JPS61100566A - 桂皮酸アミド誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は優れた抗アレルギー作用を示す新規桂皮酸アミ
ド誘導体およびその塩に関する。

更に詳しくは、本発明の化合物は、下記一般式（式中、
Ｒ１，Ｒ２は同一または異なって、水素原子、　　　　
　゛ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、
トリフルオロメチル基、ニトロ基、フェニル基、または
ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基を意
味し、あるいはＲ１とＲ２が互いに結合してメチレンジ
オキシ基を形成してもよ＜、Ｒ３はピリジル基、スチリ
ル基、ジフェニルメチル基、またはハロゲン原子、低級
アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換され
ていてもよいフェニル基を意味し、ｍは整数１〜１０を
意味し、ｎは整数Ｏ〜５を意味する。） で表わされる新規桂皮酸アミド誘導体およびそれらの塩
である。

従来、桂皮酸アミド誘導体には、種々の生理活性（例え
ば局所麻酔作用、鎮静作用、抗真菌作用、抗アレルギー
作用等）を有するものが知られている。

抗アレルギー作用を有する化合物とし−Ｃはトラニラス
トが知られている〔日本薬理学雑誌第７４巻４６７頁（
１９７８年）〕が、本発明の化合物はそれとは異なった
構造を有する新しいタイプの化合物である。

本明細書において、ノ・ロゲン原子とは、フッ素。

塩素、臭素またはヨウ素を意味し、低級アルコキン基と
は、炭素原子１ないし６個を有する直鎖状または分岐鎖
状のアルコキシ基を意味し、低級アルカノイルオキシ基
および低級アルコキシカルボニルオキシ基とは、炭素原
子１ないし６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルカ
ノイルオキシ基またはアルコキシカルボニルオキシ基を
意味し、アリールオキシ基とは、置換されていてもよい
フェノキシ基を意味する。

本発明の化合物は幾何異性体として存在しうる。

従って、これらの幾何異性体も当然本発明の化合物に包
含される。

本発明の化合物の中で、比較的好ましい化合物は、式〔
Ｉ〕において、ｍが２〜５であり、ｎがＯである化合物
およびその塩である。

次に本発明の化合物の製造法につき説明する。

（１）本発明の化合物（１）は、下記一般式（式中、Ｘ
は後記化合物〔■〕と反応する活性基を意味し、Ｒ１お
よびＲ２は前掲と同じ。）で表わされる化合物と、下記
一般式 （式中、Ｒ３、ｍおよびｎは前掲と同じ。）で表わされ
る化合物とを反応させ、生成物を常法により単離するこ
とによって製造することができる。

式（ＩＩ）のＸで示した活性基としては、ハロゲン原子
、ヒドロキシ基、メトキシ基やエトキン基の如き低級ア
ルコキシ基、ｐ−ニトロフェノキ７基の如きアリールオ
キシ基、ピバロイルオキン基の如き低級アルカノイルオ
キシ基、エトキシカルボニルオキシ基の如キ低級アルコ
キシカルボニルオキシ基、スクシンイミドオキシ基等が
挙げられる。

（２）本発明の化合物〔Ｉ〕はまた、下記一般式（式中
、Ｙは後記化合物〔■〕と反応する活性基を意味し、Ｒ
＋　、　Ｒ２およびｍは前掲と同じ。）で表わされる化
合物と、下記一般式 （式中、Ｒ３およびｎは前掲と同じ。）で表わされる化
合物とを反応させ、生成物を常法により単離することに
よって製造することができる。

（３）本発明の化合物〔１〕はまた、下記一般式（式中
、Ｒ＋　、　Ｒ２およびｍは前掲と同じ。）で表わされ
る化合物と、下記一般式 ２式％ （式中、Ｚは前記化合物（Ｖｌ〕と反応する活性基を意
味し、Ｒ３およびｎは前掲と同じ。）で表わされる化合
物とを反応させ、生成物を常法により単離することによ
って製造することができる。

式（ｒｌ／）のＹおよび式〔■〕のＺで示した活性基と
しテハ、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基やト
ルエンスルホニルオキシ基の如キスルホニルオキシ基等
が挙げられる。

上記反応（１）　、　（２）および（３）は、溶媒中ま
たは無溶媒下、０〜１８０’Ｃ，好ましくは２０〜１５
０’Ｃにおいて、原料化合物〔■〕とＣｌ）、あるいは
原料化含料〔■〕と〔■〕、あるいは原料化合物〔■〕
と〔■〕を１０分〜２４時間混合攪拌することにより実
施できる。溶媒は使用する原料化合物の性質によって選
択されるが、好ましい溶媒としては、メタノール、エタ
ノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類
。

アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキンド、ヘ
キサメチルホスホアミド等が挙げられる。

原料化合物〔ｎ〕の活性基Ｘ１あるいは原料化合物［Ｉ
Ｖ）の活性基Ｙ、あるいは原料化合物（Ｖ）の活性基Ｚ
の種類により、反応の結果塩酸やスルホン酸等の酸が副
生ずることがある。かかる場合には酸受容体を使用する
のが一般的であるが、原料化合物〔■〕。

（Ｖ）あるいは（Ｖｌ）を過剰に用い、酸受容体として
の役割を兼ねさせてもよい。酸受容体としては、水酸化
ナトｌ／ラム、水酸化マグネ／タムの如き水酸化物。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの如き炭酸塩、炭酸水素
ナトリウムの如き重炭酸塩、トリエチルアミンのｐｏき
有機塩基等が挙げられる。

尚、式〔■〕においてＸがヒドロキシ基である原料化合
物を使用する場合、ジノクロヘキシルカルボジイミド（
ＤＣＣ）の如き脱水縮合剤を用いたり、あるいは反応溶
液中で酸無水物等の反応性誘導体としてから原料化合物
ＣＩ］と反応させるのが一般的である０ 上記各製法により生成した一般式〔１〕の化合物は生理
学的に許容される無機または有機の酸と処理することに
より塩に導くことができる。

無機または有機の酸の具体例としては、塩酸、硫酸、ク
エン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸。

リンゴ酸まだは酒石酸等が挙げられる。

かくして得られる化合物ＣＩ）およびその塩は、いずれ
も新規化合物であり、優れたＰＣＡ（受身皮膚アナフィ
ラキシ−）抑制作用を示すので抗アレルギー剤、特に気
管支喘息治療剤、抗ジンマシン薬、抗臭アレルギー剤等
として価値あるものである。

本発明の化合物についてのＰＣＡ抑制作用は以下の様な
実験により測定した。

ＰＣＡ抑制作用 ウィスター系雄性ラット（体重１３０〜１８０Ｐ　）の
腹部２ケ所に抗卵白アルブミンマウス抗血清の希釈液０
．１　ｍｅを皮肉注射し、その４８時間後に、卵白アル
ブミン２１ｎｇを含む５％エバンスブルー溶液１　ｍｅ
を尾静脈内に注射した。色素の注射３０分後にラットを
撲殺し、腹部皮膚を剥離した後、色素斑の面積および色
調を測定した。２ケ所の色素斑の測定値の平均値を各ラ
ットの反応値とした。被検体は０．５％トラガント水溶
液に懸濁し、色素の注射１時間前に経口投与した。

上記方法により測定した標準化合物のＰＣＡ抑制作用は
次のとおりであった。

トランラスト　１５．２チ（投与量　１６０〜／に１）
ケトチフエン　４２．２％（投与量　　２０巧／Ｋｙ　
）本発明化合物のＰＣＡ抑制作用値は各実施例の末尾に
示した。

本発明の化合物は経口または非経口で投与される。

その投与量は、年令１体重、症状、投与方法、投与回数
等により異なるが、経口投与の場合１回にっき５ｒｎｇ
〜ｓｏｏｍｇの範囲で、非経口投与の場合１回にっ。

き０．０５ｑ〜５０■の範囲で投与される。

本発明の化合物は、単独であるいは製剤用担体と共に調
製された形で投与される。例えば、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、エリキシル剤、シロップ剤等の経口投与
剤や、注射剤、全開等の非経口投与剤が挙げられる。こ
れらの製剤は常法に従って調製され゛る。経口用固体製
剤の担体としては、デンプン。

乳糖、マンニトール、結晶セルロース等の賦Ｊ［１１゜
β−シクロデキストリン等の包接化剤、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム等の結合剤、カルボキシメチル
セルロースカルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネ
シウム等の滑沢剤等、製剤分野において常用される担体
が使用される。経口用液体製剤の担体としては、一般に
用いられる不活性な藷釈剤、例えば精製水、エタノール
が挙げられる。この製剤は希釈剤以外に、懸濁化剤、保
存剤、甘味剤、芳香剤等を含有していてもよい。注射用
の担体としては、蒸留水、生理食塩水、植物油（例えば
、オリーブ油）。

プロピレングリコール、アルコール類（例えば、エタノ
ール）、ポリソルベート８０等の溶剤や溶解補助剤が用
いられる。これらの注射剤はさらに、安定剤、保存剤、
懸濁化剤等を含んでいてもよい。さらに全開用担体とし
ては、通常用いられる基剤、例えばカカオ脂１合成油脂
等が挙げられる。

次に実施例を挙げて本発明化合物の製造法を更に具体的
に説明する。

実施例１ Ｎ−７ンナモイルー３−（４−ジフェニルメチル−１−
ピペラジニル）フロビルアミン・シマレイン酸塩 ３−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）プロ
ピルアミン１．５２をトルエン１０ｍｇに溶かし、室温
攪拌下、桂皮酸クロリド０．８１ｙを滴下する。室温で
２時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
４０ｍｅに溶かす。クロロホルム溶液を水洗し、乾燥し
た後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィで精製して、油状物１．８７を得る。これをエタノ
ールに溶かし、マレイ／酸０．９ｙを加えて塩とし、エ
タノール−エーテルから再結晶して、Ｎ−シンナモイル
−３−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）フ
ロビルアミン・シマレイン酸塩２．０７を得る。ｍ、ｐ
、１６３−１６５℃。

本品につき前記方法により測定したＰＣＡ抑制作用は４
２．２％（投与量８０■／Ｋｙ＞であった。

実施例２ Ｎ−（ｐ−ヒドロキシシンナモイル）−４−（４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン・マレ
イン酸塩 ４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチ
ルアミン２．０　ｐとｐ−ヒドロキシ桂皮酸１．０２９
をジオキサン４０ｍｅに溶かす。ジシクロへキシルカル
ボジイミド１．２７７を加え、室温で２４時間攪拌する
。酢酸１滴を加え、不溶物を濾過した後、ｒ液を濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し
て、油状物を得る。これをマレイン酸塩とし、メタノー
ルから再結晶して、Ｎ（ｐ−ヒドロキシシンナモイル）
−４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブ
チルアミン・マレイン酸塩０．８ｙを得る。ｍ、ｐ、２
０４　２０８℃。

本品につき前記方法により測定したＰＣＡ抑制作用は、
５７．８％（投与量２０〜／Ｋｙ＞であった。

実施例３ Ｎ−（ｍ−ヒドロキシシンナモイル）−４−（４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン・二し
ゆう酸塩・５／４水和物 ｍ−ヒドロキン桂皮酸０．７６ｙを乾燥テトラヒドロフ
ラン’：’、　Ｏｍｌ’に溶かし、これにトリエチルア
ミン０．５２を加える。この溶液を一５〜７１０℃に冷
却し、クロル炭酸エチル０．５ｙを滴下した後、２時間
攪拌する。４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）ブチルアミン１．５ｙを徐々に加えた後、−５〜
−１０℃で１時間、さらに室温で一夜攪拌する。不溶物
をｄ″Ｉ過しだ後、１ｌ−１液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製して油状物を得る。

これをしゆう酸塩とし、イソプロビルアルコールテ再結
晶して、Ｎ−（ｍ−ヒドロキシシンナモイル）−４−（
４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミ
ン・二しゆう酸塩・５／４水和物１．１　ｆ？を得る。

ｍ、ｐ、１０５−１０９’Ｃ。

実施例４ 同様に（−で、次の化合物を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一または異なつて、水素原
   子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、
   トリフルオロメチル基、ニトロ基、フェニル基、または
   ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基を意
   味し、あるいはＲ＿１とＲ＿２が互いに結合してメチレ
   ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ＿３はピリジル基、
   スチリル基、ジフェニルメチル基、またはハロゲン原子
   、低級アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置
   換されていてもよいフェニル基を意味し、ｍは整数１〜
   １０を意味し、ｎは整数０〜５を意味する。） で表わされる桂皮酸アミド誘導体およびその塩。