JPS609697B2 - 製剤 - Google Patents
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- JPS609697B2 JPS609697B2 JP52140093A JP14009377A JPS609697B2 JP S609697 B2 JPS609697 B2 JP S609697B2 JP 52140093 A JP52140093 A JP 52140093A JP 14009377 A JP14009377 A JP 14009377A JP S609697 B2 JPS609697 B2 JP S609697B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、イオン交換樹脂に薬理学的に活性な薬剤を吸
着させて薬剤一樹脂複合体を形成させ、その少なくとも
一部分を溶媒和剤で処理し、そしてさらに拡散抑止被膜
を形成してなる長時間連続放出性の製剤に関する。 胃腸管内の薬剤の放出を延長するために（被覆されてい
ない）イオン交換樹脂一楽剤複合体を使用することに関
する特許は、米国特許第２９９０３３２号である。 しかしながら、このような被覆されてし、ない複合体は
、本発明の製剤に比べて薬剤の放出の延長が比較的短か
く、放出プロフィルを選択的に変える手段を提供しない
。種々の被覆された樹脂および樹脂−薬剤複合体が報告
されている（たとえば、米国特許３１３８５２５；３４
９９９６０；および３５９４４７０；ベルギー国特許７
２９８２７；ドイツ国特許２２４６０３７；およびＢｒ
ｏｄｋｉｎｓ ｅ側、Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａＩＳｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．６０、１
５２３一１５２７ページ、１９７１）が、これらはいず
も本発明の製剤を使用しないか、あるいは本発明によっ
て得ることができる長時間の連続的放出を提供しないと
信じられる。 本発明は、薬理学的に活性な薬剤をイオン交換樹脂粒子
上に吸着させて薬剤一樹脂複合体を形成させてなり、こ
の複合体粒子の少なくとも実質的な部分が溶媒和剤で処
理され、そして透水性の拡散抑止被膜が形成されており
、これによって薬剤の長時間の連続的放出を胃腸管内で
直面する条件のもとで得ることができるような薬剤に関
する。溶媒和剤で処理したイオン交換樹脂−薬剤複合体
粒子に拡散抑止被膜を施こすことによって、胃腸管内で
直面するような条件のもとで、薬理学的に活性な薬剤の
選択的な長時間連続放出が達成できることがわかった。
一般に、すべての酸性および塩基性の薬剤、ことに約８
時間程度までの短かし、生物学的半減期を持つものは、
本発明の製剤に含めることができる候補である。 この例は、次のとおりである。フェニルプロパノールア
ミン（ＰＰＡ）、デキストロメトルフアン、エフエドリ
ン、プソイドエフエドリン、パラアミノサリシル酸、ア
セチルサリシル酸、フェントェルミン（フェニル−第三
プチル−アミン）、およびアセトアミノフエン。ＰＰＡ
、すなわち人体内で３．９時間の生物学的半減期を持ち
、ｐＫａが９．４である交感神経興奮性のアミン薬剤を
、実施例において使用する典型的薬剤として選んだ。樹
脂粒子上への薬剤の配合量は「約１〜９の重量％である
ことができるが「 １５〜５０％は通常の実際的範囲で
ある。同様に「広い範囲の陽イオン（塩基性薬剤に対し
て）または陰イオン（酸性薬剤に対して）の交換樹脂を
使用して、粒度が通常約７５〜１０００ぶれである薬剤
一樹脂複合体を形成できる。実施例においては、次の樹
脂を使用する。典型的な大きい粒子の樹脂として、２０
〜３０メッシュ（５９０〜８４０ムの）の球状粒子から
なる陽イオン交宅剣樹脂であるアンバーライト（Ａｍ戊
ｒｌｉに）ｍ一１２０「 および典型的な小さな粒子の
樹脂として〜アンバ−ライトＩＲ−１２０の１００〜２
００メッシュの破砕樹脂粒子であるアンバーライトＸＥ
−６９。ＩＲ−１２０およびＸＥ−６９の親の樹脂はｔ
製造者により、ｐＨＯ〜１４の範囲の水中で膨潤するゲ
ル型ジビニルベンゼンスルホン酸腸イオン交モ製樹脂と
して記載されている。他の適当なイオン交；熱願脂の候
補は、次のとおりである。異なる重合体のマトリックス
（たとえば、メタクリル、アクリル、フェノールホルム
アルデヒド）を持つ合成イオン交換樹脂、セルロースま
たはデキストラン重合体のマトリックスをもつイオン交
換剤、および無機イオン交換マトリックス。樹脂は固有
の薬理学的性質または毒性を特３つてはならない。薬剤
がイオン交モ奥脇脂粒子上へ吸着されて薬剤一樹脂複合
体を形成することは、米国特許第２９９０３３２号に示
されているようによく知られている方法であって「以下
の実施例において示す。 こ４の方法では「一般に、薬剤を樹脂の水性懸濁液と混
合し、次いで複合体を乾燥する。樹脂上への薬剤の吸着
は、反応媒体のｐＨの変化によって検出される。以下の
実施例によって示すように、このような樹脂−薬剤複合
体は胃腸管内で薬剤を急速に放出し「たとえば３５％の
薬剤添加のアンバーライト瓜一１２０フヱニルプロパノ
ールアミン複合体は０．１Ｎの塩酸溶解媒体中で６び分
間で６１％の薬剤を放出した（実施例１）。 拡散抑止被膜の使用によりこの薬剤の放出を遅延させる
初期の試みは、以下の実施例１および２に示すように、
被膜が急速にはがれ、被覆された粒子が膨潤し、水また
は生物学的流体と接触したときに破れる傾向があったの
で「比較的効果がなかった。ここで〜イオン交去勢樹脂
−薬剤複合体粒子の生物学的流体中の膨潤または破れる
傾向は、ポリエチレングリコールのような溶媒和剤の使
用によって克服できることがわかった。溶媒和剤は樹脂
−薬剤の複合体化のときに一成分として加えることがで
き、あるいは粒子を複合体化後に溶媒和剤で処理できる
。この処理は粒子の形状寸法を保持する助けをするばか
りでなく、また拡散抑止被膜をこのような粒子に有効に
形成させるようにすることができることがわかった。実
施例における使用に選んだ典型的な溶媒和剤は、常態で
固体の親水性剤であるポリエチレングリコール４０００
である。他の有効な溶媒和（含浸）剤の候補は、たとえ
ばプロピレングリコール「マンニトール、ラクトースお
よびメチルセルロースである。１０の重量部の樹脂に対
して約３０重量部までの（通常１０〜２５部）の溶媒和
剤は、有効であることがわかった。 実施例３に示すように、薬剤複合体粒子をこのように予
備処理すると、拡散抑止被膜を効果的に施こすことがで
き、その結果薬剤一樹脂複合体からの薬剤の放出を効果
的に遅延させることができる。透水性の拡散抑止被膜材
料は、拡散抑止性を持つが、固有の薬理学的性質または
毒性を持たない、普通の合成または天然のフィルム形成
材料のいずれであることもできる。 水不溶性のフィルム形成剤であるエチルセルロースを、
実施例において典型的な拡散抑止被膜材料として使用し
た。可塑剤のダーケクス５００（Ｄｕｒｋｅｘ５００）
植物油を使用して、エチルセルロースのフィルム形成特
性を改良した。被膜の使用量は、望む薬剤の放出遅延度
に依存する。普通の被覆用溶剤（たとえば、エタノール
または塩化メチレン／アセトン混合物）と被覆法を用し
・て、粒子を被覆できる。 実施例において、ウルスタ（Ｗｕはｔｅｒ）式被覆装置
を用い、空気懸濁スプレー被覆法を用いることによって
、被覆を実施した。流動床スプレー被覆技術は、たとえ
ば米国特許第３０８９８２４号、同第３１１７０２７号
および同第３２５３９４４号に教示されている。被膜は
通常薬剤−樹脂複合体に施こすが「別法として薬剤との
複合体化前に樹脂へ施こすことができる。以下の実施例
４〜１６における溶解データから示されるように、薬剤
一樹脂複合体粒子からの薬剤の長時間の連続的放出は溶
媒和剤と拡散抑止被膜の使用によって得ることができ、
そしてこのような被覆された複合体の溶解プロフィルは
胃腸管内で直面する種々の条件によって比較的影響を受
けない。また、被膜の量およびノまたは被覆したノまた
は被覆しない複合体温合物の使用を変化させて、溶解プ
ロフィルを望むように選択的に変更できることが証明さ
れる。実施例１７および１８に報告された生物学的有効
性の研究により、溶解プロフィルが生じたことが確認さ
れ、そして本発明の製剤をシロップおよびカプセルの形
態で実際に投与することを明らかにする。経口投与のほ
かに、本発明の製剤は薬剤の種類およびその目的用途に
応じて広い範囲、たとえば約０．１〜約１０００の９の
範囲で変化する投与量で局所的に、直腸に、腔にまたは
鼻に投与するのに適する。この組成物は錠剤、粉剤、カ
プセル剤「液状懸濁液または他の普通の投与形態の形を
とることができる。実施例 次の熔解試験装置および方法を実施例において使用して
、胃腸管内で直面する条件をまねた。 ５００肌の選んだ溶解媒体（０．１ＮのＨＣＩ−鮒１．
２：または０．１ＮのＨＣＩ＋塩素イオンの影響を示す
ためのＮａＣＩ；または０．１モルのリン酸塩緩衝液一
冊７．５）を１そのシリンダ状ジャケット付きビ−カー
に入れた。 水浴からジャケットを経て温水を循環させることによっ
て、溶解媒体を３７ｏ 士０．５℃に維持した。３枚羽
根のポリエチレン製かきまぜ機を溶解ビーカー内に偏心
的に位置させ、６仇ｐｍで回転させた。 正規のプラスチック管内へ延びる重合体発泡体のシリン
ダー状スパージャーをかきまぜ機の反対側に直径方向に
位置させた。溶解媒体を炉遇してこの管に入れ、これか
らフィンガーポンプによってポリエチレン管を経て５伽
のセルに送り込み、このセルを経てビーカーにもどした
。熔解媒体中でかさまぜられた薬剤一樹脂複合体試料（
７０双夕の薬剤に等しい）から薬剤が放出されるとき、
二重ビーム式紫外線分光光度計（ベックマンＤｋ−松型
）を使用して選んだ紫外線の波長（フェニルプロパノー
ルアミンに対して２５７ｎの）における吸収の変化を動
くチャート上の時間の関数として監視した。次いで、放
出された薬剤を樹脂複合体粒子中に存在する全薬物の百
分率として表わした。粒子の微視的検査は、バウシュー
ロム （鞠ｕｓｃｈ−Ｌｏｍ血）の低倍率双眼顕微鏡（対物レ
ンズ３倍および対眼レンズ１ぴ音）を用いて実施した。 拡散抑止被膜は、ウルスター（Ｗｍｓｔｅｒ）式被覆装
置（たとえば、ＡｅｒｏｍａｔｉｃＵ．Ｓ．、Ｉｎｃ．
ＧＩａｔｔＡｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ｉｎｃ．お
よびＤａｉひ ＥｑｕｉｐｍｅｎｔＣｏｒｐ．製の装置
）を用いて空気懸濁被覆技術によって実施した。実施例
１および２は、フェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ）
に基づく薬剤一樹脂複合体から拡散抑止被膜（たとえば
、エチルセルロース）および／または予備処理剤（たと
えば、ポリエチレングリコール）の使用を省略したとき
の影響を明らかにする。 実施例 １ ａ アンバーライトＩＲ−１２０フエニルプロパノール
アミン複合体の調製（３５％の理論的配合率）：アンバ
ーライトｍ−１２０樹脂−水素サイクル（１０％湿分）
３６１１タフェニルプロパ
ノールアミン塩基 １７５０タ操作：樹脂を約１０
その脱イオン水に入れた。 ゆっくりかきまぜながらフェニルプロパノールアミン塩
基を加えた。混合を５時間続けた。このスラリーの初期
の解は２．５であった。フェニルプロパノールアミンの
添加中の懸濁液の餌は８．０であった。懸濁液の最終ｐ
Ｈは１．７であった。この樹脂複合体をブフナーロウト
上に集め、空気炉内で４５ｑｏにおいてトレー乾燥した
。この未被覆の樹脂−薬剤複合体について、次の溶解デ
ータが得られた。時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出
されたフェニルプロパノールアミン（％０１５
３２ ３０ ４８ ６０ ６１ 顕微鏡で検査すると、樹脂粒子が多少破砕していること
が示された。 ｂ 前記
着させて薬剤一樹脂複合体を形成させ、その少なくとも
一部分を溶媒和剤で処理し、そしてさらに拡散抑止被膜
を形成してなる長時間連続放出性の製剤に関する。 胃腸管内の薬剤の放出を延長するために（被覆されてい
ない）イオン交換樹脂一楽剤複合体を使用することに関
する特許は、米国特許第２９９０３３２号である。 しかしながら、このような被覆されてし、ない複合体は
、本発明の製剤に比べて薬剤の放出の延長が比較的短か
く、放出プロフィルを選択的に変える手段を提供しない
。種々の被覆された樹脂および樹脂−薬剤複合体が報告
されている（たとえば、米国特許３１３８５２５；３４
９９９６０；および３５９４４７０；ベルギー国特許７
２９８２７；ドイツ国特許２２４６０３７；およびＢｒ
ｏｄｋｉｎｓ ｅ側、Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａＩＳｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．６０、１
５２３一１５２７ページ、１９７１）が、これらはいず
も本発明の製剤を使用しないか、あるいは本発明によっ
て得ることができる長時間の連続的放出を提供しないと
信じられる。 本発明は、薬理学的に活性な薬剤をイオン交換樹脂粒子
上に吸着させて薬剤一樹脂複合体を形成させてなり、こ
の複合体粒子の少なくとも実質的な部分が溶媒和剤で処
理され、そして透水性の拡散抑止被膜が形成されており
、これによって薬剤の長時間の連続的放出を胃腸管内で
直面する条件のもとで得ることができるような薬剤に関
する。溶媒和剤で処理したイオン交換樹脂−薬剤複合体
粒子に拡散抑止被膜を施こすことによって、胃腸管内で
直面するような条件のもとで、薬理学的に活性な薬剤の
選択的な長時間連続放出が達成できることがわかった。
一般に、すべての酸性および塩基性の薬剤、ことに約８
時間程度までの短かし、生物学的半減期を持つものは、
本発明の製剤に含めることができる候補である。 この例は、次のとおりである。フェニルプロパノールア
ミン（ＰＰＡ）、デキストロメトルフアン、エフエドリ
ン、プソイドエフエドリン、パラアミノサリシル酸、ア
セチルサリシル酸、フェントェルミン（フェニル−第三
プチル−アミン）、およびアセトアミノフエン。ＰＰＡ
、すなわち人体内で３．９時間の生物学的半減期を持ち
、ｐＫａが９．４である交感神経興奮性のアミン薬剤を
、実施例において使用する典型的薬剤として選んだ。樹
脂粒子上への薬剤の配合量は「約１〜９の重量％である
ことができるが「 １５〜５０％は通常の実際的範囲で
ある。同様に「広い範囲の陽イオン（塩基性薬剤に対し
て）または陰イオン（酸性薬剤に対して）の交換樹脂を
使用して、粒度が通常約７５〜１０００ぶれである薬剤
一樹脂複合体を形成できる。実施例においては、次の樹
脂を使用する。典型的な大きい粒子の樹脂として、２０
〜３０メッシュ（５９０〜８４０ムの）の球状粒子から
なる陽イオン交宅剣樹脂であるアンバーライト（Ａｍ戊
ｒｌｉに）ｍ一１２０「 および典型的な小さな粒子の
樹脂として〜アンバ−ライトＩＲ−１２０の１００〜２
００メッシュの破砕樹脂粒子であるアンバーライトＸＥ
−６９。ＩＲ−１２０およびＸＥ−６９の親の樹脂はｔ
製造者により、ｐＨＯ〜１４の範囲の水中で膨潤するゲ
ル型ジビニルベンゼンスルホン酸腸イオン交モ製樹脂と
して記載されている。他の適当なイオン交；熱願脂の候
補は、次のとおりである。異なる重合体のマトリックス
（たとえば、メタクリル、アクリル、フェノールホルム
アルデヒド）を持つ合成イオン交換樹脂、セルロースま
たはデキストラン重合体のマトリックスをもつイオン交
換剤、および無機イオン交換マトリックス。樹脂は固有
の薬理学的性質または毒性を特３つてはならない。薬剤
がイオン交モ奥脇脂粒子上へ吸着されて薬剤一樹脂複合
体を形成することは、米国特許第２９９０３３２号に示
されているようによく知られている方法であって「以下
の実施例において示す。 こ４の方法では「一般に、薬剤を樹脂の水性懸濁液と混
合し、次いで複合体を乾燥する。樹脂上への薬剤の吸着
は、反応媒体のｐＨの変化によって検出される。以下の
実施例によって示すように、このような樹脂−薬剤複合
体は胃腸管内で薬剤を急速に放出し「たとえば３５％の
薬剤添加のアンバーライト瓜一１２０フヱニルプロパノ
ールアミン複合体は０．１Ｎの塩酸溶解媒体中で６び分
間で６１％の薬剤を放出した（実施例１）。 拡散抑止被膜の使用によりこの薬剤の放出を遅延させる
初期の試みは、以下の実施例１および２に示すように、
被膜が急速にはがれ、被覆された粒子が膨潤し、水また
は生物学的流体と接触したときに破れる傾向があったの
で「比較的効果がなかった。ここで〜イオン交去勢樹脂
−薬剤複合体粒子の生物学的流体中の膨潤または破れる
傾向は、ポリエチレングリコールのような溶媒和剤の使
用によって克服できることがわかった。溶媒和剤は樹脂
−薬剤の複合体化のときに一成分として加えることがで
き、あるいは粒子を複合体化後に溶媒和剤で処理できる
。この処理は粒子の形状寸法を保持する助けをするばか
りでなく、また拡散抑止被膜をこのような粒子に有効に
形成させるようにすることができることがわかった。実
施例における使用に選んだ典型的な溶媒和剤は、常態で
固体の親水性剤であるポリエチレングリコール４０００
である。他の有効な溶媒和（含浸）剤の候補は、たとえ
ばプロピレングリコール「マンニトール、ラクトースお
よびメチルセルロースである。１０の重量部の樹脂に対
して約３０重量部までの（通常１０〜２５部）の溶媒和
剤は、有効であることがわかった。 実施例３に示すように、薬剤複合体粒子をこのように予
備処理すると、拡散抑止被膜を効果的に施こすことがで
き、その結果薬剤一樹脂複合体からの薬剤の放出を効果
的に遅延させることができる。透水性の拡散抑止被膜材
料は、拡散抑止性を持つが、固有の薬理学的性質または
毒性を持たない、普通の合成または天然のフィルム形成
材料のいずれであることもできる。 水不溶性のフィルム形成剤であるエチルセルロースを、
実施例において典型的な拡散抑止被膜材料として使用し
た。可塑剤のダーケクス５００（Ｄｕｒｋｅｘ５００）
植物油を使用して、エチルセルロースのフィルム形成特
性を改良した。被膜の使用量は、望む薬剤の放出遅延度
に依存する。普通の被覆用溶剤（たとえば、エタノール
または塩化メチレン／アセトン混合物）と被覆法を用し
・て、粒子を被覆できる。 実施例において、ウルスタ（Ｗｕはｔｅｒ）式被覆装置
を用い、空気懸濁スプレー被覆法を用いることによって
、被覆を実施した。流動床スプレー被覆技術は、たとえ
ば米国特許第３０８９８２４号、同第３１１７０２７号
および同第３２５３９４４号に教示されている。被膜は
通常薬剤−樹脂複合体に施こすが「別法として薬剤との
複合体化前に樹脂へ施こすことができる。以下の実施例
４〜１６における溶解データから示されるように、薬剤
一樹脂複合体粒子からの薬剤の長時間の連続的放出は溶
媒和剤と拡散抑止被膜の使用によって得ることができ、
そしてこのような被覆された複合体の溶解プロフィルは
胃腸管内で直面する種々の条件によって比較的影響を受
けない。また、被膜の量およびノまたは被覆したノまた
は被覆しない複合体温合物の使用を変化させて、溶解プ
ロフィルを望むように選択的に変更できることが証明さ
れる。実施例１７および１８に報告された生物学的有効
性の研究により、溶解プロフィルが生じたことが確認さ
れ、そして本発明の製剤をシロップおよびカプセルの形
態で実際に投与することを明らかにする。経口投与のほ
かに、本発明の製剤は薬剤の種類およびその目的用途に
応じて広い範囲、たとえば約０．１〜約１０００の９の
範囲で変化する投与量で局所的に、直腸に、腔にまたは
鼻に投与するのに適する。この組成物は錠剤、粉剤、カ
プセル剤「液状懸濁液または他の普通の投与形態の形を
とることができる。実施例 次の熔解試験装置および方法を実施例において使用して
、胃腸管内で直面する条件をまねた。 ５００肌の選んだ溶解媒体（０．１ＮのＨＣＩ−鮒１．
２：または０．１ＮのＨＣＩ＋塩素イオンの影響を示す
ためのＮａＣＩ；または０．１モルのリン酸塩緩衝液一
冊７．５）を１そのシリンダ状ジャケット付きビ−カー
に入れた。 水浴からジャケットを経て温水を循環させることによっ
て、溶解媒体を３７ｏ 士０．５℃に維持した。３枚羽
根のポリエチレン製かきまぜ機を溶解ビーカー内に偏心
的に位置させ、６仇ｐｍで回転させた。 正規のプラスチック管内へ延びる重合体発泡体のシリン
ダー状スパージャーをかきまぜ機の反対側に直径方向に
位置させた。溶解媒体を炉遇してこの管に入れ、これか
らフィンガーポンプによってポリエチレン管を経て５伽
のセルに送り込み、このセルを経てビーカーにもどした
。熔解媒体中でかさまぜられた薬剤一樹脂複合体試料（
７０双夕の薬剤に等しい）から薬剤が放出されるとき、
二重ビーム式紫外線分光光度計（ベックマンＤｋ−松型
）を使用して選んだ紫外線の波長（フェニルプロパノー
ルアミンに対して２５７ｎの）における吸収の変化を動
くチャート上の時間の関数として監視した。次いで、放
出された薬剤を樹脂複合体粒子中に存在する全薬物の百
分率として表わした。粒子の微視的検査は、バウシュー
ロム （鞠ｕｓｃｈ−Ｌｏｍ血）の低倍率双眼顕微鏡（対物レ
ンズ３倍および対眼レンズ１ぴ音）を用いて実施した。 拡散抑止被膜は、ウルスター（Ｗｍｓｔｅｒ）式被覆装
置（たとえば、ＡｅｒｏｍａｔｉｃＵ．Ｓ．、Ｉｎｃ．
ＧＩａｔｔＡｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ｉｎｃ．お
よびＤａｉひ ＥｑｕｉｐｍｅｎｔＣｏｒｐ．製の装置
）を用いて空気懸濁被覆技術によって実施した。実施例
１および２は、フェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ）
に基づく薬剤一樹脂複合体から拡散抑止被膜（たとえば
、エチルセルロース）および／または予備処理剤（たと
えば、ポリエチレングリコール）の使用を省略したとき
の影響を明らかにする。 実施例 １ ａ アンバーライトＩＲ−１２０フエニルプロパノール
アミン複合体の調製（３５％の理論的配合率）：アンバ
ーライトｍ−１２０樹脂−水素サイクル（１０％湿分）
３６１１タフェニルプロパ
ノールアミン塩基 １７５０タ操作：樹脂を約１０
その脱イオン水に入れた。 ゆっくりかきまぜながらフェニルプロパノールアミン塩
基を加えた。混合を５時間続けた。このスラリーの初期
の解は２．５であった。フェニルプロパノールアミンの
添加中の懸濁液の餌は８．０であった。懸濁液の最終ｐ
Ｈは１．７であった。この樹脂複合体をブフナーロウト
上に集め、空気炉内で４５ｑｏにおいてトレー乾燥した
。この未被覆の樹脂−薬剤複合体について、次の溶解デ
ータが得られた。時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出
されたフェニルプロパノールアミン（％０１５
３２ ３０ ４８ ６０ ６１ 顕微鏡で検査すると、樹脂粒子が多少破砕していること
が示された。 ｂ 前記
【ａ｝の被覆；
前記【ａ｝からのＩＲ−１２０一ＰＰＡ樹脂複合体 １
００タエチルセルロース ３タエタノ
ール９５％ ６０の‘操作：エ
チルセルロースをエタノールに溶解した。 この樹脂複合体を流動床被覆装置内に入れ「流動させた
。エチルセルロース溶液を室温で流動した樹脂粒子へゆ
っくり加えた。全部の溶液を加えたのち、粒子を数分間
さらに乾燥した。粒子を顕微鏡で検査すると、被膜が均
一に施こされたことがわかった。いくらかの破壊粒子も
存在した。次の溶解データが得られた。時間（分）０．
１ＮのＨＣＩ中に放出されたフェニルプ。 パノールアミン（％）１５ １５ ３０ ２６ ６０ ４２ 上のデータが示すように、粒子を被覆することによって
、十分な程度ではないが、薬剤一樹脂複合体の熔解はあ
る程度遅延される。 実施例 ２ ５５０夕のアンバーライトＸＥ−６９フエニルプロパノ
ールアミン樹脂複合体（約２５％の薬剤配合率）を心物
質として、７５夕のエチルセルロース（５比ｐｓ）およ
び３０夕のダーケクス５００（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油
を被覆剤として、そして１４０Ｍのアセトンおよび１２
６０の‘の塩化メチレンを溶媒として使用して、実施例
１を実質的に反復した。 被覆剤を混合溶剤にかきまぜながら溶かし、６インチ（
１５．２４伽）の流動床において心物質へほぼ８の‘／
分の速度で定量的に塗布した（合計の時間‐２０粉ご）
。 入ロの空気温度範囲は１４０〜１６００Ｆ（６０〜７ｒ
Ｃ）であった。出口の空気温度範囲は８８〜９６Ｆ（３
１〜３５ｑＣ）であった。被覆された粒子の平均粒度は
９６ム肌であった。 粒子を顕微鏡検査すると、粒子の被膜ははがれているこ
とが示された。次の溶解データが得られた。 ０．１ＮのＨＣＩ中に放出された 時 間（分） フェニルプロパノールアミン俄被覆
未被覆１５ ５７ ８２ ３０ ７６ ８８ ６０ ８７ ９２ ９０ ９１ ９５ このデー外こよると、被覆単独では熔解をわずかに延長
するだけであることが再び示される。 実施例１および２に反復すると同等の結果が得られｔ被
膜はすべての試験においてはがれやすいことが観測され
た。また、被覆した粒子を水に薮触させると、粒子はか
なり膨潤し、破壊する傾向をもっていた。これらの問題
点は、次の実施例に記載するように、イオン交≠灘樹脂
−薬剤複合体粒子をポリエチレングリコール４０００で
処理すると、解決された。実施例 ３ ａ アン′ゞ−ライトＩＲ−１２０フエニルフ。 ロ／ぐノールアミン複合体の調製：アンバーライトＩＲ
−１２の笛脂（水素サイクル−１０％湿分）
２１６７９フエニルプロパノールアミン
１０５０タ樹脂を適当なビーカー内の７その
脱イオン水に入れ、２び分間混合した。 初期のｐＨは２．５であることが認められた。フェニル
プロパノールアミン塩基を混合しながら徐々に加えた。
次いで、これを静瞳した。最後のｐＨは１．７であった
。樹脂の錯体をブフナーロゥト上に集め、空気炉内で４
５００においてトレー乾燥した。ｂ ポリエチレングリ
コール処理した複合体の調製：【ａめ）らの樹脂複合体
９００タポリエチレングリコール４
０００ １００タ樹脂複合体を適当なジャケ
ット付き遊星形ミキサーに入れた。 ポリエチレングリコール４０００を加え「緩かに加熱し
ながら緩かに混合した。ポリエチレングリコール４００
０が完全に溶融したとき（５６ｏｏ）、加熱を停止した
。混合を温度が室温に戻るまで続けた。樹脂粒子を２０
メッシュスクリーンに緩かに通して凝集物を除去した。
２− 非常にわずかの凝集物が存在することが認められた。 次の溶解データが得られた。時間（分）０．１ＮのＨＣ
ｉ中に放出されたフェニルプロパノールアミン（％）１
５ ２６ ３０ ３９ ６０ ４７ ｃ ｂからの被覆した複合体の調製： 前記｛ｂ枕）らのポリエチレングリコール処理した樹脂
複合体１００夕を流動床スプレー被覆装置Ｚに入れ、流
動させ、エタノール９５％中のエチルセルロース（１比
ｐｓ）の溶液（３００のと中６夕）で被覆した。 すべての溶液を施こしたのち、被覆した粒子を数分間さ
らに乾燥した。被覆したビーズを顕微鏡検査し、かなり
すぐれた被膜をＺ持つことが観測された。次の溶解デー
タが得られた。 時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたフェニルプ
ロパノールアミン（％）１５ ９
２３０ １８６０
２８ このデータが示すように、薬剤一樹脂複合体粒子の溶解
速度のすぐれた遅延は、粒子をポリエチレングリコール
のような溶媒和剤で処理す２るときに拡散抑止被膜を施
こすことによって得られる。 次の実施例（４〜１６）は、前述の発見を本発明の代表
的製剤の調製に応用することについて説明する。 ３実施例 ４ ａ アンバーライトＩＲ−１２０フエニルプロ／ゞノー
ルアミン樹脂複合体の調製：アンバーライトＩＲ−１２
坤菌脂（湿式水素サイクル） ６０
０夕（２８８多乾燥）３フェニルプロパノールアミン塩
基 １５５タポリエチレングリコール４０００
７２タ脱イオン水 ｌ
０００の【７２夕のポリエチレングリコール４０００を
１０００の‘の脱イオン水に溶かした。 樹脂をこの溶液におだやかに混合しながら加えた。フェ
ニルプロパノールアミンを緩かに混合しながら徐々に加
えた。混合をｐＨが１．９に低下するまで続けた。次い
で、これを２独特間静直した。溶液を樹脂複合体からし
たたり落した。ｂ コーティング溶液の調製： エチルセルロース（５比ｐｓ） ５タダーケ
クス５００（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油 ２タエタノー
ル９５％ ２００叫ダーケクス
５００をエタノール９５％にかきまぜながら加えた。 この溶液を４５ｑｏに温めた。エチルセルロース（５比
ｐｓ）を混合しながらその中に溶かした。溶液を被覆中
４５ｏｏに維持した。ｃ アン／ゞーライトＩＲ−１２
０一フエニルプロノぐノールアミン樹脂複合体の被覆：
１７８．６夕の‘ａ仇）らの樹脂複合体（１００夕、乾
燥樹脂）を流動床被覆装置に入れた。 樹脂複合体を流動させ、室温で部分乾燥した（時間２５
分）。次いで、被覆溶液を、全部の溶液が施こされてし
まうまで（時間９０分）、樹脂複合体上に徐々に曙霧し
た。空気の供給は室温で行った。被覆溶液を施こした後
、被覆した粒子を５分間さらに乾燥した。乾燥した被覆
した粒子を２０メッシュの節に通して緩かに輪がけした
。顕微鏡検査すると、粒子は平滑であり、均一に被覆さ
れていることが示された。破砕した粒子の存在は認めら
れなかった。粒子の湿分は４％であった。 フェニルプロパノールアミン含量は３１．６％であった
。次の熔解データが得られた。 溶解速度のすぐれた遅延は、媒体のイオン濃厚液のｐＨ
を無視して、禾被覆対照例（第２欄のデータ）を被覆し
た粒子の溶解データ（第３、第４および第５欄）と比較
すると明らかである。放山されたフェニルプロ′こノー
ルァミン（多）被溺 ＩＲ−１２０ ＰＰＡ＊被１変
〇．，Ｎ 日Ｃー十 ｏ−１モル
のリン酸席ＩＲ−１２０ ＰＩ１Ａ対照ｌ肘ｉ；】（ｌ
ｌｆｌ：０） ０．１Ｎ ＩＩＣＩ Ｏ．ＩＮ
ＩＩＣＩ ＮａＣＩ 繊街腰、ＱＩ１ ７．５
０２５
２．５ ２．５
２．２０．５０ ４６
６３ ６．３
６‐３１．０ ６４ １５
１３ １４１．５
７６ ２１ １９
２０２．０
２７ ２７
実施例 ５ ８・０再現性を示すため、前記
実施例を反復した。 ａ アン／ゞーライトＩＲ−１２０フエニルプロノぐノ
ールアミン樹脂複合体の調製：アンバーライトＩＲ−１
２鉢菌脂「緑式」（水素サイクル） ６０
０夕（２８８夕、乾燥）フェニルプロパノールアミン塩
基 １５５タポリエチレングリコール
７２タ脱イオン水 ｉ００
０のヱ７２夕のポリエチレングリコール４０００を１０
００欄の脱イオン水に溶かした。 樹脂をこの溶液に緩かに混合しながら加えた。１５５夕
のフェニルプロパノールアミンを緩かにかきまぜながら
徐々に加えた。 混合をｐＨが２．０になるまで続けた。次いで、これを
２想時間静遣した。溶液を樹脂複合体からしたたり落し
た。ｂ 被覆溶液の調製： エチルセルロース（５比ｐｓ） ５タダーケ
クス５００（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油 ２タヱタノ−
ル９５％ ２皿の‘ダーケクス
５００をエタノール９５％にかきまぜながら加えた。 溶液を４５ｏｏに加溢した。エチルセルロース（５比ｐ
ｓ）をこれに混合しながら溶かした。溶液を被覆中４５
ｑｏに維持した。ｃ アンノゞーライトＩＲ−１２０ー
フエニルプロ／ゞノールアミン樹脂複合体の被覆：｛ａ
｝からの１７８．６夕の樹脂複合体（１００夕、乾燥樹
脂）を流動床被覆装置に入れた。 樹脂粒子を流動させ、室温で部分的に乾燥した。次いで
、被覆溶液‘ｂ｝を、全ての溶液が施こされてしまうま
で、樹脂複合体上に徐々にスプレーした。空気の供給は
室温であった。被覆した粒子を、被覆溶液のスプレー終
了後に、５分間さらに乾燥した。乾燥した被覆粒子を２
０メッシュの輪で緩かに節がけした。粒子を顕微鏡検査
すると、粒子は平滑であり、かつ均一に被覆されていた
ことが示された。破砕された粒子は存在しなかった。最
終湿分は３．６％であった。フェニルプロパノールアミ
ンの含量は３０．７％であった。次の溶解データが、０
．１ＮのＨＣＩおよび０．１モ５３ ５０６０
５９ ６４ ７Ｕ ６９ ７３ ルのリン酸塩緩衝液風７．５中で得られた。 放出されたフヱニルプロバノールアミン協 時間（時）０．１ＮＨＣＩ ０‐１モルのリン酸塩緩衝
液 ｐＨ７．５０．２５ ３−Ｕ
４．２０．５０ ６．３
８−９１．０ １３ １７１．
５ １８ ２４ ２．０ ２５ ３０３．０
３′１ ４ ０４．０
４２ ４９５‐０ ４８
５２６．０ ５５
６２７．０ ５９ ６８
明らかなように、溶解データは実施例４において得られ
たデータに類似する。 両者のこれらの実施例が示すように「アンバーライトＩ
Ｒ−１２０フエニルフ。 ｏ／ぐノールアミンのような樹脂−薬剤複合体からの薬
剤の溶解速度は、エチルセルロースのような拡散抑止被
膜を施こし、そしてポリエチレングリコールのような処
理剤の使用によって有意義に変更できる。実施例は、ま
た、エチルセルロースを被覆した粒子からの薬剤の放出
速度はｐＨまたは高いイオン濃度によって有意義に影響
されないことを示す。 溶解をこれらの被覆した樹脂複合体ならびに被覆しない
樹脂複合体について蒸留水中で実施した。薬剤の有意義
な放出はいずれからも認められなかった。実施例 ６〜
８ 実施例４〜５を、５００夕（実施例６）および１０００
夕（実施例７）の量において再度反復した。 これらの試料ならびに実施例４〜５からの溶解データを
、下表１に要約する。表１にデータを要約する実施例８
は、被覆しない薬剤一樹脂複合体および被覆した薬剤一
樹脂複合体の間の薬剤中間体に対する所望の溶解プロフ
ィルをそれらの混合物を使用することによって達成する
ため、本発明を利用できることを示す。 実施例８の溶解プロフィルは、３０％の被覆しないＩＲ
−１２０ＰＰＡ樹脂複合体と７０％の実施例７の被覆し
た樹脂複合体との混合物を調製することによつて達成す
る。表１ 本発明によって可能である溶解プロフィルを調製する他
の手段は、被覆の量を変化させることである。 次の実施例は、実施例４〜５において用いた被覆物質の
量の半分を使用した結果を説明する。実施例 ９ ａ アンノゞーライトＩＲ−１２０フエニルプロ／ｒノ
−ルァミン樹脂複合体の調製：アンバーライトＩＲ−１
２の叢脂「湿式」（水素サイクル） １８０
０夕（８６４夕、乾燥）フェニルプロパノールアミン塩
基 ４６５タポリエチレングリコール４０００
２１６タ脱イオン水 ３
０００の‘２１６夕のポリエチレングリコール４０００
を３０００の‘の脱イオン水に溶かした。 樹脂をこの溶液に緩かに混合しながら加えた。４６５夕
のフェニルプロパノールアミンを緩かに混合しながら徐
々に加えた。 混合ＰＨが２．０に低下するまで続けた。次いで、これ
を静暦した。溶液を樹脂複合体からしたたり落した。ｂ
被覆溶液の調製：エチルセルロース（５比ｐｓ）
２．５タダーケクス５００−精製植物油
１タヱタノール９５％
１００の【ダーケクス５００をエタノール９５％にかき
まぜながら加えた。 溶液を４５ｑ０に温めた。エチルセルロース（５比ｐｓ
）をこの中に混合しながら溶かした。この溶液を被覆中
４５ｏＣに維持した。ｃ アンバーライトＩＲ−１２０
−フエニルプロ／ぐノールアミン樹脂複合体の被覆：〔
ａ｝からの１８１．８夕の樹脂複合体（１００夕、乾燥
）を、流動床被覆装置に入れた。 樹脂複合体を流動させ、室温で部分的に乾燥した。次い
で、被覆溶液｛ｂ｝を、そのすべてが施こされてしまう
まで、樹脂複合体上に噂霧した。空気の供給は室温であ
った。被覆溶液の噴霧後、被覆粒子をさらに５分間乾燥
した。この乾燥粒子を２０メッシュ節に通して節がけし
た。粒子の顕微鏡検査は、粒子が平滑であり、均一に被
覆されていることを示した。 破砕粒子の存在は認められなかった。最終湿分は６．５
％であった。フェニルプロパノールアミンの含量は３０
．１％であった。次の液解データが得られた。 時間（時）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたフェニルプ
ロパノールアミン（％）０．２５
１２ ０．５０ ２３１．０
３７ １．５ ４８ ２．０ ５４ ３．０ ６６ ４．０ ７３ ５．０ ７８ ６０ ８１ ７．０ ８５ 前記データが示すように、溶解の遅延は被膜の量の関数
である。 次の実施例（１０〜１５）は、実施例４〜９に使用した
アンバーライトＩＲ−１２０の代り‘こアンバーライト
ＸＥ−６９を使用する本発明を説明する。 実施例 １０ａ ポリエチレングリコール処理したアン
バーライトＸＥ−６９フェニルプロパノールアミン樹脂
複合体の調製：アン／ゞーライトＸＥ一６９−フエニル
プロ／ぐノールアミン樹脂複合体（２４％薬剤配合）
３０００タポリエチレングリコール４０００
７５０タ脱イオン水 ３０００
偽ポリエチレングリコールを脱イオン水に溶かし、アン
バーライトＸＥ一６９フエニルプロパノールアミン複合
体をこれに加え、混合する。 この混合物を１時間静直し、空気炉内に入れ「湿分が約
１０％になるまで５８つ０で乾燥する。次いで、これを
被覆する前に、１００メッシュの筋にかけた。平均粒度
は８２仏のであれることが観測された。ｂ 被覆溶液の
調製： エチルセルロース５比ｐＳ ７４．９タ
ダーケクス（Ｄｍｋｅｘ）（精製植物油） ２９．７タ
アセトン １４０の【
塩化メチレン １４００のとするに十分な量＊＊
エチルセルロースと植物油を溶剤に溶かした。 ｃ 被覆操作 微粒子物質を保持するためのフィルター床を設置した適
当な流動床装置内で、前記樹脂−薬剤複合体Ｄ物質を流
動した。 被覆溶液を粒子に８．５の【ノ分で連続的に施こした（
所要時間：１８２分）。溶剤を被覆するにつれて連続的
に蒸発させた。入口空気の温度は１４０〜１５３０Ｆ（
６０〜６７℃）であった。出口空気の温度は８７〜９７
０Ｆ（３１〜３６ｏｏ）であった。被覆した粒子につい
て、輪がけ分析をした。平均粒度は１１５仏のであるこ
とが観測された。 顕微鏡検査により「粒子は均一に被覆されたことが示さ
れた。水で処理したとき、粒子は未被覆粒子ほど多く膨
潤しなかった。次の溶解データが得られた。溶解の遅延
は被覆生成物において明らかである。放出されたフェニ
ルフロバノールァミン（燐被覆粒子アンバーラィト×Ｅ
−６９ＰＰＡ 時 間 未被覆対照粒子
０．１モルのリン酸（時） アンバーライトＸＥ−６
９ 塩緩衝液ＰＰＡ（０．１Ｎ ＨＣ
Ｉ） ０．１Ｎ ＨＣ１ ｐＨ ７．５０．２５
８２ ２４
２４０．５０ ８８
３４ ３５１．０
９２ ４５
５０１．５ ９５
５２ ５８２．０ ９
７ ５７ ６３３
．０
６４ ７１４．０
６８５．０
７・６．０
７４７・〇
７７実施例 １１〜１５表２は、実施例１０
におけるようにして製造した被覆ＸＥ−６■ＰＡ粒子の
追加の実験（実施例１１〜１４）から得られた溶解デー
タを未被覆対照例と比鮫して示す。 実施例８におけるように「実施例１５は未被覆粒子と実
施例１０からの被覆粒子との３０／７の昆合物を用いる
ことによる溶解プロフィルの調整を示す。実施例 １６
この実施例は、微粒子の樹脂複合体に高い配合量で薬剤
を使用することについて説明する。小さな粒度の高薬剤
含量の粒子からの被覆後の薬剤放出の遅延は、前述の低
薬剤濃度の実施例（実施例１０〜１５）におけるように
有意である。ここで使用するアンバーライトＩＲＦ−６
８笛脂は、それが高い重金属限界をもち、そのため異な
る等級ナンバーを与えられている以外は、アンバーライ
トＸＥ−６９と同じである。このＩＲＦ−６６の特定の
バッチはＸＥ−６９の重金属限界と合致し、したがって
事実上同一製品である。ａ 高配合アンバーライトＩＲ
Ｆ−６６フェニルプロパノールアミン樹脂複合体の調製
：アンバーライトＩＲＦ−６細水素サイクルの微粒子樹
脂 １７４０夕フェニルプ
ロパノールアミン塩基 １２６０タ脱イオン水
６Ｚアンバーライト樹脂ＩＲＦ−６
組樹脂を、約６その脱イオン水にかきまぜながらけん濁
した。 フヱニルプロパノールアミン塩基を徐々に加えた。ｐＨ
の安定化によって認められるように反応が完了するまで
、かきまぜを続けた。次いで樹脂複合体をプフナーロウ
上に集め、脱イオン水で洗い、乾燥した。乾燥生成物を
６０メッシュの輪に通し、評価した。フェニルプロパノ
ールアミン含量は３７．７％＊であることがわかった。
平均粒度は８２一のであることが観測された。ｂ 被覆
したアンバーライトＩＲＦ−６６フェニルプロパノール
アミン樹脂複合体の調製：アンバーライトＩＲＦ一６６
フエニルプロパノールアミン樹脂複合体（３３．７％＊
薬剤配合）４４０タポリエチレングリコール４０００
１１０タ精製水
１７６の【アンノゞーライトＩＲＦ一６６フヱニルフ
。 ロ／ぐノールアミン樹脂複合体を適当なミキサーに入れ
た。ポリエチレングリコール４０００を特定量の脱イオ
ン水に溶かし、ミキサー内の樹脂複合体に徐々に加えた
。この魂りをよく混合し、流動床乾燥器内で乾燥した。
次いで乾燥した物質を６０メッシュの節にかけた。次い
で、節がけした粒子を流動床被覆装置内で、次の被覆溶
液を用いて被覆した。エチルセルロース（５比ｐｓ）
７５タダーケクス（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油
３０タアセトン
１４０の【塩化メチレン １
４００の‘被覆条件は次のとおりであった。 入口温度８６〜１０２０Ｆ（３０〜３９午○）、出口温
度７４〜８８０Ｆ（２３〜３１℃）、被覆時間１６０分
。被覆溶液の適用速度：８．７５の【／分。被覆した物
質を４０メッシュの節にかけて、異常に大きい粒子が存
在するときはこれを廃棄した。節がけした粒子の平均粒
度は１１５〃のであることが観測された。顕微鏡検査に
よると、粒子はよく被覆されていた。次の溶解データが
未被覆および被覆アンバーライトＩＲＦ−６６フェニル
プロパノールアミン樹脂複合体について得られた。被覆
粒子における溶解の遅延は明らかである。他の実施にお
いて記載したように、これらの高配合薬剤一樹脂複合体
の被覆／未被覆混合物を所望の溶解プロフィルに合致す
るようにつくることができる。 ０．１ＮのＨＣＩ中に放出された フェニルブロバノールアミイ雛 時間（時）未被覆複合体粒子 被覆複合体粒子０．２５
７９＊ １４＊０．５０
８５＊ ２２＊１．０ ８７＊
２８＊１．５ ８９＊
３２＊２．０ ーー ３４＊３
．０ 一− ３９＊４．０
−一 ４３＊実施例 １７人間
に対する予備試験として被覆および未被覆樹脂−薬剤複
合体粒子を用いて生物有効性の研究を行った。 ａ アンバーライトＩＲ−１２肥ＰＡ樹脂複合体４匹の
犬を用いる同時研究により、被覆または未被覆（実施例
４から）のＩＲ−１２岬ＰＡ樹脂複合体を体重ｌｋ９当
り１０雌のＰＰＡの割合で投与後尿の回収と得られたＰ
ＰＡの血液レベルを比較した。 結果により、動物中の２種類の製剤に対する血液薬剤濃
度プロフィルにおける有意差が認められた。被覆試料中
のＰＰＡに対する見掛けの排出半減期は１３．紬時間で
あり、これに対して未被覆試料では８．６時間であるこ
とが観測された。ｂ アンバーライトＸＥ−６坪ＰＡ樹
脂複合体被覆または未被覆（実施例１０から）のＸＥ−
６蛇ＰＡ樹脂複合体を用いる同時研究を反復し、同機な
結果が得られた。 ＰＰＡの見掛けの半減期は、被覆試料において９．５時
間であり、これに対して未被覆試料において４．４時間
であつた。実施例 １８ 大の生物有効性の研究からのデータに基づき、人間のた
めの延長した放出投与形態のものを配合して被覆および
未被覆の粒子の混合物を含有させて、混合物の一部分が
初期の投与として（未被覆粒子）、残りの部分が延長さ
れた投与として（被覆粒子）として有効であるようにし
た。 初め、ＰＰＡの所望の溶解プロフィルを選び、そしてす
べての薬剤一樹脂複合体混合物をこの理想的溶解プロフ
イルに合致するように調製した。１０人の健康な志願者
がこの同時生物有効性研究に参加した。 次の５種類の製剤を各製剤について与えられた投与量に
より評価した。Ａ 次の樹脂−薬剤複合体懸濁液の１０
泌／１２時間：‘１）３７．５服のＰＰＡ塩酸塩／５の
‘の量に相当する実施例１５のＸＥ−６蛇ＰＡ樹脂複合
体の７０／３０被覆／未被覆混合物；■４．０の９のク
ロロフェニルアミンマレェート／５羽の量に相当する未
被覆アンバーライトＸＥ−６９クロロフェニルアミン樹
脂複合体；および【３丁残りの５Ｍを補充するのに十分
な香味シロップ基剤。 Ｂ シロップ基剤が薬剤樹脂複合体粒子ではなくて薬剤
をそれらの塩として含有する以外、製剤Ａに等しい製剤
の５の【／６時間。 Ｃ コーンスターチを香味シロップ基剤と置き換えた以
外、製剤Ａと同じ成分を含有する樹脂一楽剤複合体のカ
プセルの２カプセル／１幼時間。 Ｄ 樹脂複合体中の樹脂がＸＥ−６９ではなくてアンバ
ーライトＩＲ−１２０であり、ＩＲ−１２肥ＰＡ樹脂複
合体温合物が実施例８に記載するものである以外、製剤
Ｃにおけるような樹脂−薬剤複合体力プセルの２カプセ
ルノ１幼時間。Ｅ コーンスターチの代物こシロップ基
剤を使用する以外、製剤Ｂに記載するような製剤の１カ
プセル／６時間。 各志願者から０、０．ふ１、２、３、４、５、６、８、
ＩＱ １２および２４時間に、ヘパリン添加血液試料を
採取した。 製剤ＢおよびＥを受けた志願者から６．５時間と７時間
の採取を行った。また、各志願者から２回の２岬時間の
尿採取物を得た。皿しようを各血液試料から分離し、薬
剤含量について分析した。データは次のことを示す。 １ アンバーライトＸＥ−６９樹脂複合体被覆製剤Ａお
よびＣから誘導された最大皿しようレベルは、可溶性塩
製剤ＢおよびＥから得られたものに等しい。 アンバーライトＩＲ−１２項製剤（功からのものは、皿
によって生成されたものよりも少ない。２ すべての樹
脂製剤から得られた１幼時間の血しようしベルは、塩製
剤によって６時間に到達された最低レベルに等しいかま
たはこれにより大きい。 ３ フェニルプロパノールアミンの吸収速度は、これを
塩製剤として投与したとき、多少大きいようにみえる。 それに相応して、ピークレベルは樹脂複合体製剤から誘
導された薬剤について遅延される。４ ブロットした曲
線の測定値の下の面積から、アンバーライトＸＥ−６甥
製剤から誘導された製剤の生物有効性は塩製剤で得られ
たものに等しいかまたはこれより大きい。 データは尿の回復結果から確認される。尿の回復はＩＲ
−１２項製剤が塩製剤に生物学的に同等であることを示
すがＬ曲線の測定値の下の面積はそれがそれほど大きく
ありえないことを示唆する。生物有効性の研究からの結
果は、本発明において記載するように調製されたアンバ
ーライトＸＥ−６９フェニルプロパノールアミン製剤が
延長した放出排出系の所望の性質、すなわち‘ａ｝血し
ようしベルの急速な襲来によって証明されるような早い
放出性；および｛ｂー延長された放出を示す血しようし
ベルのピークの遅延と皿しようレベルの延長、を有する
ことを示す。５ 尿中に回収された薬剤を比較すると、
これらＺの変性された樹脂製剤と塩製剤との生物学的同
等性が示される。 さらに、これらの変性された樹脂製剤は、単一の投与後
、血液レベルを１幼時間の間隔で維持した。ピークにお
ける血液レベルは、ＰＰＡ塩の許容される安全血液レベ
ルよＺりも大きくない。また、１幼時間において、これ
らの値は、一般に許容された効力のある塩の投与後６時
間で観測された最小レベルに等しいかまたはこれより大
きい。６ データは、薬剤の有効な薬剤の延長した放出
２が本発明の製剤を用いることによって達成されること
を示す溶解プ。 フィルの結果を裏付ける。次の実施例は、本発明の範囲
内の他の薬剤の使用を説明する。 ２実施例 １９デキストロ
メトルフアン：デキストロメトルフアン（ｐＫａ８．２
５）は鎮痛性または常用癖性をもたない。 これは中枢的に作用してせきの限界値を高める。病理学
的なせきをもつ患者におけるその効３果は、コディンに
ほぼ等しいことが証明された。コディンと異なり「それ
はうとうと状態を生成するのはまれである。その毒性は
きわめて低い。平均の大人の投与量は１０〜２０雌で、
１日３〜４回、すなわち１日につき６〜８時間ごとであ
る。した３がつて、デキストロメントルフアンは延長し
た放出投与形体の一候補の薬剤である。ａ アンバーラ
イトＸＥ一６９デキストロメトルフアン樹脂複合体の調
製：アンノゞーライトＸＥ一６９ーテトキストロメトル
ファン樹脂複合体は２３．５％の薬剤配合量をもつよう
に調製した。 デキストロメトルフアン未被覆樹脂複合体について、次
の溶解プロフイルが得られた。時間（分）０．１ＮのＨ
ＣＩ中に放出されたデキストロメトルフアン（％）１５
２１ ３０ ４３ ６０ ６０ ９０ ７１ １２０ ７３ １８０ ７６ ２４０ ７９ ３００ ８０ 禾被覆の樹脂複合体は、所望の理想値、たとえば約２時
間で約５０％の放出よりも多少はやい溶解プロフィルを
示すようにみえる。 したがって、「理想の」溶解を提供する被覆／禾被覆の
樹脂複合体の混合物を得ることが有益であるつ。ｂ ポ
リエチレングリコール処理したアンバーライトＸＥ−６
９デキストロメトルフアン樹脂複合体の調製：アン／ゞ
ーライトＸＥ一６９デキストロメトルフアン樹脂複合体
１８４０タポリヱチレングリコ
ール４０００ ４６０タ脱イオン水
７３６の‘樹脂複合体を計量して遊星
形ミキサーボウルに入れた。 ポリエチレングリコールを水に溶かし、最終溶液を樹脂
複合体に混合しながらゆっくり加えた。材料を炉内で５
０ｑｏで乾燥し、次いで６０メッシュの筋にかけた。ｃ
被覆したアンバーライトＸＥ−６９デキストロメトル
フアン樹脂複合体（低いレベルの被膜）の調製：′Ｄ： ポリエチレングリコール処理したアンバーライトＸＥ一
６９デキストロメトルフアン樹脂複合体（前記ｂから）
５５０タ被覆：エチルセルロ
ース（５比ｐｓ） ３７．５９ダーケクス（Ｄ
ｍｋｅｘ）−精製植物油 １５．０タ溶剤：アセトン
７０の【塩化メチ
レン ７００机被覆剤を前の
実施例に記載するように溶剤に溶かし、この溶液を流動
床装置内で心物質に被覆した。 入口空気温度は１２０〜１３００Ｆ（４８．９〜５４．
４００）「 出口空気温度は７７〜９２０Ｆ（２５〜３
３℃）であった。次の溶解データが観測された： 時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたデキストロ
メトルフアンく％）１５ ７ ３０ １４ ６０ ２２ ９０ ２９ １２０ ３４
Ｚ前記データから、溶解はよく延長されたことが容易に
わかる。 ｄ 被覆したアンバーライトＸＥ−６９デキストロメト
ルフアン樹脂複合体（高いレベルの被膜）の調製：
Ｚ心：前記Ｃからの被
覆したＸＥ−６９デキストロメトルフアン樹脂複合体
３０１．５タ被膜：エチルセルロース（
５比ｐｓ） ９．３７夕２ダーケクス５０００
（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油 ３．７５タ溶剤：アセトン
１７．５の‘塩化メチ
レン １７５叫前記【ｑからの
心の被覆を、この実験において２前記の被覆溶液を用い
てさらに続けた。 この配合物は【ｑで得られた被覆のレベルの２倍のレベ
ルを提供した。次の熔解データが得られた。 時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたデキスト３
０メトルフアン（％）１５ ２ ３０ ５ ６０ １１ ９０ １５
３１２０ １９上のデータか
ら明らかなように、被膜のレベルを増加すると樹脂複合
体粒子からのデキストロメトルフアンの熔解を減少させ
る。 したがってデキストロメトルフアン樹脂複合体の被覆／
４未被覆混合物は、フヱニルプロパノールアミンの実施
例において例示するように任意の溶解プロフィルに合致
させることができる。実施例 ２０ プソイドエフエドリン：プソイドエフエドリンは交感神
経こうふん剤である。 これは２５〜６０の９の投与量範囲で使用する。これは
６０の９の投与量で１日に２回または３回員および気管
支の充血剤として使用されてきた。これはｐＫａが９．
７であり、生物学的半減期が人間において５〜７時間で
ある。したがって、ブソィドェフェドリンは延長した放
出投与形態に対する候補である。ａ アンバーライトＸ
Ｅ一６９プソノイドエフエドリン樹脂複合体の調製：ｄ
−プソイドェフェドリン塩酸塩 ３１７。 ４タアンバーラィトＸＥ−６９ナトリウム（無水）７７
６．０夕脱イオン水 ３２４
０の【プソィドヱフヱドｌｉン塩酸塩を水に溶かし、ア
ンバーライトＸＥ−６９を加え「 これらを６時間混合
した。 薬剤一樹脂複合体を洗い、乾燥し、６０メッシュのふる
いにかけた。次の溶解データが得られた。 時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたプソイドエ
フエドリン（％）１５ ６４ ３０ ６６ ６０ ６７ ９０ ６８ データから明らかなように、薬剤の初期の放出は非常に
はやいので、樹脂−薬剤複合体の被覆は薬剤の溶解の遅
延に有益であろう。 ｂ ポリエチレングリコール処理したアンバーライトＸ
Ｅ−６９プソィドェフェドリン樹脂複合体の調製：アン
バーライトＸＥ一６９プソイドエフエドリン樹脂複合体
９５０夕ポリエチレングリ
コール４０００ ２１６．１タ脱イオン水
３４５の【樹脂複合体を計量し
て遊星形ミキサーボウルに入れた。 ポリエチレングリコールを水に溶かし、この溶液を樹脂
複合体に混合しながらゆっくり加えた。この物質を炉内
で４５ｏ０において乾燥し、４０メッシュの節にかけた
。次いで、これを被覆前６０メッシュの節にかけた。ｃ
被覆したアンバーライトＸＥ−６９プソィドェフェド
リン樹脂複合体の調製：心： ポリエチレングリコール処理したＸＥ一６９プソィドェ
フェドリン樹脂複合体生成物（前記ａから）
５５０夕被覆：エチルセルロース（
５比ｐｓ） ７５タダーケクス５００（Ｄｍ
ｋｅｘ）精製植物油 ３０タ溶剤：アセトン
１４０のＺ塩化メチレン
１４００の‘とするのに十分な量被覆剤を前の実施例
に記載するように溶剤中Ｚに溶かし、この溶液を流動床
装置内で心物質上に被覆した。 入口空気温度は１１９〜１４４０Ｆ（４８．３〜６２．
〆０）であった。出口空気温度は６８〜８００Ｆ（２０
〜２７０）であった。次の溶解データが得られた。 Ｚ時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出
されたプソイドエフエドリンく％）１５
１２ ３０ １７ ６０ ２３
２９０ ２７１２０
３１ 上のデータから明らかなように、被覆は樹脂−薬剤複合
体粒子からのェフェドリンの溶解を遅延させた。 したがって、プソィドェフヱドリン樹脂複合体の被覆／
未被覆混合物を、フェニルプロパノールアミンの実施例
に例示したように任意の所望の溶解ブロフィルに合致さ
せることができる。実施例 ２１ ェフェドリン：ェフェドリンも交感神経興奮剤である。 これは１日に３回または４回１５〜６０の９の投与量で
経口投与する。これはｐＫａが９．５であり、生物学的
半減期が人間において約６時間である。したがって、ェ
フェドリンは長時間の放出投与形態に対する候補である
。 ａ アンバーライトＸＥ−６９ェフェドリン樹脂複合体
の調製：アンバーライトＸＢ−６９ェフェドリン樹脂複
合体は、実施例２０に記載するようにして調製した。 次の溶解データが得られた。 時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたェフェドリ
ソ（％）１５ ６３ ３０ ６６ ６０ ６８ ９０ ６９ データから明らかなように、薬剤の初期の放出は非常に
早く、したがって樹脂−薬剤複合体粒子の被覆は薬剤の
溶解の遅延において有益であろう。 ｂ ポリエチレングリコール処理したアンバーライトＸ
Ｅ−６９ェフェドリン樹脂複合体の調製：アンバーライ
トＸＥ−６９ェフェドリン樹脂複合体
９７８．０夕ポリエチレングリコール
４０００ ２２５．０タ脱イオン水
３５９羽樹脂複合体を遊星形ミキサーボ
ウルに計量して入れた。 ポリエチレングリコールを水に溶かし、溶液を樹脂複合
体に混合しながらゆっくり加えた。この物質を炉内で４
５ｑｏに乾燥し、４０メッシュの節にかけた。次いで、
これを被覆前に６０メッシュの節にかけた。ｃ 被覆し
たアンバーライトＸＥ−６９ェフヱドリン樹脂複合体の
調製：ポリエチレングリコール処理したＸＥ−６９ェフ
ェドリン樹脂複合体生成物（前記ｂから）５５０夕 被膜： エチルセルロース（５比ｐｓ） ７５タダー
ケクス５００（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油 ３０タ溶剤
：アセトン １４０の
Ｚ塩化メチレン １４００の【とするのに十分な量
被覆剤を前の実施例に記載するように溶剤に溶かし、こ
の溶液を流動床装置内で心物質に被覆した。 入口空気温度は１２１〜１４００Ｆ（４９．４〜６０．
０００）であった。出口空気温度は６８〜８でＦ（２０
〜２９ｑ○）であった。次の溶解データが得られた。 時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたェフェドリ
ン（％）１５ １１ ３０ １６ ６０ ２２ ９０ ２６ １２０ ２９ 上のデータから明らかなように、被膜は樹脂−薬剤複合
体粒子からのェフェドリンの溶解を遅延した。 したがって、ェフヱドリン樹脂複合体の被覆／末被覆混
合物を、フェニルプロパ／ールアミンの実施例において
例示したように任意の熔解プロフィルに合致させること
ができる。実施例 ２２
Ｚフエンテルミソ（またはフエニルーｔ−プチ
ルアミン）は交感神経興奮剤である。 これは町門直腸薬剤として使用される。これは遊離形態
で胃腸管から急速に吸収される。１５の９および３０の
９の投与量でその塩酸塩を用いて人間において得られる
血Ｚ液レベルは、急速なピーク濃度を生成した。 米国特許第２９９０３３２号‘こ従うフェンテルミン樹
脂複合体は、胃腸管内の薬剤の放出を延長するために使
用されてきている。次の実験は、フェンテルミン樹脂複
合体を本発明に従って処理すると、フェン２テルミンの
放出はさらに延長されうろことを示す。これらのフェン
テルミン樹脂複合体粒子は、２０〜６０メッシュ（２５
０〜８４０一肌）である。ａ 被覆アンバーライトｍ−
１２０フェンテルミン樹脂複合体−低レベル被覆の調製
：アンバーライトＩＲ−１２０−フェンテルミン樹脂複
合体（２０．９３％薬剤配合） ２７０タポリ
エチレングリコール４０００ ３０タ脱イオ
ン水 ９物上アンバーライ
トＩＲ−１２０フェンテルミン樹脂複合体を適当なミキ
サーに入れた。 ポリエチレングリコール４０００を特定量の脱イオン水
に溶かし、ミキサー中の樹脂複合体に徐々に加えた。塊
状物をよく混合し、流動床乾燥器内で乾燥した。次いで
、この乾燥物質を１６メッシュの節にかけた。次いで、
筋がけした粒子を、次の被覆溶液で流動床被覆装置内で
被覆した。エチルセルロース（５比ｐｓ）
１０タダーケクス５００（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油
４タアセトン ４
０の‘塩化メチレン ４００私とするのに十分な量
被覆条件一入口温度９４〜１０１０Ｆ（３４〜３８こ０
）。 出口温度７６〜８６０Ｆ（２４〜３００Ｃ）。被覆時間
４９分。被覆溶液の被覆速度８．１柵／分。２０夕の被
覆粒子を取り出した。 粒子中のフェンテルミン含量は１７．５３％であること
がわかった。熔解の結果を、この実施例の終りに記載す
る表に要約する。ｂ 被覆アンバーライトＩＲ−１２０
フェンテルミン樹脂複合体−高レベル被覆の調製：前記
ａからの残りの被覆アンバーライトＩＲ−１２０フェン
テルミン樹脂複合体（約２９４のを次の溶液でさらに被
覆した。 エチルセルロース（５比ｐｓ） ５タダーケ
クス（Ｄｍｋｅｘ）−精製植物油 ２２アセトン
２０Ｍ塩化メチレン
２００地とするのに十分な量被覆条件は、次のと
おりであった。 入口温度８８〜１０ｙＦ（３１〜５６ｑｏ）、出口温度
７８〜８７０Ｆ（２６〜３１００）：被覆時間６５分。
最終生成物中のフェテルミン含量は、１６．１４％であ
った。溶解結果を下表に要約する。被覆によるフヱンテ
ルミンの放出のある程度の延長は、明らかである。被覆
のレベルが高くなると、低いレベルの被覆よりも放出が
多少遅延される。０．１ＮのＨＣＩ中に放出された フエンテルミン（燐 時間 末被覆 被覆複合体 被覆被合体（時）複合体
（低レベル被覆）塙レベル被覆）１．０ ３０
２８ ２７１．５ ４０ ３５
３２２．０ ４４ ４０
３８３．０ ５１ ４５
４１４．０ ５５ ４８
−５．０ ６０ ５０ −
したがって、フェンテルミン樹脂複合体の被覆／未被覆
混合物は、任意の所望の溶解プロフイルに合致させるこ
とができる。
００タエチルセルロース ３タエタノ
ール９５％ ６０の‘操作：エ
チルセルロースをエタノールに溶解した。 この樹脂複合体を流動床被覆装置内に入れ「流動させた
。エチルセルロース溶液を室温で流動した樹脂粒子へゆ
っくり加えた。全部の溶液を加えたのち、粒子を数分間
さらに乾燥した。粒子を顕微鏡で検査すると、被膜が均
一に施こされたことがわかった。いくらかの破壊粒子も
存在した。次の溶解データが得られた。時間（分）０．
１ＮのＨＣＩ中に放出されたフェニルプ。 パノールアミン（％）１５ １５ ３０ ２６ ６０ ４２ 上のデータが示すように、粒子を被覆することによって
、十分な程度ではないが、薬剤一樹脂複合体の熔解はあ
る程度遅延される。 実施例 ２ ５５０夕のアンバーライトＸＥ−６９フエニルプロパノ
ールアミン樹脂複合体（約２５％の薬剤配合率）を心物
質として、７５夕のエチルセルロース（５比ｐｓ）およ
び３０夕のダーケクス５００（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油
を被覆剤として、そして１４０Ｍのアセトンおよび１２
６０の‘の塩化メチレンを溶媒として使用して、実施例
１を実質的に反復した。 被覆剤を混合溶剤にかきまぜながら溶かし、６インチ（
１５．２４伽）の流動床において心物質へほぼ８の‘／
分の速度で定量的に塗布した（合計の時間‐２０粉ご）
。 入ロの空気温度範囲は１４０〜１６００Ｆ（６０〜７ｒ
Ｃ）であった。出口の空気温度範囲は８８〜９６Ｆ（３
１〜３５ｑＣ）であった。被覆された粒子の平均粒度は
９６ム肌であった。 粒子を顕微鏡検査すると、粒子の被膜ははがれているこ
とが示された。次の溶解データが得られた。 ０．１ＮのＨＣＩ中に放出された 時 間（分） フェニルプロパノールアミン俄被覆
未被覆１５ ５７ ８２ ３０ ７６ ８８ ６０ ８７ ９２ ９０ ９１ ９５ このデー外こよると、被覆単独では熔解をわずかに延長
するだけであることが再び示される。 実施例１および２に反復すると同等の結果が得られｔ被
膜はすべての試験においてはがれやすいことが観測され
た。また、被覆した粒子を水に薮触させると、粒子はか
なり膨潤し、破壊する傾向をもっていた。これらの問題
点は、次の実施例に記載するように、イオン交≠灘樹脂
−薬剤複合体粒子をポリエチレングリコール４０００で
処理すると、解決された。実施例 ３ ａ アン′ゞ−ライトＩＲ−１２０フエニルフ。 ロ／ぐノールアミン複合体の調製：アンバーライトＩＲ
−１２の笛脂（水素サイクル−１０％湿分）
２１６７９フエニルプロパノールアミン
１０５０タ樹脂を適当なビーカー内の７その
脱イオン水に入れ、２び分間混合した。 初期のｐＨは２．５であることが認められた。フェニル
プロパノールアミン塩基を混合しながら徐々に加えた。
次いで、これを静瞳した。最後のｐＨは１．７であった
。樹脂の錯体をブフナーロゥト上に集め、空気炉内で４
５００においてトレー乾燥した。ｂ ポリエチレングリ
コール処理した複合体の調製：【ａめ）らの樹脂複合体
９００タポリエチレングリコール４
０００ １００タ樹脂複合体を適当なジャケ
ット付き遊星形ミキサーに入れた。 ポリエチレングリコール４０００を加え「緩かに加熱し
ながら緩かに混合した。ポリエチレングリコール４００
０が完全に溶融したとき（５６ｏｏ）、加熱を停止した
。混合を温度が室温に戻るまで続けた。樹脂粒子を２０
メッシュスクリーンに緩かに通して凝集物を除去した。
２− 非常にわずかの凝集物が存在することが認められた。 次の溶解データが得られた。時間（分）０．１ＮのＨＣ
ｉ中に放出されたフェニルプロパノールアミン（％）１
５ ２６ ３０ ３９ ６０ ４７ ｃ ｂからの被覆した複合体の調製： 前記｛ｂ枕）らのポリエチレングリコール処理した樹脂
複合体１００夕を流動床スプレー被覆装置Ｚに入れ、流
動させ、エタノール９５％中のエチルセルロース（１比
ｐｓ）の溶液（３００のと中６夕）で被覆した。 すべての溶液を施こしたのち、被覆した粒子を数分間さ
らに乾燥した。被覆したビーズを顕微鏡検査し、かなり
すぐれた被膜をＺ持つことが観測された。次の溶解デー
タが得られた。 時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたフェニルプ
ロパノールアミン（％）１５ ９
２３０ １８６０
２８ このデータが示すように、薬剤一樹脂複合体粒子の溶解
速度のすぐれた遅延は、粒子をポリエチレングリコール
のような溶媒和剤で処理す２るときに拡散抑止被膜を施
こすことによって得られる。 次の実施例（４〜１６）は、前述の発見を本発明の代表
的製剤の調製に応用することについて説明する。 ３実施例 ４ ａ アンバーライトＩＲ−１２０フエニルプロ／ゞノー
ルアミン樹脂複合体の調製：アンバーライトＩＲ−１２
坤菌脂（湿式水素サイクル） ６０
０夕（２８８多乾燥）３フェニルプロパノールアミン塩
基 １５５タポリエチレングリコール４０００
７２タ脱イオン水 ｌ
０００の【７２夕のポリエチレングリコール４０００を
１０００の‘の脱イオン水に溶かした。 樹脂をこの溶液におだやかに混合しながら加えた。フェ
ニルプロパノールアミンを緩かに混合しながら徐々に加
えた。混合をｐＨが１．９に低下するまで続けた。次い
で、これを２独特間静直した。溶液を樹脂複合体からし
たたり落した。ｂ コーティング溶液の調製： エチルセルロース（５比ｐｓ） ５タダーケ
クス５００（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油 ２タエタノー
ル９５％ ２００叫ダーケクス
５００をエタノール９５％にかきまぜながら加えた。 この溶液を４５ｑｏに温めた。エチルセルロース（５比
ｐｓ）を混合しながらその中に溶かした。溶液を被覆中
４５ｏｏに維持した。ｃ アン／ゞーライトＩＲ−１２
０一フエニルプロノぐノールアミン樹脂複合体の被覆：
１７８．６夕の‘ａ仇）らの樹脂複合体（１００夕、乾
燥樹脂）を流動床被覆装置に入れた。 樹脂複合体を流動させ、室温で部分乾燥した（時間２５
分）。次いで、被覆溶液を、全部の溶液が施こされてし
まうまで（時間９０分）、樹脂複合体上に徐々に曙霧し
た。空気の供給は室温で行った。被覆溶液を施こした後
、被覆した粒子を５分間さらに乾燥した。乾燥した被覆
した粒子を２０メッシュの節に通して緩かに輪がけした
。顕微鏡検査すると、粒子は平滑であり、均一に被覆さ
れていることが示された。破砕した粒子の存在は認めら
れなかった。粒子の湿分は４％であった。 フェニルプロパノールアミン含量は３１．６％であった
。次の熔解データが得られた。 溶解速度のすぐれた遅延は、媒体のイオン濃厚液のｐＨ
を無視して、禾被覆対照例（第２欄のデータ）を被覆し
た粒子の溶解データ（第３、第４および第５欄）と比較
すると明らかである。放山されたフェニルプロ′こノー
ルァミン（多）被溺 ＩＲ−１２０ ＰＰＡ＊被１変
〇．，Ｎ 日Ｃー十 ｏ−１モル
のリン酸席ＩＲ−１２０ ＰＩ１Ａ対照ｌ肘ｉ；】（ｌ
ｌｆｌ：０） ０．１Ｎ ＩＩＣＩ Ｏ．ＩＮ
ＩＩＣＩ ＮａＣＩ 繊街腰、ＱＩ１ ７．５
０２５
２．５ ２．５
２．２０．５０ ４６
６３ ６．３
６‐３１．０ ６４ １５
１３ １４１．５
７６ ２１ １９
２０２．０
２７ ２７
実施例 ５ ８・０再現性を示すため、前記
実施例を反復した。 ａ アン／ゞーライトＩＲ−１２０フエニルプロノぐノ
ールアミン樹脂複合体の調製：アンバーライトＩＲ−１
２鉢菌脂「緑式」（水素サイクル） ６０
０夕（２８８夕、乾燥）フェニルプロパノールアミン塩
基 １５５タポリエチレングリコール
７２タ脱イオン水 ｉ００
０のヱ７２夕のポリエチレングリコール４０００を１０
００欄の脱イオン水に溶かした。 樹脂をこの溶液に緩かに混合しながら加えた。１５５夕
のフェニルプロパノールアミンを緩かにかきまぜながら
徐々に加えた。 混合をｐＨが２．０になるまで続けた。次いで、これを
２想時間静遣した。溶液を樹脂複合体からしたたり落し
た。ｂ 被覆溶液の調製： エチルセルロース（５比ｐｓ） ５タダーケ
クス５００（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油 ２タヱタノ−
ル９５％ ２皿の‘ダーケクス
５００をエタノール９５％にかきまぜながら加えた。 溶液を４５ｏｏに加溢した。エチルセルロース（５比ｐ
ｓ）をこれに混合しながら溶かした。溶液を被覆中４５
ｑｏに維持した。ｃ アンノゞーライトＩＲ−１２０ー
フエニルプロ／ゞノールアミン樹脂複合体の被覆：｛ａ
｝からの１７８．６夕の樹脂複合体（１００夕、乾燥樹
脂）を流動床被覆装置に入れた。 樹脂粒子を流動させ、室温で部分的に乾燥した。次いで
、被覆溶液‘ｂ｝を、全ての溶液が施こされてしまうま
で、樹脂複合体上に徐々にスプレーした。空気の供給は
室温であった。被覆した粒子を、被覆溶液のスプレー終
了後に、５分間さらに乾燥した。乾燥した被覆粒子を２
０メッシュの輪で緩かに節がけした。粒子を顕微鏡検査
すると、粒子は平滑であり、かつ均一に被覆されていた
ことが示された。破砕された粒子は存在しなかった。最
終湿分は３．６％であった。フェニルプロパノールアミ
ンの含量は３０．７％であった。次の溶解データが、０
．１ＮのＨＣＩおよび０．１モ５３ ５０６０
５９ ６４ ７Ｕ ６９ ７３ ルのリン酸塩緩衝液風７．５中で得られた。 放出されたフヱニルプロバノールアミン協 時間（時）０．１ＮＨＣＩ ０‐１モルのリン酸塩緩衝
液 ｐＨ７．５０．２５ ３−Ｕ
４．２０．５０ ６．３
８−９１．０ １３ １７１．
５ １８ ２４ ２．０ ２５ ３０３．０
３′１ ４ ０４．０
４２ ４９５‐０ ４８
５２６．０ ５５
６２７．０ ５９ ６８
明らかなように、溶解データは実施例４において得られ
たデータに類似する。 両者のこれらの実施例が示すように「アンバーライトＩ
Ｒ−１２０フエニルフ。 ｏ／ぐノールアミンのような樹脂−薬剤複合体からの薬
剤の溶解速度は、エチルセルロースのような拡散抑止被
膜を施こし、そしてポリエチレングリコールのような処
理剤の使用によって有意義に変更できる。実施例は、ま
た、エチルセルロースを被覆した粒子からの薬剤の放出
速度はｐＨまたは高いイオン濃度によって有意義に影響
されないことを示す。 溶解をこれらの被覆した樹脂複合体ならびに被覆しない
樹脂複合体について蒸留水中で実施した。薬剤の有意義
な放出はいずれからも認められなかった。実施例 ６〜
８ 実施例４〜５を、５００夕（実施例６）および１０００
夕（実施例７）の量において再度反復した。 これらの試料ならびに実施例４〜５からの溶解データを
、下表１に要約する。表１にデータを要約する実施例８
は、被覆しない薬剤一樹脂複合体および被覆した薬剤一
樹脂複合体の間の薬剤中間体に対する所望の溶解プロフ
ィルをそれらの混合物を使用することによって達成する
ため、本発明を利用できることを示す。 実施例８の溶解プロフィルは、３０％の被覆しないＩＲ
−１２０ＰＰＡ樹脂複合体と７０％の実施例７の被覆し
た樹脂複合体との混合物を調製することによつて達成す
る。表１ 本発明によって可能である溶解プロフィルを調製する他
の手段は、被覆の量を変化させることである。 次の実施例は、実施例４〜５において用いた被覆物質の
量の半分を使用した結果を説明する。実施例 ９ ａ アンノゞーライトＩＲ−１２０フエニルプロ／ｒノ
−ルァミン樹脂複合体の調製：アンバーライトＩＲ−１
２の叢脂「湿式」（水素サイクル） １８０
０夕（８６４夕、乾燥）フェニルプロパノールアミン塩
基 ４６５タポリエチレングリコール４０００
２１６タ脱イオン水 ３
０００の‘２１６夕のポリエチレングリコール４０００
を３０００の‘の脱イオン水に溶かした。 樹脂をこの溶液に緩かに混合しながら加えた。４６５夕
のフェニルプロパノールアミンを緩かに混合しながら徐
々に加えた。 混合ＰＨが２．０に低下するまで続けた。次いで、これ
を静暦した。溶液を樹脂複合体からしたたり落した。ｂ
被覆溶液の調製：エチルセルロース（５比ｐｓ）
２．５タダーケクス５００−精製植物油
１タヱタノール９５％
１００の【ダーケクス５００をエタノール９５％にかき
まぜながら加えた。 溶液を４５ｑ０に温めた。エチルセルロース（５比ｐｓ
）をこの中に混合しながら溶かした。この溶液を被覆中
４５ｏＣに維持した。ｃ アンバーライトＩＲ−１２０
−フエニルプロ／ぐノールアミン樹脂複合体の被覆：〔
ａ｝からの１８１．８夕の樹脂複合体（１００夕、乾燥
）を、流動床被覆装置に入れた。 樹脂複合体を流動させ、室温で部分的に乾燥した。次い
で、被覆溶液｛ｂ｝を、そのすべてが施こされてしまう
まで、樹脂複合体上に噂霧した。空気の供給は室温であ
った。被覆溶液の噴霧後、被覆粒子をさらに５分間乾燥
した。この乾燥粒子を２０メッシュ節に通して節がけし
た。粒子の顕微鏡検査は、粒子が平滑であり、均一に被
覆されていることを示した。 破砕粒子の存在は認められなかった。最終湿分は６．５
％であった。フェニルプロパノールアミンの含量は３０
．１％であった。次の液解データが得られた。 時間（時）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたフェニルプ
ロパノールアミン（％）０．２５
１２ ０．５０ ２３１．０
３７ １．５ ４８ ２．０ ５４ ３．０ ６６ ４．０ ７３ ５．０ ７８ ６０ ８１ ７．０ ８５ 前記データが示すように、溶解の遅延は被膜の量の関数
である。 次の実施例（１０〜１５）は、実施例４〜９に使用した
アンバーライトＩＲ−１２０の代り‘こアンバーライト
ＸＥ−６９を使用する本発明を説明する。 実施例 １０ａ ポリエチレングリコール処理したアン
バーライトＸＥ−６９フェニルプロパノールアミン樹脂
複合体の調製：アン／ゞーライトＸＥ一６９−フエニル
プロ／ぐノールアミン樹脂複合体（２４％薬剤配合）
３０００タポリエチレングリコール４０００
７５０タ脱イオン水 ３０００
偽ポリエチレングリコールを脱イオン水に溶かし、アン
バーライトＸＥ一６９フエニルプロパノールアミン複合
体をこれに加え、混合する。 この混合物を１時間静直し、空気炉内に入れ「湿分が約
１０％になるまで５８つ０で乾燥する。次いで、これを
被覆する前に、１００メッシュの筋にかけた。平均粒度
は８２仏のであれることが観測された。ｂ 被覆溶液の
調製： エチルセルロース５比ｐＳ ７４．９タ
ダーケクス（Ｄｍｋｅｘ）（精製植物油） ２９．７タ
アセトン １４０の【
塩化メチレン １４００のとするに十分な量＊＊
エチルセルロースと植物油を溶剤に溶かした。 ｃ 被覆操作 微粒子物質を保持するためのフィルター床を設置した適
当な流動床装置内で、前記樹脂−薬剤複合体Ｄ物質を流
動した。 被覆溶液を粒子に８．５の【ノ分で連続的に施こした（
所要時間：１８２分）。溶剤を被覆するにつれて連続的
に蒸発させた。入口空気の温度は１４０〜１５３０Ｆ（
６０〜６７℃）であった。出口空気の温度は８７〜９７
０Ｆ（３１〜３６ｏｏ）であった。被覆した粒子につい
て、輪がけ分析をした。平均粒度は１１５仏のであるこ
とが観測された。 顕微鏡検査により「粒子は均一に被覆されたことが示さ
れた。水で処理したとき、粒子は未被覆粒子ほど多く膨
潤しなかった。次の溶解データが得られた。溶解の遅延
は被覆生成物において明らかである。放出されたフェニ
ルフロバノールァミン（燐被覆粒子アンバーラィト×Ｅ
−６９ＰＰＡ 時 間 未被覆対照粒子
０．１モルのリン酸（時） アンバーライトＸＥ−６
９ 塩緩衝液ＰＰＡ（０．１Ｎ ＨＣ
Ｉ） ０．１Ｎ ＨＣ１ ｐＨ ７．５０．２５
８２ ２４
２４０．５０ ８８
３４ ３５１．０
９２ ４５
５０１．５ ９５
５２ ５８２．０ ９
７ ５７ ６３３
．０
６４ ７１４．０
６８５．０
７・６．０
７４７・〇
７７実施例 １１〜１５表２は、実施例１０
におけるようにして製造した被覆ＸＥ−６■ＰＡ粒子の
追加の実験（実施例１１〜１４）から得られた溶解デー
タを未被覆対照例と比鮫して示す。 実施例８におけるように「実施例１５は未被覆粒子と実
施例１０からの被覆粒子との３０／７の昆合物を用いる
ことによる溶解プロフィルの調整を示す。実施例 １６
この実施例は、微粒子の樹脂複合体に高い配合量で薬剤
を使用することについて説明する。小さな粒度の高薬剤
含量の粒子からの被覆後の薬剤放出の遅延は、前述の低
薬剤濃度の実施例（実施例１０〜１５）におけるように
有意である。ここで使用するアンバーライトＩＲＦ−６
８笛脂は、それが高い重金属限界をもち、そのため異な
る等級ナンバーを与えられている以外は、アンバーライ
トＸＥ−６９と同じである。このＩＲＦ−６６の特定の
バッチはＸＥ−６９の重金属限界と合致し、したがって
事実上同一製品である。ａ 高配合アンバーライトＩＲ
Ｆ−６６フェニルプロパノールアミン樹脂複合体の調製
：アンバーライトＩＲＦ−６細水素サイクルの微粒子樹
脂 １７４０夕フェニルプ
ロパノールアミン塩基 １２６０タ脱イオン水
６Ｚアンバーライト樹脂ＩＲＦ−６
組樹脂を、約６その脱イオン水にかきまぜながらけん濁
した。 フヱニルプロパノールアミン塩基を徐々に加えた。ｐＨ
の安定化によって認められるように反応が完了するまで
、かきまぜを続けた。次いで樹脂複合体をプフナーロウ
上に集め、脱イオン水で洗い、乾燥した。乾燥生成物を
６０メッシュの輪に通し、評価した。フェニルプロパノ
ールアミン含量は３７．７％＊であることがわかった。
平均粒度は８２一のであることが観測された。ｂ 被覆
したアンバーライトＩＲＦ−６６フェニルプロパノール
アミン樹脂複合体の調製：アンバーライトＩＲＦ一６６
フエニルプロパノールアミン樹脂複合体（３３．７％＊
薬剤配合）４４０タポリエチレングリコール４０００
１１０タ精製水
１７６の【アンノゞーライトＩＲＦ一６６フヱニルフ
。 ロ／ぐノールアミン樹脂複合体を適当なミキサーに入れ
た。ポリエチレングリコール４０００を特定量の脱イオ
ン水に溶かし、ミキサー内の樹脂複合体に徐々に加えた
。この魂りをよく混合し、流動床乾燥器内で乾燥した。
次いで乾燥した物質を６０メッシュの節にかけた。次い
で、節がけした粒子を流動床被覆装置内で、次の被覆溶
液を用いて被覆した。エチルセルロース（５比ｐｓ）
７５タダーケクス（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油
３０タアセトン
１４０の【塩化メチレン １
４００の‘被覆条件は次のとおりであった。 入口温度８６〜１０２０Ｆ（３０〜３９午○）、出口温
度７４〜８８０Ｆ（２３〜３１℃）、被覆時間１６０分
。被覆溶液の適用速度：８．７５の【／分。被覆した物
質を４０メッシュの節にかけて、異常に大きい粒子が存
在するときはこれを廃棄した。節がけした粒子の平均粒
度は１１５〃のであることが観測された。顕微鏡検査に
よると、粒子はよく被覆されていた。次の溶解データが
未被覆および被覆アンバーライトＩＲＦ−６６フェニル
プロパノールアミン樹脂複合体について得られた。被覆
粒子における溶解の遅延は明らかである。他の実施にお
いて記載したように、これらの高配合薬剤一樹脂複合体
の被覆／未被覆混合物を所望の溶解プロフィルに合致す
るようにつくることができる。 ０．１ＮのＨＣＩ中に放出された フェニルブロバノールアミイ雛 時間（時）未被覆複合体粒子 被覆複合体粒子０．２５
７９＊ １４＊０．５０
８５＊ ２２＊１．０ ８７＊
２８＊１．５ ８９＊
３２＊２．０ ーー ３４＊３
．０ 一− ３９＊４．０
−一 ４３＊実施例 １７人間
に対する予備試験として被覆および未被覆樹脂−薬剤複
合体粒子を用いて生物有効性の研究を行った。 ａ アンバーライトＩＲ−１２肥ＰＡ樹脂複合体４匹の
犬を用いる同時研究により、被覆または未被覆（実施例
４から）のＩＲ−１２岬ＰＡ樹脂複合体を体重ｌｋ９当
り１０雌のＰＰＡの割合で投与後尿の回収と得られたＰ
ＰＡの血液レベルを比較した。 結果により、動物中の２種類の製剤に対する血液薬剤濃
度プロフィルにおける有意差が認められた。被覆試料中
のＰＰＡに対する見掛けの排出半減期は１３．紬時間で
あり、これに対して未被覆試料では８．６時間であるこ
とが観測された。ｂ アンバーライトＸＥ−６坪ＰＡ樹
脂複合体被覆または未被覆（実施例１０から）のＸＥ−
６蛇ＰＡ樹脂複合体を用いる同時研究を反復し、同機な
結果が得られた。 ＰＰＡの見掛けの半減期は、被覆試料において９．５時
間であり、これに対して未被覆試料において４．４時間
であつた。実施例 １８ 大の生物有効性の研究からのデータに基づき、人間のた
めの延長した放出投与形態のものを配合して被覆および
未被覆の粒子の混合物を含有させて、混合物の一部分が
初期の投与として（未被覆粒子）、残りの部分が延長さ
れた投与として（被覆粒子）として有効であるようにし
た。 初め、ＰＰＡの所望の溶解プロフィルを選び、そしてす
べての薬剤一樹脂複合体混合物をこの理想的溶解プロフ
イルに合致するように調製した。１０人の健康な志願者
がこの同時生物有効性研究に参加した。 次の５種類の製剤を各製剤について与えられた投与量に
より評価した。Ａ 次の樹脂−薬剤複合体懸濁液の１０
泌／１２時間：‘１）３７．５服のＰＰＡ塩酸塩／５の
‘の量に相当する実施例１５のＸＥ−６蛇ＰＡ樹脂複合
体の７０／３０被覆／未被覆混合物；■４．０の９のク
ロロフェニルアミンマレェート／５羽の量に相当する未
被覆アンバーライトＸＥ−６９クロロフェニルアミン樹
脂複合体；および【３丁残りの５Ｍを補充するのに十分
な香味シロップ基剤。 Ｂ シロップ基剤が薬剤樹脂複合体粒子ではなくて薬剤
をそれらの塩として含有する以外、製剤Ａに等しい製剤
の５の【／６時間。 Ｃ コーンスターチを香味シロップ基剤と置き換えた以
外、製剤Ａと同じ成分を含有する樹脂一楽剤複合体のカ
プセルの２カプセル／１幼時間。 Ｄ 樹脂複合体中の樹脂がＸＥ−６９ではなくてアンバ
ーライトＩＲ−１２０であり、ＩＲ−１２肥ＰＡ樹脂複
合体温合物が実施例８に記載するものである以外、製剤
Ｃにおけるような樹脂−薬剤複合体力プセルの２カプセ
ルノ１幼時間。Ｅ コーンスターチの代物こシロップ基
剤を使用する以外、製剤Ｂに記載するような製剤の１カ
プセル／６時間。 各志願者から０、０．ふ１、２、３、４、５、６、８、
ＩＱ １２および２４時間に、ヘパリン添加血液試料を
採取した。 製剤ＢおよびＥを受けた志願者から６．５時間と７時間
の採取を行った。また、各志願者から２回の２岬時間の
尿採取物を得た。皿しようを各血液試料から分離し、薬
剤含量について分析した。データは次のことを示す。 １ アンバーライトＸＥ−６９樹脂複合体被覆製剤Ａお
よびＣから誘導された最大皿しようレベルは、可溶性塩
製剤ＢおよびＥから得られたものに等しい。 アンバーライトＩＲ−１２項製剤（功からのものは、皿
によって生成されたものよりも少ない。２ すべての樹
脂製剤から得られた１幼時間の血しようしベルは、塩製
剤によって６時間に到達された最低レベルに等しいかま
たはこれにより大きい。 ３ フェニルプロパノールアミンの吸収速度は、これを
塩製剤として投与したとき、多少大きいようにみえる。 それに相応して、ピークレベルは樹脂複合体製剤から誘
導された薬剤について遅延される。４ ブロットした曲
線の測定値の下の面積から、アンバーライトＸＥ−６甥
製剤から誘導された製剤の生物有効性は塩製剤で得られ
たものに等しいかまたはこれより大きい。 データは尿の回復結果から確認される。尿の回復はＩＲ
−１２項製剤が塩製剤に生物学的に同等であることを示
すがＬ曲線の測定値の下の面積はそれがそれほど大きく
ありえないことを示唆する。生物有効性の研究からの結
果は、本発明において記載するように調製されたアンバ
ーライトＸＥ−６９フェニルプロパノールアミン製剤が
延長した放出排出系の所望の性質、すなわち‘ａ｝血し
ようしベルの急速な襲来によって証明されるような早い
放出性；および｛ｂー延長された放出を示す血しようし
ベルのピークの遅延と皿しようレベルの延長、を有する
ことを示す。５ 尿中に回収された薬剤を比較すると、
これらＺの変性された樹脂製剤と塩製剤との生物学的同
等性が示される。 さらに、これらの変性された樹脂製剤は、単一の投与後
、血液レベルを１幼時間の間隔で維持した。ピークにお
ける血液レベルは、ＰＰＡ塩の許容される安全血液レベ
ルよＺりも大きくない。また、１幼時間において、これ
らの値は、一般に許容された効力のある塩の投与後６時
間で観測された最小レベルに等しいかまたはこれより大
きい。６ データは、薬剤の有効な薬剤の延長した放出
２が本発明の製剤を用いることによって達成されること
を示す溶解プ。 フィルの結果を裏付ける。次の実施例は、本発明の範囲
内の他の薬剤の使用を説明する。 ２実施例 １９デキストロ
メトルフアン：デキストロメトルフアン（ｐＫａ８．２
５）は鎮痛性または常用癖性をもたない。 これは中枢的に作用してせきの限界値を高める。病理学
的なせきをもつ患者におけるその効３果は、コディンに
ほぼ等しいことが証明された。コディンと異なり「それ
はうとうと状態を生成するのはまれである。その毒性は
きわめて低い。平均の大人の投与量は１０〜２０雌で、
１日３〜４回、すなわち１日につき６〜８時間ごとであ
る。した３がつて、デキストロメントルフアンは延長し
た放出投与形体の一候補の薬剤である。ａ アンバーラ
イトＸＥ一６９デキストロメトルフアン樹脂複合体の調
製：アンノゞーライトＸＥ一６９ーテトキストロメトル
ファン樹脂複合体は２３．５％の薬剤配合量をもつよう
に調製した。 デキストロメトルフアン未被覆樹脂複合体について、次
の溶解プロフイルが得られた。時間（分）０．１ＮのＨ
ＣＩ中に放出されたデキストロメトルフアン（％）１５
２１ ３０ ４３ ６０ ６０ ９０ ７１ １２０ ７３ １８０ ７６ ２４０ ７９ ３００ ８０ 禾被覆の樹脂複合体は、所望の理想値、たとえば約２時
間で約５０％の放出よりも多少はやい溶解プロフィルを
示すようにみえる。 したがって、「理想の」溶解を提供する被覆／禾被覆の
樹脂複合体の混合物を得ることが有益であるつ。ｂ ポ
リエチレングリコール処理したアンバーライトＸＥ−６
９デキストロメトルフアン樹脂複合体の調製：アン／ゞ
ーライトＸＥ一６９デキストロメトルフアン樹脂複合体
１８４０タポリヱチレングリコ
ール４０００ ４６０タ脱イオン水
７３６の‘樹脂複合体を計量して遊星
形ミキサーボウルに入れた。 ポリエチレングリコールを水に溶かし、最終溶液を樹脂
複合体に混合しながらゆっくり加えた。材料を炉内で５
０ｑｏで乾燥し、次いで６０メッシュの筋にかけた。ｃ
被覆したアンバーライトＸＥ−６９デキストロメトル
フアン樹脂複合体（低いレベルの被膜）の調製：′Ｄ： ポリエチレングリコール処理したアンバーライトＸＥ一
６９デキストロメトルフアン樹脂複合体（前記ｂから）
５５０タ被覆：エチルセルロ
ース（５比ｐｓ） ３７．５９ダーケクス（Ｄ
ｍｋｅｘ）−精製植物油 １５．０タ溶剤：アセトン
７０の【塩化メチ
レン ７００机被覆剤を前の
実施例に記載するように溶剤に溶かし、この溶液を流動
床装置内で心物質に被覆した。 入口空気温度は１２０〜１３００Ｆ（４８．９〜５４．
４００）「 出口空気温度は７７〜９２０Ｆ（２５〜３
３℃）であった。次の溶解データが観測された： 時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたデキストロ
メトルフアンく％）１５ ７ ３０ １４ ６０ ２２ ９０ ２９ １２０ ３４
Ｚ前記データから、溶解はよく延長されたことが容易に
わかる。 ｄ 被覆したアンバーライトＸＥ−６９デキストロメト
ルフアン樹脂複合体（高いレベルの被膜）の調製：
Ｚ心：前記Ｃからの被
覆したＸＥ−６９デキストロメトルフアン樹脂複合体
３０１．５タ被膜：エチルセルロース（
５比ｐｓ） ９．３７夕２ダーケクス５０００
（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油 ３．７５タ溶剤：アセトン
１７．５の‘塩化メチ
レン １７５叫前記【ｑからの
心の被覆を、この実験において２前記の被覆溶液を用い
てさらに続けた。 この配合物は【ｑで得られた被覆のレベルの２倍のレベ
ルを提供した。次の熔解データが得られた。 時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたデキスト３
０メトルフアン（％）１５ ２ ３０ ５ ６０ １１ ９０ １５
３１２０ １９上のデータか
ら明らかなように、被膜のレベルを増加すると樹脂複合
体粒子からのデキストロメトルフアンの熔解を減少させ
る。 したがってデキストロメトルフアン樹脂複合体の被覆／
４未被覆混合物は、フヱニルプロパノールアミンの実施
例において例示するように任意の溶解プロフィルに合致
させることができる。実施例 ２０ プソイドエフエドリン：プソイドエフエドリンは交感神
経こうふん剤である。 これは２５〜６０の９の投与量範囲で使用する。これは
６０の９の投与量で１日に２回または３回員および気管
支の充血剤として使用されてきた。これはｐＫａが９．
７であり、生物学的半減期が人間において５〜７時間で
ある。したがって、ブソィドェフェドリンは延長した放
出投与形態に対する候補である。ａ アンバーライトＸ
Ｅ一６９プソノイドエフエドリン樹脂複合体の調製：ｄ
−プソイドェフェドリン塩酸塩 ３１７。 ４タアンバーラィトＸＥ−６９ナトリウム（無水）７７
６．０夕脱イオン水 ３２４
０の【プソィドヱフヱドｌｉン塩酸塩を水に溶かし、ア
ンバーライトＸＥ−６９を加え「 これらを６時間混合
した。 薬剤一樹脂複合体を洗い、乾燥し、６０メッシュのふる
いにかけた。次の溶解データが得られた。 時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたプソイドエ
フエドリン（％）１５ ６４ ３０ ６６ ６０ ６７ ９０ ６８ データから明らかなように、薬剤の初期の放出は非常に
はやいので、樹脂−薬剤複合体の被覆は薬剤の溶解の遅
延に有益であろう。 ｂ ポリエチレングリコール処理したアンバーライトＸ
Ｅ−６９プソィドェフェドリン樹脂複合体の調製：アン
バーライトＸＥ一６９プソイドエフエドリン樹脂複合体
９５０夕ポリエチレングリ
コール４０００ ２１６．１タ脱イオン水
３４５の【樹脂複合体を計量し
て遊星形ミキサーボウルに入れた。 ポリエチレングリコールを水に溶かし、この溶液を樹脂
複合体に混合しながらゆっくり加えた。この物質を炉内
で４５ｏ０において乾燥し、４０メッシュの節にかけた
。次いで、これを被覆前６０メッシュの節にかけた。ｃ
被覆したアンバーライトＸＥ−６９プソィドェフェド
リン樹脂複合体の調製：心： ポリエチレングリコール処理したＸＥ一６９プソィドェ
フェドリン樹脂複合体生成物（前記ａから）
５５０夕被覆：エチルセルロース（
５比ｐｓ） ７５タダーケクス５００（Ｄｍ
ｋｅｘ）精製植物油 ３０タ溶剤：アセトン
１４０のＺ塩化メチレン
１４００の‘とするのに十分な量被覆剤を前の実施例
に記載するように溶剤中Ｚに溶かし、この溶液を流動床
装置内で心物質上に被覆した。 入口空気温度は１１９〜１４４０Ｆ（４８．３〜６２．
〆０）であった。出口空気温度は６８〜８００Ｆ（２０
〜２７０）であった。次の溶解データが得られた。 Ｚ時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出
されたプソイドエフエドリンく％）１５
１２ ３０ １７ ６０ ２３
２９０ ２７１２０
３１ 上のデータから明らかなように、被覆は樹脂−薬剤複合
体粒子からのェフェドリンの溶解を遅延させた。 したがって、プソィドェフヱドリン樹脂複合体の被覆／
未被覆混合物を、フェニルプロパノールアミンの実施例
に例示したように任意の所望の溶解ブロフィルに合致さ
せることができる。実施例 ２１ ェフェドリン：ェフェドリンも交感神経興奮剤である。 これは１日に３回または４回１５〜６０の９の投与量で
経口投与する。これはｐＫａが９．５であり、生物学的
半減期が人間において約６時間である。したがって、ェ
フェドリンは長時間の放出投与形態に対する候補である
。 ａ アンバーライトＸＥ−６９ェフェドリン樹脂複合体
の調製：アンバーライトＸＢ−６９ェフェドリン樹脂複
合体は、実施例２０に記載するようにして調製した。 次の溶解データが得られた。 時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたェフェドリ
ソ（％）１５ ６３ ３０ ６６ ６０ ６８ ９０ ６９ データから明らかなように、薬剤の初期の放出は非常に
早く、したがって樹脂−薬剤複合体粒子の被覆は薬剤の
溶解の遅延において有益であろう。 ｂ ポリエチレングリコール処理したアンバーライトＸ
Ｅ−６９ェフェドリン樹脂複合体の調製：アンバーライ
トＸＥ−６９ェフェドリン樹脂複合体
９７８．０夕ポリエチレングリコール
４０００ ２２５．０タ脱イオン水
３５９羽樹脂複合体を遊星形ミキサーボ
ウルに計量して入れた。 ポリエチレングリコールを水に溶かし、溶液を樹脂複合
体に混合しながらゆっくり加えた。この物質を炉内で４
５ｑｏに乾燥し、４０メッシュの節にかけた。次いで、
これを被覆前に６０メッシュの節にかけた。ｃ 被覆し
たアンバーライトＸＥ−６９ェフヱドリン樹脂複合体の
調製：ポリエチレングリコール処理したＸＥ−６９ェフ
ェドリン樹脂複合体生成物（前記ｂから）５５０夕 被膜： エチルセルロース（５比ｐｓ） ７５タダー
ケクス５００（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油 ３０タ溶剤
：アセトン １４０の
Ｚ塩化メチレン １４００の【とするのに十分な量
被覆剤を前の実施例に記載するように溶剤に溶かし、こ
の溶液を流動床装置内で心物質に被覆した。 入口空気温度は１２１〜１４００Ｆ（４９．４〜６０．
０００）であった。出口空気温度は６８〜８でＦ（２０
〜２９ｑ○）であった。次の溶解データが得られた。 時間（分）０．１ＮのＨＣＩ中に放出されたェフェドリ
ン（％）１５ １１ ３０ １６ ６０ ２２ ９０ ２６ １２０ ２９ 上のデータから明らかなように、被膜は樹脂−薬剤複合
体粒子からのェフェドリンの溶解を遅延した。 したがって、ェフヱドリン樹脂複合体の被覆／末被覆混
合物を、フェニルプロパ／ールアミンの実施例において
例示したように任意の熔解プロフィルに合致させること
ができる。実施例 ２２
Ｚフエンテルミソ（またはフエニルーｔ−プチ
ルアミン）は交感神経興奮剤である。 これは町門直腸薬剤として使用される。これは遊離形態
で胃腸管から急速に吸収される。１５の９および３０の
９の投与量でその塩酸塩を用いて人間において得られる
血Ｚ液レベルは、急速なピーク濃度を生成した。 米国特許第２９９０３３２号‘こ従うフェンテルミン樹
脂複合体は、胃腸管内の薬剤の放出を延長するために使
用されてきている。次の実験は、フェンテルミン樹脂複
合体を本発明に従って処理すると、フェン２テルミンの
放出はさらに延長されうろことを示す。これらのフェン
テルミン樹脂複合体粒子は、２０〜６０メッシュ（２５
０〜８４０一肌）である。ａ 被覆アンバーライトｍ−
１２０フェンテルミン樹脂複合体−低レベル被覆の調製
：アンバーライトＩＲ−１２０−フェンテルミン樹脂複
合体（２０．９３％薬剤配合） ２７０タポリ
エチレングリコール４０００ ３０タ脱イオ
ン水 ９物上アンバーライ
トＩＲ−１２０フェンテルミン樹脂複合体を適当なミキ
サーに入れた。 ポリエチレングリコール４０００を特定量の脱イオン水
に溶かし、ミキサー中の樹脂複合体に徐々に加えた。塊
状物をよく混合し、流動床乾燥器内で乾燥した。次いで
、この乾燥物質を１６メッシュの節にかけた。次いで、
筋がけした粒子を、次の被覆溶液で流動床被覆装置内で
被覆した。エチルセルロース（５比ｐｓ）
１０タダーケクス５００（Ｄｍｋｅｘ）精製植物油
４タアセトン ４
０の‘塩化メチレン ４００私とするのに十分な量
被覆条件一入口温度９４〜１０１０Ｆ（３４〜３８こ０
）。 出口温度７６〜８６０Ｆ（２４〜３００Ｃ）。被覆時間
４９分。被覆溶液の被覆速度８．１柵／分。２０夕の被
覆粒子を取り出した。 粒子中のフェンテルミン含量は１７．５３％であること
がわかった。熔解の結果を、この実施例の終りに記載す
る表に要約する。ｂ 被覆アンバーライトＩＲ−１２０
フェンテルミン樹脂複合体−高レベル被覆の調製：前記
ａからの残りの被覆アンバーライトＩＲ−１２０フェン
テルミン樹脂複合体（約２９４のを次の溶液でさらに被
覆した。 エチルセルロース（５比ｐｓ） ５タダーケ
クス（Ｄｍｋｅｘ）−精製植物油 ２２アセトン
２０Ｍ塩化メチレン
２００地とするのに十分な量被覆条件は、次のと
おりであった。 入口温度８８〜１０ｙＦ（３１〜５６ｑｏ）、出口温度
７８〜８７０Ｆ（２６〜３１００）：被覆時間６５分。
最終生成物中のフェテルミン含量は、１６．１４％であ
った。溶解結果を下表に要約する。被覆によるフヱンテ
ルミンの放出のある程度の延長は、明らかである。被覆
のレベルが高くなると、低いレベルの被覆よりも放出が
多少遅延される。０．１ＮのＨＣＩ中に放出された フエンテルミン（燐 時間 末被覆 被覆複合体 被覆被合体（時）複合体
（低レベル被覆）塙レベル被覆）１．０ ３０
２８ ２７１．５ ４０ ３５
３２２．０ ４４ ４０
３８３．０ ５１ ４５
４１４．０ ５５ ４８
−５．０ ６０ ５０ −
したがって、フェンテルミン樹脂複合体の被覆／未被覆
混合物は、任意の所望の溶解プロフイルに合致させるこ
とができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ イオン交換樹脂粒子と該イオン交換樹脂粒子上に吸
着させた薬理学的に活性な薬剤とで形成された薬剤−樹
脂複合体粒子に透水性の拡散抑止被膜を被覆させてなる
製剤において、該複合体粒子が拡散抑止被膜を被覆する
前に溶媒和剤で処理されていることを特徴とする製剤。 ２ 溶媒和剤がポリエチレングリコールである特許請求
の範囲第１項記載の製剤。３ 拡散抑止被膜がエチルセ
ルロースからなる特許請求の範囲第１項記載の製剤。 ４ 薬剤がフエニルプロパノールアミンである特許請求
の範囲第１項記載の製剤。 ５ 薬剤がデキストロメトルフアンである特許請求の範
囲第１項記載の製剤。
Applications Claiming Priority (4)
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