JP3545332B2 - 新規カンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なカンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
カンプトテシンは、カンプトテーカ・アキュミナータ(Camptotheca accuminata)から単離されたアルカロイドであって、広い活性スペクトルを有する抗癌剤である。その不溶性の性質のために、研究は、長い間、この化合物の不溶性の塩に向けられていて、その毒性が、大きな障害であることが判明した。他のいくつかの研究は、構造類似体を入手し、そして天然分子の溶解性欠如を克服する目的で実施されている〔J. Med. Chem., 1991, 34, 98;Chem. Pharm. Bull., 1991,39, 3183〕。施された修飾は、主としてA及びB環に関する。異なる研究の結論によれば、E環、及びより特定的にはラクトン機能の重要性も示している。事実、開いたヒドロキシ酸の形態との平衡にある、後者は、最も活性に富む形態であって、望ましくない効果が軽減されていると思われる〔Cancer Res., 1989, 49, 1465;同, 1989, 49, 5077〕。この環を修飾するという試みが行われ、特に環の酸素原子が、窒素又は硫黄原子で置き換えられてきたが、それぞれの場合に、薬理学的活性が低下するため、ラクトンの重要性が確認された〔J. Med. Chem., 1989, 32, 715〕。
【0003】
【課題を解決するための手段】
本発明は、そのE環が修飾された、カンプトテシンの構造類似化合物に関する。それらは、環の酸素が炭素原子で置き換えられた、環状ケトン機能によるその環のラクトン機能の置き換えを特徴とする。そうして得られた化合物は、新規な構造を有し、驚くべきことに、顕著な細胞毒性の特性を有する。そのため、癌性疾患の処置用医薬の製造に用いることが可能になるだろう。
【0004】
本発明は、式(I):
【0005】
【化8】
【0006】
〔式中、nは、0、1又は2であり、
【0007】
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ他から独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ペルハロアルキル基、(C3〜C11)シクロアルキル基、(C3〜C11)シクロアルキル−アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニル基(場合により窒素原子において1個又は2個のアルキル基で置換されている)、並びに基−(CH2)p−NRaRb及び−O−C(O)−N−RaRb(ここで、pは、0〜6の整数であり、Ra及びRbは、それぞれ他から独立して、水素原子、アルキル基、(C3〜C11)シクロアルキル基、(C3〜C11)シクロアルキル−アルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、若しくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、又はRa及びRbは、それらを結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジニル若しくはピペラジニル基を形成して、これらの環状基のそれぞれは、場合により置換されていてもよい)から選ばれるか、
【0008】
あるいは隣接する二つの基R2、R3、R4及びR5は、それらを結合している炭素原子と一緒になって、基−O−(CH2)t−O−(ここで、tは、1〜3の整数である)を形成し、
【0009】
R60、R70n、R80及びR90は、それぞれ他から独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又は基−O−(CO)−X若しくは−O−(CO)−NXW(ここで、X及びWは、それぞれ他から独立して、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、(C3〜C11)シクロアルキル基、(C3〜C11)シクロアルキル−アルキル基、場合により置換されたアリール基、又は場合により置換されたアリールアルキル基を表す)を表し、
【0010】
R61、R71n、R81及びR91は、それぞれ他から独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基を表すか、あるいは隣接する炭素原子で対になり、一緒になって結合若しくはオキシラン基を形成するか、あるいは、二つのジェミナル基(R60とR61)及び/又は(R70nとR71n)及び/又は(R80とR81)及び/又は(R90とR91)は、一緒になってオキソ基若しくは基−O−(CH2)t1−O−(ここで、t1は、1〜3の整数である)を形成するが、
【0011】
但し、R60、R61、R70n、R71n、R80、R81、R90及びR91が、すべて水素を表すことはなく、
【0012】
ここで、用語「アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を意味し、
【0013】
用語「アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ1〜3個の二重結合を含む直鎖又は分枝鎖を意味し、
【0014】
用語「アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ1〜3個の三重結合を含む直鎖又は分枝鎖を意味し、
【0015】
用語「アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状のアルキルオキシ基を意味し、
【0016】
用語「アシル」は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状のアルキルカルボニル基を意味し、
【0017】
用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、
【0018】
アリール又はアリールアルキル基に関連して用いられるときの用語「置換された」は、問題の基が、1個若しくはそれ以上のハロゲン原子、並びに/又は、基アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び/若しくはアミノ(場合により1個若しくは2個のアルキル基で置換されている)で置換されていることを意味し、
【0019】
ピロリル、ピペリジニル又はピペラジニル基に関連して用いられるときの用語「置換された」は、問題の基が、1個若しくはそれ以上のアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及び/又はアリールオキシアルキル基で置換されていることを意味するものと理解される。〕
【0020】
で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
【0021】
【発明の実施の形態】
本発明の好都合な態様は、R60がヒドロキシ基を表し、かつR61がアルキル基(例えばエチル)を表す式(I)の化合物に関する。
【0022】
本発明の別の好都合な態様は、R80及びR81が、一緒になってオキソ基を形成するか、又はR90及びR91が、一緒になってオキソ基を形成するか、あるいはR80がR81とともに、かつR90がR91とともに、2個のオキソ基を形成する、式(I)の化合物に関する。
【0023】
式(I)の好適な化合物は、R1が水素原子を表す化合物である。
【0024】
その他の好適な式(I)の化合物は、R2、R3、R4及びR5が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれるか、あるいは、これらの基のうち2つが、隣接する二個の炭素原子に結合しているとき、一緒になってメチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ(好ましくはメチレンジオキシ)基を形成する化合物である。
【0025】
これらの化合物のうち、好ましいのは、R2及びR5のそれぞれが、水素原子を表す化合物である。
【0026】
本発明の特に好都合な態様は、R1、R2及びR5のそれぞれが、水素原子を表し、R3及びR4が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれるか、又は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、R60、R70n、R80及びR90が、それぞれ他から独立して、水素原子、ヒドロキシ基若しくはアルコキシ基を表し、そして、R61、R71n、R81及びR91が、それぞれ他から独立して、水素原子若しくはアルキル基を表すか、又は隣接する炭素原子において対になり、一緒になって結合若しくはオキシラン基を形成するか、あるいは、二つのジェミナル基(R60とR61)及び/又は(R70nとR71n)及び/又は(R80とR81)及び/又は(R90とR91)が、一緒になってオキソ基を形成する、式(I)の化合物に関する。
【0027】
本発明は、また、式(I)の化合物の製造方法であって、出発物質として、式(II):
【0028】
【化9】
【0029】
〔式中、n、R60、R61、R70n、R71n、R80、R81、R90及びR91は、式(I)について定義されたとおりである〕
で示される化合物を用い、これを塩基性媒質中で、式(III):
【0030】
【化10】
【0031】
〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)について定義されたとおりであり、Hal及びHal′は、それぞれ他から独立して、ハロゲン原子を表す〕
で示される化合物、又は
【0032】
ミツノブ反応の条件に従って、式(III′):
【0033】
【化11】
【0034】
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5及びHalは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物と縮合させて、式(IV):
【0035】
【化12】
【0036】
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、n、R60、R61、R70n、R71n、R80、R81、R90、R91及びHalは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、この化合物(IV)を、パラジウム化合物のより触媒される「ヘック(Heck)」型の分子内環化反応に付して、式(I)の化合物を得る(ここで、
【0037】
上記方法を簡明にする目的で、R60、R61、R70n、R71n、R80、R81、R90及びR91中に存在する反応基を、慣用の保護基によって保護することができ、そして、適切な時点で脱保護することができ;これらの同じ位置に存在するヒドロキシ基は、慣用の化学的方法によってオキソ基へと酸化し、逆に、これらの同じ位置に存在するオキソ基は、合成中の適切ないかなる時点でも、慣用の還元剤によって還元することができ;そしてこれらの基のうち二つが、一緒になって結合を形成するときは、後者は、合成を促進するために、当業者によって適切と思われるいかなる時点でも導入することができるものと理解され、
【0038】
この式(I)の化合物は、
【0039】
必要ならば、慣用の精製技術に従って、精製することができ、
【0040】
適宜、慣用の分離技術に従って、その立体異性体へと分離することができ、
【0041】
所望ならば、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩へと変換される)
ことを特徴とする方法に関する。
【0042】
式(II)及び(III)の基質は、商業的製品であるか、又は公知の手順に従ってか、若しくは有機化学の慣用反応を用いて製造される。例示のため、J. Am. Chem. Soc., 1992, 37, 10971に記載された方法を挙げることができる。
【0043】
特に、式(II′):
【0044】
【化13】
【0045】
〔式中、n、R60、R61、R70n、R71n、R80、R81、R90及びR91は、式(I)に定義されたとおりであり、*は、基R60及びR61を結合している炭素原子が、一定の立体配置(R)又は(S)を有することを示す〕
で示される基質を調製して、
【0046】
上記に記載した方法に従って、式(I′):
【0047】
【化14】
【0048】
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、n、R60、R61、R70n、R71n、R80、R81、R90及びR91は、式(I)に定義されたとおりであり、*は、炭素原子の立体配置が固定されていることを示す〕
で示される化合物を得ることができる。
【0049】
本発明による医薬組成物のうち、より特別には、経口、非経口又は経鼻投与;錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、経皮ゲル剤等々に適するものを挙げることができる。
【0050】
有効な投与量は、患者の年齢及び体重、疾患の性質及び重篤さ、並びに経口的、経鼻的、経直腸的又は非経口的であり得る投与経路に応じて変動する。単位用量は、一般に、24時間あたり1〜3回の投与での処置に対して0.1〜500mgの範囲にわたる。
【0051】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でも限定するものではない。
【0052】
用いられる出発物質は、公知製品であるか、又は公知の方法に従って製造される。
【0053】
実施例及び調製に記載された化合物の構造は、通常の分光測定手法(赤外線、NMR、質量分析など)に従って決定した。
【0054】
調製A:7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−l,5(2H)−ジオン
工程1:4−(1−エトキシビニル)−2−フルオロ−3−ピリジンカルボアルデヒド
2−フルオロ−4−ヨード−3−ピリジンカルボアルデヒド〔J.O.C., 1993, 58, pp.7832に記載〕8g(31.9mmol)、1−エトキシビニルトリブチルスズ12.7g(35.96mmol)、及びジオキサン280ml中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム740mg(2モル%)を逐次混合した。反応混合物を、出発物質が完全になくなるまで、還流加熱した。室温に戻した後、フッ化カリウムの溶液を反応混合物に加えた。激しい攪拌を10分間行い、フッ化トリブチルスズを沈澱させ、これを濾去した。濾液を塩化ナトリウム溶液に入れた。水相をジクロロメタンで3回抽出し、次いで、有機相を併せて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そしてジクロロメタン/シクロヘキサン混合物(95/5)を溶離剤として用いた、シリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0055】
工程2:7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−1,5(2H)−オン
2N塩酸51ml(102.1mmol)中の、前工程に記載した化合物770g(3.93mmol)の混合物を、空気冷却しつつ、2時間還流し、冷却し、次いで濃縮した。得られた残渣を、アセトンで洗浄し、濾過し、次いでイソプロパノールから再結晶し、所望の生成物を得た。
融点:200℃(イソプロパノール)
【0056】
調製B:5−エチル−5,7−ジヒドロキシ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ〔c〕−ピリジン−1−オン
工程1:1−フルオロ−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−5−オン
用いた方法は、調製A、工程1に記載したのと同一であって、精製過程で、ジクロロメタン/メタノール混合物を溶離剤として用いた。得られた残渣を、トリフルオロ酢酸16ml、アセトニトリル90ml及び水35mlの溶液中で室温で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を、K2CO3水溶液で中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカカラムでのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール99.5/0.5)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0057】
工程2:5,7−ジヒドロキシ−5−エチル−1−フルオロ−6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン
−30℃で、エーテル中の臭化エチルマグネシウム3Mの溶液1.6ml(4.7mmol)を、エーテル60ml中の、前工程に記載した化合物350mg(2.1mmol)の溶液に滴加した。反応混合物を−30℃で3時間攪拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解した。有機相をデカントし、水相を酢酸エチルで3回抽出し、次いで、併せた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカカラムでのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/アセトン、95/5)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0058】
工程3:5−エチル−5,7−ジヒドロキシ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−1−オン
調製Aの工程2に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0059】
調製C:5−エチル−5,6−ジヒドロキシ−2,5−ジヒドロ−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−1−オン
水素化ホウ素(borohydride)ナトリウム0.5g(13.20mmol)を、メタノール20ml中の、調製Fに記載した生成物2g(9.65mmol)の溶液に、室温で加えた。室温で30分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加えた。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物を得た。
【0060】
調製D:5−エチル−5−メトキシメトキシ−2H,5H−〔2〕ピリジン−1,6,7−トリオン
水3ml中の酸化セレン2.35g(21.2mmol)の溶液を、ジオキサン130ml中の、調製Fの工程3で製造した化合物3g(10.6mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、60℃で48時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。沈澱を濾取することによって、所望の生成物を得た。
【0061】
調製E:5−エチル−5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−1,7−(2H)−ジオン
工程1:5−エチル−1−フルオロ−5−ヒドロキシ−1,2,5,6−テトラヒドロ−7H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−7−オン
セライト3g、4Åの分子ふるい、次いで、クロロクロム酸ピリジニウム3.6g(16.7mmol)を、小画分として、ジクロロメタン/アセトン(15/1v/v)混合物中の、調製Bの工程2に記載した化合物3g(15.2mmol)の0℃攪拌溶液に、逐次加えた。反応混合物を、室温で20時間攪拌し、濾過し、固体を、毎回ジクロロメタン/アセトン混合物(50/50v/v)50mlで3回洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣を、シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/アセトン85/15)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0062】
工程2:5−エチル−5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−1,7(2H)−ジオン
1N塩酸360ml中の、前工程に記載した化合物3.5g(17.7mmol)の懸濁液を、80℃で1時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。固体残渣をエーテル中で攪拌し、沈澱を濾取し、乾燥して、所望の生成物を得た。
【0063】
調製F:5−エチル−6−〔2−(1,3−ジオキソラン)イル〕−5−ヒドロキシ−5,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−1(2H)−オン
工程1:メチル2−(2−フルオロ−3−メチル−4−ピリジニル)−2−ヒドロキシブタノアート
ヘキサン中の1.6Mブチルリチウム6.9ml(11mmol)を、THF100ml中の2−フルオロ−4−ヨード−3−メチルピリジン〔J.O.C., 1993, 58, pp.7832に記載〕2.6g(11mmol)の、−78℃の攪拌溶液に滴加した。次いで、反応混合物を−78℃で10分間攪拌してから、THF20ml中のメチル2−オキソ−ブチラート1.5g(12.9mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、−78℃で10分間攪拌し、次いで水/THFの混合物で加水分解した。水相を、デカントし、次いで、毎回酢酸メチル50mlで3回抽出した。併せた有機相を、乾燥し、濃縮し、シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/アセトン95/5)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0064】
工程2:メチル2−(2−フルオロ−3−メチル−4−ピリジニル)−2−メトキシメトキシルブタノアート
鉱油中の水素化ナトリウムの80%懸濁液260mg(8.8mmol)を、THF60ml中の、前工程に記載した化合物2g(8.8mmol)の0℃の攪拌溶液に、小画分として加えた。添加を完了したならば、気体の発生が止むまで、室温で混合物を攪拌した。次いで、THF10ml中のクロロメチルメチルエーテル0.94g(11.6mmol)の溶液を滴加し、混合物を、室温で2時間攪拌し、2N塩酸で加水分解し、デカントした。水相をジクロロメタンで抽出し、併せた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカでのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/アセトン95/5)によって、所望の生成物を得た。
【0065】
工程3:5−エチル−1−フルオロ−5−(メトキシメトキシ)−5,7−ジヒドロ−6H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−6−オン
ヘキサン中の1.6Mのブチルリチウム溶液55ml(88.5mmol)を、THF160ml中のジイソプロピルアミン9g(88.5mmol)の0℃の攪拌溶液に加えた。混合物を0℃で1/2時間攪拌してから、ヘキサメチルホスホルアミド15.8g(88.5mmol)をその温度で滴加した。混合物を再び0℃で1/2時間攪拌してから、THF40ml中の、前工程に記載した化合物5.3g(19.5mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌してから、水で加水分解した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を、2N塩酸溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/アセトン95/5)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0066】
工程4:5−エチル−5−ヒドロキシ−5,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−1,6(2H)−ジオン
3N塩酸40ml中の、前工程に記載した化合物1g(4.18mmol)の懸濁液を、1時間還流した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、エーテルに溶解し、デカントし、アセトンを加えた後に、得られた固体を濾取し、エーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。
【0067】
工程5:5−エチル−6−〔2−(1,3−ジオキソラン)イル〕−5−ヒドロキシ−5,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−1(2H)−オン
トルエン40ml中の、前工程で製造した化合物2.5g(13mmol)、エチレングリコール15ml及びp−トルエンスルホン酸40mgの懸濁液を、4時間還流した。混合物を真空で濃縮し、黒色残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた白沈を濾取して、所望の生成物を得た。
【0068】
調製G:5−エチル−5−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−1,6(2H,5H)−イソキノリンジオン
工程1:3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−フルオロ−4−ヨードピリジン
ディーン−スターク(Dean Stark)装置を備えた三つ首フラスコ中で、トルエン100ml中の、2−フルオロ−4−ヨード−3−ピリジンカルボアルデヒド5.1g(20.3mmol)、エタン−1,2−ジオール1.4g(22.3mmol)、p−トルエンスルホン酸50mgの混合物を、還流にて加熱した。理論量の水が捕集されたとき、反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮によって、所望の生成物を得た。
【0069】
工程2:メチル2−〔3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−フルオロ−4−ピリジニル〕−2−ハイドロキシブタノアート
ヘキサン中の1.6Mブチルリチウム6.9ml(11mmol)を、THF100ml中の3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−フルオロ−4−ヨードピリジン3.1g(11mmol)の、アルゴン雰囲気下、−78℃の攪拌溶液に滴加した。次いで、反応混合物を−78℃で10分間攪拌してから、THF20ml中のメチル2−オキソブチラート1.5g(13mmol)の溶液を滴加した。混合物を−78℃で3時間攪拌し、水/THFの混合物で加水分解し、デカントした。水相を、毎回酢酸メチル50mlで3回抽出し、併せた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。シリカ越しのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/アセトン95/5)による残渣の精製によって、所望の生成物を得た。
【0070】
工程3:メチル2−(ベンジルオキシ)−2−〔3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−フルオロ−4−ピリジニル〕−ブタノアート
DMF100ml中の、前工程に記載した化合物14.8g(51.8mmol)の溶液を、DMF100ml中の80%水素化ナトリウム2g(67.4mmol)の、0℃の攪拌懸濁液に滴加した。添加を完了したならば、混合物を1/2時間攪拌してから、ヨウ化テトラブチルアンモニウム0.15g、次いでDMF50mlに溶解した臭化ベンジル9.8g(57.1mmol)を、この温度で逐次加えた。混合物を、0℃で2時間攪拌し、氷冷水に投入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカ越し(溶離剤:ジクロロメタン/アセトン95/5)での残渣の精製によって、所望の生成物を得た。
【0071】
工程4:メチル2−(ベンジルオキシ)−2−〔3−(ジメトキシメチル)−2−フルオロ−4−ピリジニル〕−ブタノアート
メタノール250ml中の、前工程に記載したエステル3.4g(9mmol)及びp−トルエンスルホン酸0.1gの溶液を、室温で24時間攪拌した。溶媒を濃縮した。未精製残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮によって、所望の生成物を得た。
【0072】
工程5:メチル2−(ベンジルオキシ)−2−(2−フルオロ−3−ホルミル−4−ピリジニル)ブタノアート
水20ml中のトリフルオロ酢酸20.3g(0.178mmol)の溶液を、ジクロロメタン60ml中の、前工程に記載したエステル3.3g(8.75mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、室温で18時間攪拌し、デカントした。水相をジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を、炭酸水素ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮によって、所望の生成物を得た。
【0073】
工程6:メチル3−[4−〔1−(ベンジルオキシ)−1−(メトキシカルボニル)プロピル〕−2−フルオロ−3−ピリジニル]−2−アクリラート
トルエン1リットル中の、前工程に記載した生成物21g(63.3mmol)及びカルボキシメチレントリフェニルホスホラン22.3g(63.3mmol)の混合物を、還流にて2時間30分加熱した。室温に戻した後、蒸発によって溶媒を除去し、残渣をエーテルから結晶化し、結晶を濾去し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル越しのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/アセトン、100/0〜96/4)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0074】
工程7:メチル2−(ベンジルオキシ)−2−[2−フルオロ−3−〔2−(メトキシカルボニル)エチル〕−4−ピリジニル]ブタノアート
塩化コバルト2.5g(10.5mmol)を、メタノール900ml中の、前工程に記載した化合物16.3g(42mmol)の、0℃の攪拌溶液に加えた。反応混合物を0℃で10分間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム3.2g(84mmol)を、小画分として加えた。次いで、混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライト越しに濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0075】
工程8:メチル2−(ベンジルオキシ)−2−〔3−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル〕ブタノアート塩酸の1規定溶液(a normal solution)257mlを、ジオキサン80ml中の、前工程に記載した化合物5g(12.83mmol)の溶液に加えた。次に、反応混合物を1時間30分還流した。室温に戻した後、混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル越しのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン97/メタノール3)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0076】
工程9:メチル5−(ベンジルオキシ)−5−エチル−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2,5,8−テトラヒドロ−7−イソキノリンカルボキシラート
THF中の、前工程に記載した化合物4.7g(12.1mmol)の溶液200mlを、THF50ml中の80%水素化ナトリウム0.8g(26.7mmol)の、0℃の攪拌懸濁液に滴加した。次いで、混合物を、0℃で15分間、室温で15分間、次いで還流にて1時間攪拌してから、pHが中性になるまで、1規定の塩酸溶液により0℃で加水分解した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0077】
工程10:5−(ベンジルオキシ)−5−エチル−7,8−ジヒドロ−1,6(2H,5H)−イソキノリンジオン
1規定の水酸化カリウム溶液60ml中の、前工程に記載した化合物16.1g(45.3mmol)の懸濁液を、還流にて30分間加熱した。反応混合物を、2規定の塩酸溶液の滴加によって、0℃で中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル越しのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール、100/0〜96/4)による精製の後、所望の生成物を得た。
【0078】
工程11:5−エチル−5−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−1,6(2H,5H)−イソキノリンジオン
メタノール800ml中の、前工程に記載した化合物7.9g(26.56mmol)の溶液を、10%パラジウム担持炭素(palladium−on−carbon)0.8gの存在下、水素雰囲気下、大気圧及び室温で攪拌した。理論量の水素の吸収後(約3時間30分)、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、エーテルからの残渣の結晶化によって、所望の生成物を得た。
【0079】
調製H:5−エチル−5−ヒドロキシ−7−メトキシ−2,5,6,7−テトラハイドロ−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−1−オン
1規定の塩酸220ml中の、調製Bの工程2に記載した化合物2.2g(11.95mmol)の懸濁液を、80℃で1時間30分加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル越しのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール95/5)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0080】
調製I:(5S)−5−エチル−5−ヒドロキシ−5,7−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−1,6−(2H)−ジオン
工程1:3−(3−アリル−2−フルオロ−4−ピリジニル)−3−ペンタノール
ヘキサン中1.6Mのブチルリチウム27ml(43.3mmol)を、THF250ml中の3−アリル−2−フルオロ−4−ヨードピリジン〔J.O.C., 1993, 58, pp7832に記載された方法に従って製造される〕11.4g(43.3mmol)の溶液に−75℃で加えた。−75℃で30分間の攪拌の後、THF100ml中の3−ペンタノン4.6mlの溶液を滴加した。反応混合物を−75℃で6時間攪拌した。室温まで戻した後、混合物を、水100mlで加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル8/2)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0081】
工程2:3−アリル−4−(1−エチル−1−プロペニル)−2−フルオロピリジン
トリエチルアミン17.6ml(126mmol)を、ジクロロメタン50ml中の、前工程に記載した化合物1.4g(6.3mmol)の溶液に加えた。温度を0℃に下げ、ジクロロメタン20ml中の塩化チオニル2.3ml(31.5mmol)を加えた。室温で5分間攪拌の後、反応混合物を、水70mlに注ぎ込み、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル9/1)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0082】
工程3:5−エチル−1−フルオロ−7H−シクロペンタ〔c〕ピリジン
前工程に記載した化合物1g(4.87mmol)、及び二塩化ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウム(IV)200mg(0.24mmol)の混合物をトルエン20mlに溶解した。溶液を、室温で15分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル8/2)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0083】
工程4:(5S)−5−エチル−1−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−5,6−ジオール
蒸留水50ml、フェリシアン化カリウム9g(27.3mmol)、炭酸カリウム3.6g(28mmol)、オスミウム酸カリウム二水和物10mg(0.03mmol)及びメタンスルホンアミド0.85g(8.9mmol)を、tert−ブチルアルコール50ml中の(DHQD)2−Pyr80mg(0.01mmol)の溶液に逐次加えた。室温で3分間の攪拌の後、混合物を0℃に冷却し、tert−ブチルアルコール5ml中の、前工程に記載した化合物1.4g(8.6mmol)の溶液を加えた。反応混合物を0℃で2日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル5/5)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0084】
工程5:(5S)−5−エチル−1−フルオロ−5−ヒドロキシ−5,7−ジヒドロ−6H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−6−オン
ジメチルスルホキシド0.82mlを、前工程に記載した化合物1.1g(5.5mmol)と、ジクロロメタン100ml中の塩化オキサリル0.48ml(5.5mmol)との混合物に−78℃で加えた。−78℃で20分後、トリエチルアミン4ml(28.4mmol)を加え、混合物を低い温度で15分間攪拌し、室温に戻した。反応混合物を、水100mlで加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、1%塩酸水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮によって、所望の生成物を得た。
【0085】
工程6:(5S)−5−エチル−5−ヒドロキシ−5,7−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−1,6−(2H)−ジオン
調製Fの工程4に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0086】
調製J:5−エチル−5−ヒドロキシ−5,8−ジヒドロ−1−(2H)−イソキノリノン
工程1:1−(3−アリル−2−フルオロ−4−ピリジニル)−1−プロパノール
調製Iの工程1に記載した方法に従い、3−ペンタノンをプロパナールに置き換えて、所望の生成物を得た。
【0087】
工程2:1−(3−アリル−2−フルオロ−4−ピリジニル)−1−プロパノン
セライト0.5g、4Åの分子ふるい0.2g、及びクロロクロム酸ピリジニウム0.58g(2.69mmol)を、ジクロロメタン25ml中の、前工程に記載した化合物0.5g(2.56mmol)の溶液に0℃で加えた。室温に戻した後、混合物を15時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/アセトン97/3)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0088】
工程3:3−(3−アリル−2−フルオロ−4−ピリジニル)−1−ペンテン−3−オール
THF中の1Mの臭化ビニルマグネシウムの溶液2.1mlを、THF10ml中の、前工程に記載した化合物0.32g(1.66mmol)の溶液に0℃で加えた。0℃で45分間の攪拌の後、混合物を、1M塩酸溶液で加水分解し、エーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル越しのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/アセトン95/5)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0089】
工程4:5−エチル−1−フルオロ−5,8−ジヒドロ−5−イソキノリノール
調製Iの工程3に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0090】
工程5:5−エチル−5−ヒドロキシ−5,8−ジヒドロ−1−(2H)−イソキノリノン
tert−ブチラートカリウム5g(45mmol)を、tert−ブタノール25ml中の、前工程に記載した生成物0.5g(2.59mmol)の溶液に加えた。還流にて16時間の攪拌の後、反応混合物を冷却し、水50mlで加水分解し、2Mの塩酸溶液で酸性にした。得られた沈殿を濾取し、乾燥して、所望の生成物を得た。
【0091】
調製K:5−エチル−5−ヒドロキシ−5,8−ジヒドロ−1,6,7−(2H)−イソキノリントリオン
工程1:5−エチル−5,6,7−トリヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−(2H)−イソキノリノン
tert−ブタノール中の四酸化オスミウムの2.5%溶液4ml、次いでN−メチルモルフィンN−オキシド1.5g(12.8mmol)を、ジオキサン70mlと水30mlとの混合物中の、調製Jに記載した化合物2g(10.4mmol)の溶液に室温で加えた。室温で終夜の攪拌後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥かつ濃縮して、所望の生成物を得た。
【0092】
工程2:5−エチル−5−ヒドロキシ−5,8−ジヒドロ−1,6,7−(2H)−イソキノリントリオン
ジメチルスルホキシド1.30ml(18.2mmol)を、ジオキサン100ml中の、前工程に記載した化合物1g(4.44mmol)と塩化オキサリル0.78ml(8.88mmol)との混合物に−78℃で加えた。−78℃で30分後、トリエチルアミン6ml(42.6mmol)を加えた。−78℃で15分後、混合物を室温に戻した。反応混合物を、水100mlで加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、1規定塩酸溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮によって、所望の生成物を得た。
【0093】
調製L:7−エチル−7−ヒドロキシ−2,4,7,7a−テトラヒドロキレノ(tetrahydroxireno)〔2,3−g〕イソキノリン−3(1aH)−オン
m−クロロ過安息香酸1.17g(6.8mmol)を、ジオキサン100ml中の、調製Jに記載した生成物1g(5.2mmol)の溶液に0℃で加えた。室温で1時間攪拌した後、溶液を、酢酸エチル100mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥、及び蒸発による溶媒の除去によって、所望の生成物を得た。
【0094】
調製M:5−エチル−5−ヒドロキシ−2,5,6,9−テトラヒドロ−1H−シクロヘプタ〔c〕ピリジン−1−オン
調製Jに記載した方法に従い、工程3での臭化ビニルマグネシウムを臭化アリルマグネシウムに置き換えて、所望の生成物を得た。
【0095】
調製N:5−エチル−5−ヒドロキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−1H−シクロヘプタ〔c〕ピリジン−1,7(2H)−ジオン
工程1:(2−フルオロ−4−ヨード−3−ピリジニル)メタノール
水素化ホウ素ナトリウム0.72g(19.2mmol)を、テトラヒドロフラン100ml中の2−フルオロ−4−ヨード−3−ピリジンカルボアルデヒド〔J.O.C., 1993, 58, pp7832に記載〕4g(16mmol)の溶液に加えた。混合物を、室温で4時間攪拌し、次いで加水分解した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥かつ濃縮して、所望の生成物を得た。
【0096】
工程2:2−フルオロ−4−ヨード−3−〔(2−メトキシエトキシ)メチル〕ピリジン
ジクロロメタン10ml中のクロロメトキシ−2−メトキシエタン2.1g(16.8mmol)の溶液、次いでジクロロメタン10ml中のエチルジイソプロピルアミン2.2g(16.8mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン180mg(1.4mmol)の溶液を、ジクロロメタン20ml中の、前工程に記載した化合物3.5g(14mmol)の溶液に逐次加えた。混合物を、18時間攪拌し、次いで加水分解した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を、中性になるまで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥かつ濃縮して、所望の生成物を得た。
【0097】
工程3:1−[2−フルオロ−3−〔(2−メトキシエトキシ)メチル〕−4−ピリジニル]−1−プロパノール
調製Gの工程2に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用い、かつプロピオンアルデヒドを求電子剤として用いて、所望の生成物を得た。
【0098】
工程4:1−[2−フルオロ−3−〔(2−メトキシエトキシ)メチル〕−4−ピリジニル]−1−プロパノン
調製Eの工程1に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0099】
工程5:メチル3−[2−フルオロ−3−〔(2−メトキシエトキシ)メチル〕−4−ピリジニル]−3−ヒドロキシ−ペンタノアート
THF40ml中の、前工程に記載した化合物3g(10.2mmol)及びブロモ酢酸メチル5.1g(33mmol)の溶液を、予め6M塩酸での処理によって、還流を保つようにして活性化した、THF5ml中の亜鉛2.16g(33mmol)の還流中の懸濁液に滴加した。添加を完了したならば、混合物を還流にて1時間攪拌し、次いで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解した。エーテルでの抽出の後、有機相を乾燥し、濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/アセトン95/5)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0100】
工程6:メチル3−〔2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジニル〕−3−ヒドロキシペンタノアート
THF20ml中の、前工程で調製した化合物3.5g(10.1mmol)及び2規定HCl20mlの溶液を、室温で3時間攪拌した。反応混合物をデカントし、水相を酢酸エチルで抽出し、併せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発による溶媒の除去によって、所望の生成物を得た。
【0101】
工程7:メチル3−(2−フルオロ−3−ホルミル−4−ピリジニル)−3−ヒドロキシペンタノアート
二酸化マンガン1.2g(13.9mmol)を、ジクロロメタン50ml中の、前工程に記載した化合物3g(11.6mmol)の溶液に加えた。室温での2時間攪拌の後、反応混合物をセライト越しに濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。
【0102】
工程8:メチル3−〔4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−3−メトキシ−3−オキソプロピル)−2−フルオロ−3−ピリジニル〕−2−アクリラート
調製Gの工程6に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0103】
工程9:メチル3−〔2−フルオロ−3−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−4−ピリジニル〕−3−ヒドロキシペンタノアート
調製Gの工程7に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0104】
工程10:メチル3−〔2−フルオロ−3−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル〕−3−トリメチルシリロキシペンタノアート
塩化メチレン5ml中のトリメチルシリルトリフラート2.7ml(15mmol)の溶液を、塩化メチレン20ml中の、前工程で調製した化合物3.1g(10mmol)及びトリエチルアミン3g(30mmol)の溶液に0℃で滴加した。反応混合物を、0℃で2時間攪拌し、次いで水20mlで加水分解した。有機相をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発による溶媒の除去によって、所望の生成物を得た。
【0105】
工程11:メチル5−エチル−1−フルオロ−7−オキソ−5−トリメチルシラニルオキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ〔c〕ピリジン−8−カルボキシラート
調製Gの工程9に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0106】
工程12:5−エチル−5−ヒドロキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−1H−シクロヘプタ〔c〕ピリジン−1,7(2H)−ジオン
水酸化カリウムの1規定溶液20ml中の、前工程に記載した化合物1.7g(5mmol)の懸濁液を、還流にて2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、6規定塩酸溶液40mlの添加によって酸性にし、室温で30分間、次いで80℃で1時間攪拌した。冷却した後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0107】
調製O:5−エチル−5−ヒドロキシ−2,5,6,8−テトラヒドロ−1,7−イソキノリンジオン
三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル複合体2ml(16.7mmol)を、ジオキサン100ml中の、調製Lに記載した生成物1g(4.8mmol)の溶液に−78℃で加えた。室温に戻した後、混合物を20時間攪拌し、次いで酢酸エチル/水の混合物に注ぎ込んだ。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発による溶媒の除去によって、所望の生成物を得た。
【0108】
実施例1:9−ヒドロキシ−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕−キノリン−7,10(8H)−ジオン
工程a:2−〔(2−ブロモ−3−キノリニル)メチル〕−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ〔c〕ピリジン−1,5(2H)−ジオン
鉱油中80%の分散としてのNaH0.6mmol(18mg)を、DME/DMF混合物(16/4(v/v))20ml中の、調製Aに記載した化合物0.6mmol(100mg)の0℃の攪拌溶液に、小画分として加えた。混合物を0℃で10分間攪拌してから、LiBr2.4mmol(210mg)をこの温度で加えた。室温に戻した後、反応混合物を1/4時間攪拌してから、2−ブロモ−3−ブロモメチルキノリン0.66mmol(200ml)を加えた。次いで、反応混合物を80℃で20時間加熱し、室温に戻した後に、過剰量の水に注ぎ込んだ。生成した沈澱を濾取し、エーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。
【0109】
工程b:9−ヒドロキシ−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−7,10(8H)−ジオン
不活性雰囲気下で、前工程に記載した化合物0.98mmol(380mg)、酢酸カリウム3.2mmol(319mg)、臭化テトラブチルアンモニウム1.57mmol(505mg)、及びアセトニトリル45ml中の酢酸パラジウム17mmol(38mg)を逐次混合した。次いで、混合物を4時間還流し、その後、熱い間に濾過した。残渣をジクロロメタン及びメタノールの熱溶液で洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール98/2)によって精製して、所望の生成物を得た。
質量スペクトル : LC−MS : m/z : 305 (MH+) ; 287 (MH+−H2O)
【0110】
実施例2:7−エチル−7,8−ジヒドロキシ−7,8,9,12−テトラヒドロ−10H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−10−オン
実施例1に記載した方法に従い、調製Bに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0111】
実施例3:7−エチル−7,8−ジヒドロキシ−7,12−ジヒドロ−10H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−10−オン
実施例1に記載した方法に従い、調製Cに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0112】
実施例4:7−エチル−7−ヒドロキシ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,9,10(12H)−トリオン
実施例1に記載した方法に従い、調製Dに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0113】
実施例5:7−エチル−7−ヒドロキシ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−9,10(8H,12H)−ジオン
実施例1に記載した方法に従い、調製Eに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0114】
実施例6a:7−エチル−7−ヒドロキシ−8−〔2−(1,3−ジオキソラン)イル〕−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−10−オン
実施例1に記載した方法に従い、調製Fに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
質量スペクトル : (MH+) m/z = 377
【0115】
実施例6b:7−エチル−7−ヒドロキシ−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,10−ジオン
トリフルオロ酢酸10ml及び水1ml中の、実施例6aで調製した化合物1g(2.66mmol)の溶液を、80℃で2時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣を水20mlに投入し、沈澱を濾取し、熱アルコール10mlに溶解した。不溶性生成物の濾過及び乾燥によって、所望の生成物を得た。
質量スペクトル : (MH+) m/z = 333
【0116】
実施例9、10、11、12、13、14及び15の化合物を、同様にして得た。
【0117】
実施例7:7−エチル−7−ヒドロキシ−10,13−ジヒドロベンゾ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕−キノリン−8,11(7H,9H)−ジオン
実施例1に記載した方法に従い、調製Gに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
質量スペクトル : (MH+) m/z = 347
【0118】
実施例8:7−エチル−7−ヒドロキシ−9−メトキシ−7,8,9,12−テトラヒドロ−10H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−10−オン
実施例1に記載した方法に従い、調製Hに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
質量スペクトル : (MH+) m/z = 349
【0119】
実施例9:3−クロロ−7−エチル−7−ヒドロキシ−2−メチル−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,10−オン
実施例6(6a+6b)に記載した方法に従い、調製Fに記載した化合物を出発物質として用い、2−ブロモ−3−ブロモメチルキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−7−クロロ−6−メチルキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
質量スペクトル : (MH+) m/z = 381
【0120】
実施例10:2,3−ジメチル−7−エチル−7−ヒドロキシ−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,10−ジオン
実施例6(6a+6b)に記載した方法に従い、調製Fに記載した化合物を出発物質として用い、2−ブロモ−3−ブロモメチルキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−6,7−ジメチルキノリンで置き換えて、所望の生成物を得た。
質量スペクトル : (MH+) m/z = 361
【0121】
実施例11:7−エチル−7−ヒドロキシ−2,3−メチレンジオキシ−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,10−ジオン
実施例6(6a+6b)に記載した方法に従い、調製Fに記載した化合物を出発物質として用い、2−ブロモ−3−ブロモメチルキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−6,7−メチレンジオキシキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
質量スペクトル : (MH+) m/z = 377
【0122】
実施例12:2,3−ジフルオロ−7−エチル−7−ヒドロキシ−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,10−ジオン
実施例6(6a+6b)に記載した方法に従い、調製Fに記載した化合物を出発物質として用い、2−ブロモ−3−ブロモメチルキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−6,7−ジフルオロキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
質量スペクトル : (MH+) m/z = 369
【0123】
実施例13:2−クロロ−7−エチル−7−ヒドロキシ−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,10−ジオン
実施例6(6a+6b)に記載した方法に従い、調製Fに記載した化合物を出発物質として用い、2−ブロモ−3−ブロモメチルキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−6−クロロキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
質量スペクトル : (MH+) m/z = 367
【0124】
実施例14:7−エチル−7−ヒドロキシ−2−メトキシ−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,10−ジオン
実施例6(6a+6b)に記載した方法に従い、調製Fに記載した化合物を出発物質として用い、2−ブロモ−3−ブロモメチルキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−6−メトキシキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
質量スペクトル : (MH+) m/z = 363
【0125】
実施例15:2−クロロ−7−エチル−7−ヒドロキシ−3−メチル−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,10−ジオン
実施例6(6a+6b)に記載した方法に従い、調製Fに記載した化合物を出発物質として用い、2−ブロモ−3−ブロモメチルキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−6−クロロ−7−メチルキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
【0126】
実施例16:(7S)−7−エチル−7−ヒドロキシ−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,10−ジオン
実施例1に記載した方法に従い、調製Iに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0127】
実施例17:7−エチル−7−ヒドロキシ−10,13−ジヒドロベンゾ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕−キノリン−11(7H)−オン
実施例1に記載した方法に従い、調製Jに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0128】
実施例18:7−エチル−7−ヒドロキシ−10,13−ジヒドロベンゾ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,9,11(7H)−トリオン
実施例1に記載した方法に従い、調製Kに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0129】
実施例19:2−エチル−2−ヒドロキシ−1a,10,13,13a−テトラヒドロ〔1〕ベンゾキレノ(benzoxireno)〔3′,4′:6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−12(2H)−オン
実施例1に記載した方法に従い、調製Lに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0130】
実施例20:7−エチル−7−ヒドロキシ−7,8,l0,13−テトラヒドロベンゾ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−9,11−ジオン
実施例1に記載した方法に従い、調製Oに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0131】
実施例21:7−エチル−7−ヒドロキシ−7,8,11,14−テトラヒドロ−12H−シクロヘプタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−12−オン
実施例1に記載した方法に従い、調製Mに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0132】
実施例22:7−エチル−7−ヒドロキシ−11,14−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−9,12(8H,10H)−ジオン
実施例1に記載した方法に従い、調製Nに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【0133】
実施例23:2,3−ジフルオロ−7−エチル−7−ヒドロキシ−10,13−ジヒドロベンゾ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,11(7H,9H)−ジオン
実施例1に記載した方法に従い、調製Gに記載した化合物を出発物質として用い、2−ブロモ−3−ブロモエチルキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−6,7−ジフルオロキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
質量スペクトル : (MH+) m/z = 383
【0134】
薬理学的研究
実施例A:in vitro活性
マウス白血病L1210をin vitroで用いた。10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、50U/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン、及び10mMHepes(pH7.4)を含む完全RPMI 1640培地で、細胞を培養した。細胞を、マイクロプレート上に分散し、細胞毒性化合物に4倍加周期(4 doubling time)、すなわち48時間(L1210)接触させた。次いで、生存細胞の数を、比色分析アッセイである、微量培養テトラゾリウムアッセイ〔J. Carmichael et al., Cancer Res., 47, 936−942, (1987) 〕によって定量した。結果は、IC50、すなわち処置された細胞の増殖を50%阻害する細胞毒性濃度として表した。
【0135】
本発明の化合物は、IC50値が10−6Mより顕著に低く、強力な細胞毒性を示す薬剤であると考えられる。
【0136】
実施例B:医薬組成物
10mgの用量を含有する1,000錠の調製のための処方:
実施例5の化合物: 10g
ヒドロキシプロピルセルロース: 2g
コムギ澱粉: 10g
乳糖: 100g
ステアリン酸マグネシウム: 3g
タルク: 3g
Claims (15)
- 式(I):
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ他から独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ペルハロアルキル基、(C3〜C11)シクロアルキル基、(C3〜C11)シクロアルキル−アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニル基(場合により窒素原子において1又は2個のアルキル基で置換されている)、並びに基−(CH2)p−NRaRb及び−O−C(O)−N−RaRb(ここで、pは、0〜6の整数であり、Ra及びRbは、それぞれ他から独立して、水素原子、アルキル基、(C3〜C11)シクロアルキル基、(C3〜C11)シクロアルキル−アルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、若しくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、又はRa及びRbは、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリル、ピペリジニル若しくはピペラジニル基を形成して、これらの環状基のそれぞれは、場合により置換されていてもよい)から選ばれるか、あるいは隣接する二つの基R2、R3、R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、基−O−(CH2)t−O−(ここで、tは、1〜3の整数である)を形成し、
R60、R70n、R80及びR90は、それぞれ他から独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又は基−O−(CO)−X若しくは−O−(CO)−NXW(ここで、X及びWは、それぞれ他から独立して、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、(C3〜C11)シクロアルキル基、(C3〜C11)シクロアルキル−アルキル基、場合により置換されたアリール基、又は場合により置換されたアリールアルキル基を表す)を表し、
R61、R71n、R81及びR91は、それぞれ他から独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基を表すか、あるいは隣接する炭素原子において対になり、一緒になって結合若しくはオキシラン基を形成するか、あるいは、二つのジェミナル基(R60とR61)及び/又は(R70nとR71n)及び/又は(R80とR81)及び/又は(R90とR91)は、一緒になってオキソ基若しくは基−O−(CH2)t1−O−(ここで、t1は、1〜3の整数である)を形成するが、
但し、R60、R61、R70n、R71n、R80、R81、R90及びR91が、すべて水素を表すことはなく、
ここで、用語「アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を意味し、
用語「アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ1〜3個の二重結合を含む直鎖又は分枝鎖を意味し、
用語「アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ1〜3個の三重結合を含む直鎖又は分枝鎖を意味し、
用語「アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状のアルキルオキシ基を意味し、
用語「アシル」は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状のアルキルカルボニル基を意味し、
用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、
アリール又はアリールアルキル基に関連して用いられるときの用語「置換された」は、問題の基が、1個若しくはそれ以上のハロゲン原子、並びに/又は、基アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び/若しくはアミノ(場合により1個若しくは2個のアルキル基で置換されている)で置換されていることを意味し、
ピロリル、ピペリジニル又はピペラジニル基に関連して用いられるときの用語「置換された」は、問題の基が、1個若しくはそれ以上のアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及び/又はアリールオキシアルキル基で置換されていることを意味するものと理解される。〕
で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - nが0である、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
- nが1である、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
- nが2である、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
- R60がヒドロキシ基を表し、かつR61がアルキル基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
- R80及びR81が、一緒になってオキソ基を形成する、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
- R90及びR91が、一緒になってオキソ基を形成する、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
- R80がR81とともに、かつR90がR91とともに、2個のオキソ基を形成する、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
- R1が、水素原子を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
- R2、R3、R4及びR5が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれるか、あるいは、これらのうち2基が、隣接する二個の炭素原子に結合しているとき、一緒になってメチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基を形成する、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
- R1、R2及びR5のそれぞれが、水素原子を表し、R3及びR4が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれるか、又は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、R60、R70n、R80及びR90が、それぞれ他から独立して、水素原子、ヒドロキシ基若しくはアルコキシ基を表し、そして、R61、R71n、R81及びR91が、それぞれ他から独立して、水素原子若しくはアルキル基を表すか、又は隣接する炭素原子において対になり、一緒になって結合若しくはオキシラン基を形成するか、あるいは、二つのジェミナル基(R60とR61)及び/又は(R70nとR71n)及び/又は(R80とR81)及び/又は(R90とR91)が、一緒になってオキソ基を形成する、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
- 3−クロロ−7−エチル−7−ヒドロキシ−2−メチル−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,10−オンである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 2,3−ジフルオロ−7−エチル−7−ヒドロキシ−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔6,7〕インドリジノ〔1,2−b〕キノリン−8,10−ジオンである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法であって、出発物質として、式(II):
で示される化合物を用い、これを塩基性媒質中で、式(III):
で示される化合物、又は式(III′):
で示される化合物と縮合させて、式(IV):
で示される化合物を得て、この化合物(IV)を、パラジウム化合物により触媒される分子内環化反応に付して、式(I)の化合物を得る(ここで、
上記方法を簡明にする目的で、R60、R61、R70n、R71n、R80、R81、R90及びR91中に存在する反応基を、慣用の保護基によって保護することができ、そして、適切な時点で、脱保護することができ;これらの同じ位置に存在するヒドロキシ基は、慣用の化学的方法によってオキソ基へと酸化することができ、逆に、これらの同じ位置に存在するオキソ基は、合成中の適切ないかなる時点でも、慣用の還元剤によって還元することができ;そしてこれらの基のうち二つが、一緒になって結合を形成するとき、後者は、合成を促進するために、当業者によって適切と思われるいかなる時点でも導入することができるものと理解され、
この式(I)の化合物は、
必要ならば、慣用の精製技術に従って、精製することができ、
適宜、慣用の分離技術に従って、その立体異性体へと分離することができ、
所望ならば、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩へと変換される)
ことを特徴とする方法。
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