JPH01313461A - ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法

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JPH01313461A JP1107889A JP10788989A JPH01313461A JP H01313461 A JPH01313461 A JP H01313461A JP 1107889 A JP1107889 A JP 1107889A JP 10788989 A JP10788989 A JP 10788989A JP H01313461 A JPH01313461 A JP H01313461A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有効なピペリジン化合物、これを製造す
る方法及びこの化合物を含有する薬学的調製物に関する
。この新規化合物は無酸素症、虚血、片頭痛及びてんか
んの治療に有益である。
−１１＝ 脳細胞中のカルシウム蓄積（カルシウム過負荷）が脳中
で制御されない過剰活動の期間の後、たとえばけいれん
、片頭痛、無酸素症及び虚血の後に現われることは公知
である。細胞中のカルシウム濃度は細胞機能の調節に極
めて重要である。というのは細胞カルシウムの制御され
ない高濃度が症状を及び恐らく上記疾病に伴う変性的変
化をも導く又は間接的に引き起こすからである。
したがって脳細胞に対する選択的カルシウド過負荷遮断
剤は無酸素症、虚血、片頭痛及びてんかんに有用である
。
公知のカルシウム拮抗剤、たとえばニフェジピン、ベラ
パミル及びジルチアゼムはフエリフエラールカルシウム
吸収に対して、たとえば血管及び心臓中で活性を有する
。しかしながらこれらは脳細胞中のカルシウム過負荷に
対して極めて低い活性しか有しない。
したがって本発明の目的は脳細胞中のカルシウム過負荷
に対して活性を有する新規化合物を提供することである
。
本発明の新規化合物は一般式（Ｉ） （式中Ｒ″は３．４−メチレンジオキシフェニル基、ア
リール残基又はヘテロアリール基であり、これは場合に
より１又は数個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基
、場合により置換されたアリールオキシ基又はアリール
−ｃｌ−ｂアルコキシ基、シアノ基、モノ又はポリハロ
ゲン化されたＣＩ−、アルキル基、Ｃ１−６アルケニル
基、ＣＩ−Ｃｂアルキル基、Ｃ３−５アルキレン基又は
トリフルオロメチル基によって置換される、Ｒ１は１又
は数個のシアノ基、エステル基、ジアルキルアミノ基、
ヒドロキシ基、アミド基、ハロゲノ基、置換又は非置換
ピペリジン基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ジオ
キソラニル基、テトラヒドロフラニル基、Ｃｌ−８アル
コキシ基又はＣ３−０シクロアルキル基によって置換さ
れた又は非置換の直鎖状又は分枝状Ｃｌ−８アルキル基
であり、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
ヒドロキシ基、シアノ基又はＣＩ−Ｉ＋アルコキシ基で
あり、 Ｙは０又はＳである、 但しＲ３が１又は数個の０１−６アルキル基、Ｃｌ−６
アルコキシ基、Ｃ３−５アルキレン基、Ｃ３−８シクロ
アルキル基又はアラルコシ基によって場合により置換さ
れた３、４−メチレンジオキシフェニル基、アリール基
又はヘテロアリール基であり、同時にＸが水素原子又は
ハロゲン原子である場合、Ｒ１は非置換の０１−８アル
キル基、Ｃｌ−６アルコキシーＣ＋−Ｓアルキル基又は
０３−８シクロアルキル−ＣＩ−Ｉ＋アルキル基でない
。）なるピペリジン化合物及びその薬学的に妥当な酸と
の塩である。
好ましい一般式（Ｉ）なる化合物は、Ｒ３が３．４−メ
チレンジオキシフェニル基であり、これはハロゲン原子
又はＣ８−６アルコキシ基又は０３〜．アルキレン基に
よって置換されたフェニル基によって場合により置換さ
れている及び（又は）Ｒ′が直鎖状又は分枝状Ｃ１−８
アルキル基であり、及び（又は）Ｘは水素原子、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基又はＣ１−、アルコキシ
基である化合物である。
アリール基は、芳香族環、好ましくはフェニル基を意味
する。
ヘテロアリール基はへテロ原子１又は数個を有するＣ−
原子数１２までの単環又は融合された二環状環を意味す
る。
この様な塩の例として無機又は有機酸付加塩、たとえば
ハイドロクロリド、ハイドロプロミド、スルフアート、
ホスファート、アセタート、ラフタート、マレアート、
シトラード、ラフタート、タルトラード、オキザラート
、あるいは同様な薬学的に妥当な無機又は有機酸付加塩
が挙げられる。
本発明は上記化合物を製造する方法にも関する。
この方法は ａ）一般式（ＩＩ） ■ （式中Ｒ３、Ｘ及びＹは上述の意味を有する。）なる化
合物と一般式　Ｒ’−Ｚ （式中Ｚは離脱基、たとえばハロゲン原子であり、Ｒ１
は上述の意味を有する。） なる化合物とを反応させる、あるいは ｂ）一般式（Ｉ） ％式％ （式中Ｒ１、Ｘ及びＺは上述の意味を有する。）なる化
合物と一般式　Ｒ”ＹＩ＋ （式中Ｙは０又はＳ、　Ｒ”は上述の意味を有する。）
とを反応させる、あるいは Ｃ）一般式（Ｉ） （式中Ｘ　、　Ｒ’、　Ｒ３及びＹは上述の意味を有す
る。）なる化合物と臭素とを反応させ、場合によりその
後薬学的に妥当な酸との塩を形成させることから成る。
本発明の化合物の薬学的性質は脳シナブトリームへのカ
ルシウム吸収を阻害するその能力を測定することで説明
することができる。
原且 ノイロン膜の脱分極は細胞外域からカルシウムの多量の
流入を可能にする膜中でいわゆる“電圧処理されたカル
シウムチャネル″（ＶＯＣ）の開放を生じる。粗製シナ
ブトソーム調製物（いわゆるＰ２分画）はノイロン膜に
かこまれた小胞を含有し、この様な調製物中で脱分極誘
導されたＶＯＣ開放を調べることができる。このモデル
に於て、４　％　Ｃａ流人をシナプトソーム中に高めら
れたカルシウム濃第５７９頁、１９７９年）。
検定法 雄性ウスターラットを話頭し、大脳皮質を取り出し、テ
フロン乳棒を有するガラス製均質器を用いて氷で冷却さ
れた０、３２Ｍショ糖に対するすべての後続段階を０−
４℃で実施する。均−物を１０００×ｇで２０分間再遠
心分離する。このペレット（Ｐ２）を０．３２Ｍショ糖
（源組織ｇあたり１０−）中にテフロン丸棒を用いて再
懸濁する。
この粗製シナプトソーム懸濁液の一部（０，０５０−）
をＮａＣＩ緩衝液０．６２５ｍ！（Ｉ３６ｍＭ　ＮａＣ
１，４ｍＭｌＫＣｌ　。
０．３５ｍＭ　ＣａＣ１ｚ、１．２ｍＭ　ＭｇＣｌ２．
２０ｍＭ　トリスＨＣＩ　。
１２ｍＭブドウ糖、ｐ）１７．４）及び種々の薬剤溶液
（４８％エタノール中）０．０２５−を含有するガラス
管に加える。この管を３０分間氷上で、次いで６分間３
７℃で水浴中で予備培養する。
吸収を非脱分極試料に関して１４５ｍＭ　ＮａＣｌ中で
及び脱分極試料に関して１４５ｍＭ　ＫＣＩ中で　Ｃａ
Ｃ１ｇ（特異的活性度−２９−３９Ｃ４／ｇ；　０．５
Ｃｉ／検定）０．４−を加えて直ちに開始する。培養を
１５秒間続ける。
吸収にＦ−Ｃガラスファイバーフィルターを介して急速
濾過して測定する。このフィルターを３回１４５ｍＭ　
ＫＣＩ　、７ｍＭ　ＥＧＴＡ及び２０ＩｎＭトリスＨＣ
Ｉを含有する冷たい溶液（ｐＨ７，４）５−で洗滌する
。フィルターディスク上での放射能量を液体シンチレー
ションスペクトルによって測定する。
拭脹員作 試験物質を４８％エタノール１０ｍｆ中に０．４４ｍｇ
／＋ｍの濃度で溶解する。希釈を４８％エタノール中で
行−１９＝ う。試験を４重にして行う。脱分極及び非脱分極試料に
対する制御は検定法中で行われ、したがって試験物質を
脱分極された試料中だけで試験する。
猪果 試験値をＩＣｓ。（”Ｃａの刺激された吸収の５０％を
阻害する試験物質濃度（μｇ／５ｄ）（脱分極試料中の
吸収は非脱分極試料中の基本吸収に対して補正する。）
）として示す。ＩＣ５゜値を投薬量反応曲線から評価す
る。
本発明の化合物数個を試験して得られた結果は、次表１
２から明らかである。
本発明の化合物は、通常の補助薬、キャリヤー又は希釈
剤と共に及び所望ならばその薬学的に妥当な酸付加塩の
形で、薬学的組成物及びその単位投薬形にすることがで
きる。この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填された
カプセル又は液体、たとえば溶液、懸濁液エマルジョン
、エリキシル、又はこれらを充填するカプセル、経口投
与用のすべての剤として、直腸投与用坐剤の形であるい
は腸管外（皮下を含めて）投与のための滅菌注射用溶液
の形で使用することができる。この様な薬学的組成物及
びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、付加的
な有効化合物又は成分と共に又は不在下に含有する。そ
してこの様な単位投薬形は通用される予定の一日薬用量
範囲内で有効成分のいくらかの適する有効なカルシウム
過負荷遮断量を含有する。したがって１錠あたり有効成
分１０ｍｇ、更に多くの１０〜１００ｍｇを含有する錠
剤が適する典型的な単位投薬形である。
本発明の化合物を、たとえばヒトを含めた哺乳類への経
口及び腸管外投与用の薬学的調製物の形成に、ガレヌス
薬学の慣用方法に従って使用することができる。
通常の賦形剤は腸管外又は腸内投与に適するこの様な薬
学的に妥当な有機又は無機キャリヤー物質である。この
物質は有効物質と有害な反応を行わない。
この様なキャリヤーの例は水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシル化されたヒマ
シ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及び
ジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、
ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン
である。
薬学的調製物を滅菌し、所望の場合には助剤、乳化剤浸
透圧を左右する塩、緩衝物質及び（又は）着色物質等々
と混合する。これらは有効化合物と有害な反応を行わな
い。
腸管外投与に関して、特に注射用溶液又は懸濁液、好ま
しくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油中に溶解され
た有効化合物を有する水性溶液が適当である。
アンプルが好都合な単位投薬形である。
タルク及び（又は）炭化水素キャリヤー又は結合剤等々
を有する錠剤、糖衣丸又はカプセル、好ましくは乳糖及
び（又は）コーンスターチ及び（又は）ジャガイモでん
ぷんであるキャリヤーが経口投与に特に適する。甘い賦
形剤を使用した場合シロップ、エリキシル等々を使用す
ることができる。
一般に本発明の化合物を薬学的に妥当なキャリヤー中に
単位薬用量あたり０．０５〜１００ｍｇ含有する単位投
薬形に調合する。
本発明による化合物の薬用量は患者、たとえばヒトに薬
剤として投与する場合、０．１〜３００ｍｇ／日、好ま
しくは１０−１００ｍｇ／日である。
通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は次
ぎのものを含有する： 有効化合物　　　　　　　　５．０ｍｇラクトスム（Ｌ
ａｃｔｏｓｕｍ）　　　６７．８ｍｇｍ欧州薬局方アビ
セル”　（ＡｖｉｃｅｌＴＭ）　　３１．４ｍｇアンバ
ーライト　ＩＲＰ　８８　　１．０ｍｇマグネシイステ
アラス（門ａｇｎｅｓｉｉ　５ｔｅａｒａｓ）０．２５
ｍｇ欧州薬局方 高カルシウム過負荷遮断作用のために、本発明の化合物
は哺乳類の脳細胞中のカルシウム蓄積に関係する症状の
治療に極めて有益である。その場合脳細胞中にカルシウ
ム過負荷を遮断する有効量で本発明を投与する。本発明
の化合物の重要なカルシウム過負荷遮断作用は無酸素症
、虚血、片頭痛及びてんかんに対する作用も含まれる。
したがって本発明の化合物をカルシウム過負荷遮断剤を
必要とする患者、たとえばヒトを含めた生きている動物
体に、所望の場合にはその薬学的に妥当な酸付加塩（た
とえばヒドロプロミド、ヒドロクロリド、又はスルフア
ートであり、いずれにせよこれは常法で製造され、たと
えば酸と共に溶液中でその遊離塩基を蒸発乾固する。）
の形で、通常同時に、同時に又は薬学的に妥当なキャリ
ヤー又は希釈剤と共に、殊に及び好ましくはその薬学的
組成物の形で、経口、直腸又は腸管外（皮下を含む）投
与によろうがよるまいが、有効なカルシウム過負荷遮断
量で、すなわちそのカルシウム過負荷遮断作用のゆえに
無酸素症、虚血、片頭痛又はてんかん、外傷製頭傷害及
び神経変性疾病の治療に有効な量で投与することができ
る。適する薬用量の範囲はＪ　−２００ｍｇ／日、特に
３０−７０ｍｇ／日である。
これは通常投与の正確な形式、投与される形、投与を指
示するための徴候、患者及び患者の体重、並びに主治医
又は獣医の好み及び経験に基づく。
本発明を次ぎの例によって詳細に説明する。
例１ （−Ｌ）ランス−１−（２−シアノエチル）−（４−フ
ルオロフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフ
ェノキシ−メチル）−ピペリジンハイドロクロライド（
−）−１−ランス−４−（４−フルオロフェニル）−３
−（３，４−メチレンジオキシフェノキシフェノキシメ
チル）−ピペリジンハイドロクロライド１ｇと９９．９
％エタノール２５（Ｉｍｐを３−ブロモプロピオニトリ
ル（Ｉｍり及び炭酸カリウム２ｇと混合する。この混合
物を７０時間還流する。冷却後、アセトン２５ｍ１及び
ジェヂルエーテル２５ｍβを加え、沈殿を濾去し、濾液
を減圧で蒸発する。ＩＮ　Ｎａ０ＩＩ／エーテルを残留
物に加え、エーテル層を乾燥しくＭｇ５０４）蒸発乾固
する。残留物をアセトン及び過剰の？ｌＩ　１１　Ｃｌ
中に溶解する。次の蒸発は硬質ガラスを生し、これを溶
離剤として９９．５％エタノールを用いてシリカゲルカ
ラムで精製する。目的化合物を単離し、その構造をＩＲ
及びＮＭＲデータによって確認する。融点１５６℃。
次の化合物を同一方法で（−）−トランス−４−（４−
フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシ
フェノキシメチル）ピペリジンハイドロクロライド及び
その関連するハロゲノ化合物（現行のハロゲン原子を付
与された）から製造する。オキザラートを浮遊塩基から
等モル量のアミン及びシュウ酸（無水）をアセトン中で
混合し、オキザラートの沈殿を数分後還流温度で又はフ
リンジ中に生じせしめることによって製造する： 等モル量の“ピペリジン”及びそのり四日化合物から（
−Ｌ　トランス−１−（３−（４，４−ジメチル−１−
ピペリジル）−プロピル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチ
ル）−ビペリジンジハイドロクロライドを製造する。
還流時間１９０時間、融点２６７℃。
クロロ化合物から５０時間還流し、少量のヨウ素結晶を
添加して（−）−トランス−１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−３１３，
４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン
ハイドロクロライドを製造する。
融点２９５℃。
等モル量の“ピペリジン”及びクロロ化合物から３時間
還流し、少量の１２結晶を添加して（−）−トランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−１−（３−（２−メチ
ル−１−ピペリジル）プロピル）−ピペリジンジハイド
ロクロライドを製造する。融点２５０℃。
ブロモ化合物から製造され、溶離剤としてＣＨｚＣｈ／
ＣＨｚＯＦｌ　９：１を用いてシリカゲルでカラムクロ
マトグラフィーによって精製された（−）−）ランス（
２−エトキシカルボニルエチル）−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シメチル）ピペリジンオキザラート。
還流時間２時間、融点５１℃。
等モル量の“ピペリジン”及びクロロ化合物から、少量
の結晶Ｉ２を加え、（−）−）ランス−４−（４−フル
オロフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェ
ノキシメチル）−１−（３−チオモルホリニルプロピル
）−ピペリジンジハイドロクロライドを製造する。
還流時間３時間、融点２６７℃。
ヨウ素化合物から（−）−）ランス−１−カルバモイル
メチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４
−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリ少ンハ
イドロクロライドを製造する。
還流時間２時間、融点１０４℃。
等モル量の“ピペリジン”及びクロロ化合物から少量の
ヨウ素結晶を加えて、　（−）−１−ランス−４−（４
−フルオロフェニル）’−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェノキシメチル）−１−（３−モルホリノプロピ
ル）−ピペリジンジハイドロクロライドを製造する。
還流時間３０時間、融点１０８℃。
ブロモ化合物から少量のヨウ素結晶を添加し、１時間還
流して（−）−）ランス−１−（４−シアノブチル）−
４−（４−フルオロフェニル）−３’−（３，４−メチ
レンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンオキザラ
ートを製造する。遊離塩基を溶離剤としてＣＨｚＣ１ｚ
／ＣＨｚＯＩ（９：１を用いてシリカゲルカラムで精製
する。融点８９℃。
ブロモ化合物から、１個のヨウ素結晶を添加し、１２０
時間還流して（−Ｌ）ランス−１’（Ｉ，３−ジオキソ
リル−２−メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−
３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−
ピペリジンオキザラートを製造する。融点５３℃。
ブロモ化合物から、７時間還流して製造し、溶離剤ＣＨ
ｚＣｈ／ＣＨｚＯＨ９：１を用いてシリカゲルカラムで
精製された（−Ｌ）ランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−テトラヒドロフルフラニル−３−（３，４−
メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンオキ
ザラート　（硬質ガラス）。ＮＭＲ及び耶データによっ
て同定。ＭＳ　（Ｍ／ｅ、ベースビーク％）：４ｉｓ、
ｓ；　３４３，３８；　３４２，１００；　２０４，２
５；　１３７，２８；１０９．３８；　８３，４２；　
５Ｂ、１００；　５７，５５゜クロロ化合物から、少量
のヨウ素結晶を加え、２４時間還流して製造し、溶離剤
としてｃｕｚｃ＋□７ｃｏ３ｏＨ９：１を用いてシリカ
ゲルカラムで精製された（”）−１−ランス−４−（４
−フルオロフェニル）−１−（６−ヒドロキシヘキシル
）−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル
）−ピペリジンオキザラート　（硬質ガラス）。ＩＲ，
ＮＭＲ及びＭＳ−データによって同定。ＭＳ　（ｍ／ｅ
、ベースピーク％）：４２９．３；　３４３，１５；　
３４２．５５；　２０４，１０；　１７１，１０；１３
７．１２；　１０９，１５；　５Ｂ、１００゜ブロモ化
合物から、７時間還流して製造し、硬質ガラスとして単
離された（−）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（３，４
−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンオ
キザラート。ＩＲ及びＮＭＲで同定。
例２ （＋　−”）−トランス−１−メチル−３−（６−ブロ
モ−２−ナフトキシメチル）−４−フェニル−ピペリジ
ンハイドロクロライド ６−ブロモ−２−ナフトール（２，４５ｇ）をＭＩＢＣ
（４Ｍ）中に溶解する。ＮａＯＨ（０，５２ｇ）を加え
、次いで混合物を１／２時間攪拌する。ＭｒＢＣ（５０
ｍｆｆ）中に溶解された（＋　−）−）ランス−１−メ
チル−４−フェニル−３−フェニル−スルホニルオキシ
メチル−ピペリジン（３，５ｇ）を“フエノラービ溶液
に加え、１１０°Ｃに６時間加熱する。反応混合物を蒸
発乾固し、残留物をＯＨ／エーテルで抽出する。エーテ
ル層を乾燥しくＮａ２ＳＯ２，）、濾過し、蒸発乾固す
る。粗生成物をシリカゲルで溶離剤として石油エーテル
／ＣＨ３０Ｈ１：１を用いて精製する。精製された生成
物をエーテル中で溶解し、過剰の濃１１ｃＩ溶液で沈殿
させる。
アセトン／エーテルからの再沈殿は化合物０．７ｇを生
じる。融点２２５℃。
同一の方法で次の化合物を（＋−）−１−ランス−１−
メチル−４−フェニル−３−フェニルスルホニルオキシ
メチル−ピペリジン及び適当に置換されたフェノール又
はナフトールを製造する。オキザラートを等モル量の“
ピペリジンベース”及び無水シュウ酸とをアセトン溶液
中で混合して製造する。
（十−）−トランス−１−メチル−３−（３−）リフル
オロメチルフェノキシメチル−４−フェニルピペリジン
オキザラート。ＴＬＣによって認められるスルホエステ
ルが反応するまで１３０℃で加熱。融点９２℃。
（＋−）−トランス−３−（４−クロロ−１−ナフトキ
シメチル）−１−メチル−４−フェニルピペリジンオキ
ザラート。１４時間１１０℃に加熱。融点８８℃。
（＋　−’）−）ランス−３−（４−アリル−２−メト
キシフェノキシメチル）−４−フェニルピペリジンオキ
ザラート。１１０“Ｃで反応時間４０時間。融点１３７
℃。
（＋−）−）ランス−１−メチル−３−（３−フェノキ
シフェノキシメチル）−４−フェニルピペリジンオキザ
ラート。融点１６６’Ｃ。
（＋−）−トランス−３−（２−シアノフェノキシメチ
ル）−１−メチル−４−フェニルピペリジンオキザラー
ト。
融点１０８−１１０°Ｃ０ 例３ （＋　−）−トランス−３−（３−１−リフルオロメチ
ルフェノキシメチル）−４−フェニルピペリジンハイド
ロクロリド この化合物全α−クロロエチルクロロホルマートによっ
てＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、４９　（Ｉ９８４）　２
０８１（Ｒ，＾。
オロフソン（Ｏｌｏｆｓｏｎ）　、Ｊ、Ｔ、マーク（Ｍ
ａｒｔｚ）、Ｊ、Ｐ、セネル（Ｓｅｎｅｌ）　、Ｍ−ピ
トウ（Ｐｉｔｅａｕ）及びＴ、マルフルート（Ｍａｌｆ
ｒｏｏｔ））に記載された方法を用いて製造する。Ｎａ
−乾燥されたトルエンを溶剤として１．２−ジクロロエ
タンの代りに最初の反応で使用する。融点１７１℃。
次の化合物を全く同一の方法で対応するＮ−メチル化合
物のＮ−説アルチル化によって製造する。
（＋　−）−）ランス−４−（４−メトキシフェニル）
−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）
−ピペリジン。ハイドロクロライドをＮａＯＨ／エーテ
ルで抽出し、上記化合物をアセトン／エーテルから沈殿
させる。融点１８４℃。
（十−）−トランス−３−（４−アリル−２−メトキシ
フェノキシメチル）−４−フェニルピペリジンオキザラ
ート。ハイドロクロライドをＯＨ−／エーテルで抽出し
、エーテル層を蒸発乾固し、残留物をアセトン中で溶解
し、等モル量の無水シュウ酸でアセトン溶液中に沈殿さ
せる。融点１０１℃。
（＋　−）−１−ランス−３−（３−フェノキシメチル
）−４−フェニルピペリジンオキザラート。ハイドロク
ロライドをＯＨ−／エーテルで抽出し、エーテル層を蒸
発乾固し、残留物をアセトン中で溶解し、等モル量の無
水シュウ酸によってアセトン溶液中に沈殿させる。融点
１３８−１４２°Ｃ０ 例４ 次の化合物を例１に記載されたアルキル化法を用いて製
造する。
（十−）−トランス−３−（３−）リフルオロメチルフ
ェノキシメチル ルブロマイドから１０時間還流して（＋−）−　１−ラ
ンス−３−（３４リフルオロメチルフエノキシメチル）
−１−ペンチル−４−フェニルピペリジンオキザラート
が得られる。融点１３０°Ｃ。
対応する非置換のピペリジン及び１−ブロモペンクンか
ら１２時間還流して（＋−）−トランス−４〜（４−メ
トキシフェニル）−３−（３．４−メチレンジオキシフ
ェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジンオキザラー
トが得られる。融点２１３°Ｃ０ 対応する非置換のピペリジンをペンチルブロマイドと共
に１６時間還流して、　（十−）−トランス−３−（４
−アリル−２−メトキシフェノキシメチル）−１−ペン
チル−４−フェニルピペリジンオキザラートが得られる
。融点１１６℃。
対応する非置換のピペリジンをペンチルブロマイドと１
時間還流して（＋−Ｌ）ランス−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−１−ペンチル−４−（
３−）リフルオロメチルフェニル）−ピペリジンハイド
ロクロライドが得られる。融点１６６．６℃。
対応する非置換のピペリジンとペンチルブロマイドから
２時間還流して（Ｉ−）−）ランス−１−ペンチル−３
−（３−フェノキシフェノキシメチル）−４−フェニル
ピペラジンオキザラートが得られる。
融点７７℃。
１−ブロモペンクン及び３−（４−アリル−２−メトキ
シフェノキシメチル）−４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペリジンから１０時間還流して、（＋−）
−３−（４−アリル−２−メトキシフェノキシメチル）
−１−ペンチル−４−（３−）リフルオロメチルフェニ
ル）ピペリジンオキザラートが得られる。
融点１３０．４°Ｃ０ オキザラートとして対応する非置換ピペリジン及びペン
チルブロマイドから得られ、溶離剤としてＣＨｚＣ１ｚ
／ＣＨａＯｆｌ　９／１を用いてシリカゲルカラムで精
製された（＋−）−３−（４−アリル−２−メトキシフ
ェノキシメチル−１−ペンチル−４−（４−）リフルオ
ロメチルフェニル）−ピペリジンオキザラート。
融点１４１．２℃。
（＋　−）−）ランス−３−（４−アリル−２−メトキ
シフェノキシメチル）−１−ブチル−４−フェニルピペ
リジンオキザラート。１−ブロモブタン及び非置換ピペ
リジンから５．５時間還流して製造。融点７４．９℃。
シクロプロピルメチルブロマイド及び非置換ピペリジン
から２時間還流して（＋　−）−）ランス−３−（４−
アリル−２−メトキシフェノキシメチル）−４−フェニ
ル−１−プロピルピペリジンオキザラートが得られる。
融点８１℃。
対応する非置換ピペリジン及び１−ブロモヘキサンから
１４４時間還流して、（＋−）４ランス−３−（４−ア
リル−２−メトキシフェノキシメチル）−１−ヘキシル
−４−フェニルピペリジンオキザラートが得られる。融
点１１４℃。
例５ （十−）−トランス−４−（４−メトキシフェニル）−
１−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シメチル）−ピペリジン、ハイドロクロライド （＋　−）−）ケンス−３−メトキシカルボニル−４−
（４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジンをプ
ラナ（Ｐｌａｔｉ）等によって記載された様にアレコリ
ンと４−ブロモアニソールから製造する（Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｗ。
η（Ｉ９５７）　２６１）。
この化合物９．６ｇをＬｉＡｌＨ４（２，８ｇ）で乾燥
エーテル（Ｉ５（ｌａｅ）中で還元し、６時間還流し、
通常の洗浄処理を使用した場合油として（＋　−”）−
）ランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシ
フェニル）−１−メチルピペリジン（６，５ｇ）を生じ
る。
粗生成物をトルエン（３００ｍ）中に溶解し、トリエチ
ルアミン（７，７ｄ）を加え、１７２時間攪拌後ベンゼ
ンスルホンくクロライド（４，３ｍｆｆ１）を加え、混
金物を還流温度で５時間攪拌する。
トルエン層を８２０で洗滌し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾
過し、蒸発乾固して、（＋　−）−１−ランス−４−（
４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニルス
ルホニルオキシメチルピペリジン７．９ｇを黄色油とし
て生じる。
ＭＩＢＧ（２００ｍｆ）中に溶解されたこの油４．１ｇ
をＭＩＢＣ（２０Ｍ）中にごま油（Ｉ，７ｇ）及びＮａ
０Ｈ（０，５ｇ）を含有する溶液に加える。混合物を還
流温度で１．５時間攪拌する。次いで混合物をＨ２Ｏで
抽出する。ＭＩＢＣ−層を単離し、蒸発乾固する。
生じる塊を水性ＮａＯＨ／エーテルから抽出し、エーテ
ル層を単離し、Ｍｄ５Ｏ，で乾燥し、蒸発乾固する。生
じる油をアセトン中に溶解し、過剰の濃１（Ｃ１−溶液
の添加によりそのハイドロクロライド塩として沈殿させ
る。
（＋　−）−トランス−４−（４−メトキシフェニル）
−１−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェノ
キシメチル）−ピペリジン、ハイドロクロライド１．７
ｇを生じる。
融点２１２．２℃。同定をＩＲ，ＮＭＲ及びＭＳ−デー
タによって確認する。
（→−一）−トランス−１−メチル−３−（３，４−メ
チレンジオキシフェノキシメチル）−４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペリジンを、アレコリン及ヒ
ｌ−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ヘンゼンから出
発する同一の反応順序で製造する。融点９３６°Ｃ０例
６ （−）−）ランス−３−（２−ブロモ−４，５−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−１−ブチル−４−（４
−フルオロフェニル）−ピペリジンハイドロクロライド
（−）−トランス−１−ブチル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ
メチル）−ピペリジンハイドロクロライド（Ｉｇ）をＣ
１１２ＣＩ□（５０ｍｌ）　　中に溶解する。ブロミン
（０，１２４ｍｅ）を還流温度で滴下する。２時間の攪
拌後、水性Ｎａ０１ｌを加え、Ｃ１１２Ｃ１２層を単離
し、）ｌａｚｓＯａを乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
残留物をアセトン中に溶解し、過剰の濃ＨＣｔを加え、
上記ブロモ化合物をエーテルの添加によって沈殿させる
。融点１１６℃。
全く同一の方法で次の化合物を対応する非ブロモ化化合
物から製造する。
（−）−）ランス−３−（２−ブロモ−４，５−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−１−ペンチル−４−フ
ェニルピペリジンハイドロクロライド、融点１５６°Ｃ
０（＝）−トランス−３−（２−ブロモ−４，５−メチ
レンジオキシフェノキシメチル）−４−（４−フルオロ
フェニル）＝１−ペンチルピペリジンハイドロクロライ
ド。
融点１０５°Ｃ０ （−Ｌ）ランス−３−（２−ブロモ−４，５−メチレン
ジオキシフェノキシメチル）−１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリ
ジン゛ジハイドロクロライド。融点２５０℃。（ｄ）。
（−）−）ランス−３−（２−ブロモ−４，５−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−（２−メトキシエチル）−ピペリジンハ
イドロクロライド。融点６５°Ｃ（硬質ガラス）。
（−Ｌ）ランス−３−（２−ブロモ−４，５−メチレン
ジオキシフェノキシメチル）−１−シクロプロピルメチ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンハイド
ロクロライト−０融点６０°Ｃ（硬質ガラス）。
（−）−）ランス−３−（２−ブロモ−４，５−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−１−（２，３−ジブロ
モプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリ
ジンハイドロクロライド。粗生成物を溶離剤としてＣＨ
２Ｃｌ２／ＣＩ（３０Ｈ９／１を用いてシリカゲルで精
製する。　　４、融点１０８℃。
（−）−）ランス−３−（２−ブロモ−４，５−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリ
ジン　ジハイドロクロライド。粗生成物を溶離剤として
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ９／１を用いてシリカゲルで
生成する。
融点２４１℃。
（＋−）−トランス−３−（２−ブロモ−４−（２，３
−ジブロモプロピル）−６−メドキシフエノキシメチル
）−４−フェニルピペリジンハイドロクロライド。
融点９８．９℃　（硬質ガラス）。
（＋）−トランス−３−（２−ブロモー４．５−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−ペンチルピペリジンハイドロクロライド
。
融点１１２．３−１１３．３℃。
＝４４− 例７ （＋−）−１−メチル−３−（３，４−メチレンジオキ
シフェノキシメチル）−４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−ピペリジン ３−メトキシカルボニル−１−メチル−４−（３−１−
リフルオロメチルフェニル）ピペリジンをシス／トラン
ス混合物としてアレコリン及び３−ブロモー　トリフル
オロメチルフェニルから（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
　　η（Ｉ９５７）　２６１）に記載した様に製造する
。生成物を減圧蒸留で精製する。沸点９（Ｉ−１１０°
Ｃ１０，７闘１１ｇ０この化合物１９．２ｇをＬｉＡＩ
Ｈｔ（４，８５ｇ）によって乾燥エーテル（３２５ｍｆ
ｆｉ）中でＮ２−雰囲気で４時間還流して還元する。通
常の洗浄処理し、次いでシリカゲルカラムで溶離剤とし
てＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２　（Ｉ／１）を用いて精製
した後、油１３．２ｇを単離する。これは’！（−ＮＭ
Ｒによって３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペリジンのシス／トラン
ス混合物として同定される。
混合物をトルエン（３００ｒｎｐ、）中で溶解し、トリ
エチルアミン（Ｉ３，５ｍｆ）を加え、混合物を１時間
攪拌する。次いでベンゼンスルホニルクロライド（７，
４Ｍりを加え、混合物を還流温度で７０時間攪拌する。
トルエン層をＨ，０で抽出する。分離された水性層をエ
ーテルで抽出し、−緒にされたエーテルとトルエン層を
Ｍｇ５Ｏうで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、油１０．
３ｇを生じる。
次いで１−メチル−３−フェニル−スルホニルオキシメ
チル−４−（３−）リフルオロメチル）ピペリジンとし
て’Ｈ−ＮＭＲによって同定された油５ｇを旧ＢＣ（５
０ｍ）中に溶解し、ＭＩＢＣ（Ｉ５０−）中にごま油（
Ｉ，９ｇ）及びＮａ０Ｈ（０，５ｇ）を含有する溶液に
加える。
混合物を２時間還流し、還流温度で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ
で抽出する。ＭＩＢＣ−層を蒸発乾固し、残留物をＮａ
Ｏ■／エーテルで抽出し、エーテル層はアセトンを分離
し、濃ＨＣＩ（２＋ｄ）を加え、沈殿を生じせしめる。
これを溶剤としてＣＨＣｈ／ＣＨｚ０１１９／１を用い
てシリカゲルカラムで精製し、（十−）−トランス−１
−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ
メチル）　−４−（３−）　’）フルオロメチルフェニ
ル）ピペリジン１．１ｇを生じる。融点９３．５℃。
（十−）−シス−１−メチル−３−（３，４−メチレン
ジオキシフェノキシメチル−４−（３−１−リフルオロ
メチルフェニル）ピペリジン０．１ｇをオキザラートと
して単離し、これはその）Ｉ’−ＮＭＲ及びマススペク
トルによって同定される。
（＋−）−３−（４−アリル−２−メトキシフェノキシ
メチル）−１−メチル−４−（３−）リフルオロメチル
フエニ）Ｌ；）ピペリジンオキザラートを、１−メチル
−３−フェニルスルホニルオキシメチル−４−（３−）
リフルオロメチル）−ピペリジン及びオイゲノールから
上述の様に１．５時間還流して製造する。融点４３．５
℃。
例８ （＋−）−）ランス−３−（３，４−メチレンジオキシ
フェノキシメチル）−１−ペンチル−４−（４−ペンチ
ルオキシフェノキシ）ピペリジンハイドロクロライドこ
の化合物ヲ４−＜４−ヒドロキシフェニル）−３−（３
，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン
ハイドロクロライド（０，３５ｇ）と１−ブロモペンタ
ン（Ｉ，８ｍｅ）　　とＫｚＣ０３（Ｉｇ）　　とを無
水エタノール（２５ｍ）中で２時間還流して製造する。
例１に記載した洗浄処理は目的化合物を生じる。
融点１４８．２℃。
例９ （＋−）−３−（４−アリル−２−メトキシフェノキシ
メチル）−１−メチル−４−（４−）リフルオロメチル
フェニル）ピペリジンオキザラート この化合物を例７に記載したのと全く同一の反応順序で
出発化合物としてアレコリンと４−プロモトリフルオロ
ベンゼンを用いて製造する。中間体を”Ｈ−ＮＭＲによ
って同定し、生成物の同定を確認する。゛ 例１０ （−）−）ランス−４−（４−フルオロフェニル）−３
−（２−ヨード−４，５−メチレンジオキシフェノキシ
メチル）−１−ペンチルピペリジンオキザラート（−）
−）ランス−４−（４−フルオロフェニル）”３−（３
，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−ペン
チルピペリジン（Ｉ，２ｇ）をｃｕｔｃｔｚ（５０−）
中に溶解する。
トリフルオロ酢酸銀（０，６６ｇ）を加え、１０分かけ
てＣＨ２Ｃｌ□中のヨウ素（０，７６ｇ）を加える。還
流温度で２４時間攪拌し、混合物を濾過し、ＯＲ−で抽
出し、ＣＨｚＣｌｇ−層を乾燥（ＮａＳＯ４）　シ、次
いで蒸発乾固する。残留物をシリカゲルで精製し、オキ
ザラートとしてアセトン溶液中に沈殿させる。
融点９３．６−９４．０℃。
例１１ （＋−）−）ランス−３−（４−プロペニル−２−メト
キシフェノキシメチル）−４−（４−フルオロフェニル
）−１−ペンチルピペリジンオキザラート 乾燥ＤＭＦ中に溶解された３−クロロメチル−４−（４
−フルオロフェニル）−１−ペンチルピペリジン（Ｉｇ
）ヲ無水エタノール５〇−中にオイゲノール（０，６ｇ
）及びナトリウム（０，０９ｇ）を含有する溶液に加え
る。混合物を１００℃５日間加熱する。４日後、ＮａＨ
を加える。
反応混合物をＯＨ−／エーテルで抽出し、エテラール層
を乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発乾固し、溶離剤としてＣ
Ｂ２Ｃ１ｚ／ＣＨ３０１１を用いてシリカゲルカラムで
精製する。オキザラートとしてアセトン溶液から沈殿さ
せる。これを’＋＋及び１３ＣＮＭＲによって同定する
。融点１２８．（Ｉ−１２８，４℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾３は３，４−メチレンジオキシフェニル基、
    アリール残基又はヘテロアリール基であり、これは場合
    により１又は数個のハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿６アル
    コキシ基、場合により置換されたアリールオキシ基又は
    アリール−Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基、シアノ基、モ
    ノ又はポリハロゲン化されたＣ＿１＿−＿６アルキル基
    、Ｃ＿１＿−＿６アルケニル基、Ｃ＿１＿−Ｃ＿６アル
    キル基、Ｃ＿３＿−＿５アルキレン基又はトリフルオロ
    メチル基によって置換されている、 Ｒ＾１は１又は数個のシアノ基、エステル基、ジアルキ
    ルアミノ基、ヒドロキシ基、アミド基、ハロゲン基、置
    換又は非置換ピペリジン基、モルホリノ基、チオモルホ
    リノ基、ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、
    Ｃ＿１＿−＿８アルコキシ基又はＣ＿３＿−＿８シクロ
    アルキル基によって置換された又は非置換の直鎖状又は
    分枝状Ｃ＿１＿−＿８アルキル基であり、Ｘは水素原子
    、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基
    、シアノ基又はＣ＿１＿−＿８アルコキシ基であり、 ＹはＯ又はＳである、 但しＲ＾３が１又は数個のＣ＿１＿−＿６アルキル基、
    Ｃ＿３＿−＿５アルコキシ基、Ｃ＿３＿−＿８アルキレ
    ン基、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル基又はアラルコシ
    基によって場合により置換された３，４−メチレンジオ
    キシフェニル基、アリール基又はヘテロアリール基であ
    り、同時にＸが水素原子 又はハロゲン原子である場合、Ｒ＾１は非置換のＣ＿１
    ＿−＿８アルキル基、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ−Ｃ＿
    １＿−＿８アルキル基又はＣ＿３＿−＿８シクロアルキ
    ル−Ｃ＿１＿−＿８アルキル基でない。） なるピペリジン化合物及びその薬学的に妥当な酸との塩
    。 ２）Ｒ＾３は場合によりハロゲン原子又はＣ＿１＿−＿
    ６アルコキシ基によって３，４−メチレンジオキシフェ
    ニル基又はＣ＿３＿−＿５アルキレン基によって置換さ
    れたフェニル基である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＾１は直鎖状又は分枝状Ｃ＿１＿−＿８アルキル
    基である請求項１記載の化合物。４）Ｘは水素原子、ハ
    ロゲン原子、トリフルオロメチル基又はＣ＿１＿−＿６
    アルコキシ基である請求項１記載の化合物。 ５）Ｒ＾３は場合によりハロゲン原子又はＣ＿１＿−＿
    ６アルコキシ基によって置換された３，４−メチレンジ
    オキシフェニル基又はＣ＿３＿−＿５アルキレン基によ
    って置換されたフェニル基、Ｒ＾１は直鎖状又は分枝状
    Ｃ＿１＿−＿８アルキル基、Ｘは水素原子、ハロゲン原
    子、トリフルオロメチル基又はＣ＿１＿−＿６アルコキ
    シ基である請求項１記載の化合物。 ６）（−）−トランス−３−（２−ブロモ−４，５−メ
    チレンジオキシフェノキシメチル）−１−ブチル−４−
    （４−フルオロフェニル）−ピペリジンハイドロクロラ
    イドである請求項１記載の化合物。 ７）（−）−トランス−４−（４−メトキシフェニル）
    −３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）
    −１−ペンチルピペリジンオキザラートである請求項１
    記載の化合物。 ８）（＋）−トランス−４−（４−メトキシフェニル）
    −３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）
    −１−ペンチル−ピペリジンオキザラートである請求項
    １記載の化合物。 ９）（−）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）
    −３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）
    −１−（３−チアモルホリニルプロピル）−ピペリジン
    ジハイドロクロライドである請求項１記載の化合物。 １０）（＋−）−トランス−３−（３，４−メチレンジ
    オキシフェノキシメチル）−１−ペンチル−４−（３−
    トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジンハイド
    ロクロライドである請求項１記載の化合物。 １１）（＋）−トランス−３−（２−ブロモ−４，５−
    メチレンジオキシフェノキシメチル）−４−（４−フル
    オロフェニル）−１−ペンチルピペリジンハイドロクロ
    ライドである請求項１記載の化合物。 １２）（＋−）−トランス−３−（３，４−メチレンジ
    オキシフェノキシメチル）−１−ペンチル−４−（４−
    ペンチルオキシフェニル）−ピペリジンハイドロクロラ
    イドである請求項１記載の化合物。 １３）（＋−）−トランス−３−（４−アリル−２−メ
    トキシフェノキシメチル）−１−ブチル−４−フェニル
    ピペリジンオキザラートである請求項１記載の化合物。 １４）ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾３、Ｘ及びＹは上述の意味を有する。）なる
    化合物と一般式Ｒ＾１−Ｚ （式中Ｚは離脱基、たとえばハロゲン原子であり、Ｒ＾
    １は上述の意味を有する。） なる化合物とを反応させる、あるいは ｂ）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾１、Ｘ及びＺは上述の意味を有する。）なる
    化合物と一般式Ｒ＾３−ＹＨ （式中ＹはＯ又はＳは上述の意味を有する。）とを反応
    させる、あるいは ｃ）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＹは上述の意味を有する
    。） なる化合物と臭素とを反応させ、場合によりその後、薬
    学的に妥当な酸との塩を形成させることから成る請求項
    １記載の化合物の製造方法。 １５）請求項１記載の化合物と薬学的に妥当な担体又は
    希釈剤とから成る薬学的組成物。１６）有効物質１−１
    ００ｍｇを含有する経口投薬単位の形態である請求項１
    ５記載の組成物。 １７）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾３は３，４−メチレンジオキシフェニル基、
    アリール残基又はヘテロアリール基であり、これは場合
    により１又は数個のハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿６アル
    コキシ基、場合により置換されたアリールオキシ基又は
    アリール−Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基、シアノ基、モ
    ノ又はポリハロゲン化されたＣ＿１＿−＿６アルキル基
    、Ｃ＿１＿−＿６アルケニル基、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
    ル基、Ｃ＿３＿−＿５アルキレン基又はトリフルオロメ
    チル基によって置換されている、 Ｒ＾１は１又は数個のシアノ基、エステル基、ジアルキ
    ルアミノ基、ヒドロキシ基、アミド基、ハロゲノ基、置
    換又は非置換ピペリジン基、モルホリノ基、チオモルホ
    リノ基、ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、
    Ｃ＿１＿−＿８アルコキシ基又はＣ＿３＿−＿８シクロ
    アルキル基によって置換された又は非置換の直鎖状又は
    分枝状Ｃ＿１＿−＿８アルキル基であり、Ｘは水素原子
    、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基
    、シアノ基又は Ｃ＿１＿−＿８アルコキシ基であり、 ＹはＯ又はＳである、 但しＲ＾３が１又は数個のＣ＿１＿−＿６アルキル基、
    Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基、Ｃ＿３＿−＿５アルキレ
    ン基、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル基又はアラルコシ
    基によって場合により置換された３，４−メチレンジオ
    キシフェニル基、アリール基又はヘテロアリール基であ
    り、同時にＸが水素原子又はハロゲン原子である場合、
    Ｒ＾１は非置換のＣ＿１＿−＿８アルキル基、Ｃ＿１＿
    −＿６アルコキシ−Ｃ＿１＿−＿８アルキル基又はＣ＿
    ３＿−＿８シクロアルキル−Ｃ＿１＿−＿８アルキル基
    でない。） なるピペリジン化合物及びその薬学的に妥当な酸との塩
    のカルシウム過負荷を妨害する量をこれを必要とする患
    者に投与する工程から成る、上記患者に於てヒトを含め
    た哺乳類の脳細胞中でカルシウム過負荷に関する症状を
    治療する方法。 １８）治療は虚血又は頭傷害の処置に関する請求項１７
    記載の方法。 １９）請求項１記載の化合物を哺乳類の脳細胞中でカル
    シウム過負荷の処置に使用する方法。 ２０）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾３は３，４−メチレンジオキシフェニル基、
    アリール残基又はヘテロアリール基であり、これは場合
    により１又は数個のハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿６アル
    コキシ基、場合により置換されたアリールオキシ基又は
    アリール−Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基、シアノ基、モ
    ノ又はポリハロゲン化されたＣ＿１＿−＿６アルキル基
    、Ｃ＿１＿−＿６アルケニル基、Ｃ＿１＿−＿６アルキ
    ル基、Ｃ＿３＿−＿５アルキレン基又はトリフルオロメ
    チル基によって置換されている、 Ｒ＾１は１又は数個のシアノ基、エステル基、ジアルキ
    ルアミノ基、ヒドロキシ基、アミド基、ハロゲノ基、置
    換又は非置換ピペリジン基、モルホリノ基、チオモルホ
    リノ基、ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、
    Ｃ＿１＿−＿８アルコキシ基又はＣ＿３＿−＿８シクロ
    アルキル基によって置換された又は非置換の直鎖状又は
    分枝状Ｃ＿１＿−＿８アルキル基であり、Ｘは水素原子
    、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基
    、シアノ基又はＣ＿１＿−＿８アルコキシ基であり、 ＹはＯ又はＳである、 但しＲ＾３が１又は数個のＣ＿１＿−＿６アルキル基、
    Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基、Ｃ＿３＿−＿５アルキレ
    ン基、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル基又はアラルコシ
    基によって場合により置換された３，４−メチレンジオ
    キシフェニル基、アリール基又はヘテ ロアリール基であり、同時にＸが水素原子 又はハロゲン原子である場合、Ｒ＾１は非置換のＣ＿１
    ＿−＿８アルキル基、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ−Ｃ＿
    １＿−＿８アルキル基又はＣ＿３＿−＿８シクロアルキ
    ル−Ｃ＿１＿−＿８アルキル基でない。） なるピペリジン化合物又はその薬学的に妥当な酸との塩
    を虚血又は頭傷害の治療に有用な薬剤の製造に使用する
    方法。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026924A1 (fr) * 1995-02-28 1996-09-06 Suntory Limited Derives d'arylpiperidine et d'arylpiperazine et medicaments contenant lesdits derives
WO1998003172A1 (fr) * 1996-07-22 1998-01-29 Suntory Limited Derives arylpiperidinol et arylpiperidine et medicaments les contenant
US6455549B1 (en) 1996-07-22 2002-09-24 Suntory Limited Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same
JP2021138744A (ja) * 2015-09-02 2021-09-16 トレベナ・インコーポレイテッドTrevena, Inc. ６員アザヘテロ環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、同化合物を使用する方法、および同化合物を作る方法
US11702408B2 (en) 2017-02-17 2023-07-18 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
US11912713B2 (en) 2017-02-17 2024-02-27 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK640289D0 (da) * 1989-12-18 1989-12-18 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
IL98757A (en) * 1990-07-18 1997-01-10 Novo Nordisk As Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9226111D0 (en) * 1992-12-15 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Madicaments
US5859001A (en) * 1996-01-11 1999-01-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US6197833B1 (en) 1995-07-24 2001-03-06 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US6319914B1 (en) 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
ES2102295B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
EP0841906A1 (en) * 1995-07-24 1998-05-20 University Of Florida Research Foundation, Inc. Use of non-estrogen polycyclic phenol compounds for the manufacture of a medicament for conferring neuroprotection to cells
ES2117557B1 (es) * 1996-02-29 1999-07-01 Ferrer Int Nuevo procedimiento de obtencion de (-)-trans -n-p-fluorobenzoilmetil-4-(p-fluorofenil)-3- ((3,4-(metilendioxi)fenoxi ) metil)-piperidina.
ES2329739T3 (es) 1997-04-07 2009-11-30 Georgetown University Analogos de ***a.
US6376672B1 (en) 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
WO2001032178A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-substituted piperidines
WO2004043921A1 (en) * 2002-11-11 2004-05-27 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of 4-aryl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidines.
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
DE3688827T2 (de) * 1985-10-25 1994-03-31 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026924A1 (fr) * 1995-02-28 1996-09-06 Suntory Limited Derives d'arylpiperidine et d'arylpiperazine et medicaments contenant lesdits derives
US5723475A (en) * 1995-02-28 1998-03-03 Suntory Limited Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and medicament containing the same
WO1998003172A1 (fr) * 1996-07-22 1998-01-29 Suntory Limited Derives arylpiperidinol et arylpiperidine et medicaments les contenant
US6455549B1 (en) 1996-07-22 2002-09-24 Suntory Limited Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same
US6706734B2 (en) 1996-07-22 2004-03-16 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
US7498344B2 (en) 1996-07-22 2009-03-03 Asubio Pharma Co., Ltd. Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
JP2021138744A (ja) * 2015-09-02 2021-09-16 トレベナ・インコーポレイテッドTrevena, Inc. ６員アザヘテロ環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、同化合物を使用する方法、および同化合物を作る方法
US11702408B2 (en) 2017-02-17 2023-07-18 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
US11912713B2 (en) 2017-02-17 2024-02-27 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same

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