル７２１１−ベン
ゾピラン−２−イルアセトアミド（化合物４０） （４１）　　３．４−ジヒドロ−２−モルフォリノカル
ボニルメチル−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン（化合物４１）（４２）
　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−チオモル
フォリノカルボニルメチル−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾピラン（化合物（４３）　　３．４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（ｌ−ピペラジニル
）カルボニルメチル−２，５，７゜８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン（化合物４３） （４４）　　２−（４・−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）カルボニルメチル−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン（化合物４４） （４５）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
〔４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１イル〕カ
ルボニルメチル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン（化合物４５）（４６）　　Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）エチル〕−３゜４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，？、８テトラメチルー２Ｈ−ベンゾピラン−２
−イルアセトアミド（化合物４６） （４７）Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−３４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イルアクリルアミド（化合
物４７） （４８）Ｎ−（２−カルボン酸フェニル）　−３，４ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２１１−ベンゾピラン−２−イルアセトアミド（化
合物４８） （４９）　　６−ベンジルオキシ−２−（４−ジフェニ
ルメチルピペラジン−１−イル）カルボニルエチル）−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
日−ベンゾピラン（化合物４９）（５０）　　２−（４
−ジフェニルメチルビペラジン−ｌイル）カルボニルエ
チル−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７
８−テトラメチル２Ｈ−ベンゾピラン（化合物５Ｏ） ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体（＋）は
一般式（ｎ）で示されるカルボン酸〔以下、カルボン酸
（ＩＩ）と称することがある〕又はその反応性誘導体と
一般式（ＩＩＩ）で示されるアミン〔以下、アミン（Ｉ
ＩＩ）と称することがある〕とを反応させることにより
容易に製造される。カルボン酸（ＩＩ）の反応性誘導体
としては低級アルキルエステル、酸ハライド、混合酸無
水物などが挙げられる。カルボン酸（ｎ）又はその反応
性誘導体とアミン（ＩＩＩ）との反応は、従来知られて
いる一般的なアミド合成反応条件下にて行なうことがで
きるが、以下にそのアミド合成反応の代表例を示す。(1) 6-benzyloxy-3,4-dihydro-2゜5
．． 7.8-Tetramethyl-2H-benzopyran-2-ylacetamide (compound 1) (2) N-cetyl-6-benzyloxy-3,4dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2 days -penzopyran-2-ylacetamide (compound (3) N-(2-
Morpholinoethyl)-6-benzyloxy-3,4-
Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzopyran-2-ylacetamide (compound 3) (4) N-(4-phenylpiperazin-1-yl)-6
-benzyloxy-3,4-dihydro-2゜5.7.8
-Tetramethyl-2H-benzobylan-2-ylacetamide (compound 4) (5) 3.4-dihydro-6-hydroxy-2,5
,78-tetramethyl-2■-benzopyran-2-ylacetamide (compound 5) (6) N-ceti-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl- 2H-benzopyran-2-ylacetamide (compound 6) (7) N-(
2-morpholinoethyl) -3,4dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzobilan-2-ylacetamide (compound 7) (8) N-(4-phenylpiperazine- 1-yl)-3
,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7゜8-tetramethyl-2H-benzobilane-2=ylacetamide (compound 8) (9) N-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro- 6-hydroxy-2,5,7,l1l-tetramethyl-2H-benzobilan-2-ylcarboxamide (
Compound 9) (to) 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,
5,78-tetramethyl-2-[2-(4-(2,3゜4-trimethoxybenzyl)piperazin-1-ylcarbonyl]ethyl]-2) 1-benzobilane (compound 10
) (11) 6-acedoquine-3,4-dihydro-2,
5,78-tetramethyl-2-((4-phenylpiperazin-1-yl)carbonyl)benzobilane (Compound I
I) (12) N-(2-morpholinoethyl)-6-acetoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2■-benzobilan-2-ylcarboxamide (compound 12) ( 13) 3.4-dihydro-6-hydroquine-2,
5,7゜8-tetramethyl-2-((4-phenylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzopyran (compound 13) (14) N-(2-morpholinoethyl) -3,4-
Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzobilan-2-ylcarboxamide (
Compound 14) (+5)N-(3-pyridyl)-6-bennoroxo-
3゜4-dihydro-2,5,7,11-tetramethyl-
2■-benzobilan-2-ylacetamide (compound 1
5) (+6) N-phenyl-6-benzyloxy-3,
4-nohydro2.5.7.8-tetramethyl-211benzobilan-2-ylacetamide (compound 16) (17) 6-benzyloxy-3,4-dihydro-
2 [(phenothiazin-1-yl)carbonylmethyl)
-2,5,7,8-tetramethyl-2H benzopyran (
Compound 17) (18) 6-benzyloxy-2-(4-diphenylmethylpiperazin-1-yl)carbonylmethyl-3
,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H
-benzobilane (compound 18) (19) 6-benzyloxy-2-[4-(bis(4-fluorophenyl)
methylcopiperazin-1-yl]carbonylmethyl-3
,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H
-benzobilane (compound 19) (20) 8-benzyloxy-2-[4-phenyl(2-pyridyl)methylbiperazin-1-yl]carbonylmethyl-3.4-dihydro-2°5.7.8-tetramethyl -2H-benzobilane (compound 20) ('21) N-(2-(4-diphenylmethylpiperazin-1-yl)ethyl]-6-benoloxy-3
,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H
-Benzobylan-2-ylacetamide (compound 21) (!2)N-[2-[4-(bis(4-fluorophenyl)methylcopiperazin-1-ylconityl]-6-benzyloxy-3,4-dihydro -2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzobilan-2-ylacetamide (compound 22) (23) N-[2-[4-((4
-chlorophenyl)phenylmethyl]piperazine=1-
yl]ethyl-6-penzyl-3,4-dihydro-2,5,? , 8-tetramethyl-2H-benzobilan-2-ylacetamide (compound 23) (24) N-
(3-(4-diphenylmethylpiperazin-1-yl)
propyl)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-
2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzobilane-
2-ylacetamide (compound 24) (25) 6-benzyloxy-3,4-dihydro-
2morpholinocarbonylmethyl-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzopyran (compound (26)
6-benzyloxy-3,4-dihydro a-2=thiomorpholinocarbonylmethyl-2,5°7.8-tetramethyl-2H-benzopyran (compound 26) (27) e-benzyloxy-3,4- nohydro-2-(1-piperazinyl)carbonylmethyl-2,5,
7,8-tetramethyl-211-benzobilane (compound 27) (2g) 6-benzyloxy-2-(4-benzylpiperazin-1-yl)carbonylmethyl 34-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl 2+1-benzobilane (compound 28) (29) 6-pennoloxy-3゜4-dihydro-
2-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]carbonylmethyl-2,5,7,8tetramethyl-
2H-benzobilane (compound 29) (30) N-methyl-N-(2-(4-diphenylmethylpiperazine-
1-yl)ethyl]-6-benzyloxy-3,4-dihydro-2,S, 1°8-tetramethyl-2tobenzopyran-2=ylacetamide (compound 30) (31) N-(3-pyridyl) -3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2
-penzopyran-2-ylacetamide (compound 31
) (32) N-phenyl-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzopyran-2-ylacetamide (compound 32) (33
) 3.4-dihydro-2-[(phenodeanone-1
-yl)carbonylmethyl]-6-hydroxy-2,5
,7,8-tetramethyl-211-benzobilane (compound 33) (34) 2-(4-diphenylmethylbiperazine-
1-yl)carbonylmethyl-3,4-dihydro6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzopyran (compound 34) (35) 2-(4-bis(4-fluorophenyl)
Methylbiperazin-1-yl]carbonylmethyl-3,
4-Nohydro-6-hydroquine-2,5゜7.8-tetramethyl-2H-benzobilane (compound 35) (3B) 2-(4-phenyl(2-pyridyl)methylbiperazin-1-yl]carbonylmethyl-3, 4-
'Dihydro-6-hydroxy-2,5,1,8-tetramethyl-2H-benzobilane (compound (37) N-(2
-(4-diphenylmethylpiperazin-1-yl)ethyl)-3,4-dihydro6-hydroxy-2,5,7,
,8-tetramethyl-2H-benzobylan-2-ylacetamide (compound 37) (38) N-[2-(4-bis(4-fluorophenyl)methylbiperazin-1-yl]ethyl]13.4
-dihydro-6-hydroxy-2,5,7゜8-tetramethyl-2H-benzobilan-2-ylacetamide (
Compound 38) (39) N-[2-(4-(4-chlorophenyl)phenylmethylpiperazin-1-yl]ethyl]-3,4-
Dihydro-6-hydroxy-2゜5.7.8-tetramethyl-2H-benzopyran-2-ylacetamide (compound 39) (4G)N-(3-(4-diphenylmethylbiperazin-1-yl) propyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,? , 8-tetramethyl 7211-benzopyran-2-ylacetamide (compound 40) (41) 3.4-dihydro-2-morpholinocarbonylmethyl-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H- Benzobilane (compound 41) (42)
3.4-dihydro-6-hydroxy-2-thiomorpholinocarbonylmethyl-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzopyran (compound (43) 3.4
-dihydro-6-hydroxy-2-(l-piperazinyl)carbonylmethyl-2,5,7゜8-tetramethyl-
2H-benzopyran (compound 43) (44) 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)carbonylmethyl-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzopyran (Compound 44) (45) 3.4-dihydro-6-hydroxy-2-
[4-(2-phenylethyl)piperazin-1yl]carbonylmethyl-2,5,7,8-tetramethyl-2H
-benzopyran (compound 45) (46) N-methyl-N-(2-(4-diphenylmethylpiperazine-1-
yl)ethyl]-3゜4-dihydro-6-hydroxy-
2, 5,? , 8tetramethyl-2H-benzopyran-2
-ylacetamide (compound 46) (47) N-(2-carboxyphenyl)-34-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzopyran-2-ylacrylamide (compound 47) (48) N-(2-carboxylic acid phenyl) -3,4 dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-211-benzopyran-2-ylacetamide (compound 48) (49) 6- Benzyloxy-2-(4-diphenylmethylpiperazin-1-yl)carbonylethyl)-
3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2
Day-benzopyran (compound 49) (50) 2-(4
-diphenylmethylbiperazin-lyl)carbonylethyl-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7
8-tetramethyl 2H-benzopyran (compound 5O) 3.4-dihydro-2H-benzopyran derivative (+) is a carboxylic acid represented by general formula (n) [hereinafter sometimes referred to as carboxylic acid (II)] or The reactive derivative and the amine represented by the general formula (III) [hereinafter referred to as amine (I
II)]. Examples of reactive derivatives of carboxylic acid (II) include lower alkyl esters, acid halides, and mixed acid anhydrides. The reaction between carboxylic acid (n) or its reactive derivative and amine (III) can be carried out under conventionally known general amide synthesis reaction conditions. Representative examples of the amide synthesis reaction are shown below. shows.

（１）カルボン酸とアミンとの縮合 きる。(1) Condensation of carboxylic acid and amine Wear.

（２）カルボン酸エステルとアミンの反応（ｎ）　　　
　　　　　　（ｎｌ） （Ｉｔ／）　　　　　　　　（Ｉｌｌ）（式中、Ｒ１、
Ｒ１、Ｒ３、ｎ及びｍは前記定義の通りであり、Ｒ３は
水素原子又は水酸基の保護基を表わす） カルボン酸（ＴＩ）とアミン（ＩＩＩ）とを無溶媒又は
反応に関与しない溶媒中で１５０〜２５０℃に加熱する
か、又は酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム等の不活性溶媒中で、例えばジシクロ
へキシルカルボジイミド、若しくはヨウ化　２−クロル
−１−メチルピリジニウムとトリエチルアミンなどの縮
合剤の存在下に約θ℃ないしは加温下の温度で反応させ
た後、必要に応じ水酸基の保護基を除去することにより
３．４−ジヒドロ−２１１−ベンゾピラン誘導体（１）
を得ることかで（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３、ｎ及びｍは
前記定義の通りであり、Ｒ３は水素原子又は水酸基の保
護基を表わし、Ｒ＠は低級アルキル基を表わす）一般式
（ＩＶ）で示されるカルボン酸エステル〔以下、カルボ
ン酸エステル（ＩＶ）と称することがある〕とアミン（
ＩＩＩ）とを無溶媒又は反応に関与しない溶媒中で１５
０〜２５０℃に加熱した後、必要に応じ水酸基の保護基
を除去することにより３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
ピラン誘導体（１）を得ることができる。(2) Reaction of carboxylic acid ester and amine (n)
(nl) (It/) (Ill) (wherein R1,
R1, R3, n, and m are as defined above, and R3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group protecting group.) Carboxylic acid (TI) and amine (III) are heated to 150 ml without a solvent or in a solvent that does not participate in the reaction. of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide or 2-chloro-1-methylpyridinium iodide and triethylamine in an inert solvent such as ethyl acetate, tetrahydrofuran, methylene chloride, or chloroform. 3,4-dihydro-211-benzopyran derivative (1) by reacting at a temperature of about θ°C or heating in the presence of the compound, and then removing the protecting group of the hydroxyl group as necessary.
(wherein R1, R3, R3, n and m are as defined above, R3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group protecting group, and R@ represents a lower alkyl group) The carboxylic acid ester represented by IV) [hereinafter sometimes referred to as carboxylic acid ester (IV)] and the amine (
III) without solvent or in a solvent that does not participate in the reaction.
After heating to 0 to 250°C, 3,4-dihydro-2H-benzopyran derivative (1) can be obtained by removing the hydroxyl protecting group if necessary.

（３）カルボン酸ハライドとアミンの反応（Ｖ）　　　
　　　　　（ＩＩＩ） （＋） （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｍは前記定義
の通りであり、Ｘはハロゲン原子を表わす）一般式（Ｖ
）で示されるカルボン酸ハライド〔以下、カルボン酸ハ
ライド（Ｖ）と称することがある〕とアミン（Ｉ［ｌ）
とを塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチ
ルなどの不活性溶媒中で該酸ハライドに対して約１．０
当ｍないしは溶媒量のピリジン、トリエチルアミンなど
の第三級アミンの存在下、約り℃〜室温で反応させ必要
に応じ水酸基の保護基を除去することにより３８４−ジ
ヒドロ〜２）１−ベンゾピラン誘導体（１）を得ること
ができる。(3) Reaction of carboxylic acid halide and amine (V)
(III) (+) (wherein, R1, R1, R3, R5, n and m are as defined above, and X represents a halogen atom) General formula (V
) [hereinafter sometimes referred to as carboxylic acid halide (V)] and amine (I[l)
and about 1.0 to the acid halide in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, toluene, or ethyl acetate.
The 384-dihydro-2) 1-benzopyran derivative ( 1) can be obtained.

上記のアミド合成反応により得られた３、４−ジヒドロ
−２１１−ベンゾピラン誘導体（１）の分離精製は通常
の方法により行なうことができる。例えば、反応混合物
に水を加え、次いで酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を
水洗、乾燥した後、溶媒を留去し、その残渣を例えばカ
ラムクロマトグラフィーに付すことにより３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体（１）を分離取得する
ことができる。The 3,4-dihydro-211-benzopyran derivative (1) obtained by the above amide synthesis reaction can be separated and purified by a conventional method. For example, water is added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate, etc., the extract is washed with water, dried, the solvent is distilled off, and the residue is subjected to column chromatography, for example, to obtain 3,4-dihydro-2H - The benzopyran derivative (1) can be separated and obtained.

カルボン酸（ＩＩ）は公知化合物であり、カルボン酸エ
ステル（ＩＶ）及びカルボン酸ハライド（Ｖ）は対応す
るカルボン酸（ＩＴ）より常法に従い製造することがで
きる。Carboxylic acid (II) is a known compound, and carboxylic acid ester (IV) and carboxylic acid halide (V) can be produced from the corresponding carboxylic acid (IT) according to a conventional method.

３．４−ジヒドロ−２Ｈ〜ベンゾピラン誘導体（１）は
クロマン骨格の２位に不斉炭素原子を有しており、その
不斉炭素原子に基づく２種の光学異性体（対掌体）を有
する。また、当該３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラ
ン誘導体が不斉炭素原子を２個以上存する場合にはこれ
らの不斉炭素原子に由来するジアステレオマーを有する
。これらの異性体はそれぞれ文献公知の対応する光学活
性な化合物を原料として用いて、前記の方法（１）〜（
３）に従って反応及び分離、精製を行なうことにより取
得することができる。3.4-dihydro-2H~benzopyran derivative (1) has an asymmetric carbon atom at the 2-position of the chroman skeleton, and has two types of optical isomers (antipodes) based on the asymmetric carbon atom. . Furthermore, when the 3,4-dihydro-2H-benzobilane derivative has two or more asymmetric carbon atoms, it has diastereomers derived from these asymmetric carbon atoms. These isomers can be obtained by the methods (1) to (1) using the corresponding optically active compounds known in the literature as raw materials.
It can be obtained by performing the reaction, separation, and purification according to 3).

以下、本発明の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
誘導体（１−１）についての５−リポキシゲナーゼ作用
阻害活性、抗ヒスタミン作用、脂質過酸化防止作用及び
鎮痛作用の試験及びそれらの結果を示す。Below, tests on the 5-lipoxygenase action inhibitory activity, antihistamine action, lipid peroxidation prevention action and analgesic action of the 3,4-dihydro-2H-benzopyran derivative (1-1) of the present invention and their results will be shown.

試験例１ ５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性 縁」１ 越智らの方法（Ｊ、　Ｂｉｏ１、　Ｃｈｅｗ、、第２５
８巻、第５７５４〜５７５８頁（１９８３年）参照〕に
準じて、モルモット腹腔多形核白血球１０５．０ＯＯＸ
ｇ上清首分を調製し、アラキドン酸からの５−ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）産生能を測定
した。Test Example 1 5-Lipoxygenase action inhibitory activity 1 Method of Ochi et al. (J, Bio1, Chew, 25th
8, pp. 5754-5758 (1983)], guinea pig peritoneal polymorphonuclear leukocytes 105.0OOX
g A supernatant fraction was prepared, and the ability to produce 5-hydroxyeicosatetraenoic acid (5-HETE) from arachidonic acid was measured.

体重的５００　ｇの雄性モルモットに１／１０１　（Ｉ
Ｏ＋＋１／１００ｇ体重）の２％カゼイン溶液を腹腔内
注射し、１６〜１８時間後に開腹し、腹腔内温出液を採
取し、次いで１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）を含
む生理食塩水で２回腹腔内を洗浄した。得られた浸出液
と洗浄液を集め、１５０Ｘｇで５分間遠心し、沈渣に０
．２％食塩水を加え、低張処理をして混入した赤血球を
溶血させた。これに１．６％食塩水を加えて等張に戻し
てから同様に遠心し、５（ｌｅＭ　Ｒｅｐｅｓ緩衝液（
ｐＨ８，０）に懸濁後、超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎｓ
ｏｎｉｒｉｅｒ、　ｍｏｄｅｌ　　１８５）を行った６
１Ｇ、０ＯＯＸ　ｇで１０分間遠心し、その上清をさら
に１０５．ＯＯＯＸｇで６０分間遠心分離し、得られた
上清を５−リポキシゲナーゼ画分とし、使用まで一７０
℃にて凍結保存した。1/101 (I
A 2% casein solution (O++ 1/100 g body weight) was injected intraperitoneally, and 16-18 hours later, the abdomen was opened and the intraperitoneal exudate was collected, followed by saline containing 10 mM phosphate buffer (pH 7,4). The intraperitoneal cavity was lavaged twice. The obtained leachate and washing solution were collected, centrifuged at 150Xg for 5 minutes, and the sediment was
．． 2% saline was added and hypotonic treatment was performed to hemolyze the contaminated red blood cells. Add 1.6% saline to make it isotonic, centrifuge in the same way, and add 5 (leM Repes buffer).
After suspending in pH 8, 0), ultrasonication (Bransons
onirier, model 185)6
Centrifuge at 1G, 0OOX g for 10 minutes, and the supernatant is further centrifuged at 105. Centrifugation was carried out for 60 minutes at OOOXg, the resulting supernatant was used as the 5-lipoxygenase fraction, and it was kept for 170 minutes until use.
It was stored frozen at ℃.

反応液は、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−塩酸緩衝液（ｐＨ７，
３）中に、５−リポキシゲナーゼ画分（０，５ｍｇ蛋白
）、３．４ＪＪＭ　（１−ロＣ〕アラキドン酸（４０ｎ
Ｃｉ、＾ｓｅｒｓｈａｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）
、■曽輩塩化カルシウム、２ｍＭのＡＴＰ及び１　ｍＭ
グルタチオンを含み、全量を０．２ｍＭとした。ジメチ
ルスルホキシドに溶解した被検化合物と上清画分を３０
℃、２分間ブレインキュベーションした後、１４Ｃ−ア
ラキドン酸を添加し、３０℃、３分間インキュベーショ
ンした。０．４　Ｍクエン酸溶液２０μｅを加えて゛反
応を停止させ、反応生成物をエチルエーテルＩｓ＋にて
抽出した後、無水硫酸ナトリウム０．５　ｇを混和し軽
く遠心した。その上清０．６ｍＭを別の試験管に移し、
乾固後、りａロホルムーメタノール（２：　ｌ　）　５
０ｕ（１１，：ＩＩＩ解Ｌ、シリカゲルプレート（Ｔｈ
ａｔｍａｎ、　ＬＫｓＤＦ）にスポットした。プレート
には予め標準品のアラキドン酸、プロスタグランジンＢ
２．５−及び１２−　ＨＥ　Ｔ　Ｅをマーカーとしてス
ポットした。エチルエーテル石油エーテル−酢酸（８５
：Ｉｓ：０．１）の展開溶媒を用いて薄層クロマトを行
い、リニア・アナライザー（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ、　ｍｏ
ｄｅｌ　ＬＢ２８２）により５−ＨＥＴＥ生成量を求め
た。The reaction solution was 50mM Tris-HCl buffer (pH 7,
3), 5-lipoxygenase fraction (0.5 mg protein), 3.4 JJM (1-ROC) arachidonic acid (40 n
Ci, ^sersham International)
, ■ Calcium chloride, 2mM ATP and 1mM
Contains glutathione, with a total amount of 0.2mM. The test compound dissolved in dimethyl sulfoxide and the supernatant fraction were
After incubation at 30°C for 2 minutes, 14C-arachidonic acid was added and incubated at 30°C for 3 minutes. The reaction was stopped by adding 20 μe of a 0.4 M citric acid solution, and the reaction product was extracted with ethyl ether Is+, followed by mixing with 0.5 g of anhydrous sodium sulfate and centrifuging briefly. Transfer 0.6mM of the supernatant to another test tube,
After drying, lyoform-methanol (2: l) 5
0u(11,:III solution L, silica gel plate (Th
atman, LKsDF). Standard products arachidonic acid and prostaglandin B were added to the plate in advance.
2.5- and 12-HETE were spotted as markers. Ethyl ether petroleum ether-acetic acid (85
Thin layer chromatography was performed using a developing solvent of :Is:0.1) and a linear analyzer (Berthold, mo
del LB282) to determine the amount of 5-HETE produced.

級１− 被検化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害作用を５−ＨＥ
ＴＥ産生に対する５０％抑制濃度（ＩＣ１゜。Class 1 - The 5-lipoxygenase inhibitory effect of the test compound is evaluated by 5-HE
50% inhibitory concentration (IC1°) on TE production.

μＭ）で求め、結果を第１表にまとめた。μM) and the results are summarized in Table 1.

第　　１　　表 被検化合物　　　５−リポキシゲナーゼ阻害能ＩＣ５ｏ
（μＭ） 化合物（３１）　　　　　　　　　　０．２化合物（３
２）　　　　　　　　　　０．０５ＢＷ７５５Ｇ　　　
　　　　　　　２．５カフエー酸　　　　　　　　７５ 第１表から明らかなように、本発明の化合物はいずれも
対照薬のＢＷ７５５Ｃ，カフェー酸に比べ顕著に優れた
５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を示した。Table 1 Test compound 5-lipoxygenase inhibition ability IC5o
(μM) Compound (31) 0.2 Compound (3
2) 0.05BW755G
2.5 Caffeic acid 75 As is clear from Table 1, all the compounds of the present invention exhibited significantly superior 5-lipoxygenase action inhibitory activity compared to the control drug BW755C and caffeic acid.

試験例２ 抗ヒスタミン作用 試験 本発明化合物の抗ヒスタミン作用をファン・ロッサムの
方法〔＾ｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ
　Ｔｈｅｒ、。Test Example 2 Antihistamine Effect Test The antihistamine effect of the compound of the present invention was evaluated by van Rossum's method [^rch, Int, Pharmacodyn.
Ther.

第１４３巻、第２９９頁（１９６３年）参照〕により行
った。すなわち、常法により雄性モルモット回腸標本を
作成し、空気を通した３７℃のタイロード液を満たした
マグヌス管に懸垂し、ヒスタミンによる収縮を累積的に
等張性ヘーベルを介して記録した。143, p. 299 (1963)]. That is, a male guinea pig ileum specimen was prepared by a conventional method, suspended in a Magnus tube filled with Tyrode's solution at 37° C. through which air was passed, and contractions caused by histamine were cumulatively recorded via an isotonic Hebel tube.

被検化合物を試験３分館にタイロード液に添加し、競合
的拮抗作用及び非競合的拮抗作用をｐＡｔ及びｐＤ’＊
として求めた。The test compound was added to Tyrode's solution in the third test library, and competitive and non-competitive antagonism was determined by pAt and pD'*.
I asked for it as.

被検化合物のＩ）　Ａ　を及びｐＤ’＊を求めた結果を
第２表にまとめた。The results of determining I) A and pD'* of the test compounds are summarized in Table 2.

第　　２　　表 試験例３ 脂質過酸化防止作用 試験 本発明化合物の脂質過酸化防止作用を島田及び支出の方
法（Ｂｉｏｃｈｉ＠、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、＾ｃｔａ、第
４８９巻、第１６３頁（１９７７年）参照〕により行っ
た。すなわち、体重２００　ｇ前後の雄性ラットを用い
、常法により肝ミクロゾーム懸濁液を調製し、これをア
スコルビン酸１００μ菖及び硫酸第一鉄２０μ輩の存在
下に、３７℃で６０分間インキュベーションした後、生
成したマロンジアルデヒドの量をチオバルビッール酸法
により測定した。被検化合物はインキュベーション前に
添加した。Table 2 Test Example 3 Lipid peroxidation inhibitory effect test The lipid peroxidant inhibitory effect of the compounds of the present invention was determined by the method of Shimada and Shimada (see Biochi@, Biophys, ^cta, Vol. 489, p. 163 (1977)). Specifically, using male rats weighing around 200 g, a liver microsome suspension was prepared by a conventional method, and this was incubated at 37°C for 60 minutes in the presence of 100 μl of ascorbic acid and 20 μl of ferrous sulfate. After incubation, the amount of malondialdehyde produced was measured by the thiobarbic acid method.The test compound was added before incubation.

組ｌ 被検化合物の脂質過酸化防止作用を対照群のマロンジア
ルデヒド生成に対する５０％抑制濃度（ＩＣａ＊。Group 1 The lipid peroxidation inhibitory effect of the test compound was determined by the 50% inhibitory concentration (ICa*) against malondialdehyde production in the control group.

μＭ）で求め、結果を第３表にまとめた。μM) and the results are summarized in Table 3.

第　　３　　表 被検化合物 脂質過酸化防止作用 ＩＣ，。（μＭ） 化合物（５） 化合物（６） 化合物（１３） 化合物（３０） 化合物（３１） 化合物（３２） 化合物（３３） 化合物（３４） 化合物（３６） 化合物（３７） 化合物（４４） 化合物（４５） 化合物（４６） 第３表から明らかなように、本発明の化合物は優れた脂
質過酸化防止作用を示した。Table 3 Test compound lipid peroxidation inhibitory effect IC. (μM) Compound (5) Compound (6) Compound (13) Compound (30) Compound (31) Compound (32) Compound (33) Compound (34) Compound (36) Compound (37) Compound (44) Compound (45 ) Compound (46) As is clear from Table 3, the compound of the present invention exhibited excellent lipid peroxidation inhibitory activity.

試験例４ 鎮痛作用 攻」 ヘングーショット（Ｈｅｎｄｅｒｇｈｏｔ）らの方法〔
Ｊ。Test Example 4 Analgesic effect method by Henderghot et al.
J.

Ｐｈａｒｓａｃｏ１、　Ｅｘｐｔ１、　Ｔｈｅｒａｐ１
、第１２５巻、第２３７頁（１９５７年）〕によった。Pharsaco1, Expt1, Therap1
, Vol. 125, p. 237 (1957)].

ｄｄ系雌性マウスを１群６匹とし、被検化合物１００ｍ
ｇ／ｋｇを経口投与した。１時間後、０．０２％フェニ
ルキノン溶液を腹腔内投与し、その際に生じるストレッ
チ（５ＬｒｅＬｃｈ　）症状の回数を２０分間測定し、
対照群との間で有意性を検詞した。Groups of 6 female DD mice were treated with 100 m of the test compound.
g/kg was administered orally. After 1 hour, a 0.02% phenylquinone solution was administered intraperitoneally, and the number of stretching (5LreLch) symptoms that occurred at that time was measured for 20 minutes.
Significance was determined between the control group and the control group.

結果 対照群に対する抑制率（％）を求めたところ、化合物（
１６）は４８％の抑制率を示した。Results When we calculated the inhibition rate (%) against the control group, we found that the compound (
16) showed an inhibition rate of 48%.

このように本発明の３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピ
ラン誘導体（＋−１）はヒトをはじめとするウマ、ウシ
、ブタ、イヌ、マウス、ラット、モルモット等の動物に
対して顕著な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性、抗ヒ
スタミン作用、脂質過酸化防止作用及び鎮痛作用を有す
る。As described above, the 3,4-dihydro-2H-benzopyran derivative (+-1) of the present invention has a significant 5- It has lipoxygenase inhibitory activity, antihistamine effect, lipid peroxidation prevention effect, and analgesic effect.

また本発明の３．４〜ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘
導体（Ｉ−１）は低毒性であり、例えば本発明の化合物
（４５）の急性毒性値（ＬＤｓｏ、　ｄｄ系雄性マウス
）は経口投与で＞　１，０００■ｇ／ｋｇであった。Furthermore, the 3.4-dihydro-2H-benzopyran derivative (I-1) of the present invention has low toxicity; for example, the acute toxicity value (LDso, DD male mouse) of the compound (45) of the present invention is > It was 1,000 g/kg.

以上、明らかにしたように、本発明の３．４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体（１−１）はヒトをはじめ
とするウマ、ウシ、ブタ、イヌ、マウス、ラット、モル
モット等の動物の気管支喘息、アレルギー性疾患（アレ
ルギー性鼻炎など）、免疫性疾患（自己免疫不全症、感
染症など）、炎症性疾患（関節リウマチ、強直性を椎炎
など）、乾癬、脳血管障害、虚血性心疾患、血栓症、疼
痛などの各種疾患に対する治療薬として有用である。As clarified above, the 3,4-dihydro-2H-benzopyran derivative (1-1) of the present invention can be used in the bronchus of animals such as humans, horses, cows, pigs, dogs, mice, rats, and guinea pigs. Asthma, allergic diseases (allergic rhinitis, etc.), immune diseases (autoimmune deficiencies, infectious diseases, etc.), inflammatory diseases (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, etc.), psoriasis, cerebrovascular disorders, ischemic heart It is useful as a therapeutic agent for various diseases such as disease, thrombosis, and pain.

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体（１−１
）の投与量は疾病、患者の重篤度、薬物に対する忍容性
などにより異なるが、通常成人！臼あたり５〜２０００
ｍｇ、好ましくは５０〜６００慣ｇの量であり、これを
１回又は分割ｊ、て投与するのがよい。投与に際しては
投与ルートに適した任意の形態をとることができる。3.4-dihydro-2H-benzopyran derivative (1-1
) dosage varies depending on the disease, patient severity, drug tolerance, etc., but is usually for adults! 5-2000 per mortar
mg, preferably 50 to 600 mg, which may be administered once or in divided doses. For administration, any form suitable for the administration route can be taken.

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体（１−１
）は任意慣用の製剤方法を用いて投与用にＦｉ製するこ
とができる。従って、本発明は少なくとも１種の３４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体（＋−１）を含有
する医薬組成物をも包含するものである。このような組
成物は任意所要の製薬用担体、賦形剤等の医薬上許容さ
れる添加剤等を使用して慣用の手段によって調製される
。3.4-dihydro-2H-benzobilane derivative (1-1
) can be prepared for administration using any conventional formulation method. Therefore, the present invention provides at least one 34-
It also encompasses pharmaceutical compositions containing dihydro-2H-benzobilane derivatives (+-1). Such compositions are prepared by conventional means using any required pharmaceutical carriers, excipients, and other pharmaceutically acceptable additives.

この組成物が経口用製剤である場合には、該製剤は消化
管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましい。When the composition is an oral formulation, it is desirable that the formulation be provided in a form suitable for absorption from the gastrointestinal tract.

経口投与の錠剤及びカプセルは単位量投与形態であり、
結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラカント、ポリビニルピロリドンなど；賦
形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん酸カルシウ
ム、ソルビット、グリノンなど：潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
、シリカなど：崩壊剤、例えば馬鈴１１ｊｌ粉など；又
は許容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムな
どのような慣用の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は
当業界において周知の方法でコーティングしてもよい。Tablets and capsules for oral administration are unit dose forms;
Binders, such as syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tracanth, polyvinylpyrrolidone, etc.; Excipients, such as lactose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glinone, etc.; Lubricants, such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol. , silica, etc.; or conventional excipients, such as disintegrants, such as potato 11jl flour; or acceptable wetting agents, such as sodium lauryl sulfate. Tablets may be coated by methods well known in the art.

経口用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶液、シロップ
、エリキシル剤、その他であってもよく、あるいは使用
する前に水又は他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥
生成物であってもよい。このような液体製剤は普通に用
いられる添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビットシ
ロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素
化食用脂など；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン
酸ソルビタン、アラビアゴムなど：非水性ビヒクル、例
えばアーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル、
プロピレングリコール、エチルアルコールなど；防腐剤
、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含有してもよい
。Oral liquid preparations may be aqueous or oily suspensions, solutions, syrups, elixirs, etc., or they may be dry products that are redissolved in water or other suitable vehicle before use. . Such liquid formulations may contain commonly used excipients such as suspending agents such as sorbitol syrup, methylcellulose, glucose/sugar syrups,
Gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, hydrogenated edible fat, etc.; emulsifiers, such as lecithin, sorbitan monooleate, gum arabic, etc.; non-aqueous vehicles, such as almond oil, fractionated coconut oil, oily esters,
Propylene glycol, ethyl alcohol, etc.; preservatives such as methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, sorbic acid, etc. may be contained.

また注射剤を調製する場合には、３．４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾピラン誘導体（１−１）に必要によりｐＨ！
ＩＩ整削、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶化剤などを
添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする
。In addition, when preparing injections, 3,4-dihydro-2
pH! H-benzopyran derivative (1-1) if necessary!
After adding buffering agents, stabilizing agents, preservatives, solubilizing agents, etc., it is prepared as a subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection by a conventional method.

（実施例） 以下に、本発明を実施例により具体的（こ説明するが、
本発明はこれらの実施例１こより限定されるものではな
い。(Example) Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.
The present invention is not limited to these first embodiments.

なお、以下の記載においてＣＤＣｌ３　ｉよＣＤＣ１，
を、ｄａ−ＤＭＳＯはｄａ−ＤＭＳＯを、ＣＤ３０Ｄ　
ｆよＣＤ、ＯＤをＣ２０＋より、Ｏを意味する。In addition, in the following description, CDCl3i and CDC1,
, da-DMSO is da-DMSO, CD30D
f means CD, OD from C20+, meaning O.

実施例１ 水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥したのち、これより低沸点化合物を減圧下に留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製することにより、６−ベンジルオキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ビラン−２−イルアセトアミド（化合物１）を得た。生
成物の収率及び物性値を第４表に示した。Example 1 After sequentially washing with an aqueous sodium hydrogen solution and drying over anhydrous sodium sulfate, low-boiling compounds were distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6-benzyloxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzobilan-2-ylacetamide (Compound 1). The yield and physical properties of the product are shown in Table 4.

実施例２〜４ 乾燥したベンゼン１５０ｍ１に、６−ベンジルオキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾビラン−２−イル酢酸２Ｑ、Ｏｇ（５６，５
ａｓｏｌ）、塩化チオニル８．５１及びジメチルホルム
アミド５０μｌからなる混合溶液を２時間、加熱還流し
た。冷却後、低沸点物を減圧下に留去した。これを、ア
ンモニアを飽和させた塩化メチレン２０Ｑ＋＊ｌを一７
８℃に冷却したものにゆっくり滴下し、滴下終了後、室
温で終夜撹拌した。反応液を水ζこあζすでエーテルで
抽出した。エーテル層を希塩酸及び飽和炭酸実施例１に
おいてアンモニアの代わりにセチルアミン、２−モルフ
ォリノエチルアミン又は１フエニルピペラジンをそれぞ
れｌＩ３ｍｍｏｌ用いた以外は同様にして反応及び分離
操作を行なうことにより、それぞれ対応するＮ−セチル
−６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルア
セトアミド（化合物２）、Ｎ−（２−モルフォリノエチ
ル）−６−ペンジルオキンー３．４−　　ジヒドロ−２
，５，７゜８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２
−イルアセトアミド（化合物３）及びＮ−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）−６−ペンジルオキノー３．
４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ベンゾビラン−２−イルアセトアミド（化合物４）を得
た。生成物の収率及び物性値を第４表に示した。Examples 2-4 6-benzyloxy-
3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2
H-benzobylan-2-yl acetic acid 2Q, Og (56,5
A mixed solution consisting of 8.51 l of thionyl chloride and 50 μl of dimethylformamide was heated under reflux for 2 hours. After cooling, low boilers were distilled off under reduced pressure. Add this to 17Q+*l of methylene chloride saturated with ammonia.
The mixture was slowly added dropwise to the mixture cooled to 8°C, and after the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was extracted with water and ether. The ether layer was treated with dilute hydrochloric acid and saturated carbonic acid.The reaction and separation operations were carried out in the same manner as in Example 1 except that 3 mmol of cetylamine, 2-morpholinoethylamine, or 1-phenylpiperazine was used in place of ammonia. -cetyl-6-benzyloxy-3,4-dihydro-2,5,7
, 8-tetramethyl-2H-benzobilan-2-ylacetamide (compound 2), N-(2-morpholinoethyl)-6-pendyluoquine-3.4-dihydro-2
,5,7゜8-tetramethyl-2H-benzobilane-2
-ylacetamide (compound 3) and N-(4-phenylpiperazin-1-yl)-6-penzyloquino3.
4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-
Benzobilan-2-ylacetamide (compound 4) was obtained. The yield and physical properties of the product are shown in Table 4.

以下余白 第　　４ 表 ５７．５ ４９．６ ９７．２ ９１．１ １．３３（ｓ、３ＦＩ）、　　　　　［Ｍ］”３５３１
．７７〜２．２７（ｍ、１ｌＨ）。Margin below 4 Table 57.5 49.6 97.2 91.1 1.33 (s, 3FI), [M]”3531
．． 77-2.27 (m, 11H).

２．４０〜２．７５（ｍ、４Ｈ）。2.40-2.75 (m, 4H).

４．６７（ｓ、２Ｈ）。4.67 (s, 2H).

５．７７（ｂｒｓ、ＩＨ）。5.77 (brs, IH).

６．２２（ｂｒｓ、ＩＩＩ）。6.22 (brs, III).

７．２７〜７．５８（仇、５Ｈ） １．０５〜１．６３（−，３３Ｈ）、　　［Ｍ］”５７
８２．０３〜２．２７（ａ、９１１）。7.27-7.58 (enemy, 5H) 1.05-1.63 (-, 33H), [M]"57
82.03-2.27 (a, 911).

２．４３〜２．７２（−，４Ｈ）。2.43-2.72 (-, 4H).

３．０７〜３．３５（ｍ、２）１）。3.07-3.35 (m, 2) 1).

４．６７（ｓ、２Ｈ）。4.67 (s, 2H).

６．０７〜６．３７（＠、ｌＨ）。6.07-6.37 (@, lH).

７．２７〜７．５７（ｇ＋、５Ｈ） １．３２（ｓ、３Ｈ）。7.27-7.57 (g+, 5H) 1.32 (s, 3H).

１．６７〜２．７７（ａ、２１Ｈ）。1.67-2.77 (a, 21H).

４．６７（８，２Ｈ）。4.67 (8,2H).

６．４０〜６．８３（陶、ＩＨ）。6.40-6.83 (ceramic, IH).

７．１７〜７．６７（ａ、５８） １．３２（ｓ、３Ｂ）、 １．６０〜２．１３（ａ、ＩＩＨ）。7.17-7.67 (a, 58) 1.32 (s, 3B), 1.60-2.13 (a, IIH).

２．２２〜２．７６（＊、４Ｈ）。2.22-2.76 (*, 4H).

２．９３〜３．２０（ｍ、４Ｈ）。2.93-3.20 (m, 4H).

３．４９〜３，８６（ｍ、４）１） ３．５５〜３．９０（ｂｒｓ、ＩＨ）。3.49-3,86 (m, 4) 1) 3.55-3.90 (brs, IH).

４．６６（ｓ、２Ｈ）。4.66 (s, 2H).

６．８０〜７．６７（ｍ、ｌ０Ｈ） ［Ｍ］”４９９ ［Ｍ］”４６？ 実施例５ 実施例１において得られた６−ベンジルオキシ−３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈベン
ゾピラン−２−イルアセトアミド１１．５ｇ（３２，６
ｓ＋ｍｏｌ）をエタノール１００＋ａｌに溶解し、これ
に１Ｎ−塩酸３０ｍ１及びＰｄ／Ｃ（５％）　２．５ｇ
を加えて水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃ
を濾過し、濾液より低沸点物を減圧下に留去することに
より３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルアセ
トアミド（化合物５）を得た。生成物の収率及び物性値
を第５表に示した。6.80~7.67 (m, l0H) [M]”499 [M]”46? Example 5 6-benzyloxy-3,4 obtained in Example 1
-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H benzopyran-2-ylacetamide 11.5 g (32,6
s+mol) in 100+al of ethanol, and to this was added 30ml of 1N-hydrochloric acid and 2.5g of Pd/C (5%).
was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere. Pd/C
3.4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,
8-tetramethyl-2H-benzobilan-2-ylacetamide (compound 5) was obtained. The yield and physical properties of the product are shown in Table 5.

実施例６〜８ 実施例５において６−ベンジルオキシ−３４−ノヒドロ
ー２．５，７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
−２−イルアセトアミドの代わりに実施例２〜４におい
て合成したＮ−セチル−６−ベンジルオキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−イルアセトアミド、Ｎ−（２−モルフォ
リノエチル）−６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２１１−ベンゾビラ
ン−２−イルアセトアミド又は（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）−６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，フ、８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イルアセトアミドをそれぞれ用いた以外は同様
にして反応及び分離操作を行なうことによりそれぞれ対
応するＮ−セチル−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
２．５．７．８−テトラメチル−２Ｆ＋−ベンゾビラン
−２＝イルアセトアミド（化合物６）、Ｎ−（２−フル
７オリノエチル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
−２−イルアセトアミド（化合物７）及びＮ−（４−フ
ェニルピペラジン−Ｉ−イル）−３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２■−
ベンゾビラン−２−イルアセトアミド（化合物８）を得
た。生成物の収率及び物性値を第５表に示した。Examples 6-8 N-cetyl synthesized in Examples 2-4 in place of 6-benzyloxy-34-nohydro-2.5,7.8-tetramethyl-2H-benzobylan-2-ylacetamide in Example 5 -6-benzyloxy-3,4-
Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzobilan-2-ylacetamide, N-(2-morpholinoethyl)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-2,5,7,8 -Tetramethyl-211-benzobylan-2-ylacetamide or (4-phenylpiperazin-1-yl)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-2,5,8-tetramethyl-2H-benzobilane- The corresponding N-cetyl-3,4-dihydro-6-hydroxy 2.5.7.8-tetramethyl-2F+- was obtained by performing the reaction and separation in the same manner except that 2-ylacetamide was used. Benzobilan-2-ylacetamide (compound 6), N-(2-fur7-olinoethyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzobilan-2-ylacetamide (Compound 7) and N-(4-phenylpiperazin-I-yl)-3,4-dihydro-6
-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2■-
Benzobilan-2-ylacetamide (compound 8) was obtained. The yield and physical properties of the product are shown in Table 5.

第　　５　　表 実施例　　　　　　　　　生成物 番号　　化合物　収率　　’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル　
　ＦＤ質量５　　　　　５　　　８９．１ １７．２ ［Ｍ］　＋２６３ １．３３（ｓ、３Ｈ）。Table 5 Examples Product number Compound Yield 'H-NMR spectrum
FD mass 5 5 89.1 17.2 [M] +263 1.33 (s, 3H).

１．７０〜２．７７（ｓ、４０）。1.70-2.77 (s, 40).

４．３０（ｂｒｓ、３Ｈ） ０．８７〜１．４７（會、３３Ｈ）、　　　［Ｍ］＋４
８８１．９０〜２．１３（ｍ、９Ｈ）。4.30 (brs, 3H) 0.87-1.47 (kai, 33H), [M]+4
881.90-2.13 (m, 9H).

２．３０〜２．７３（門、４Ｈ）。2.30-2.73 (gate, 4H).

３．１７（ｂｒｓ、ＩＨ）。3.17 (brs, IH).

５．０７（ｂｒｓ、ＩＨ） １．２３（ｓ、３）１）。5.07 (brs, IH) 1.23 (s, 3) 1).

１．３７〜２．８０（ａ、２１Ｈ）。1.37-2.80 (a, 21H).

２．９３〜３．７３（ｇ＋、６Ｈ）。2.93-3.73 (g+, 6H).

４．２７（ｂｒｓ、ＩＨ）。4.27 (brs, IH).

７．８７〜８．００（ｂｒｓ、　ＩＨ）１．３２（ｓ、
３Ｈ）。7.87-8.00 (brs, IH) 1.32 (s,
3H).

１．６０〜２．１３（ａ、１１Ｈ）。1.60-2.13 (a, 11H).

２．２２〜２．７６（−，４１）。2.22-2.76(-,41).

２．９３〜３．２０（ｍ、４Ｈ）。2.93-3.20 (m, 4H).

３．４９〜３．８６（ｓ、４Ｈ）。3.49-3.86 (s, 4H).

３．５５〜３．９０（ｂｒｓ、ＩＨ）。3.55-3.90 (brs, IH).

６．８０〜７．４０（ａ、５Ｈ） ［ｉ１］”３７７ ［１１］”４０９ 実施例９ キシレン２００ｍ１と３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イルカルボン酸１Ｇ、Ｏｇ　（３９，７ｓａｏ
ｌ）及びエタノールアミン大過剰からなる溶液を７時間
加熱還流した。冷却後、得られた反応液より低沸点物を
減圧下に留去した。得られた粗結晶をベンゼン及びメタ
ノールにて再結晶することにより、下記の物性を有する
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ベンゾビラン−２−イルカルボキサミド（化合物９）８
．４９を得た。収率７１．７％。6.80-7.40 (a, 5H) [i1]"377 [11]"409 Example 9 200 ml of xylene and 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H -benzobilan-2-ylcarboxylic acid 1G, Og (39,7sao
A solution consisting of 1) and a large excess of ethanolamine was heated to reflux for 7 hours. After cooling, low-boiling substances were distilled off from the resulting reaction solution under reduced pressure. By recrystallizing the obtained crude crystals from benzene and methanol, N-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-6 having the following physical properties was obtained.
-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-
Benzobilan-2-ylcarboxamide (compound 9) 8
．． I got 49. Yield 71.7%.

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ］”＝　２９３’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（９０ｋｌＨｚ）　：　１．００〜２．８
７（ｍ。FD mass spectrum: [M]"=293'H-NM
R spectrum (90klHz): 1.00-2.8
7 (m.

４Ｈ）、　１．４７（ｇ、３Ｈ）、　２．００（ｓ、３
Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）。4H), 1.47 (g, 3H), 2.00 (s, 3
H), 2.07 (s, 6H).

２．３３〜２．８７（ｍ、４Ｈ）、　　３．５３（ｔ、
Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）。2.33-2.87 (m, 4H), 3.53 (t,
J=4.5Hz, 2H).

６．２０（ｂｒｓ、３Ｈ） 実施例１０ （式中、ＤＣＣは１．３−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドを表わす） クロロホルム５０−１．３．４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビ
ラン−２−イルプロピオン酸３．０ｇ　（１０，８ａ鴫
ｏ１）及び４−　（２，３，４−トリメトキシベンジル
）ピペラジン２．７ｇ　（１０，８ｇｍｏｌ）からなる
混合溶液を窒素気流下０℃に冷却し、これに１．３−ジ
クロロへキシルカルボジイミド２．２５ｇ　（１０，９
ｍ５ｏｌ）を加えた。6.20 (brs, 3H) Example 10 (wherein, DCC represents 1,3-dicyclohexylcarbodiimide) Chloroform 50-1.3.4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8 -A mixed solution consisting of 3.0 g (10,8a) of -tetramethyl-2H-benzobyran-2-ylpropionic acid and 2.7 g (10,8 gmol) of 4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine was cooled to 0°C under a nitrogen stream, and 2.25 g of 1,3-dichlorohexylcarbodiimide (10,9
m5ol) was added.

０℃で３時間撹拌したのち室温まで昇温した。反応液に
エーテルを加えて濾過し、濾液を２回水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち、これより低沸点物を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製することにより、下記の物性を有す
る３、４−ジヒドロ−６〜ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−２−［２−（４−（２，３，４−）リ
メトキンベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕
エチル］−２ｔｌ−ベンゾビラン（化合物１０）　２．
１　ｇを得た。収率３７．０％。After stirring at 0°C for 3 hours, the temperature was raised to room temperature. Ether was added to the reaction mixture and filtered. The filtrate was washed twice with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and then low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8 having the following physical properties.
-tetramethyl-2-[2-(4-(2,3,4-)rimethquinbenzyl)piperazin-1-ylcarbonyl]
ethyl]-2tl-benzobilane (compound 10) 2.
1 g was obtained. Yield 37.0%.

ＦＤ質量スペクトル：　Ｃｌ！］”＝５２ｙ’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（９０旧（ｚ）　：　１．１７（ｓ、３Ｈ
）。FD mass spectrum: Cl! ]"=52y'H-NM
R spectrum (90 old (z): 1.17 (s, 3H
).

１．５０〜２．８７（ｓ、２１Ｈ）、　３．１３〜３．
６６（ｍ、６Ｈ）。1.50-2.87 (s, 21H), 3.13-3.
66 (m, 6H).

３．８３（ｓ、９Ｈ）、　４．３０（ｂｒｓ、Ｉ）ｌ）
、　６．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．８５７．５０Ｈｚ、２１
ｆ） 実施例１！ 乾燥したベンゼンＩＱＯｍ１、　　８−アセトキノ−３
４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ベンゾビラン−２〜イルカルボン酸５．Ｏｇ（１７，７
ｓｓｏｌ）、ジメチルホルムアミド２０μｌ及び塩化チ
オニル１．ｓｏｌ　（２＋１．６−ｓｏｌ）からなる混
合溶液を２時間加熱還流した。冷却後、低沸点物を減圧
下に留去した。3.83 (s, 9H), 4.30 (brs, I)l)
, 6.70(dd, J=2.857.50Hz, 21
f) Example 1! Dried benzene IQOm1, 8-acetoquino-3
4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-
Benzobilan-2-ylcarboxylic acid 5. Og(17,7
ssol), 20 μl dimethylformamide and thionyl chloride 1. A mixed solution consisting of sol (2+1.6-sol) was heated under reflux for 2 hours. After cooling, low boilers were distilled off under reduced pressure.

これを、１．２−ジクロロエタン１００ｍ１、ｌ−フェ
ニルピペラジン２．７５ｇ　（１７，０農ｍｏｌ）及び
ピリジン１．２４ｇ　（１７，０ｓｓｏｌ）からなる混
合溶液を０℃に冷却したものにゆっくり滴下し、室温で
終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、塩化メチレンで
抽出した。有機層を水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
のち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、６−アセトキシ−３４−ジヒドロ−２，５，７，８
−テトラメチル−２−［（４−フェニルピペラジン−１
−イル）カルボニル〕ベンゾピラン（化合物１１）を６
．９ｇ得た。生成物の収率及び物性値を第６表に示した
。This was slowly added dropwise to a mixed solution of 100 ml of 1,2-dichloroethane, 2.75 g (17,0 mol) of l-phenylpiperazine, and 1.24 g (17,0 ssol) of pyridine cooled to 0°C. Stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed successively with water, diluted hydrochloric acid, and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6-acetoxy-34-dihydro-2,5,7,8
-tetramethyl-2-[(4-phenylpiperazine-1
-yl)carbonyl]benzopyran (compound 11) 6
．． I got 9g. The yield and physical properties of the product are shown in Table 6.

実施例１２ 実施例１１においてｌ−７エニルピベラジンの代わりに
２−モルフォリノエチルアミン２．４８ｇ（１７，０ｓ
ｓｏｌ　）を用いた以外は同様にして反応及び分離操作
を行なうことによりＮ−（２−モルフォリノエチル）−
６〜アセトキシ−３，４−ジヒドロ〜２．５゜７．８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルカルボキ
サミド（化合物１２）をＳ、Ｏ、得た。生成物の収率及
び物性値は第６表に示した。Example 12 In Example 11, 2.48 g of 2-morpholinoethylamine (17,0 s
N-(2-morpholinoethyl)-
6-acetoxy-3,4-dihydro-2.5゜7.8-
Tetramethyl-2H-benzobylan-2-ylcarboxamide (compound 12) was obtained as S,O. The yield and physical properties of the product are shown in Table 6.

第　　６　　表 １１　　　　　１１　　　　９２．１　　　　　　　［
Ｍ］＋４３６１２　　　　　１２　　　　６９．８　　
　　　　［Ｍ］”４０１実施例１３ エタノール１００ｍ１と実施例１１において合成した６
−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２−（（４−フェニルピベラノンーｌ−イ
ル）カルボニル〕ベンゾピラン６．９ｇ　（１５，８ｍ
５ｏｌ）からなる混合溶液に水酸化カリウム１．８ｇ（
３１，７ｇｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応
液を水にあけて希塩酸で中和したのち、酢酸エチルで抽
出し、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。低沸点物を減圧下で留去したのち残渣をエタノールで
再結晶することにより、下記の物性を有する３、４−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキソ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２−ＣＣ４−フェニルピペラジン−１−イル）カル
ボニル〕ベンゾビラン（化合物１３）を得た。生成物の
収率及び物性値を第７表に示した。Table 6 11 11 92.1 [
M]+43612 12 69.8
[M]”401 Example 13 6 synthesized in Example 11 with 100 ml of ethanol
6.9 g (15.8 m
1.8 g of potassium hydroxide (
31.7 gmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into water, neutralized with dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the low boiling point substances under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethanol to obtain 3,4-dihydro-6-hydroxo-2,5,7,8-tetramethyl-2-CC4 having the following physical properties. -phenylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzobilane (Compound 13) was obtained. The yield and physical properties of the product are shown in Table 7.

実施例１４ 実施例１３において、６−アセトキシ−３４−ジヒドロ
−２，５，７，ｇ−テトラメチル−２−Ｃ（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）カルボニル〕ベンゾビランの
代わりに実施例１２において合成したＮ−（２−モルフ
ォリノエチル）−６−アセトキノ３．４−ジヒドロ−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２
−イルカルボキサミドを用いた以外は同様にして反応及
び後処理を行なうことにより、下記の物性を有するＮ−
（２−モルフォリノエチル）−３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキン−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベ
ンゾピラン２−イルカルボキサミド（化合物１４）を得
た。生成物の収率及び物性値を第７表に示した。Example 14 In Example 13, in place of 6-acetoxy-34-dihydro-2,5,7,g-tetramethyl-2-C(4-phenylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzobilane in Example 12 Synthesized N-(2-morpholinoethyl)-6-acetoquino3,4-dihydro-2
,5,7,8-tetramethyl-2H-benzobilane-2
By performing the reaction and post-treatment in the same manner except that -yl carboxamide was used, N-
(2-morpholinoethyl)-3,4-dihydro-6-
Hydroquine-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzopyran-2-ylcarboxamide (compound 14) was obtained. The yield and physical properties of the product are shown in Table 7.

第　　７　　表 実施例１５ ７６．２ １２．０ １．４６（ｓ、３Ｈ） １．８３〜２．ｔ３（ｓ、６Ｈ）。Table 7 Example 15 76.2 12.0 1.46 (s, 3H) 1.83-2. t3(s, 6H).

２．１８〜２．６０（ｍ、６１１） ２．７８〜３．０８（ｍ、４８）。2.18-2.60 (m, 611) 2.78-3.08 (m, 48).

３．５０〜４．０５（ｂｒｓ、１）Ｉ）。3.50-4.05 (brs, 1)I).

６６０〜７．３１（ｓ、５Ｈ） １４３（ｓ、３１１） １．５７〜２．６７（＋、１９Ｈ）。660-7.31 (s, 5H) 143 (s, 311) 1.57-2.67 (+, 19H).

３、ｌθ〜３．４０（ｍ、２Ｈ） ３．５０（Ｌ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４）１）。3, lθ~3.40 (m, 2H) 3.50 (L, J=5.0Hz, 4)1).

４　、２３（ｂｒｓ　、　ＩＨ）　。4, 23 (brs, IH).

６．９７（ｂｒｓ、　ＩＨ） ［Ｍ］”３９５ ［Ｍ］＋３６２ 乾燥した１、２−ジクロロエタン５０＋ｓ１、６−ベン
ジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル酢酸８．８６
ｇ（２５，０ｍ５ｏｌ）、ジメチルホルムアミド５０μ
ｍ及び塩化チオニル３．５Ｌｇ　（３０園ｍｏｌ）から
なる混合溶液を２時間加熱還流した。冷却後、低沸点物
を減圧下に留去した。これを１．２−ジクロロエタン５
０１１で希釈し、１．２−ジクロロエタン５０１．３−
アミノピリジン２．８ｇ　（３０＋＋５ｏｌ）及びピリ
ジン１．９８ｇ　（２５ｇｍｏｌ）からなる混合溶液を
０℃に冷却したものにゆっくりと滴下した。滴下終了後
、室温で終夜撹拌したのち、反応液を水にあけて塩化メ
チレンで抽出した。塩化メチレン層を水と飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
したのち、低沸点物を減圧下に留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより
、Ｎ−（３−ピリジル）−６−ベンジルオキシ−３，４
−ジヒドロ−２，５，フ、８−テトラメチル−２Ｈ−ベ
ンゾピラン−２−イルアセトアミド（化合物１５）を９
．３ｇ得た。生成物の収率及び物性値を第８表に示した
。6.97 (brs, IH) [M]”395 [M]+362 Dry 1,2-dichloroethane 50+s1,6-benzyloxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H- Benzobilan-2-yl acetic acid 8.86
g (25.0m5ol), dimethylformamide 50μ
A mixed solution consisting of 3.5 Lg (30 moles) of thionyl chloride and thionyl chloride was heated under reflux for 2 hours. After cooling, low boilers were distilled off under reduced pressure. Add this to 1,2-dichloroethane 5
Diluted with 011, 1,2-dichloroethane 501.3-
A mixed solution consisting of 2.8 g (30++5 ol) of aminopyridine and 1.98 g (25 gmol) of pyridine was slowly added dropwise to the mixture cooled to 0°C. After the dropwise addition was completed, the mixture was stirred at room temperature overnight, and then the reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. By purifying the residue using silica gel column chromatography, N-(3-pyridyl)-6-benzyloxy-3,4
-dihydro-2,5,ph,8-tetramethyl-2H-benzopyran-2-ylacetamide (compound 15) at 9
．． I got 3g. The yield and physical properties of the product are shown in Table 8.

実施例１６〜３０ 実施例１５において、３−アミノピリジンの代わりに第
５表に示したアミンを用いた以外は同様にして反応及び
分離操作を行なうことにより、それぞれ対応するアミド
化合物を得た。生成物の収率及び物性値を第８表に示し
た。Examples 16 to 30 Corresponding amide compounds were obtained by carrying out the reaction and separation operations in the same manner as in Example 15, except that the amines shown in Table 5 were used instead of 3-aminopyridine. The yield and physical properties of the product are shown in Table 8.

以下余白 実施例３１ 実施例１５において合成したＮ−（３−ピリジル）−６
−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７゜８
−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イルアセト
アミド９．３ｇ　（２１，６ｓ＠ｏｌ）と乾燥した塩化
メチレン１０（ｌｓｌからなる混合溶液を窒素気流下、
０℃に冷却し、これに三塩化ホウ素の塩化メチレン溶液
（Ｉｍｏｌ／ｌ）を４７．２ｍｌ　（４７，２ｇｍｏｌ
）　ｉ！！下した。Below are blank spaces Example 31 N-(3-pyridyl)-6 synthesized in Example 15
-benzyloxy-3,4-dihydro-2,5,7゜8
-Tetramethyl-2H-benzopyran-2-ylacetamide 9.3 g (21,6 s@ol) and dry methylene chloride 10 (lsl) were added to a mixed solution under a nitrogen stream.
Cool to 0°C, add 47.2 ml (47.2 gmol) of boron trichloride in methylene chloride solution (Imol/l)
)i! ! I put it down.

室温で３０分撹拌したのち、反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層
を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより、下記の蝉性を有する
Ｎ−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビ
ラン−２−イルアセトアミド（化合物３１）を４．０ｇ
得た。生成物の収率及び物性値を第９表に示した。After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The organic layer was distilled off under reduced pressure. By purifying the residue by silica gel column chromatography, N-(3-pyridyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzobilane having the following cicada properties was obtained. 4.0 g of -2-ylacetamide (compound 31)
Obtained. The yield and physical properties of the product are shown in Table 9.

実施例３２〜４６ °実施Ｎ３Ｊにおいて、Ｎ−（３−ピリジル）−６−ペ
ンジルオキソ−３，４−ジヒドロ−２，５，？、８−テ
トラメチルー２Ｈ−ベンゾピラン−２−イルアセトアミ
ドの代わりに実施例１６〜３ｏにおいて合成した化合物
１６〜３０を用いた以外は同様にして反応及び分離操作
を行なうことにより、それぞれ対応するアミド化合物を
得た。生成物の収率及び物性値を第９表に示した。Examples 32-46 In Run N3J, N-(3-pyridyl)-6-penzyloxo-3,4-dihydro-2,5,? , 8-tetramethyl-2H-benzopyran-2-ylacetamide was replaced with Compounds 16 to 30 synthesized in Examples 16 to 3o, but the corresponding amide compounds were obtained by carrying out the reaction and separation operations in the same manner. Obtained. The yield and physical properties of the product are shown in Table 9.

以下余白 実施例４７ 〕ｃｏｓ ３−（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７
゜８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）
アクリル酸４．３ｇ　（１３，５ｇｍｏｌ）　、塩化メ
チレン１００１、塩化チオニル１．９３ｇ（１６，２ｍ
５ｏｌ）及びジメチルホルムアミド３０μｌの混合物を
室温で２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した
後、低沸点物を減圧下に留去した。メチル　２−アミノ
ベンゾエート２．０４ｇ（１３，５霞＋１ｏｌ）と１．
２−ジクロロエタン１００ｍ１及びピリジン１．０７ｇ
（１３，５■−ｏｌ）の混合溶液に水冷下で前述の方法
により合成した酸クロライドを滴下して、室温で終夜撹
拌した。反応液を水にあけてエーテルで抽出し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後低沸点物を減圧下に
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製することによりＮ−（２−メトキシカルボニル
フェニル）−２−（６−アセトキシ−３，４＝ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２１１−ベンゾビラ
ン−２−イル）−アクリルアミド５．５ｇを得た。収率
９Ｇ、３％。Below is the margin Example 47] cos 3-(6-acetoxy-3,4-dihydro-2,5,7
゜8-tetramethyl-2H-benzopyran-2-yl)
Acrylic acid 4.3g (13.5gmol), methylene chloride 1001, thionyl chloride 1.93g (16.2m
A mixture of 5 ol) and 30 μl of dimethylformamide was heated under reflux at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. 2.04 g (13,5 haze + 1 ol) of methyl 2-aminobenzoate and 1.
100ml of 2-dichloroethane and 1.07g of pyridine
The acid chloride synthesized by the above method was added dropwise to a mixed solution of (13,5-ol) under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into water and extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then low-boiling substances were distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain N-(2-methoxycarbonylphenyl)-2-(6-acetoxy-3,4=dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-211-benzobilane- 5.5 g of 2-yl)-acrylamide were obtained. Yield 9G, 3%.

水素化カリウム２．６ｇ　（４６，４ｍｍｏｌ）と水２
，６１、エタノール１５ｍ１及びＮ−（２−メトキシカ
ルボニルフェニル）−２−（６−アセトキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２■−ベン
ゾビラン−２−イル）−アクリルアミド５．５ｇ（１２
，２＋ｍｍｏｌ）の混合溶液を３時間加熱還流した。反
応液を室温に冷却した後エタノールを除去して希塩酸で
酸性にし、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後低沸点物を減圧下に留去したのち残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する
ことにより下記の物性を有するＮ−（２−カルボン酸フ
ェニル）−２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−
２−イル）−アクリルアミド（化合物４７）を４．３５
９得た。収率９０．３％・ＦＤＩｘ量スヘクトル：［Ｍ
］＋＝３９５実施例４８ 実施例１５において３−アミノピリジン３０ｓｍｏｌの
代わりにメチル　２−アミノベンゾニー）　３Ｇ＋ｓｍ
ｏｌを用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行な
うことにより、対応するＮ−（２−メトキシカルボニル
フェニル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，
４，７，８−テトラメチル−ベンゾビラン−２−イルア
セトアミドｌＯ，５ｇを得た。収率８６，５％。Potassium hydride 2.6g (46.4mmol) and water 2
,61, 15 ml of ethanol and N-(2-methoxycarbonylphenyl)-2-(6-acetoxy-3,4-
5.5 g (12
, 2+mmol) was heated under reflux for 3 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, ethanol was removed, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted with ether. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, low-boiling substances were distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain N-(2-carboxylic acid phenyl)-2- having the following physical properties. (3,4-dihydro-6-hydroxy-
2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzopyran-
2-yl)-acrylamide (compound 47) at 4.35
I got 9. Yield: 90.3%・FDIx amount: [M
]+=395 Example 48 In Example 15, 30 smol of 3-aminopyridine was replaced with methyl 2-aminobenzony) 3G+sm
The corresponding N-(2-methoxycarbonylphenyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,
5 g of 4,7,8-tetramethyl-benzobilan-2-ylacetamide was obtained. Yield 86.5%.

実施例３０においてＩｆ−（３−ピリジル）−６ペンジ
ルオキシー３．４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イルアセトアミド２
１．６ｓｓｏｌの代わりにＮ−（２−メトキシカルボニ
ルフェニル）−６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ
−２，４，７，８−テトラメチル−ベンゾピラン−２−
イルアセトアミド１０．５ｇ（２１，６−ｓｏｌ）を用
いた以外は同様にして反応及び分離操作を行なうことに
よりＮ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３，４
−ジヒドロ−６−ヒドロキン−２，４゜７．８−テトラ
メチル−ベンゾピラン−２−イルアセトアミド６．５ｇ
を得た。収率７６．３％。If-(3-pyridyl)-6penzyloxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzopyran-2-ylacetamide 2 in Example 30
N-(2-methoxycarbonylphenyl)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-2,4,7,8-tetramethyl-benzopyran-2- instead of 1.6ssol
N-(2-methoxycarbonylphenyl)-3,4 was obtained by carrying out the reaction and separation procedure in the same manner except that 10.5 g (21,6-sol) of ylacetamide was used.
-dihydro-6-hydroquine-2,4゜7.8-tetramethyl-benzopyran-2-ylacetamide 6.5g
I got it. Yield 76.3%.

Ｎ−（２−メトキンカルボニルフェニル）−３４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２，４，７，８−テトラメチル
−ベンゾピラン−２−イルアセトアミド６．５ｇ　（１
６，４ｓｎｏｌ）とエタノール３０１、水２ｍｌ及び水
酸化カリウム１．Ｉｇ　（１９，６ｍ５ｏｌ）の混合溶
液を３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却したのち
エタノールを除去して希塩酸で酸性にし、エーテルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、低沸点
物を減圧下に留去したのち残渣をノリカゲル力ラムクロ
マトグラフイーにて精製することにより下記の物性を有
するＮ−（２−カルボキシフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
ベンゾピラン−２イルアセトアミド（化合物４８）　２
．６　ｇを得た。N-(2-methquinecarbonylphenyl)-34-dihydro-6-hydroxy-2,4,7,8-tetramethyl-benzopyran-2-ylacetamide 6.5 g (1
6,4 snol), 301 ml of ethanol, 2 ml of water, and 1. A mixed solution of Ig (19.6 m5 ol) was heated under reflux for 3 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, ethanol was removed, acidified with diluted hydrochloric acid, and extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, low-boiling substances were distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by Norica gel column chromatography to obtain N-(2-carboxyphenyl)-3 having the following physical properties. ,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-
Benzopyran-2ylacetamide (compound 48) 2
．． 6 g was obtained.

収率１６．４％。Yield 16.4%.

Ｆ　Ｄ！ｆｉｔスヘク）　ル：　［Ｍ］”＝３８：（実
施例４９ 実施例１５において６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２■−ベンゾピ
ラン−２−イル酢酸及び３−アミノビ１ノジンの代わり
に６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７
，８−テトラメチル−２日−ベンゾピラン−２−イルプ
ロピオン酸２５．０ａｓｏｌ及びｌ−ジフェニルメチル
ビペラジン３０．０員−０１を用−）た以外（よ同様１
こして反応及び分離操作を行なうこと１こ上り下８己の
物性を有する６−ベンジルオキシ−２−（４−ジフェニ
ルメチルビペラジン−１−イル）カルボニルエチル−３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン（化合物４９）を５，３０９得た。収率
３５，２％。FD! [M]”=38: (Example 49 In Example 15, 6-benzyloxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2■-benzopyran-2-yl 6-benzyloxy-3,4-dihydro-2,5,7 instead of acetic acid and 3-aminobi-1-nodine
, 8-tetramethyl-2-benzopyran-2-ylpropionic acid (25.0 asol) and l-diphenylmethylbiperazine (30.0-01) (as in 1).
6-benzyloxy-2-(4-diphenylmethylbiperazin-1-yl)carbonylethyl-3 having the following physical properties is then subjected to reaction and separation operations.
,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H
5,309 of -benzopyran (compound 49) was obtained. Yield 35.2%.

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ］”＝　８０２’Ｈ−Ｎ　
Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣｌ５）　：　δ１．３２（ｓ
、３Ｂ）。FD mass spectrum: [M]"=802'H-N
MR spectrum (CDCl5): δ1.32(s
, 3B).

１．８１〜１．９５（ｓ、２Ｈ）、　　１．９６．２．
０５，２．１２（３ｇ、９１）。1.81-1.95 (s, 2H), 1.96.2.
05, 2.12 (3g, 91).

２．２０〜２．３６（ａ、４Ｈ）、２．４５〜２．５７
（＋、４）１）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２９〜３
．６５（ｍ、４ｔｌ）、４．１２（ｓ、２１１）４．２
０（ｓ、ＩＨ）、　　７．００５−７Ｊ９（，１５Ｈ）
実施例５Ｏ Ｎ−（３−ピリジル）−６−ペンノルオキシ３．４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈベンゾビ
ラン−２−イルアセトアミドの代わりに実施例４９にお
いて合成した６−ペンノルオキシー２−（４−ジフェニ
ルメチルビペラジン−１−イル）カルボニルエチル−３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピランを用いた以外は同様にして反応及び分離
操作を行なうことにより下記の物性を有する２−（４−
ジフェニルメチルビペラジン−１−イル）カルボニルエ
チル−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（化合物５０
）を得た。2.20-2.36 (a, 4H), 2.45-2.57
(+, 4) 1), 2.56 (s, 2H), 3.29-3
．． 65 (m, 4tl), 4.12 (s, 211) 4.2
0(s, IH), 7.005-7J9(,15H)
Example 5O 6-pene synthesized in Example 49 in place of N-(3-pyridyl)-6-pennoloxy 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H benzobylan-2-ylacetamide Noroxy-2-(4-diphenylmethylbiperazin-1-yl)carbonylethyl-3
,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H
-2-(4-
diphenylmethylbiperazin-1-yl)carbonylethyl-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7
, 8-tetramethyl-2H-benzopyran (compound 50
) was obtained.

収率４６，５％。Yield 46.5%.

ＦＤｊｉ量スペクトル：　［Ｍ］”＝　５１２Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣ１ｉ）　：　δ１．３１（ｓ、３
Ｈ）。FDji quantity spectrum: [M]”= 512H-NM
R spectrum (CDC1i): δ1.31(s, 3
H).

１．８０〜１．９６（ｔ１、２Ｈ）、　　１．９？、２
．０４，２．１１Ｃ３ｓ、９Ｈ）。1.80-1.96 (t1, 2H), 1.9? ,2
．． 04, 2.11C3s, 9H).

２．２０〜２．３３（ｍ、４８）、　　２．４６〜２．
５７（ｓ、４Ｈ）、　　２．５６（ｓ、２Ｈ）、　　３
．２７〜３．６７（ｍ、４Ｈ）、　　４．１５（ｓ、Ｉ
Ｈ）。2.20-2.33 (m, 48), 2.46-2.
57 (s, 4H), 2.56 (s, 2H), 3
．． 27-3.67 (m, 4H), 4.15 (s, I
H).

７００〜７．３５（ｍ、ｌ０Ｈ） （発明の効果） 本発明によれば、医薬として有用な新規な３．４〜ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体（１−１）及び該誘導
体の合成中間体として有用な新規な３，４ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾピラン誘導体（１−２）が提供される。３．
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体（＋１）は、
前記の試験の結果から明らかなとおり、５−リボキンゲ
ナーゼ阻害作用とともに抗ヒスタミン作用を併せ持ち、
しかも安全性が高く、抗アレルギー剤として有用である
。また、３，４ジヒドロ−２日−ベンゾピラン誘導体（
Ｉ−１）は、脂質過酸化防止作用及び鎮痛作用を有する
ので、各種虚血性疾患治療剤及び鎮痛剤としても期待さ
れる。700-7.35 (m, 10H) (Effects of the Invention) According to the present invention, a novel 3.4-dihydro-2H-benzopyran derivative (1-1) useful as a pharmaceutical and a synthetic intermediate for the derivative Useful new 3,4 dihydro-2
H-benzopyran derivatives (1-2) are provided. 3.
4-dihydro-2H-benzopyran derivative (+1) is
As is clear from the results of the above test, it has both 5-riboquine genease inhibitory action and antihistamine action,
Moreover, it is highly safe and useful as an antiallergic agent. In addition, 3,4 dihydro-2-day-benzopyran derivative (
Since I-1) has anti-lipid peroxidation and analgesic effects, it is expected to be used as a therapeutic agent for various ischemic diseases and as an analgesic.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を表わし
、Ｒ＾２は水素原子、置換基を有していてもよい直鎖ア
ルキル基、置換基を有していてもよいアリール基若しく
はピリジル基を表わすか、又はＲ＾１とＲ＾２が一緒に
なつて式−（ＣＨ＿２）＿２Ｏ（ＣＨ＿２）＿２−で示
される基、式−（ＣＨ＿２）＿２Ｓ（ＣＨ＿２）＿２−
で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
示される基若しくは 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を表
わし、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基を表わし、
Ｒ＾４は水素原子、置換基を有していてもよいアリール
基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし
、ｎは０、１又は２の整数を表わし、ｍは０又は１の整
数を表わす） で示される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
体。 ２、請求項１において、Ｒ＾３が水素原子である請求項
１記載の３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン誘導体。 ３、治療上有効な量の請求項２記載の化合物の少なくと
も１種と医薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物
。 ４、医薬用途が５−リポキシゲナーゼ作用、ヒスタミン
作用、発痛作用及び脂質過酸化作用のうちの少なくとも
一種に起因する疾病の治療用である請求項３記載の医薬
組成物。 ５、医薬用途が気管支喘息、アレルギー性疾患、免疫性
疾患、乾癬、脳血管障害、虚血性心疾患、疼痛及び血栓
症から選ばれる少なくとも一種の治療用である請求項３
記載の医薬組成物。[Claims] 1. General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (In the formula, R^1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R^2 has a hydrogen atom or a substituent. represents a straight chain alkyl group which may optionally have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a pyridyl group, or R^1 and R^2 taken together form the formula -(CH_2)_2O(CH_2)_2- A group represented by the formula -(CH_2)_2S(CH_2)_2-
Represents a group or group represented by the formula ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ or a group represented by the formula ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼, and R^3 is a hydrogen atom or a group that protects a hydroxyl group. represents,
R^4 represents a hydrogen atom, an aryl group which may have a substituent, or an aralkyl group which may have a substituent, n represents an integer of 0, 1 or 2, and m is 0 or 1. 3,4-dihydro-2H-benzopyran derivative represented by (representing an integer of ). 2. The 3,4-dihydro-1-benzopyran derivative according to claim 1, wherein R^3 is a hydrogen atom. 3. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound according to claim 2 and a pharmaceutically acceptable additive. 4. The pharmaceutical composition according to claim 3, which is used for the treatment of diseases caused by at least one of the following: 5-lipoxygenase action, histamine action, pain-causing action, and lipid peroxidation action. 5. Claim 3, wherein the medical use is for the treatment of at least one selected from bronchial asthma, allergic diseases, immune diseases, psoriasis, cerebrovascular disorders, ischemic heart diseases, pain, and thrombosis.
Pharmaceutical compositions as described.