JPS61112079A - ２‐フエニルピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は２−位置においてフェニル置換基を有するピラ
ノＣ２，３−ｂｌピリジン類に間する。

本発明の１ヒ合物は抗ビールス剤として有用である。従
ってここに開示される抗、ビールス化合物はビールス及
び好ましくはビールス宿主細胞を適当な本発明化合物の
有効量と接触させることによってビールス複製を阻止す
るのに使用することが出来ろ。本発明は更に本発明の１
ヒ合物を抗ビールス剤として使用する方法に間する。

［発明の構成コ より詳しくは本発明は下記の一般式を有する化合物に間
する。

Ｒ” 式中Ｒ，Ｒ’、Ｒ”は夫々水素又は１〜４個の炭素原子
の低級アルキル、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ベンゾ−「ル、アセチル、又は
アルキルてあり、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、
アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノ
キシであり、点線は２，３−又は３．４−位置において
選沢的に二重結合が存在しうろことを示すが、但し、点
線が二重結合の２，３−位置での存在を表わす時にはＲ
基は存在せず、更に点線が二重結合の存在を示す時二こ
はＸ及びＹは両方とも水素であることはないことを条件
とする 単独又はアルキルチオ又はアルキルスルボニル等のより
大きな基の一部として、又はアルコキシ（アルキルオキ
シ）の一部として意味されるアルキル又は低級アルキル
基という場合には、とのような場合も、アルキル基が１
〜４個の炭素原子を含む化合物を包含する。そのような
アルキル又はアルキル含有基の例は、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチ
オ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチル
スルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、
ブチルスルホニル、メトキシ、エトキチ、プロポキシ、
及びブトキシである。上記の構造式中置換基Ｘは任意の
ピリジン環上の可能な位置に位置できる（即ちピラノ［
２，３−ｂ］とリジン構造中の５，６又は７位置）がピ
ラノ［２，３，−ｂ］コピリジン構造６に直が好ましい
。Ｙに関し上てのべたハロ置換基；よフルオロ、クロロ
、又はブロモを含む、Ｙの基は又フェニル環上のポリ置
換基例えばジクロロ、トリクロロ又はメチレンジオキシ
を意味し得る。ジクロロ又はトリクロロ置換基の場合に
は全ての異性体が含まれるが、４−クロロフェニル及び
３．４−ジクロロフェニル化合物が好ましい。Ｙがメチ
レンジオキシである場合には置換基はフェニル環の３，
４−位置である。

本発明に於て包含される化合物の例は以下である。

２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−６−（メチルスルホル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ
］コピリジン６−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ
］コピリジン６−ブロモ−２−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２
，３−ｂ］コピリジン６−ブロモ−２−（２，４−ジク
ロロフェニル）’−３．４−ジヒドロー２Ｈ−ピラノ［
２，３−ｂ］コピリジン２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−６−（メチルス
ルホル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジン ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，
４−ジヒドロ−６−（メチルスルホル）−２Ｈ−ピラノ
［２，３−ｂ］コピリジン ２−（３，４，５−）ジクロロフェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−６−（メチルスルホル）−２Ｈ−ピラノ［２，
３−ｂｌピリジン、２−（４−メトキシフェニル）−３
，４−ジヒドロ−６−（メチルスルホル）−２Ｈ−ピラ
ノ［２，３−ｂコピリジン、２−（３，４・ジクロロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−６−（ｎ−ブチルスルホ
ル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジン２−（３
，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−ア
セチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジン２−（
３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−
メトキシ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂコピリジン、７−
クロロ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂコピリジン。

上の置換基を定義するにあたっである種のより好ましい
ものが既に示された。これらの偏光的なものとは別に以
下のものが与え、ら°れる。Ｒ，Ｒ’、ＲＩ＋が水素で
ある化合物は本発明の好ましい化合物である。別の好ま
しい群はＸ及びＹが水素以外の１ヒ合物である。更に好
ましい群はＸ及びＹが水素以外であるがＲ，Ｒ’、Ｒ”
が夫々水素である化合物である。更に好ましい化合物群
はＸがピラノピリジン構造の６−位置におけるクロロ、
ブロモ又；よメチルスルホニルのものである。更に好ま
しい化合物群はＹが４−クロロ又は３．４−ジクロロで
あるものである。

［製造方法コ 本発明のピラノピリジン類は下記の構造式の適当なアル
コールを環化するすることによ）て得られる。

式中Ｘ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’及びＲ”は上に定義の通りであり
、Ｑはメトキシ又は塩素である。２−メトキシピリジン
が含まれる時には示される化合物は先ず臭化水素酸と反
応させ、エーテルを環装させ、環装した生成物をすぐに
！＄′酸のような酸と反応させ、環化を生じピラノピリ
ジンを与える。Ｑが塩素である時にはアルコールを強塩
基にかけて環化を生しる。出発物質■の場合には関与す
るアリルアルコールを先ず環化を行う前に構造式■から
得たのと類似のアリルイオンに異性比しなくてはならな
い。対応するケトンから還元によって中間体アルコール
が得られるときには一般に還元を行ってアルコールを得
て、次に特に単離することなしにすぐに示されたように
アルコールを環化することがよい。それでもアルコール
が工程中で得られ、望まれるならば段階的なやり方でこ
れを純粋な形で単能し、環化することが出来る。

上で得て最終生成物がピラノピリジン環の３，４−位置
に不飽和を含む時にはこれ、ぼ水素及びラネーニッケル
で接触的に還元でき、対応する３、４−ジヒドロ化合物
を得るか又は二重結合は！、訃ジアザビシクロ［５，４
，Ｏ］ウンカ−７−エン等の塩基によって２゜３−位置
に異性化できる。

既にのべた環化手順が本発明の化合物の調製に於てある
時点において使用される。出発物質として使用したアル
コールを得るために幾つかの方法が使えるが、これらは
次の工程にまとめることが出来る。

：＝工程１ 上の■に対応する化合物を得る為に適当なシンナムアル
デヒドを式 のリチウム化合物と不活性溶媒中て標進手順によって反
応させる。示されたリチウム化合物は一般にその場で対
応する３−ブロモピリジンから一７０′Ｃにおいてｎ−
ブチルリチウム等の試薬をエーテル中で用いてつくられ
る。示されたブロモ１ヒ金物それ自体はｉｖ酸中適当な
２−メトキシ−５−Ｘ−ピリジンの臭素化によって得ら
れる。

二ロー王呈−」ゴ一 工程Ｉでのへたリチウム化合物（ｒＶ）はＱがメトキシ
である形式■の池のアルコール中間体を製造するのにも
使用される。特定的にはリチウム化合物■をジメチルホ
ルムアミドと反応させ、リチウムをホルミル基で置き換
える。生じるピリジン−３−カルボキサルデヒドを次に
適当なアセトフェノンで強塩基の存在下でクライゼンー
シニミット縮合において縮合させてチセルコン（ｃｈａ
ｌｃｏｎｅ＝ベンジルアセトフェノンの俗名）を与える
。チャルコンのカルボニル基を次に水素化ホウ素ナトリ
ウム等の試薬によって還元し、上の式Ｈによって示され
る一般形のアルコールを与える。

別の方法としてはチャルコンのオレフィン性二重結合を
先ず水素及びラネーニッケルで還元し、続いて所望によ
りカルボニル基め還元を行う。これは飽和アルコールを
与え、これを次に環化して３．４−ジヒドロピラノピリ
ジンを与える。

このチャルコン手順の変化形ではリチウム化合物■をア
セトニトリル又はアセトアルデヒドと反応させ、続いて
酸化して対応する３−アセチルピリジンを得る。このア
セチルピリジンを次に適当な置換したアルデヒドでクラ
イゼン−シュミット縮合により反応させ、前にのべたチ
ャルコンを与えるが、これは異性形（逆）チャルコンで
あろう。

邪ち、チャルコンのカルボニル基の還元は形式■のアル
コールを与え、これは前に述べた工程１に従って得られ
るのと類似のものであろう。

ユニ１！」■ 前に述べた中間アルコールの別の調製方法に於てはリチ
ウム化合物■を調製するのに使用した３−ブロモ化合物
をヘツク（Ｒｅｅｋ）反応において使用することが出来
る。即ちブロモピリジンを式のニブニルアルコールとパ
ラジウムジアセテート及び不活性溶媒の存在下で反応さ
せ、式 のケトンを与える。ケトンのカルボニル基を次に前に述
べた形式■のアルコールに水素化ホウ素ナトリウム等の
標準試薬を用いて還元する。示されたケトン■もアルキ
ルグリニヤール試薬（ＲＭ３ＣＩ）と反応し・、対応す
る第三級アルコールを与える。

そのような手順はＲがアルキルである化合物を製造する
のに使用される。

コニー恨４−ｖ（ 工程■の変法と考えられるものに於てはへツク反応はエ
チルアルコールＶ及び２−クロロ−３へヨード−５−（
メチルスルホニル）ピリジンを用いて実施でき、メチル
基が２−クロロで置き換えられていることを除き■に類
似のケトンを与える。二〇ケトンを次に対応するアルコ
ールへ水素化ジイソブチルアルミニウムを低温で用いて
還元し、生じるアルコールを２−クロロピリジンに対し
て前に述べたように環化する。この手順で使用される必
要なヨード化合物は２．５−ビス（メチルスルホニル）
ピリジンから出発し・、これを硫酸で処理し、２・置換
基を加水分解し、続いてヨウ化カリウム／カリウムアイ
オデートでヨウ素化することによって得られ、この手順
で３−ヨード−５−（メチルスルホニル）−２（ＩＨ）
−ピリジンが生成物として得られる。これを次にオキシ
塩化燐で処理し、対応する２−クロロピリジンを与える
。ヨウ素の代りに臭素を含有している対応する化合物は
上に述べた手順においてヨウ素化剤の代りに臭素化剤を
用いて、続いて２−クロロ化合物に変換することによっ
て得られる。生じる３−ブロモ化合物は３−ヨード化合
物と同じ様に使用できる。前に述べた一般手順に加えて
、上に述べた最終生成物のあるものは他の生成物を使用
するのにも使用できる。特定していえばＸが６−ブロモ
である最終生成物はｔ−ブチルリチウム等のアルキルリ
チウムと一１００℃で反応出来、対応する６−リチオ誘
導体を与える。このリチオ誘導体をその場で反応させ、
種々の他の６−置換生成物を与える。従ってリチウム化
合物のジアルキルジスルフィドとの反応は対応する６−
アルキルチオ化合物を与える。

このアルキルチオ化合物を次に適当な酸化剤を用いて対
応するアルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル化
合物に酸化できる。

ベンゾニトリル又はアセトニトリルとのりチオ化合物の
反応は対応する６−ベンゾイル又はアセチル化合物を与
える。別の方法としてはリチウム化合物をアセトアルデ
ヒドと反応させ対応するアルコールを与え、続いてその
アルコールを酸化させ　　　１対応するアセチル化合物
を与える。６−アルキル化合物を得る為にはリチウム化
合物をヨウ化メチル等のアルキルハライドと反応させる
。

池の手順に於てリチウム化合物は単にメタノールで停止
させ、対応する６−水素化合物を与える。

更に又別の反応においてリチウム化合物をブチルボレー
トと反応させ、続いて過酸゛化物等の酸化剤で処理し、
対応するヒドロキシ化合物を与える。

ヒドロキシ化合物をジメチルサルフェートとアルカリ条
件下で反応させると対応する６−メトキシ化合物を与え
る。

本発明の１ヒ合物の製造の方法は、一般的に上に６−置
換化合物の調製のみについて記載されたがこれはその形
式の置換が最も容易に得られるからである。しかしなが
ら同様の手順を置換基がピリジン環の他の位置に位置す
る異性体化合物のｙＡ製にも使用できる。しかしある種
の特別の手順がそのような異性体化合物を得るのにより
よいことがあり得る。従って２−クロロ−６−メドキシ
ピリジンから出発し、これを一連の工程■又は■中に記
載された反応にかけ６−プロモーフ−クロロ最終生成物
を与え、次いで洗濯的に６−ブロモ原子を接触的水素添
加によって除去することが可能であろう。別の方法とし
ては６−ブロモ最終生成物を５−位置においてリチウム
化し、続いて種々の基をその位置に標準の手順によって
導入し、最終的に６−ブロモ原子を除去することが出来
る。　　　“ ［用途、活性の試験法等］ 本発明の化合物は抗ビールス剤として有用である。従っ
てここに開示される化合物、即ち式■の抗ビールス１ヒ
合物はビールス及び好まし・くはビールス宿主細胞を適
当な本発明化合物の有効量と接触させることによってビ
ールス複製を阻止するのに使用することが出来る。本発
明は更に本発明の化合物を抗ビールス剤として使用する
方法に間するものであり、ここでビールス又はビールス
宿主細胞（ｆｉｌｌちビールスの感染に感受性の細胞）
を−又はそれ以上の本発明の化合物の有効量と接触させ
る。本発明は又、約０．０Ｏ００１＄又はそれ以下ない
し約９９重量２の活性化合物を製薬上受入れられる担体
と組合わせて含有しうる抗ビールス組成物に関する。典
型的には活性化合物の低％を用いる組合わせにおいては
製薬上受入れられる担体は液体形であり、従ってｏ、ｏ
ｏｏｏｔｚ又はそれ以下の重量の活性化合物“′を含有
する組成物は担体ｍ１当たり０．１Ｈｇ又はそれ以下の
活性化合物を含有する組成物に等しい。

本発明の抗ビールス化合物は特にピコルナビールス即ち
小リボ核酸ビールスに対し、特に有効であることが分か
った。ピコルナビールスはエンテロビールス、リノビー
ルス、及び多くの植物病ビールス等のビールスを含んで
いる。抗ビールス活性及び抗ビールス活性のスペクトラ
ム及び毒性及び副作用は、いくらか化合物によって変る
。

本発明の化合物の抗ビールス活性は以下の組織培養試験
手順を用いて実証された。

ヘラ細胞（ギブコ、ニュ°−ヨークグランドアイランド
）を成育し、３６℃でコーニング７５ｃｍ２　Ｍｉ繊織
培養フラスコ中１％の抗生物質原液を補充し。

たアーレス塩（Ｅａｒｌｅｓ　５ａｌｔ）を有するイア
ブレス（Ｅａｇｌｅｓ）最小必須培地を用いて成育保持
した。７〜１０％熱不活性熱死活性化死亡血清を細胞成
育のため（成育培地）培地に加え、濃度を１ｚ〜２ｚに
細胞医持の為に減少させた（維持培地）。細胞ストック
を液体窒素中に保持し・、１０及び＋００の通過水準の
間で使用した。゛ ヘラ細胞を濃度０．１＝１．３　ｘ　ｊ０５細胞／ウェ
ルて１．０ｍｌ成育培地中の２４のウェルのミクロ滴定
プレートニ移した。：５澗ＣＯ２（５’：　ＣＯ２、９
５’：空’ｊＡ　）　−（ンキュベーター中の３６℃で
２４時間の成育の後、培養基を６０〜７５ｚて単一層化
し、使用の準備か出来た。

各試験化合物２ｍｇをＯ，１ｍｌのアセトンに混合し、
続いてｌｏｇ＋ｌの維持培地を加えて、２００μ８化合
物／ｍｌの原液濃縮物を与えた。希釈物を次に同じ培地
中でＳＰＩ製し、種々の試験濃度を与えた。２４ウ工ル
ミクロ滴定中のヘラ細胞培養基を流し出し、１．０１の
化合物含有又は化合物のない推持培地を再仕込した。適
当な単一層を次にＯ，１ｍ１（１０−１００ＴＣＩＤｓ
ａ）ビールスで挑戦させた。細胞培養基を３３又は３６
°Ｃ”で湿潤化ＣＯ２インキュベーター中で培養し、４
８、　′７２及び９６時間挑戦後顕微鏡で化合物細胞毒
性及びビールス細胞病効果（ＣＴＥ）について調べた。

ビー）Ｉ、　スＣＰＥバー　（ＣＰＥ無Ｌ／し　、＋１
　（２０＄ＣＰＥ）、＋２　（４０：ＣＰＥ）、＋３　
（６０％ＣＰＥ）、＋４　（８０：ＣＰＥ）又は　＋５
　（１００：ＣＰＥ）でグレード付けをした。ビールス
のＣＰＥを５ｏｚだけ減少させる最小化合物濃度又は対
照と比較して５ｏｚ又はそれ以上だけビールスのＣＰＥ
を減少させる最小（ヒ合物濃度をその化合物の最小阻止
濃度（ＭＩＣｓａ）と考えた。

上の手順を用いて本発明の化合物を　ビールスＲ＼’−
１２，ＲＶ−２、Ｒ〜′−９、ＲＶ−３９及び、Ｒ〜６
４二こ対して試験した。前に示したように活性の変化が
観測されたが殆どの化合物は旧ＣＳａが１．３μｇ／ｍ
　ｌ又はそれ以下で全てのビールスに対し・て活性であ
った。この点に間する例外は６−（ブチルチオ）−２−
（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラノ［２，３−ｂコピリジン　（ＲＶ−２及びＲ
Ｖ−３９に対してのみ活性）、３゜４−ジヒドロ−６−
（メチルスルホニル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラノＣ
２，３−ｂｌピリジン（夫々ＲＶ−２、ＲＶ−９、ＲＶ
−３９に対してのみ２．５．２．５及び５μ８７ｍ１活
性である）及び６−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−ピラ
ノ［２，３−ｂコピリジン（ＲＶ−ＩＡに対してのみ活
性）であ□った。

上の手順に於て最も活性の化合物の幾つかは池のビール
スに対しても試験され、ＲＶ−１８，ＲＶ−１０、ＲＶ
−１３、ＲＶ−２１，ＲＶ−２９、ＲＶ−３２、ＲＶ　
−３３、ＲＶ−４４、ＲＶ−４９、ＲＶ−５５、ＲＶ−
７４、ＲＶ−８９、ＲＶ−ハンクス、Ｅｃｈ。

６、Ｅｃｈｏ　１２、Ｅｃｈｏ　３０及びエンテロ７０
ヒールスこ二対して活性であることが分かった。

本発明の化合物はまたマウス中で（４００ｍ３／Ｊ１口
）試験され、マウスの血清を調べかなりの量の試験化合
物が存在することが見出された。それらの明白な利点、
例えば低い化合物１度に於ける広い抗ビールス活性スペ
クトラムのため化合物２−（３，４−ジクロロフェニル
）−３，４−ジヒドロ−６−（メチルスルホニル）・２
Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジン６−ブロモ−２−
（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジンび６−クロロ−２
−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジン本発明の好まし
い具体例である。

［用量、投与方法環コ 本発明化合物を使用するにあたってビールス又はビール
ス宿主細胞は１又はそれ以上のビールスを阻止するのに
有効な量の化合物と接触される。

本発明はどんな特定の作用理論にも制限されるものとは
解釈されないが本発明の化合物は細胞から離れたビール
ス粒子の直接的化学的又は物理的不活性化によるのでは
なくて化合物は宿主細胞中でビールスを阻止するように
作用するよってある。

成育し・ていない環境において実施された抗ビールス応
用においては後の宿主細胞との接触が起きる時に有効な
量の化合物の持続し・た存在を確実にするような方法で
接触は実施されるべきである。好まし・くは化合物は宿
主細胞を有効抗ビールス量（１！ＩＩち有意義なビール
ス阻止を達成するのに使用されなければならないｆｆ１
）の一つ又はそれ以上の化合物と接触させることによっ
て吏用され４６接触は組織培養基中の細胞に化合物を添
加するなど直接に実施され、ピコルナビールスの汚染を
阻止することがってきる。接触は又動ｆ！Ｉ（好ましく
はは乳類）に本発明の化合物の抗ビールス投与量を投与
することによっても行うことが出来る。化合物は動物に
非径口的（例えば腹腔内、皮下又は静脈内注射）、局所
的（例えばエロゾル又はスキンローション中で使用され
るか、鼻内又は口腔内で投与される）、こう円内又は径
口により投与できる。そのような応用において１又はそ
れ以上の化合物の有効抗ビールス投与量が動物に投与さ
れろ。

個々の場合における動物への投与の為の化合物又は化合
物類の選択は、毒性、突然変異発生性、投与の容易さ、
抗ビールス活性（効力）、安定性、安定な担体との適合
性等の身重によって支配される。

使用されるべき化合物又は化合物類の正確な量、即ち望
まれる効果を与えるのに十分な化合物又は化合物類の量
は使用される化合物、接触又は投与の形式、動物の大き
さ又は年齢及び種類、投与の経路、時間及び頻度、関与
するビールス又は複数のビールス、そして化合物が予防
的に投与されるのか又は感染したビールスを阻止するの
に感染動物に対して投与されるか、などの種々の要因に
依存する。個々の場合において投与されるべき孟は慣用
の範囲決定技術によって確認できる。例えば慣用のビー
ルス検定手順を用いて異なる率に於て生じる効果を観察
することによる。

化合物は好ましくは化合物の製薬上受入れられる担体、
即ち活性化合物に対して化学的に不活性で、使用条件で
悪い副作用又は毒性を有しない担体と混合してなる組成
物の形式で投与されるのが好ましい。上に示したように
組織培養培地に投与される時化合物は低い濃度、例えば
試験ビールスＲＶ−ＩＡに対する試験において細胞病理
効果に於ける５ｏｚ減少を生じる　６−ブロモ−２−（
３，４−ジクロロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ
［２，３−ｂｌピリジンｏ、ｏｏｓμ／ｍ１等の低い濃
度で有意義な抗ビールス活性を示す。

そのような組成物は担体１ｍｌ当たり約０．１μ８又は
それ以下の活性化合物から約９９重量％の活性化合勘違
を製薬上受入れられる担体と組合わせて含有できる。

好ましい組成物は担体ｍ１当たり約０．１Ｈｇの活性化
合物から製薬上受入れられる担体中における活性化合物
的０．００２５Ｘ〜約０．０５Ｘ〜約０．２５：〜約０
．５Ｘ〜約ＩＸ〜約１０Ｘ〜約２５χ〜約５０！重量を
含む組成物を含む。

組成物は固体形、例えば錠剤、カプセル、が粒、飼料混
合物、飼料添加物、及び濃縮物、粉末、粒等、並びに液
体形、例えば滅菌注射懸濁）α、径口投与懸ｉｌ液、又
は溶液の形であり得る。製薬上受入れられる担体は賦形
薬、例えば表面活性分散剤、懸濁剤、錠剤結合剤、滑剤
、香味剤、及び着色剤を含み得る。適当な賦形薬は、例
えばレミントンズファーマスーテイ力ルマニュファクチ
ャリング１３版、マークパブリッシングカンパニー（Ｍ
ａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎ３　Ｃｏ、　　ペンシルバニ
ア州イーストン、１９６５）中に開示されている。

次の実施例は本発明を説明するために与えられるがこれ
らはいかなることがあフても本発明を限定するものと解
釈されるべきではない。

週」Ｌ五」。

５０ｍ　ｌのメタノール中の１４．８ｇの２．５−ジク
ロロピリジンの攪はん懸濁液にメタノール中の２５％ナ
トリウムメトキシド溶液３０ｍ１を加え、混合物を窒素
下で還流まで加熱した。２４時間後別の３０ｍ１のナト
リウムメトキシド溶液を加え、ｉｌ流を合計６８時間続
けた。沈殿する塩化ナトリウムをろ過で除き、ろ液を大
気圧で元の容量の約１７４迄濃縮し、エーテルと水の間
に分配した。水相をエーテルで抽出し、−諸にしたエー
テル層を飽和した塩化ナトリウム溶液で洗い、炭酸カリ
ウム上で乾燥し、大気圧で薄い茶色の油に１縮した。こ
の残留物を蒸留し、５−クロロ−２−メトキシピリジン
を無色の液体、沸点約８２〜８４℃り２０トール）とし
て得た。

上の手順を２，５−ジブロモピリジンを用いて繰り返す
と、得られた生成物は５−ブロモ−２−メトキシピリジ
ン、沸点約９９〜ｉｏ１℃（２Ｈトール）であった・ １１■１ １０ｍ１の酢酸中の２．５ｇの無水酢敢ナトリウムの攪
はん懸濁液に４．３ｇの５−クロロ−２−メトキシピリ
ジンを加え、続いて１０ｍ１の酢酸中の３．１ｍｌの臭
素の溶液を加えた。混合物を８０°Ｃて６時間温め、次
に放冷し、２３℃で６４時間攪はんした。これをエーテ
ルと水の間に分配し、生じろエーテル層をＩＮの水酸化
ナトリウム水溶液で洗い、次に５ｚの重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃
縮し、茶色の固体の残留物を残した。この残留物・をパ
ルボッ−バルブで蒸留し、２０トールに於て１４０〜！
５０℃で蒸発する物質を集め、３−ブロモ−２−クロロ
−２−メトキシピリジンを固体として得た。融点的４５
〜４７．５℃。

１１■ユ ５００１の酢酸中のｉｌｌ、４ｇの２−メトキシピリジ
ンの攪はん溶液に約６分間かけて少量づつ１６４．１ｇ
の　　゛無水酢酸ナトリウムを塊の形成を避けるように
し　　ｆて添加した。次に１７９．３ｍｌの臭素を温度
が３５℃に保たれるような速度で加えた。この添加のの
ち混合物を８０℃で６時間温め、次に２５℃で１６時間
攪はんした。この混合物を２リツトルの水に注ぎ、生じ
る水性混合物を２回５００ｍ　ｌの四塩化炭素で抽出し
た。有機抽出物をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液、及びＩ
Ｎ重亜硫酸ナトリウムで洗つ°て硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の液体を残し、
これは冷却すると固化した。粗生成物を３トールにおけ
る短いビグローカラムを通して蒸留し、主として５−ブ
ロモ−２−メトキシピリジンからなる前溜出物の後に３
トールにおいて１１０〜１１２℃に於て沸騰するフラク
ションを集めた。

これは３，５−ジブロモ−２−メトキシピリジンを白色
の固体として与え、融点的４９〜５１℃で為った。

諷」［医ｊ。

７５ｍ１の無水エーテル中の４．０８の３−ブロモ−５
−クロロ−２−メトキシピリジンの溶液を一７０℃に窒
素下で冷却した。生じるスラリーを急速に攪はんし、１
２．０ｍｌの１．６５　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム／ヘキ
サンを約５分間かけて温度を一７０℃以下に保ちながら
滴下した。生じる混合物は均一となり、１５分後２５ｍ
１のエーテル中の３．０ｇの４−クロロシンナムアルデ
ヒドを温度を一６０℃以下に保ちながら滴下した。冷た
い混合物を次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ生
じる混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、
減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。この固体を酢酸エ
チル／ヘキサンの；毘金物から再結晶し、（ε）−５−
クロロ−α−［２−（４−クロロフェニル）エテニル］
−メトキシ−３−ピリジンメタノールを白色の針状物と
して得た。融点的１３５〜１３９．５℃。

上記の手順を３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピ
リジン及び３．４−ジクロロシンナムアルデヒドを用い
て繰り返した時に、得られた生成物は（Ｅ）−５−クロ
ロ−α−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エテニル
］−２＝メトキシ・３−ピリジンメタノールであった。

１１■上 ９００１ＩＩＩの無水エーテル中の６０．６ｇの３，５
−ジブロモ−２−メトキシピリジンの溶液を窒素下て攪
はんし、−７８℃に冷却し、濃厚なスラリーを与えた。

効率良い攪はんを反応容器の壁に固形出発物質が付着す
るのを防止するために用いた。温度を一６５℃以下に保
ちながら８５ｍ１の２．６７モルｎ−ブチルリチウム／
ヘキサンを滴下した。反応混合物は添加完了すると均一
であり、これを−７８℃で１５分間攪はんし・た。次に
２００　ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の４５．６ｇ
の３，４−ジクロロシンナムアルデヒドの溶液を温度を
一６５℃以下に保ちながら滴下した。添加が完了した時
に１００ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を冷たい反
応混合物に添加した。これを約−４０°Ｃに温め、次に
エーテルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した
。水性のＩＷをエーテルで抽出し、−緒にしたエーテル
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、炭酸カリウム上
で乾燥し２、ろ過し、濃縮して薄い黄色の固体を残した
。これを２−プロパツール／酢酸エチル／ヘキサン（１
：３：５）の混合物から再結晶し、（Ｅ）−５−ブロモ
−α−［２−（３゜４−ジクロロフェニル）エテニル］
−メトキシ−３−ピリジンメタノール、融点約１４９〜
１５０℃を得た。

上の手順を３，５−ジブロモ−２−メトキシピリジン及
びシンナムアルデヒドを用いて繰り返した時得られた生
成物は（Ｅ）−５−ブロモ−α−（２−フェニルエテニ
ル）−２−メトキシ−３−ピリジンメタノールであった
。

１１上玉 ２００１の無水エーテル中の１３．４３の３，５−ジブ
ロモ−２−メトキシピリジンの攪はん！３渭液に一７０
’Ｃて窒素下において２９　、２ｍ　ｌの１．７１　Ｍ
　ｎ−ブチルリチウム／ヘキサンを温度を一７０℃以下
に慄ちながら約２０分かけて滴下した。攪はんを１０分
間続け、１０ｍ１中のエーテル中の約７．７１のジメチ
ルホルムアミドの溶液を加えた。温度は一５５℃に上昇
し、混合物を再度−７０℃に冷却させた。次に１５分後
冷たい混合物を過剰の水性団塊酸中に注いだ、混合物を
室温まで攪はんし、層を次に分離し、水相をエーテルで
抽出した。−緒にしたエーテル層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上　　　□で乾燥し、
ろ過し、濃縮して薄黄色固体を与えた。

へ、キサンから固体を再結晶化すると黄色の結晶、融点
約９２〜９５℃を得たがこれは主として５−ブロモ−２
−メトキシピリジン−３−カルボキサルデヒドであった
・ｎｍｒスペクトルは他の可能なアルデヒド異性体（３
−ブロモ−２−メトキシピリジン−５−カルボキサルデ
ヒド）の存在を示したが二つの異性体の比率は約１２：
１てあフた。

上の手順を３−ブロモ−５−クロロ・２−メトキシピリ
ジンを用いて繰り返した時に得られた生成物は５−クロ
ロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサルデヒド、
融点約９３〜９６℃であった。

１１皇ユ ３０ｍ１のテトラヒドロフラン中の６．５ｇの５−ブロ
モ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサルデヒドの
溶液に、窒素下で１００ｍ１のメタノール、続いて４．
６８の４−クロロアセトフェノンを加えた。次に１５ｍ
１の水中の６．６８の８５χ水駿化カリウム溶液を加え
た。混合物は温めると黄色となり、濃厚な沈殿物を沈積
した。これを次に機械的に約１．５時間温度が約２５°
Ｃに戻るまで攪はんした。これを次に更に水浴中で冷却
し、２０１０５Ｍ水性塩酸を少量づつ添加することによ
り中和した。生じるペースト状の混合物を４００１の水
中に注ぎ、ＩＮ塩酸でｐ）ｌ　１に酸性にし、次にろ過
した。湿った生成物を２−プロパツール／酢酸エチル（
３：１）と共に沸騰し、冷却しろ過した。フィルターケ
ーキを減圧下で乾燥し、薄黄色固体として（Ｅ）−３−
（５，−ブロモ−２−メトキシ−３−ピリジン）−１−
（４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−オンを得
た。融点約１６８．５〜１７１．５℃。

上の手順を４−メチルアセトフェノンを用いて繰り返す
と得られた生成物は（Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−メ
トキシ−３−ピリジン）−１−（４−メチルフェニル）
−２−プロペン−１−オンであった。

同様に上の手順に於て３，４−ジクロロアセトフェノン
を４−クロロアセトフェノンの変りに用いろと得られた
生−酸物は（Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−メトキシ−
３＝ピリジン）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−
２−プロペン−１−オンであった。

１胤■１ ６００ｍ　ｌの酢酸中の６５．９ｇの（Ｅ）−５−ブロ
モ−ａ　−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エテニ
ル］−２−メトキシ−３・ピリジンメタノールの攪はん
溶液を１００℃に窒素下で加熱し、アリリックアセテー
ト及び出発物質の混合物を得た。次に６０ｍ１の４８χ
水性臭化水素酸を一度に加え、反応の進行を温度を９５
〜１００℃に保ちなから薄層クロマトグラフフィーてモ
ニターしたｅ　１５分以内に混合物を急速；こ゛氷水浴
中で２０℃に冷却し、次に２リツトルの水に注いだ。エ
ーテル（１リツトル）を水性混合物抽出に使用し・た。

エーテル層を１０１００Ｏの水で３回洗い、続いて飽和
重合炭酸ナトリウム水溶液で洗って、最後に飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗った。硫酸マグネシウム上で乾燥後
エーテル溶液をろ過し、減圧下で濃縮し、約６０８の暗
黄色固体を得た。この粗生成物を塩化メチレン中に溶解
し、溶液をシリカゲルに通すことにより精製し、溶媒蒸
発後無色固体を得た。

これを次に無水エタノールより再結晶し、６−ブロモ−
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラノ［２
，３−ｂｌピリジン、融点約１００．５〜１０１℃を得
た。

上記手順を適当な部分置換出発物質を使用し繰り返した
とき次のものが得られた。

６−ブロモ−２−フェニル−２トビラノ［２，３−ｂコ
ピリジン、融点約１０３．５〜１０５℃、 ６−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジン ６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラ
ノ［２゜３−ｂ］コピリジン融点約９１．５〜９３℃。

１１土ユ 調製例５の段落ｌの手順を２−メチル−３−フェニル−
２−プロペナール及び４−フェニルブドー３−エン−２
−オンを３，４−ジクロロシンナムアルデヒドの代ｉ〕
に用いて対応するピリジンメタノール生成物を得た。こ
れを次に酢酸、そして次に臭化水素駿と実施例１０手順
に従って反応させ、次の生成物を得た。

６−ブロモ−３−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラノ
［２，３−ｂ］コピリジン ６−ブロモ−４−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラノ
［２，３−ｂコピリジン 見立ｌユ 、２７５ｍ１のテトラヒドロフラン中の３０８の（Ｅ）
−３−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ピリジン）−
１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロペン−１
−オン及び２６０１の無水エタノールの攪はん懸濁液に
６．０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。窒素下で
１時間後反応混合物をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液とエ
ーテルの間で分配した。エーテル層を飽和塩イヒナトリ
ウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムて乾燥し、減圧下Ｓ
縮し、１黄色油を得、これは粗製α−（２−（５−ブロ
モ−２−メトキシ−３−ピリジニル）エテニルコー３，
４−ジクロロベンゼンメタノールであった。４００ｍ　
ｌの酢酸中の２５．９８のこの粗製アルコールの攪はん
溶液に窒素下で２５ｍ１の４８％水性臭化水素酸を加え
た。混合物を８５℃で約３０分間加熱し、次に急速に水
浴中で２３°Ｃに冷却し、水とエーテル間に分配した。

エーテル層を数回水て洗い、次に連続して飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗った。こ
れを次にｆＣＣナナトリウム上乾燥し・、減圧下溶媒を
蒸発し、蓮黄色油を得た。溶離液としてクロロホルムを
用いたシリカゲルの層を通する過により薄黄色固体とし
て６−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２
Ｈ−ピラノ［２，３−ｂコピリジンを得て、これは実施
例１て得た物質と同じ特性を示した。

上記の手順を（Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−メトキシ
−３−ピリジン）−１−（４−メチルフェニル）−２−
プロペン−１−オンで出発して繰り返すと得ら、れ′た
生成物は、６−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジンあった。

同様に出発物質として（Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−
メトキシ−３−ピリジン）−１−（４−クロロフェニル
）−２−プロペン−１−オンを使用し・た時得られた生
成物は６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジンあった・ 実」Ｌ凱」。

４０ｍ　ｌのテトラヒドロフラン中の２．９ｇの６−ブ
ロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラ
ノ［２，３−ｂコピリジンの溶液に０．５ｍｌの１．８
−ジアザビシクロ［５，４゜０］−ウンデカ−７−エン
を加えた。２５℃で１時間後反応混合物を酢酸エチルと
飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。酢酸エチ
ル層をｆＣ酸マグネシウム上で乾燥し溶媒を蒸発して固
体残留物を残した。これをエタノールから再結晶し、６
−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］とリジン、融点的１３８〜１３９
．５℃を得た。

見立±５ ２２０ｍ　ｌの無水テトラヒドロフラ〉中の４９．３ｇ
の６−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２
Ｈ−ピラノ［２゜３−ｂ］コピリジン溶液に５５０ｍ　
ｌの無水エタノールを加えた。溶液を含んでいるフラス
コを窒素でフラッシュし、６０．４：の讐−２ラネーニ
ツケルの水性スラリーを加えた。混合物を次に急速に窒
素雰囲気下で合計６時間攪はんした。反応の進行は出発
物質と生成物が薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で分離
できなかったのでカラースポット試験によってモニター
した。従って小部分を定期的に注射器によって引き抜き
ＴＬＣプレート上にスポットし、ｔＳＸ酢酸エチル／ヘ
キサン中で展開させた。プレートをエタノール中ｐ−）
ルエンスルホン酸ｔＸ溶液中に浸し、ぬぐって乾燥し、
数分間熱いプレート上で乾燥した。オレフィン性の出発
物質は暗い黄褐色スポットを生じ、カラースポット試験
がかすかな黄色の脱色を与えた時に反応は完了と判断し
た。水素雰囲気下を次に窒素で置き換え、触媒をセライ
トの詰物を通し・でろ去し・た。触媒を溶媒で覆われる
ように注意しながら十分塩化メチレンで洗った。ろ液を
減圧下で小容量に１縮し、生成する結晶をろ過で分離し
た。ろ液を次に１縮し、フラッシュクロマトグラフィに
かけ、追加的な固体生成物を得た。エタノールからの固
体の再結晶は６−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［：２，３−
ｂｌピリジン、融点的１０６〜１０９°Ｃを得た。

この化合物は次の構造式を有している。

実施例５の水素添加を適当な出発物質を用いて繰り返し
た時次の化合物が得られた。　　　　　　　　１６−ク
ロロ−２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジン融点的１０９
〜１１１℃６−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂｌ
ピリジン、融点的１０６．５〜１０７．５８Ｃ ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−
ピラノ［：２，３−ｂ］コピリジン融点的１０９〜ｍ’
ｃ６・ブロモ−３，４−ジヒドロ−２−（４−メチルフ
ェニル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジン融点
約１２６〜！２７°Ｃ６−ブロモ−２−（４−クロロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−
ｂ］コピリジン融点的１１２．５’〜１１４℃ １血■１ ５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサル
デヒドを適当なアセトフェノンと調製例７０手順にした
がって反応させた。生じるケトンを次に対応するアルコ
ールに還元し、実施例２に記載の手順に従って環化した
。不飽和環化生成物を次；こ実施例５の手順に従って水
素添加した。この方法によって次の化合物が得られた。

６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂコピリジン、６−ブ
ロモ−２−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジン６−ブロモ−
３，４−ジヒドロ−２−（４−フルオロフェニル）−２
Ｈ−ピラノ［２，３−ｂコピリジン、６−ブロモ−３，
４−ジヒドロ−２−（２，４，５−）ジクロロフェニル
）−２Ｈ−ピラノＣ２，３−ｂ］コピリジン１血里１ ２３．５ｇの２．５−ビス（メチルスルホニル）−ピリ
ジン及び２００ｍ　ｌのメタノールから懸濁液をつくり
、これを窒素下で急速に撹はんし、その間２４ｍ１の２
５１ナトリウムメトキシド／メタノールを加えた。この
混合物を５０℃で２０分間温め、均一の黒色溶液を得た
。溶媒を減圧上蒸発除去し、生じるスラリーを酢酸エチ
ルと水の間で分配し・た。酢酸エチル層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。

・混合物を炭素で処理し、セライトを通してろ過し、薄
黄色ろ液を得た。ろ液を減圧上濃縮し、薄黄色油を得、
これは冷却すると固化した。これを２−プロパツールか
ら再結晶し、２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）
ピリジンを無色の結晶として得た。！１！１℃８５〜８
６．５℃、この化合物を調製例２に記載の手順にしたが
ってブロモ化すると３・ブロモ−２−メトキシ−５−（
メチルスルホニル）ピリジン、融点約１４８．５〜１５
０．５℃を１＃た。

１立■玉 ２．７ｇの３−ブロモ−２−メトキシ−５−（メチルス
ルホニル）ピリジン、３．１８のα−エテニル−３，４
−ジクロロベンゼンメタノール、１．３８の重炭酸ナト
リウム、１０ｍ１のジメチルホルムアミド及び０．１１
ｇのパラジウムジアセテートの混合物を窒素下で攪はん
し、１２０℃に加熱した。６時間後薄層クロマトグラフ
フィーは未反応ブロモピリジン出発物質が無いことを示
した。混合物を次に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セラ
イトを通してろ過した。この酢酸エチル溶液を水で洗い
、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶液を次にろ過し、黒色油に濃縮し
た。過剰のアルコールをクーゲルロア蒸留で除き、ガラ
ス様の残留物を塩化メチレン中に取り上げ、シリカゲル
上でクロマトグラフィにかけ、薄黄色固体を与えた。

これをエタノール／酢酸エチルから再結晶し、３−［２
−メトキシ−５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニ
ルコ−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１
−オン、融点１４５〜１４６℃を得た。

３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジンをα−
エテニル・３，４−ジクロロベンゼンメタノールと上記
の手順にしたがって反応させろと得られた生成物は３−
（５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジニルコ−１−
（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン、融
点８１〜８２．５℃であった。

１Ｌ皿」 ４１のテトラヒドロフラン中の０．３５３の３−（５−
クロロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−１−（３，
４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オンの溶液を急
速に攪はんした０、４１の無水エタノール中の０．０５
ｇの水素化ホウ素ナトリウムの急速に攪はんした懸濁液
に加えた。５分後薄層クロマトグラフィは出発物質の完
全な添加を示した。反応混合物を次にエーテル　［と水
の間に分配し、エーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、無色の油を
得、これは後に固化した。この生成物３−（５−クロロ
−２−メトキシ−３−ピリジニル）−１−（３，４−ジ
クロロフェニル）プロパン−１−オール（０，３２ｇ）
を４ｍｌの酢酸中に溶解し、１００℃に窒素下で加熱し
た０次に０゜５１の４８％水性臭化水素酸を加え、加熱
を３時間続けた。冷却した反応混合物を次にエーテルと
水の間に分配し、エーテル層を２度飽和水性重炭酸ナト
リウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
て無色の油を得て、これは後に固°１ヒした。このよう
にして得た生成物は６−クロロ−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，
３・ｂコピリジンであって、これは実施例６に記載する
ようにつくった物質と同一であった。

上の手順を３−［２−メトキシ−５−（メチルスルホニ
ル）−３−ピリジニルト１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロパン−１−オンを用いて繰り返した時に得られ
た生成物は２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−ピラノ
［２，３−ｂ］コピリジン融点約１７１．５〜１７３℃
であった。

Ｋ１■且 ３−ブロモ−２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）
ピリジンを適当な置換α−エテニルベンゼンメタノール
と実施例９０手順に従って反応させた。生じるケトンを
次に対応するアルコールに水素化ホウ素ナトリウムによ
って還元し、アルコールを臭化水素酸て処理し、環化を
生じた（両方とも実施例１０に記載のとうりおこなった
）。この方法で次の化合物が得られた。

３．４−ジヒドロ−２−（トメトキシフェニル）−６−
（メチルスルホニル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］コ
ピリジン３．４−ジヒドロ−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂコピリジン、 ３．４−ジヒドロ−６−（メチルスルホニル）−２−（
３−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ
］コピリジン支支■且 １００１の２０％硫酸中の１１．７５ｇの２，５−ビス
（２−メチルスルホニル）ピリジンの懸濁液を２．５時
間還流した。薄層クロマトグラフフィーは対応する２−
ビリジノンへの完全な変換を示した。次に１４．９ｇの
ヨウ化カリウムを注意深く急速に攪はんした反応混合物
に温度を約９０〜１００℃に保ちながら加えた。

発熱反応が起こり、ヨウ素が解放される。３０分後２０
ｍ　ｌ中の８．０８のヨウ化カリウムを゛１．５時間か
けて滴下した。濃厚な沈殿物が添加の間に生じた。誓の
混合物を２５℃に放冷し、これを２００ｍ　ｌの水で希
釈し、ろ過し・て沈殿を集めた。この沈殿を順に、水、
５ｚ水性重亜ｉ酸ナトリウム溶液、再度水、そし、て最
後に無水エタノールで２回洗った。これを次に真空乾燥
し・、３−ヨード−５−（メチルスルホニル）−２−（
１）１）−ビリジノンを薄黄色結晶としてえたがこれは
融点的２７３〜２７６℃で分解をともなう。

１１皿」 ３０ｍ　ｌのオキシ塩化燐中の９．０８の３−ヨード−
５−（メチルスルホニル）−２−（１１（）−ビリジノ
ンの懸濁液を窒素下で４時間還流し、均一の混合物を得
た。これは冷却すると固化し、未反応のオキシ塩化燐を
減圧下で除去した。生じる白色固体残留物を塩化メチレ
ン中に溶解し、先ず、水でそして２度ＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液で抽出した。混合物を水相が塩基性のままと
なるまで振とうした。塩化メチレン溶液を次に硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し５、濃縮し白色固体残留物を残した
。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、２−クロ
ロ−３−ヨード−５−（メチルスルホニル）ピリジンを
無色針状物として得た。融点的１７８．５〜１８０．５
℃。

支影且」 ０．９５ｇの２−クロロ−３−コード−５−（メチルス
ルホニル）ピリジン、０．９１ｇのα−エテニル・３，
４−ジクロロベンゼンメタノール、０．７７３のＮ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン、０．０４ｇのトリー〇
−）リルホスフィン、０．０２３のパラジウムジアセテ
ート及び３ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物を窒素
下でｌＯＯｏＣに加熱した。混合物をこの温度で２０分
間加熱し・、次にｌ１６℃で更に２０分間加熱し、この
時点で１層クロマトグラフィはヨードピリジン出発物質
がない　　　。

ことを示した。混合物を次に冷却しＩＮ塩酸及び酢　　
　１酸エチルの間で分配した。酢酸エチル層を２度水性
飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、（ｉｉｉｔ酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を暗い固体残留物にａ縮し
た。この残留物のカラムクロマトグラフィ（シリカゲル
、１：ｌ酢酸エチル／ヘキサン）は薄黄色固体を与えた
。これをエタノール／酢酸エチルから再結晶し、３−［
２−クロロ−１５：（メチルスルホニル）−３−ピリジ
ニル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−
１−オン、融点的１２Ｈ．５〜１３０．５℃を得た。

１色艶■ １５ｍ１の塩化メチレン中の０．３９ｇの３−［２−ク
ロロ−５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］−
１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン
の溶液を一７０°Ｃに窒素下で冷却し次に０．１ｍｌの
１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン
の溶液を温度を一６５℃以下に保ちながら　３分間かけ
て滴下した。

さらに５分後混合物を１０％水、４０％酢酸、及び５０
％エーテルからなる混合物１．５ｍｌの注意深い添加に
よって停止させた。反応混合物を次にＯ′Ｃに温め、水
と塩化メチレンの間に分配した。塩化メチレン層を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、ろ液を無色固体に３−［２−クロロ−
５−（メチルスルホニル）−３−ビリシニル］−１−（
３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オールに濃
縮した。この固体を２ｍｌの無水ジメチルスルホキシド
中に溶解し、１０ｍ１のジメチルスルホキシド中のｏ、
ｏ７３の５０％水素化ナトリウム（ヘキサンで洗うこと
により予め油を除去したもの）の攪はん！３濁液に窒素
下で加えた。ガスの発生が生じ混合物は先ずラベンダー
色となり、次にチェリーレッドに変った。１５分後これ
を酢酸エチルとＩＮ塩酸の間に分配した。黄色の酢酸エ
チル層を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で
二回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し・、
ろ液を濃縮して薄黄色固体を残した。この固体を２−プ
ロパツールと酢酸エチルの混合物から再結晶し、２−（
３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−
（メチルスルホニル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂｌピ
リジンを得た。融点的１７１．５〜１７２．５°Ｃ０こ
の物質は実施例１Ｏに記載された手順でつくられた物質
と同じスペクトル特性を示した。この化合物は次の構造
式を有する。

５０ｍ　ｌのトルエン及び２５ｍ１の無水エーテルの混
合物中の３．６ｇの６−ブロモ−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，
３−ｂｌピリジンの溶液を−１００’Ｃに窒素下で冷却
し、３．８ｍｌの２．９Ｍ第三ブチルリチウム／ペンタ
ンを一１００℃以下に温度を保ちながら５分間かけて滴
下した。これはりチオ中間体を含んでいる深い青緑色の
混合物を与えたく即ち出発物質中の臭素をリチウムで置
き換えたもの）。２０分積重、８ｍｌのジメチルジスル
フィドを加えた。混合物を０℃に温め、これをエーテル
と水の間に分配した。エーテル層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮して黄色
の油とし、これは冷却すると固化した。

シリカゲル上でカラムクロマトグラフィにかける（２ｏ
ｚ酢酸エチル／ヘキサン）と純粋な生成物を与え、これ
は更にヘキサン／酢酸エチルから再結晶すると２−（３
，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−（
メチルチオ）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂコピリジンを
無色の針秋物とし・て与え、融点的１０９〜１１１°Ｃ
てあった。

上の手順を適当な出発ブロモ化合物を用いて繰り返すと
、次の化合物が得られた。

２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−
（メチルチオ）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂコピリジン
、融点的１０３〜１０５℃、 ３．４−ジヒドロ−６−（メチルチオ）−２−フェニル
−２）１−ピラノ［２，３−ｂコピリジン、融点的１０
５〜１０７℃。

支１且旦 ６−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］コピリジン
１．５ｇ）を実施例１６に記載の手凧によってリチオ中
間体に変換し、次に過剰のメタノールで一８５℃に急冷
した。粗生成物のクロマトグラフィによる精製はクリー
ム色の固体として２−（３，４−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂコピリジ
ンを与えた。融点的９９〜１００℃。

１支Ｕ ６−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，
４−ジヒドｌｌ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂコピリジン
（０，８５ｇ）を実施例１６に記載の手順によってリチ
オ中間体に変換し、次に過剰のｎ−ブチルジスルフィド
で一９５℃に急冷した。粗生成物のクロマトグラフィに
よる精製は粉末状の白色固体を与え、これを更に酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶し、６−（ｎ−ブチルチオ）
−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂコピリジン、融点的５９
．５〜６１’Ｃを得た。

Ｌ１■且 ６−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）・３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂコピリジン（
１，３ｇ）を　実施例１６に記載の手順によって対応す
るりチオ中間体に変換し、これを−１００℃に４ｍｌの
トルエン中のｏ、ｓｇのベンゾニトリルの溶液で急冷し
た。粗生成物を実施例１６に記載の手順により単離し、
これをクロマトグラフィ（シリカゲル、２：１ヘキサン
／酢酸エチル）により精製し、６−ヘンゾイルー２−（
３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［：２，３−ｂ］コピリジン融点的１５５〜１
５８℃を与えた。

１１且匣 ６−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［：２，３−ｂコピリジン
（１，５ｇ）を実施例１６に記載の手順によって対応す
るりチオ中間体に変換し、次にトリー〇−ブチルボレー
）　１．３ｍｌで一９０℃に急冷却した。生じる暗色溶
液を一７５゛Ｃで２時間攪はんし、次に０℃に温めた。

混合物を次に３Ｎ塩敢て酸性とし、有機相を分離し、水
相をエーテルで抽出した。−緒にした有機相を濃縮し明
るい茶色の粘着性固体を与えた。この物質に２５ｍ１０
３０％過酸化水素を加え、生じる混合物を６０°Ｃて３
０分温めた。混合物を次に冷却し７５ｍ　ｌの水で希釈
し、生じる混合物を５０ｍ１の塩化メチレンで２回抽出
した。

塩化メチレン抽出物を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗い、硫酸ナトリウム状で乾燥し、濃縮し、黄色
の固体を与えた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル
、３％酢酸エチル／ヘキサン）は２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンを与えた。

融点的２１８〜２１９℃。

尖」Ｌ±］」 ４００ｍ　ｌのトルエン及び２００ｍ１のエーテルの混
合物中の６−ブコモー２−（３，４−ジクロロフェニル
）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［：２．３−ｂｌ
ピリジン（１４，４ｇ）を対応するりチオ中間体に実施
例１Ｇに記載の手順により変換した。このリチオ中間体
を一１００℃に於て１０．８ｍ１のメチルジスルフィド
の添加により急冷却した。

混合物を次に一５０℃に温め、これを水とエーテルの間
に分配した。水相をエーテルで抽出し、−緒にした有機
相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、炭該カリウム上
で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中でｉＩ！！縮し、暗黄
色油を与え、これは後に固化した。

この方法で得た粗製チオエーテルを８０ｍ１のテトラヒ
ドロフラン中に溶解し、１６０ｍ１のメタノールで希釈
し、氷水浴中で冷却しその間１５０ｍ１の水中の４９．
２ｇのパーオキシモノ硫酸カリウムの溶液を温度が３０
℃以下に保たれる速度で添加した。濃厚な白色沈殿が生
じ、効率的な機械的攪はんが必要であった。３時間復温
合物を　１リツトルの水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。水相を追加的な酢酸エチルで抽出し、−緒にし・た
有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥しろ過し、ろ液をａｎｔ、、て黄色の固
体を得た。

この固体を２−プロパツール及び酢酸エチルの混合物ら
再結晶し、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−６−（メチルスルホニル）−２）１−ピラ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン、融点的１７２〜１７３．５
℃を得た。この生成物は全ての点において前の実施例の
池の手順によってつくられた物質と同じであった。

上の手順を適当な出発物質を用いて繰り返した時、次の
化合物が得られた。

２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−
（メチルスルホニル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂｌピ
リジン、融点的１８７〜１８９℃、 ３．４−ジヒドロ−６−（メチルスルホニル）−２−フ
エニ　　　；ルー２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
、融点的１８８〜１８９Ｔ℃。

実」［」」口 ２５ｍ１の塩化メチレン中の１．０８の２−（３，４−
ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−（メチル
チオ）−２）１−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンの攪は
んｍｔ夜ζこ一２５℃で２０ｍ１の塩化メチレン中の０
．５！Ｊの８０〜８５％ｍ−クロロパーオキシ安息香酸
の溶液を、５〜１０分かけて温度を−２０及び−３０℃
の間に保ちながら滴下した。沈殿が生じた。混合物を次
に一５℃に２時間かけて温め次に飽和重炭酸ナトリウム
水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶ｉ夜で抽出し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧上濃縮し、薄黄色の固体を残
し・た。これを酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結
晶し、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−６−（メチルスルフィニル）−２Ｈ−ピラノ［
２，３−ｂ］ピリジンをクリーム色の固体として得た。

融点約１５９〜１６２°Ｃ０Ｌ１匠囚 ５５ｍ１の無水テトラヒドロフラン中の１．９ｇの３−
（５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−１−
（３，４−ジクロロフェニル）−プロパン−１−オンの
攪はん溶液に５℃に於て窒素下で注射器から２．６ｍｌ
の２．９Ｍ塩化メチルマグネシウム／テトラヒドロフラ
ンを約１０分間かけて加えた。生じる黄色の混合物を２
３°Ｃに温め、２時間後２０ｍ　ｌの０．０５　Ｎ塩駿
の注意深い添加により停止させた。混合物を次に５０ｍ
　ｌの水中に注ぎ２度エーテルで抽出した。−緒にし・
た抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液′て洗い、
次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を次に減圧下で
蒸発させ、アルコールに対して期待されるスペクトルを
有する黄色の油を残した。２５ｍ　ｌの酢酸中のこのア
ルコール１．１５ｇの２液に窒素下で　１．２ｍｌの４
８％臭化水素酸を加えた。溶液を次に撹はんし、１００
℃に温めた。ＩＯ分後後混合物２５°Ｃに冷却し、エー
テルと水の間に分配した。エーテル層を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で洗い（２回）、次に飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗って、Ｗ、Ｒナトリウム上で乾燥し、濃縮し
て粘性のオレンジ色の油を与えた。これをカラムクロマ
トグラフィ；こかけた（シリカゲル、最初は５％酢酸エ
チル／ヘキサン、次に７％酢酸エチル／ヘキサン、そし
て最後にｌ：ｌ酢酸エチル／ヘキサン）。より低いＲｆ
フラクションを更に分離用薄層クロマトグラフィ（１５
ｚ酢酸エチル／ヘキサン）にかけ無色の油を得た。これ
を更にヘキサンと擦り砕き、上澄み液の除去ののち、白
色のか粒状の融点１ｌｉ３〜８４℃の固体を得た。これ
は６−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３
，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−
ｂ］ピリジンであった。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は夫々水素又は１〜４個の炭
   素原子の低級アルキル、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、ア
   ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
   ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、
   又はアルキルであり、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロ
   ロ、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はフ
   ェノキシであり、点線は２，３−又は３，４−位置にお
   いて二重結合が選択的に存在しうることを示すが、但し
   、点線が二重結合の２，３−位置での存在を表わす時に
   はＲ基は存在せず、更に点線が二重結合の存在を示す時
   にはＸ及びＹは両方とも水素であることはないことを条
   件とする］。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキルチオ、アル
   キルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、
   アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又はアルキルであ
   り、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、アルキル、ア
   ルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノキシである］
   を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ’はクロロ、ブロモ、アルキルチオ、アルキル
   スルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アル
   コキシ、ベンゾイル、アセチル、又はアルキルであり、
   Ｙ’はハロ、ジ又はトリクロロ、アルキル、アルコキシ
   、メチレンジオキシ、又はフェノキシである］を有する
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ’はクロロ、ブロモ、アルキルチオ、アルキル
   スルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アル
   コキシ、ベンゾイル、アセチル、又はアルキルであり、
   Ｙ”はクロロ又はジクロロである］を有する特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ”はクロロ、ブロモ又はメチルスルホニルであ
   り、Ｙ”はクロロ又はジクロロである］を有する特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ”はクロロ、ブロモ又はメチルスルホニルであ
   る］を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７、６−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−
   ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジ
   ンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８、６−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−
   ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジ
   ンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒ
   ドロ−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−ピラノ［２，
   ３−ｂ］ピリジンである特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 １０、６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−３，
   ４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１、６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３，
   ４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２、２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
   −６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−
   ｂ］ピリジンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 １３、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジ
   ヒドロ−６−（メチルチオ）−２Ｈ−ピラノ［２，３−
   ｂ］ピリジンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 １４、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジ
   ヒドロ−６−（メチルスルフィニル）−２Ｈ−ピラノ［
   ２，３−ｂ］ピリジンである特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 １５、２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
   −６−（メチルチオ）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピ
   リジンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ［式中Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は夫々水素又は１〜４個の炭素原
   子の低級アルキル、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキ
   ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
   ヒドロキシ、アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又は
   アルキルであり、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、
   アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノ
   キシであり、点線は２，３−又は３，４−位置において
   二重結合が存在しうることを示すが、但し、点線が二重
   結合の２，３−位置での存在を表わす時にはＲ基は存在
   せず、更に点線が二重結合の存在を示す時にはＸ及びＹ
   は両方とも水素であることはないことを条件とする］の
   化合物のビールス阻止有効量をビールス又はビールス宿
   主細胞と接触させることからなるビールスを阻止する方
   法。 １７、下記の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II ［式中Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は夫々水素又は１〜４個の炭素原
   子の低級アルキル、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキ
   ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
   ヒドロキシ、アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又は
   アルキルであり、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、
   アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノ
   キシであり、Ｑはメトキシ又はクロロである］の適当な
   アルコールを２−メトキシピリジン上の臭化水素酸及び
   酢酸又はＱがクロロである時に強塩基を用いて環化する
   ことからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ［式中Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は上記の通りであるが
   、点線は２，３−位置に選択的に二重結合が存在し得る
   ことを示し、但し、二重結合が２，３−位置で二重結合
   を表わす時はＲ基は存在せず、更に、点線が二重結合を
   表わす時にはＸとＹが両方とも水素であることはないこ
   とを条件とする］の化合物の製造方法。 １８、下記の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキルチオ、アル
   キルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、
   アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又はアルキルであ
   り、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、アルキル、ア
   ルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノキシであり、
   点線は選択的に二重結合が存在し得ることを表わし、Ｑ
   はメトキシ又はクロロである］の適当なアルコールを２
   −メトキシピリジン上の臭化水素酸及び酢酸又はＱがク
   ロロである時に強塩基を用いて環化することからなる、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ及びＹは上記の通りである］の化合物の特許請
   求の範囲第１７項に記載の製造方法。 １９、下記の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ”はクロロ、ブロモ、メチルスルホニルであり
   、Ｙ”はクロロ又はジクロロであり、点線は選択的に二
   重結合が存在し得ることを表わす］の適当なアルコール
   を臭化水素酸及び酢酸を用いて環化することからなる、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ”及びＹ”は上記の通りである］の化合物の特
   許請求の範囲第１７項に記載の製造方法。 ２０、下記の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ”はクロロ、ブロモ又はメチルスルホニルであ
   り、点線は選択的に二重結合が存在し得ることを表わす
   ］の適当なアルコールを臭化水素酸及び酢酸を用いて環
   化することからなる、式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ ［式中Ｘ”は上記の通りである］の化合物の特許請求の
   範囲第１７項に記載の製造方法。 ２１、３−（５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジニ
   ル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１
   −オールを臭化水素酸および酢酸と反応させることから
   なる６−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−
   ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジ
   ンを製造する特許請求の範囲第１７項に記載の製造方法
   。 ２２、３−（５−メチルスルホニル−２−メトキシ−３
   −ピリジニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）プ
   ロパン−１−オールを臭化水素酸および酢酸と反応させ
   ることからなる２−（３，４−ジクロロフェニル）−３
   ，４−ジヒドロ−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−ピ
   ラノ［２，３−ｂ］ピリジンを製造する特許請求の範囲
   第１７項に記載の製造方法。 ２３、３−［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−
   ３−ピリジニル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）
   プロパン−１−オールを強塩基と反応させることからな
   る２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒド
   ロ−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−ピラノ［２，３
   −ｂ］ピリジンを製造する特許請求の範囲第１７項に記
   載の製造方法。 ２４、下記の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II 及び ▲数式、化学式、表等があります▼　III ［式中Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は夫々水素又は１〜４個の炭素原
   子の低級アルキル、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキ
   ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
   ヒドロキシ、アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又は
   アルキルであり、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、
   アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノ
   キシであり、Ｑはメトキシ又はクロロである］の適当な
   アルコールを２−メトキシピリジン上の臭化水素酸及び
   酢酸又はＱがクロロである時に強塩基を用いて環化して
   ３，４−位置に二重結合を有する化合物を得、これを水
   素及びラネーニッケルで接触還元して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は上記の通りである〕
   の化合物を得ることからなる上記化合物の製造方法。 ２５、下記の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキルチオ、アル
   キルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、
   アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又はアルキルであ
   り、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、アルキル、ア
   ルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノキシであり、
   点線は選択的に二重結合が存在し得ることを表わし、Ｑ
   はメトキシ又はクロロである］の適当なアルコールを２
   −メトキシピリジン上の臭化水素酸及び酢酸又はＱがク
   ロロである時に強塩基を用いて環化し、水素及びラネー
   ニッケルで接触還元することからなる、式▲数式、化学
   式、表等があります▼ ［式中Ｘ及びＹは上記の通りである］の化合物の特許請
   求の範囲第２４項に記載の製造方法。 ２６、下記の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ［式中Ｘ”はクロロ、ブロモ、メチルスルホニルであり
   、Ｙ”はクロロ又はジクロロであり、点線は選択的に二
   重結合が存在し得ることを表わす］の適当なアルコール
   を臭化水素酸及び酢酸を用いて環化し、 水素及びラネーニッケルで接触還元することからなる、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ”及びＹ”は上記の通りである］の化合物の特
   許請求の範囲第２４項に記載の製造方法。 ２７、下記の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ”はクロロ、ブロモ又はメチルスルホニルであ
   り、点線は選択的に二重結合が存在し得ることを表わす
   ］の適当なアルコールを臭化水素酸及び酢酸を用いて環
   化し、 水素及びラネーニッケルで接触還元することからなる、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ”は上記の通りである］の化合物の特許請求の
   範囲第２４項に記載の製造方法。 ２３、（Ｅ）−５−ブロモ−α−［２−（３，４−ジク
   ロロフェニル）エテニル］−２−メトキシ−３−ピリジ
   ンメタノールを臭化水素酸および酢酸と反応させ、水素
   及びラネーニッケルで接触還元することからなる、６−
   ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−
   ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンを製造
   する特許請求の範囲第２４項に記載の化合物。 ２９、α−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ピ
   リジニル）エテニル）］−３，４−ジクロロベンゼンメ
   タノールを臭化水素酸および酢酸と反応させ、水素及び
   ラネーニッケルで接触還元することからなる６−ブロモ
   −２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒド
   ロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンを製造する特
   許請求の範囲第２４項に記載の化合物。 ３０、（Ｅ）−５−クロロ−α−［２−（３，４−ジク
   ロロフェニル）エテニル］−２−メトキシ−３−ピリジ
   ンメタノールを臭化水素酸および酢酸と反応させ、水素
   及びラネーニッケルで接触還元することからなる６−ク
   ロロ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジ
   ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンを製造す
   る特許請求の範囲第２４項に記載の化合物。 ３１、α−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ピ
   リジニル）エテニル］−４−クロロベンゼンメタノール
   を臭化水素酸および酢酸と反応させ、水素及びラネーニ
   ッケルで接触還元することからなる６−ブロモ−２−（
   ４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
   ノ［２，３−ｂ］ピリジンを製造する特許請求の範囲第
   ２４項に記載の製造方法。 ３２、（Ｅ）−５−クロロ−α−［２−（４−クロロフ
   ェニル）エテニル］−２−メトキシ−３−ピリジンメタ
   ノールを臭化水素酸および酢酸と反応させ、水素及びラ
   ネーニッケルで接触還元することからなる６−クロロ−
   ２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
   −ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンを製造する特許請求の
   範囲第２４項に記載の製造方法。