JPS6096259A - 抗血栓性医療材料の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗血栓性医療材料の製造法に関するものであ
り、さらに詳しくは反応性官能基を有する高分子材料表
面をポリアルキレングリコール溶液にて処理することに
より、該表面にポリアルキレングリコールを結合させる
ことを特徴とする抗血栓性医療材料の製造法に関するも
のである。

近年、医療材料の分野において高分子材料が使われるよ
うになったが、高分子材料を人工血管。

カテーテル、人工腎臓２人工心臓１人工肺、血管縫合糸
など直接、血液と接触する部位に使用した場合、血栓形
成を引き起こすという問題がある。

血栓形成は血液凝固系における一連の複雑な酵素反応に
より最終的にはフィブリノーゲンが不溶性のフィブリン
に変化することを意味している。従来の抗血栓性医療材
料の開発はこの血液凝固系に注目し、血液凝固系酵素の
阻害剤として働くヘパリンを材料表面に適用し、フィブ
リノーゲンのフィブリンへの変化を阻害することにあっ
た。本発明者らは、いったん形成されたフィブリンが溶
解する線維素溶解（以下線溶と略す。）系に注目し。

材料表面上に線溶活性物質（フィプンの溶解に関する物
質）を通用することににす、良好な抗血栓性材料が得ら
れることを児いＩＩＩＬ、先に提案した（たとえば特開
昭５２−１０３７１１．特開昭５３４０！ｌ（＋４＋特
・　開閉５３−８２９００．特開昭５３−ＦＩＦＬＩ！
１０．特開昭５３−１００７７８　。

特開昭５３−１２０８８３　、特開昭５３−１２９４８
０．特開昭５４−７９９９７　、特開昭５４−８３０９
５）。しかしながら、ウロキナーゼ、ストレプトキナー
ゼ等の線溶活性酵素は。

材料表面に固定化された後、長期間室内等に保存される
と、その線溶活性が低下するという問題があった・ 本発明者らは、長期間にわたって良好な抗血栓性を維持
する抗血栓性医療材料の製造法について鋭意研究した結
果２反応性官能基を有する高分子材料にポリアルキレン
グリコールを結合することにより高分子材料に良好な抗
血栓性を付与することができ、かつ、付与された抗血栓
性が長期間にわたって維持されることを、見い出し１本
発明に到達したものである。

ポリアルキレングリコールを結合することのできる反応
性の官能基を表面に有する高分子材料を得るには、以下
のように反応性の官能基を有するモノマーを重合するか
あるいは、高分子材料表面を後処理すればよい。

（１）アクリル酸、メタクリル酸、無水マレイン酸。

グリシジルメタクリレートなど反応性官能基を有するビ
ニルモノマーをオレフィンあるいは（および）ジエンと
共重合することにより２表面にカルボキシル基、酸無水
物基、エポキシ記などの反応性官能基を有する高分子材
料を得る。カルボキシル基は、クロル化することにより
クロロホルミル基に、グリシジル化することによりエポ
キシ基に変えることができる。さらにカルボキシル基は
。

酸ヒドラジドを経てアジド基に変えることができる。ま
た、カルボキシル基を有する高分子材料をジシクロへキ
シルカーポジイミドなど脱水縮合剤の存在下にポリエチ
レンイミンなどのポリアミンと反応させることにより１
表面にアミノ基を有する高分子材料を得ることができる
。アミノ基はホスゲンとの反応によりイソシアナート基
に変えることができる。また、アミノ基を有する高分子
材料をゲルタールアルデヒドにより処理することにより
２表面にホルミル基を有する高分子材料を得ることがで
きる。アミノ基は、Ｐ−ニトロベンゾイル化、ニトロ基
のアミノ基への還元をへてジアゾニウム基に変えること
ができる。

（２）高分子材料表面を、アンモニアの存在下あるいは
水素と窒素の存在下にプラズマ処理することにより２表
面にアミノ基を導入することができる。

（３）二重結合を有する高分子祠料の場合には、二重結
合を過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いて水酸基に
変えることができる。水酸基はブロムアセチルプロミド
によりブロムアセチル化され、ブロムシアンによりイミ
ドカーボネートに変えることができる。

（４）高分子材料にアクリル酸、メタクリル酸、２−メ
チル−５−ビニルピリジンなどの反応性官能基あるいは
イオン交換基を有するモノマーをグラフト重合する。

本発明に用いられるポリアルキレングリコールとしては
、たとえばポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール２ポリブチレングリコールあるいはそれらの共
重合体があげられるがとくに好ましいのはポリエチレン
グリコールである。

好都合なポリアルキレングリコールの分子量は１００〜
２０，０００であり、さらに好ましい分子量は４００〜
６．０００である。ポリアルキレングリコールは必要に
応じて、一方または両方の末端の水酸基を水酸基以外の
官能基、たとえばアミノ基等に変えたものであってもよ
いし、また、一方の基がアルキル５− 基であるものであってもよい。

高分子材料表面にポリアルキレングリコールを結合する
には、たとえばポリアルキレングリコール末端の水酸基
あるし壮１゛ポリアルキレングリコール末端に導入され
た水酸基以外の官能基、たとえばアミノ基と、高分子月
利表面上の官能基とを反応させればよい。たとえば高分
子材料表面を塩化シアヌルで処理した後、ポリアルキレ
ングリコールと反応させることにより、高分子材料表面
にポリアルキレングリコールを結合させることができる
。

また、アミノ基が導入されたポリアルキレングリコール
であれば、ジアルデヒドによるシッフ塩結合、カップリ
ング剤によるカップリング反応。

イソシアナートとの反応、チオイソシアナートとの反応
、トリアアニル誘導体との反応、エポキシ基との反応、
縮合試薬を用いた縮合反応、酸アジド誘導体との反応、
その（ｌｂ　、アミノ基と反応する官能基との反応を利
用して、高分子月利表面にポリアルキレングリコールを
結合させることができ６− る。高分子材料をポリアルキレングリコールで処理する
場合、ポリアルキレングリコールは、水。

アルコール等の溶媒に熔解しておくことが望ましい。そ
の際、ポリアルキレングリコールの濃度は。

０．０１〜２０ｗｔ％、とくに０．０５〜１０ｗｔ％で
あることが好ましい。

本発明における高分子材料としては、粉末、ビーズ、フ
ィルム、皮膜、透過性膜、シート、チューブ、中空糸、
繊維、布などの成形体があげられ。

かかる高分子成形体は良好な抗血栓性を有し、かつ長期
間抗血栓性を維持するものである。したがって１本発明
の医療材料は、血液接触医療材料。

たとえば１人工血管、カテーテル、人工弁１人工心臓１
人工腎臓１人工肺、血管縫合糸などとして有用である。

次に実施例を示し２本発明をさらに具体的に説明する。

なお、抗血栓性の評価はＣｈａｎｄｌｅｒの回転チュー
ブ法（Ａ、Ｂ、ｃｈａｎｄｌｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ　Ｔｎｖｅａｔｉｇ−ａｔｉｏｎ、７，１１０　（１
９５８）　）　（ヒトクエン酸血をチューブ内に注入し
Ｃａ’″を添加した後の血栓形成時間）により血栓形成
時間を測定することにより行った。

また、高分子材料表面にポリアルキレンゲリコールが固
定化されていることは１表面赤外分析１分析電顕、Ｘ線
光電子分析および元素分析により確認した。

実施例１ グリシジルメタクリレート７重量部、エチレン８５重量
部及び酢酸ビニル８重量部からなる三元共重合体を内径
３ｍｍ、外径５ｍｍのチューブに成形した。

得られチューブの内部に、一方の末端基をアミノ基に変
えた分子量１　、０００のポリエチレングリコールの、
１ｗｔ％メタノール溶液を５０℃にて１００ｍＩｌ／ｍ
ｉｎの流速で８時間循環させた。処理液を流し出し、つ
いで冷メタノールを１００　ｍ　ｊ！　／ｍｉｎの流速
で２時間、循環させ、風乾したのち室温で減圧乾燥した
。

このようにして、得られたチューブにはポリエチレング
リコールが結合していることを確認した。

このチューブについて１１１１栓形成時間を測定したと
ころ４５分以上であった。同じ固定化チューブを室温で
２４力月間保存後に同し方法で血栓形成時間を測定した
ところ４５分以上であった。

比較のため、未処理チューブの血栓形成時間を測定した
ところ２０分であった。

実施例２ 酢酸ビニル含有量２５重量％のエチレン−酢ビ共重合体
を内径３ｍｍ＋外径５ｍｍのチューブに成形した。得ら
れたチューブを２０ｗｔ％の力性ソーダ水溶液で４０℃
、８時間ケン化した。次にこのチューブ内部に、塩化シ
アヌルを１ｗｔ％溶解したベンゼン溶液を１００ｍ１／
ｍｉｎの流速で７５℃で、８時間循環させた。ついでメ
タノールでチューブを洗浄し。

室温で減圧乾燥後その内部に、一方の末端基がアミノ基
に変えられている分子量２．０００のポリプロピレング
リコールの０．１ｗｔメタノール溶液を　１００ｍＡ！
／…ｉｎの流速で３０℃で６時間循環させた。

処理液を流し出した後、純蒸留水を室温で４時間１００
ｍ１／ｍｉｎの流速で循環させ、さらにメタノールを１
００ｍ１／ｍｉｎの流速で室温で１時間循環させ９− た１麦、風乾し、室温にて１晩減圧乾燥した。このよう
にして得られたチューブに、ポリプロピレングリコール
が結合していることは実施例１と同様の方法で確認した
。このチューブについて血栓形成時間を測定したところ
４５分以上であった。

実施例３ 実施例２で用いたのと同じ千上−ブを、　２０ｗｔ％の
力性゛へダ水溶液に°（４０°Ｃ，ｌｉ時時間フン１′
１とした。得られたチューブを室１＾＾に゛Ｃ蒸留水で
水洗した後、風乾した。次にこのチューブの内部にＦｉ
ｗｔ％のアミノアセタールの塩酸酸性水溶液を　５０　
ｊｒで８時間循環させ、アセタール化した。処理液を流
し出し、蒸留水を用い１００ｍ１／ｍｉｎの流速で２時
間洗浄後メタノールを１００ｍ１／ｍｉｎの流速で１、
　時間循環させ、ついで風乾し、室温で減圧乾燥した。

次にチューブ内部に１ｗｔ％のマレイン酸無水物−メチ
ルヒニルエーテル共重合体のアセトン溶液を室温にて、
１００ｍ１／ｍｉｎの流速で２時間循環させ、ついでア
セトンで洗浄後１分子量１０００のポリエチレングリコ
ールの１ｗｔ％アセトン溶液を５１０− 分間、１００ｍ１／ｍｉｎの流速で循環させ、風乾した
。

このチューブを１１０℃で真空下に５分間熱処理を行い
ポリエチレングリコールをチューブに結合させた。

得られたチューブにポリエチレングリコールが結合され
ていることは実施例１と同様の方法で確認した。また血
栓形成時間を測定したところ４５分以上であった。同じ
チューブの２４力月後の血栓形成時間を測定したところ
初期と同様４５分以上であった。

特許出願人　ユニチカ株式会社 １１− ３６８−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）反応性官能基を有する高分子材料表面をポリアル
   キレングリコール溶液にて処理することにより、該表面
   にポリアルキレンゲリコールを結合させることを特徴と
   する抗血栓性医療材料の製造法。