JPS6096259A - 抗血栓性医療材料の製造法 - Google Patents
抗血栓性医療材料の製造法Info
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- JPS6096259A JPS6096259A JP58205630A JP20563083A JPS6096259A JP S6096259 A JPS6096259 A JP S6096259A JP 58205630 A JP58205630 A JP 58205630A JP 20563083 A JP20563083 A JP 20563083A JP S6096259 A JPS6096259 A JP S6096259A
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- Japan
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- tube
- polyalkylene glycol
- medical material
- polymeric material
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗血栓性医療材料の製造法に関するものであ
り、さらに詳しくは反応性官能基を有する高分子材料表
面をポリアルキレングリコール溶液にて処理することに
より、該表面にポリアルキレングリコールを結合させる
ことを特徴とする抗血栓性医療材料の製造法に関するも
のである。
り、さらに詳しくは反応性官能基を有する高分子材料表
面をポリアルキレングリコール溶液にて処理することに
より、該表面にポリアルキレングリコールを結合させる
ことを特徴とする抗血栓性医療材料の製造法に関するも
のである。
近年、医療材料の分野において高分子材料が使われるよ
うになったが、高分子材料を人工血管。
うになったが、高分子材料を人工血管。
カテーテル、人工腎臓2人工心臓1人工肺、血管縫合糸
など直接、血液と接触する部位に使用した場合、血栓形
成を引き起こすという問題がある。
など直接、血液と接触する部位に使用した場合、血栓形
成を引き起こすという問題がある。
血栓形成は血液凝固系における一連の複雑な酵素反応に
より最終的にはフィブリノーゲンが不溶性のフィブリン
に変化することを意味している。従来の抗血栓性医療材
料の開発はこの血液凝固系に注目し、血液凝固系酵素の
阻害剤として働くヘパリンを材料表面に適用し、フィブ
リノーゲンのフィブリンへの変化を阻害することにあっ
た。本発明者らは、いったん形成されたフィブリンが溶
解する線維素溶解(以下線溶と略す。)系に注目し。
より最終的にはフィブリノーゲンが不溶性のフィブリン
に変化することを意味している。従来の抗血栓性医療材
料の開発はこの血液凝固系に注目し、血液凝固系酵素の
阻害剤として働くヘパリンを材料表面に適用し、フィブ
リノーゲンのフィブリンへの変化を阻害することにあっ
た。本発明者らは、いったん形成されたフィブリンが溶
解する線維素溶解(以下線溶と略す。)系に注目し。
材料表面上に線溶活性物質(フィプンの溶解に関する物
質)を通用することににす、良好な抗血栓性材料が得ら
れることを児いIIIL、先に提案した(たとえば特開
昭52−103711.特開昭5340!l(+4+特
・ 開閉53−82900.特開昭53−FIFLI!
10.特開昭53−100778 。
質)を通用することににす、良好な抗血栓性材料が得ら
れることを児いIIIL、先に提案した(たとえば特開
昭52−103711.特開昭5340!l(+4+特
・ 開閉53−82900.特開昭53−FIFLI!
10.特開昭53−100778 。
特開昭53−120883 、特開昭53−12948
0.特開昭54−79997 、特開昭54−8309
5)。しかしながら、ウロキナーゼ、ストレプトキナー
ゼ等の線溶活性酵素は。
0.特開昭54−79997 、特開昭54−8309
5)。しかしながら、ウロキナーゼ、ストレプトキナー
ゼ等の線溶活性酵素は。
材料表面に固定化された後、長期間室内等に保存される
と、その線溶活性が低下するという問題があった・ 本発明者らは、長期間にわたって良好な抗血栓性を維持
する抗血栓性医療材料の製造法について鋭意研究した結
果2反応性官能基を有する高分子材料にポリアルキレン
グリコールを結合することにより高分子材料に良好な抗
血栓性を付与することができ、かつ、付与された抗血栓
性が長期間にわたって維持されることを、見い出し1本
発明に到達したものである。
と、その線溶活性が低下するという問題があった・ 本発明者らは、長期間にわたって良好な抗血栓性を維持
する抗血栓性医療材料の製造法について鋭意研究した結
果2反応性官能基を有する高分子材料にポリアルキレン
グリコールを結合することにより高分子材料に良好な抗
血栓性を付与することができ、かつ、付与された抗血栓
性が長期間にわたって維持されることを、見い出し1本
発明に到達したものである。
ポリアルキレングリコールを結合することのできる反応
性の官能基を表面に有する高分子材料を得るには、以下
のように反応性の官能基を有するモノマーを重合するか
あるいは、高分子材料表面を後処理すればよい。
性の官能基を表面に有する高分子材料を得るには、以下
のように反応性の官能基を有するモノマーを重合するか
あるいは、高分子材料表面を後処理すればよい。
(1)アクリル酸、メタクリル酸、無水マレイン酸。
グリシジルメタクリレートなど反応性官能基を有するビ
ニルモノマーをオレフィンあるいは(および)ジエンと
共重合することにより2表面にカルボキシル基、酸無水
物基、エポキシ記などの反応性官能基を有する高分子材
料を得る。カルボキシル基は、クロル化することにより
クロロホルミル基に、グリシジル化することによりエポ
キシ基に変えることができる。さらにカルボキシル基は
。
ニルモノマーをオレフィンあるいは(および)ジエンと
共重合することにより2表面にカルボキシル基、酸無水
物基、エポキシ記などの反応性官能基を有する高分子材
料を得る。カルボキシル基は、クロル化することにより
クロロホルミル基に、グリシジル化することによりエポ
キシ基に変えることができる。さらにカルボキシル基は
。
酸ヒドラジドを経てアジド基に変えることができる。ま
た、カルボキシル基を有する高分子材料をジシクロへキ
シルカーポジイミドなど脱水縮合剤の存在下にポリエチ
レンイミンなどのポリアミンと反応させることにより1
表面にアミノ基を有する高分子材料を得ることができる
。アミノ基はホスゲンとの反応によりイソシアナート基
に変えることができる。また、アミノ基を有する高分子
材料をゲルタールアルデヒドにより処理することにより
2表面にホルミル基を有する高分子材料を得ることがで
きる。アミノ基は、P−ニトロベンゾイル化、ニトロ基
のアミノ基への還元をへてジアゾニウム基に変えること
ができる。
た、カルボキシル基を有する高分子材料をジシクロへキ
シルカーポジイミドなど脱水縮合剤の存在下にポリエチ
レンイミンなどのポリアミンと反応させることにより1
表面にアミノ基を有する高分子材料を得ることができる
。アミノ基はホスゲンとの反応によりイソシアナート基
に変えることができる。また、アミノ基を有する高分子
材料をゲルタールアルデヒドにより処理することにより
2表面にホルミル基を有する高分子材料を得ることがで
きる。アミノ基は、P−ニトロベンゾイル化、ニトロ基
のアミノ基への還元をへてジアゾニウム基に変えること
ができる。
(2)高分子材料表面を、アンモニアの存在下あるいは
水素と窒素の存在下にプラズマ処理することにより2表
面にアミノ基を導入することができる。
水素と窒素の存在下にプラズマ処理することにより2表
面にアミノ基を導入することができる。
(3)二重結合を有する高分子祠料の場合には、二重結
合を過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いて水酸基に
変えることができる。水酸基はブロムアセチルプロミド
によりブロムアセチル化され、ブロムシアンによりイミ
ドカーボネートに変えることができる。
合を過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いて水酸基に
変えることができる。水酸基はブロムアセチルプロミド
によりブロムアセチル化され、ブロムシアンによりイミ
ドカーボネートに変えることができる。
(4)高分子材料にアクリル酸、メタクリル酸、2−メ
チル−5−ビニルピリジンなどの反応性官能基あるいは
イオン交換基を有するモノマーをグラフト重合する。
チル−5−ビニルピリジンなどの反応性官能基あるいは
イオン交換基を有するモノマーをグラフト重合する。
本発明に用いられるポリアルキレングリコールとしては
、たとえばポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール2ポリブチレングリコールあるいはそれらの共
重合体があげられるがとくに好ましいのはポリエチレン
グリコールである。
、たとえばポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール2ポリブチレングリコールあるいはそれらの共
重合体があげられるがとくに好ましいのはポリエチレン
グリコールである。
好都合なポリアルキレングリコールの分子量は100〜
20,000であり、さらに好ましい分子量は400〜
6.000である。ポリアルキレングリコールは必要に
応じて、一方または両方の末端の水酸基を水酸基以外の
官能基、たとえばアミノ基等に変えたものであってもよ
いし、また、一方の基がアルキル5− 基であるものであってもよい。
20,000であり、さらに好ましい分子量は400〜
6.000である。ポリアルキレングリコールは必要に
応じて、一方または両方の末端の水酸基を水酸基以外の
官能基、たとえばアミノ基等に変えたものであってもよ
いし、また、一方の基がアルキル5− 基であるものであってもよい。
高分子材料表面にポリアルキレングリコールを結合する
には、たとえばポリアルキレングリコール末端の水酸基
あるし壮1゛ポリアルキレングリコール末端に導入され
た水酸基以外の官能基、たとえばアミノ基と、高分子月
利表面上の官能基とを反応させればよい。たとえば高分
子材料表面を塩化シアヌルで処理した後、ポリアルキレ
ングリコールと反応させることにより、高分子材料表面
にポリアルキレングリコールを結合させることができる
。
には、たとえばポリアルキレングリコール末端の水酸基
あるし壮1゛ポリアルキレングリコール末端に導入され
た水酸基以外の官能基、たとえばアミノ基と、高分子月
利表面上の官能基とを反応させればよい。たとえば高分
子材料表面を塩化シアヌルで処理した後、ポリアルキレ
ングリコールと反応させることにより、高分子材料表面
にポリアルキレングリコールを結合させることができる
。
また、アミノ基が導入されたポリアルキレングリコール
であれば、ジアルデヒドによるシッフ塩結合、カップリ
ング剤によるカップリング反応。
であれば、ジアルデヒドによるシッフ塩結合、カップリ
ング剤によるカップリング反応。
イソシアナートとの反応、チオイソシアナートとの反応
、トリアアニル誘導体との反応、エポキシ基との反応、
縮合試薬を用いた縮合反応、酸アジド誘導体との反応、
その(lb 、アミノ基と反応する官能基との反応を利
用して、高分子月利表面にポリアルキレングリコールを
結合させることができ6− る。高分子材料をポリアルキレングリコールで処理する
場合、ポリアルキレングリコールは、水。
、トリアアニル誘導体との反応、エポキシ基との反応、
縮合試薬を用いた縮合反応、酸アジド誘導体との反応、
その(lb 、アミノ基と反応する官能基との反応を利
用して、高分子月利表面にポリアルキレングリコールを
結合させることができ6− る。高分子材料をポリアルキレングリコールで処理する
場合、ポリアルキレングリコールは、水。
アルコール等の溶媒に熔解しておくことが望ましい。そ
の際、ポリアルキレングリコールの濃度は。
の際、ポリアルキレングリコールの濃度は。
0.01〜20wt%、とくに0.05〜10wt%で
あることが好ましい。
あることが好ましい。
本発明における高分子材料としては、粉末、ビーズ、フ
ィルム、皮膜、透過性膜、シート、チューブ、中空糸、
繊維、布などの成形体があげられ。
ィルム、皮膜、透過性膜、シート、チューブ、中空糸、
繊維、布などの成形体があげられ。
かかる高分子成形体は良好な抗血栓性を有し、かつ長期
間抗血栓性を維持するものである。したがって1本発明
の医療材料は、血液接触医療材料。
間抗血栓性を維持するものである。したがって1本発明
の医療材料は、血液接触医療材料。
たとえば1人工血管、カテーテル、人工弁1人工心臓1
人工腎臓1人工肺、血管縫合糸などとして有用である。
人工腎臓1人工肺、血管縫合糸などとして有用である。
次に実施例を示し2本発明をさらに具体的に説明する。
なお、抗血栓性の評価はChandlerの回転チュー
ブ法(A、B、chandler Laborator
y Tnveatig−ation、7,110 (1
958) ) (ヒトクエン酸血をチューブ内に注入し
Ca’″を添加した後の血栓形成時間)により血栓形成
時間を測定することにより行った。
ブ法(A、B、chandler Laborator
y Tnveatig−ation、7,110 (1
958) ) (ヒトクエン酸血をチューブ内に注入し
Ca’″を添加した後の血栓形成時間)により血栓形成
時間を測定することにより行った。
また、高分子材料表面にポリアルキレンゲリコールが固
定化されていることは1表面赤外分析1分析電顕、X線
光電子分析および元素分析により確認した。
定化されていることは1表面赤外分析1分析電顕、X線
光電子分析および元素分析により確認した。
実施例1
グリシジルメタクリレート7重量部、エチレン85重量
部及び酢酸ビニル8重量部からなる三元共重合体を内径
3mm、外径5mmのチューブに成形した。
部及び酢酸ビニル8重量部からなる三元共重合体を内径
3mm、外径5mmのチューブに成形した。
得られチューブの内部に、一方の末端基をアミノ基に変
えた分子量1 、000のポリエチレングリコールの、
1wt%メタノール溶液を50℃にて100mIl/m
inの流速で8時間循環させた。処理液を流し出し、つ
いで冷メタノールを100 m j! /minの流速
で2時間、循環させ、風乾したのち室温で減圧乾燥した
。
えた分子量1 、000のポリエチレングリコールの、
1wt%メタノール溶液を50℃にて100mIl/m
inの流速で8時間循環させた。処理液を流し出し、つ
いで冷メタノールを100 m j! /minの流速
で2時間、循環させ、風乾したのち室温で減圧乾燥した
。
このようにして、得られたチューブにはポリエチレング
リコールが結合していることを確認した。
リコールが結合していることを確認した。
このチューブについて1111栓形成時間を測定したと
ころ45分以上であった。同じ固定化チューブを室温で
24力月間保存後に同し方法で血栓形成時間を測定した
ところ45分以上であった。
ころ45分以上であった。同じ固定化チューブを室温で
24力月間保存後に同し方法で血栓形成時間を測定した
ところ45分以上であった。
比較のため、未処理チューブの血栓形成時間を測定した
ところ20分であった。
ところ20分であった。
実施例2
酢酸ビニル含有量25重量%のエチレン−酢ビ共重合体
を内径3mm+外径5mmのチューブに成形した。得ら
れたチューブを20wt%の力性ソーダ水溶液で40℃
、8時間ケン化した。次にこのチューブ内部に、塩化シ
アヌルを1wt%溶解したベンゼン溶液を100m1/
minの流速で75℃で、8時間循環させた。ついでメ
タノールでチューブを洗浄し。
を内径3mm+外径5mmのチューブに成形した。得ら
れたチューブを20wt%の力性ソーダ水溶液で40℃
、8時間ケン化した。次にこのチューブ内部に、塩化シ
アヌルを1wt%溶解したベンゼン溶液を100m1/
minの流速で75℃で、8時間循環させた。ついでメ
タノールでチューブを洗浄し。
室温で減圧乾燥後その内部に、一方の末端基がアミノ基
に変えられている分子量2.000のポリプロピレング
リコールの0.1wtメタノール溶液を 100mA!
/…inの流速で30℃で6時間循環させた。
に変えられている分子量2.000のポリプロピレング
リコールの0.1wtメタノール溶液を 100mA!
/…inの流速で30℃で6時間循環させた。
処理液を流し出した後、純蒸留水を室温で4時間100
m1/minの流速で循環させ、さらにメタノールを1
00m1/minの流速で室温で1時間循環させ9− た1麦、風乾し、室温にて1晩減圧乾燥した。このよう
にして得られたチューブに、ポリプロピレングリコール
が結合していることは実施例1と同様の方法で確認した
。このチューブについて血栓形成時間を測定したところ
45分以上であった。
m1/minの流速で循環させ、さらにメタノールを1
00m1/minの流速で室温で1時間循環させ9− た1麦、風乾し、室温にて1晩減圧乾燥した。このよう
にして得られたチューブに、ポリプロピレングリコール
が結合していることは実施例1と同様の方法で確認した
。このチューブについて血栓形成時間を測定したところ
45分以上であった。
実施例3
実施例2で用いたのと同じ千上−ブを、 20wt%の
力性゛へダ水溶液に°(40°C,li時時間フン1′
1とした。得られたチューブを室1^^に゛C蒸留水で
水洗した後、風乾した。次にこのチューブの内部にFi
wt%のアミノアセタールの塩酸酸性水溶液を 50
jrで8時間循環させ、アセタール化した。処理液を流
し出し、蒸留水を用い100m1/minの流速で2時
間洗浄後メタノールを100m1/minの流速で1、
時間循環させ、ついで風乾し、室温で減圧乾燥した。
力性゛へダ水溶液に°(40°C,li時時間フン1′
1とした。得られたチューブを室1^^に゛C蒸留水で
水洗した後、風乾した。次にこのチューブの内部にFi
wt%のアミノアセタールの塩酸酸性水溶液を 50
jrで8時間循環させ、アセタール化した。処理液を流
し出し、蒸留水を用い100m1/minの流速で2時
間洗浄後メタノールを100m1/minの流速で1、
時間循環させ、ついで風乾し、室温で減圧乾燥した。
次にチューブ内部に1wt%のマレイン酸無水物−メチ
ルヒニルエーテル共重合体のアセトン溶液を室温にて、
100m1/minの流速で2時間循環させ、ついでア
セトンで洗浄後1分子量1000のポリエチレングリコ
ールの1wt%アセトン溶液を510− 分間、100m1/minの流速で循環させ、風乾した
。
ルヒニルエーテル共重合体のアセトン溶液を室温にて、
100m1/minの流速で2時間循環させ、ついでア
セトンで洗浄後1分子量1000のポリエチレングリコ
ールの1wt%アセトン溶液を510− 分間、100m1/minの流速で循環させ、風乾した
。
このチューブを110℃で真空下に5分間熱処理を行い
ポリエチレングリコールをチューブに結合させた。
ポリエチレングリコールをチューブに結合させた。
得られたチューブにポリエチレングリコールが結合され
ていることは実施例1と同様の方法で確認した。また血
栓形成時間を測定したところ45分以上であった。同じ
チューブの24力月後の血栓形成時間を測定したところ
初期と同様45分以上であった。
ていることは実施例1と同様の方法で確認した。また血
栓形成時間を測定したところ45分以上であった。同じ
チューブの24力月後の血栓形成時間を測定したところ
初期と同様45分以上であった。
特許出願人 ユニチカ株式会社
11−
368−
Claims (1)
- (1)反応性官能基を有する高分子材料表面をポリアル
キレングリコール溶液にて処理することにより、該表面
にポリアルキレンゲリコールを結合させることを特徴と
する抗血栓性医療材料の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58205630A JPS6096259A (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | 抗血栓性医療材料の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58205630A JPS6096259A (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | 抗血栓性医療材料の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6096259A true JPS6096259A (ja) | 1985-05-29 |
JPH0364146B2 JPH0364146B2 (ja) | 1991-10-04 |
Family
ID=16510067
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58205630A Granted JPS6096259A (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | 抗血栓性医療材料の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6096259A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60241448A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | 医療用具の製法 |
JPH01250265A (ja) * | 1987-12-28 | 1989-10-05 | Terumo Corp | 医療用器具 |
US5162102A (en) * | 1987-09-21 | 1992-11-10 | Terumo Kabushiki Kaisha | Medical instrument and production thereof |
JPH05115541A (ja) * | 1991-10-28 | 1993-05-14 | Kurinikaru Supply:Kk | 湿潤時に潤滑性を有する抗血栓性医療用具及びその製造方法 |
-
1983
- 1983-10-31 JP JP58205630A patent/JPS6096259A/ja active Granted
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60241448A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | 医療用具の製法 |
JPH0155023B2 (ja) * | 1984-05-15 | 1989-11-22 | Kanegafuchi Chemical Ind | |
US5162102A (en) * | 1987-09-21 | 1992-11-10 | Terumo Kabushiki Kaisha | Medical instrument and production thereof |
JP2610042B2 (ja) * | 1987-09-21 | 1997-05-14 | テルモ 株式会社 | 体外循環用医療用器具の製造方法 |
JPH01250265A (ja) * | 1987-12-28 | 1989-10-05 | Terumo Corp | 医療用器具 |
JPH05115541A (ja) * | 1991-10-28 | 1993-05-14 | Kurinikaru Supply:Kk | 湿潤時に潤滑性を有する抗血栓性医療用具及びその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0364146B2 (ja) | 1991-10-04 |
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