JPS6094966A - 医薬組成物、それに使用される1―ヒドロキシピリド―2―オンである化合物及びその塩 - Google Patents
医薬組成物、それに使用される1―ヒドロキシピリド―2―オンである化合物及びその塩Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
杼し呆上帥里匁野
本発明は医薬用組成物、特に鉄過剰症の治療に用いる化
合物に関する。
合物に関する。
従来の技術および発明が11?C決しようとする問題点
ある種の病的状態、例えば、サラセニア鎌状貧血JN(
sickleeel l anae+n1a)、突発性
へモクロマトーシスおよび形成1:全性貧血は11−常
な血液の輸血によって処置される。梓通、この様な輸血
は広範囲の鉄過剰症(i ron over・1oad
)に導くことが知られており、その条件はある種の池の
環境にJ3いて体に吸収される鉄の増加によっても生ず
る。
ある種の病的状態、例えば、サラセニア鎌状貧血JN(
sickleeel l anae+n1a)、突発性
へモクロマトーシスおよび形成1:全性貧血は11−常
な血液の輸血によって処置される。梓通、この様な輸血
は広範囲の鉄過剰症(i ron over・1oad
)に導くことが知られており、その条件はある種の池の
環境にJ3いて体に吸収される鉄の増加によっても生ず
る。
鉄過剰症は体内7エリチンおよびトランスフェリンの飽
和についで鉄の沈澱が生じ、多くの組織に悪影響があり
、特に毒作用が心筋層、肝臓、および内分泌組織はカル
シウムに対する高い親和f1を有し、その結果、関連す
る毒性問題を有している。
和についで鉄の沈澱が生じ、多くの組織に悪影響があり
、特に毒作用が心筋層、肝臓、および内分泌組織はカル
シウムに対する高い親和f1を有し、その結果、関連す
る毒性問題を有している。
分泌器官に非再生性の変化を与えるので最も好ましくな
いものである。この様な鉄過剰症は大抵はデス7ヱリオ
キサミン(desferrioxa+n1ne)を用い
て処1dする。しかしながら、この化合物はスルブトマ
イセスの培養によって147られる。高価な天然生成物
であって、かつ酸加水分解をうけ易いので、患者に経口
投与できず、非経口的経路によって投与しなければなら
ない、比較的多量のデスフェリオキサミンを長期間にわ
たって毎1」必要とするのでこれらの不利益が特に問題
で膨大な研究がこれに代わる薬剤の開発に向けられてき
た。しかしながら、その研究は鉄キレート剤、またはへ
モシデンリン貧食細胞、特にヒドロキサメート類、エチ
レンジアミンテトラ酢酸(E I’) i” A )同
族体およびカテコール類の3つのクラスに主に集中して
いる。ヒドロキサメート類は一般にデスフェリオキサミ
ンと同禄の欠点を有し、高価で酸に不安定であり、他の
2つは細胞内の位置から鉄を除くのに有効でない。さら
にある種のカテコール誘導体は肝臓および肺臓に保持さ
れ、E l’) TΔ同族体にするのが好ましく、また
各々の環は同一の置換もしくは未置換であるのが好まし
い。
いものである。この様な鉄過剰症は大抵はデス7ヱリオ
キサミン(desferrioxa+n1ne)を用い
て処1dする。しかしながら、この化合物はスルブトマ
イセスの培養によって147られる。高価な天然生成物
であって、かつ酸加水分解をうけ易いので、患者に経口
投与できず、非経口的経路によって投与しなければなら
ない、比較的多量のデスフェリオキサミンを長期間にわ
たって毎1」必要とするのでこれらの不利益が特に問題
で膨大な研究がこれに代わる薬剤の開発に向けられてき
た。しかしながら、その研究は鉄キレート剤、またはへ
モシデンリン貧食細胞、特にヒドロキサメート類、エチ
レンジアミンテトラ酢酸(E I’) i” A )同
族体およびカテコール類の3つのクラスに主に集中して
いる。ヒドロキサメート類は一般にデスフェリオキサミ
ンと同禄の欠点を有し、高価で酸に不安定であり、他の
2つは細胞内の位置から鉄を除くのに有効でない。さら
にある種のカテコール誘導体は肝臓および肺臓に保持さ
れ、E l’) TΔ同族体にするのが好ましく、また
各々の環は同一の置換もしくは未置換であるのが好まし
い。
従って、本発明者らは広範囲の化合物の鉄キレート化能
について研究し、これらの化合物は環状炭素原子に結合
した水素原子の1またはそれ以上がある種の置換基によ
って置換されたl−ヒドロキシ−ピリド−2−オンから
成る。これらの化合物の内で治療用に使用されたものは
1>本で知られていない。ここに記載された置換化合物
の内ある種のものは抗菌剤としての使用の可能性が提案
されていたが、同じ文献(N isl+i+l1ura
ら着、A+u+。
について研究し、これらの化合物は環状炭素原子に結合
した水素原子の1またはそれ以上がある種の置換基によ
って置換されたl−ヒドロキシ−ピリド−2−オンから
成る。これらの化合物の内で治療用に使用されたものは
1>本で知られていない。ここに記載された置換化合物
の内ある種のものは抗菌剤としての使用の可能性が提案
されていたが、同じ文献(N isl+i+l1ura
ら着、A+u+。
Rept、 Sl+1onoHi Res、 La1z
、 、1966tl 6゜37)に報告されたその後の
試験ではこの化合物が殆ど活性を有しないことを示して
いる。インビトロの試験は抗バクテリア活性および抗真
菌活性の欠如を示しており、ある種の化合物はインビト
ロでは多少の抗プロトゾアール活性を示しているけれど
も、7ンガス・トリコモナス・バギナリスに対するマウ
ス中での試験では供試化合物の全てが不活性であること
が証明された。さ゛らに、1−ヒドロキシ−ビリ11’
−2−オンは鉄錯体を含む金属錯体を形成するであろう
ことが報告されているが、この化合物のある種の置換誘
導体が体内で有毒濃度の鉄を生産する症状の治療に医薬
用の観点で大きな利点をもって使用されることについて
は今まで全く知られていなかった。
、 、1966tl 6゜37)に報告されたその後の
試験ではこの化合物が殆ど活性を有しないことを示して
いる。インビトロの試験は抗バクテリア活性および抗真
菌活性の欠如を示しており、ある種の化合物はインビト
ロでは多少の抗プロトゾアール活性を示しているけれど
も、7ンガス・トリコモナス・バギナリスに対するマウ
ス中での試験では供試化合物の全てが不活性であること
が証明された。さ゛らに、1−ヒドロキシ−ビリ11’
−2−オンは鉄錯体を含む金属錯体を形成するであろう
ことが報告されているが、この化合物のある種の置換誘
導体が体内で有毒濃度の鉄を生産する症状の治療に医薬
用の観点で大きな利点をもって使用されることについて
は今まで全く知られていなかった。
問題点を解決するための手段
本発明は環状炭素原子に結合した水素原子の−またはそ
れ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、
カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒド
ロキシお上びスルホ基、アルコキシ基お上びアルコキシ
、脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロ
ゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂
肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハ
ロデンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素
基から選ばれた置換基によって置換された医薬用1−ヒ
ドロキシピリド−2−オン類(但し、化合物中の水素原
子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび1個のハ
ロゲンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた
化合物を除く)またはその生理学的に許容し得るイオン
を含む塩に関する。
れ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、
カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒド
ロキシお上びスルホ基、アルコキシ基お上びアルコキシ
、脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロ
ゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂
肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハ
ロデンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素
基から選ばれた置換基によって置換された医薬用1−ヒ
ドロキシピリド−2−オン類(但し、化合物中の水素原
子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび1個のハ
ロゲンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた
化合物を除く)またはその生理学的に許容し得るイオン
を含む塩に関する。
この様な化合物はヒトおよび家畜の両方の治療に使用得
るが、特1.;人体の治療、特に鉄過剰症の治療に重要
である。
るが、特1.;人体の治療、特に鉄過剰症の治療に重要
である。
】−ヒドロキシ−ピリド−2−オンは、互変異性化合物
であって、またの名を2−ヒドロキシピリジン 1−オ
キサイドと呼ばれる。この2つの互変異性構造をその未
置換鋭化合物について以下に示す。
であって、またの名を2−ヒドロキシピリジン 1−オ
キサイドと呼ばれる。この2つの互変異性構造をその未
置換鋭化合物について以下に示す。
遊離の化合物およびその鉄錯体の両者の膜を透過する能
力は鉄過剰症の治療においては重要であるが、両者があ
る程度の水溶性を有すること#JXましい。これに関し
ては、化合物およびその鉄錯体の物性の好適な指標は夏
1−オクタツールとトリスヒドロクロリド(20IIM
、pH7,4;)リス=2−7ミノー2−ヒドロキシメ
チルプロパン−1−3−ジオール)との間の20℃での
分配によって得られる分配係数に1]artによって与
えられる。
力は鉄過剰症の治療においては重要であるが、両者があ
る程度の水溶性を有すること#JXましい。これに関し
ては、化合物およびその鉄錯体の物性の好適な指標は夏
1−オクタツールとトリスヒドロクロリド(20IIM
、pH7,4;)リス=2−7ミノー2−ヒドロキシメ
チルプロパン−1−3−ジオール)との間の20℃での
分配によって得られる分配係数に1]artによって与
えられる。
Kl、ar[は(有機相中の化合物濃度)/(水性相中
の化合物濃度)の比で表わされる。好ましい化合物はJ
熱化合物のKpartの値が0.(12以−1−13、
()以下、特に()、2より太きく 1i oより小さ
く、かっ3:1ヒドロキシピリドン:鉄(Ill)中性
錯体のに1+arL値が0.02より大!<6.0より
小さく、特に()、2より大き(1,(+より小さいも
のである。ピリドン環の炭素原子に結合した水素原子の
置換のために使用される県の選択に際して、以下のコメ
ントが化合物、即ち、上記の好ましい範囲にある遊離お
よび錯体状態での分配係数を有する化合物の使用に向け
られる。特、定の化合物の測定分配係数の例を参考のた
め実施例2の表−1に掲げる。
の化合物濃度)の比で表わされる。好ましい化合物はJ
熱化合物のKpartの値が0.(12以−1−13、
()以下、特に()、2より太きく 1i oより小さ
く、かっ3:1ヒドロキシピリドン:鉄(Ill)中性
錯体のに1+arL値が0.02より大!<6.0より
小さく、特に()、2より大き(1,(+より小さいも
のである。ピリドン環の炭素原子に結合した水素原子の
置換のために使用される県の選択に際して、以下のコメ
ントが化合物、即ち、上記の好ましい範囲にある遊離お
よび錯体状態での分配係数を有する化合物の使用に向け
られる。特、定の化合物の測定分配係数の例を参考のた
め実施例2の表−1に掲げる。
1より多くの環状炭素原子、例えば2つの環状炭素原子
が、同一の置換基または異なった置換基、例えばハロゲ
ンまたは、特に脂肪族炭化水素基を別のタイプの置換基
と共に用いて置換していてもよい。環状炭素原子のうち
、1つのみが置換されている化合物が好ましい。置換は
3−14−15−1および6−位のいずれにおいて生し
てもよく、またこれらの位置の2またはそれ以にの組み
今わせにお−いて生じていてもよい。しかしなが呟特に
環状炭素原子がより大きい基によって置換されo ol
el への置換を避けるのが有利である。この式は鉄との錯体
に関与し、より大きな脂肪族炭化水素基の近接は立体効
果をもたらし、錯体形成を抑制するであろう。5−およ
び特に4−位における置換は従って特に重要である。
が、同一の置換基または異なった置換基、例えばハロゲ
ンまたは、特に脂肪族炭化水素基を別のタイプの置換基
と共に用いて置換していてもよい。環状炭素原子のうち
、1つのみが置換されている化合物が好ましい。置換は
3−14−15−1および6−位のいずれにおいて生し
てもよく、またこれらの位置の2またはそれ以にの組み
今わせにお−いて生じていてもよい。しかしなが呟特に
環状炭素原子がより大きい基によって置換されo ol
el への置換を避けるのが有利である。この式は鉄との錯体
に関与し、より大きな脂肪族炭化水素基の近接は立体効
果をもたらし、錯体形成を抑制するであろう。5−およ
び特に4−位における置換は従って特に重要である。
環状炭素原子が脂肪族炭化水素基によって置換された場
合、核晶は環式または非環式であってもよく(非環式の
場合は分枝鎖または特に直鎖を有する)、また不飽和も
しくは特に飽和であってもよい。炭素原子数1〜6、特
に1〜4、就中、1〜3の基が最も重要である。アルキ
ル基、例えば、シクロプロピルや、特にシクロヘキシル
のような環式基は好ましいものであるが、エチル、11
−プロピル、イソプロピル、および特にメチルのような
非環式基が特に好ましい。しかしながら、」二連した池
の置換基に加えて脂肪族炭化水素基、例えば、メチルに
よる置換は許容し1するが、通常化合物の特性に特別の
利点はもたらさない。従って、特に重要ではない。
合、核晶は環式または非環式であってもよく(非環式の
場合は分枝鎖または特に直鎖を有する)、また不飽和も
しくは特に飽和であってもよい。炭素原子数1〜6、特
に1〜4、就中、1〜3の基が最も重要である。アルキ
ル基、例えば、シクロプロピルや、特にシクロヘキシル
のような環式基は好ましいものであるが、エチル、11
−プロピル、イソプロピル、および特にメチルのような
非環式基が特に好ましい。しかしながら、」二連した池
の置換基に加えて脂肪族炭化水素基、例えば、メチルに
よる置換は許容し1するが、通常化合物の特性に特別の
利点はもたらさない。従って、特に重要ではない。
置換脂肪族炭化水素基の場合には、これらの基の性質に
関する選択は炭化水素基に関して」二連したごとく、お
よび置換基に関してこれから述べるごとく広範囲にわた
る。例えば、これらの基は炭素数1〜3の置換アルキル
基および特に置換メチル基、例えば、クロロメチル、エ
トキシメチルおよび特にヒドロキシメチル基により都合
よく置換される。しかしながら、一般に、前述したごと
き置換脂肪族炭化水素基および脂肪族炭化水素基以外の
置換基が最も重要である。種々の選択をこのような他の
置換基の内から行なってもよく、これらの基が環に直接
置換し、かつ適当な位16に置換しているときは以下の
コメントが同様にこれらの基に刻しても適用でき、また
基がそれ自体環上に置換する脂肪族炭化水素またはアル
コキシ基−にに置換しているときはその基に対しても適
用し得る。
関する選択は炭化水素基に関して」二連したごとく、お
よび置換基に関してこれから述べるごとく広範囲にわた
る。例えば、これらの基は炭素数1〜3の置換アルキル
基および特に置換メチル基、例えば、クロロメチル、エ
トキシメチルおよび特にヒドロキシメチル基により都合
よく置換される。しかしながら、一般に、前述したごと
き置換脂肪族炭化水素基および脂肪族炭化水素基以外の
置換基が最も重要である。種々の選択をこのような他の
置換基の内から行なってもよく、これらの基が環に直接
置換し、かつ適当な位16に置換しているときは以下の
コメントが同様にこれらの基に刻しても適用でき、また
基がそれ自体環上に置換する脂肪族炭化水素またはアル
コキシ基−にに置換しているときはその基に対しても適
用し得る。
脂肪族アシル基はスルホニルまたはカルボニル基を含ん
でいてもよい。しかしながら、後者が好ましく、アシル
基はホルミル基であってもよいが、アルキルカルボニル
基が最も重要である。この様なアシルJ3iは、例えば
、炭素数2〜4または5であってもよく、特に上述した
ごときタイプのアルキル基を含んでいてもよい。これは
環状置換基である脂肪族炭化水素基と同しように好まし
いものであり、例えば、−COC82CH,または特に
−COC113である。アルコキシ基は便宜的には炭素
数1〜4であってよく、アルキルカルボニル基において
好ましいものにM似のアルキル基を含んでいてもよい。
でいてもよい。しかしながら、後者が好ましく、アシル
基はホルミル基であってもよいが、アルキルカルボニル
基が最も重要である。この様なアシルJ3iは、例えば
、炭素数2〜4または5であってもよく、特に上述した
ごときタイプのアルキル基を含んでいてもよい。これは
環状置換基である脂肪族炭化水素基と同しように好まし
いものであり、例えば、−COC82CH,または特に
−COC113である。アルコキシ基は便宜的には炭素
数1〜4であってよく、アルキルカルボニル基において
好ましいものにM似のアルキル基を含んでいてもよい。
この様な置換基の例はエトキシおよびメトキシである。
しかしなが呟置換されたアルコキシ基は一部 = C−
0のごとき基が比較的不安定であるので、しばしば2な
いしそれ以上の炭素原子を含むものがよい。従って、重
要な置換アルコキシ基は−OCH2c H20CI−1
3である。
0のごとき基が比較的不安定であるので、しばしば2な
いしそれ以上の炭素原子を含むものがよい。従って、重
要な置換アルコキシ基は−OCH2c H20CI−1
3である。
更にアルコキシ基」二に親水性置換基が存在すると、そ
のアルコキシ基が有する脂肪族炭化水素基の疎水効果を
相殺する傾向があり、従って、それらが置換基のときは
やや大きいアルコキシ基を使用するのが好ましい場合が
ある。置換アルコキシ基は本願発明においては特に好ま
しく、以下により詳細に検討する。
のアルコキシ基が有する脂肪族炭化水素基の疎水効果を
相殺する傾向があり、従って、それらが置換基のときは
やや大きいアルコキシ基を使用するのが好ましい場合が
ある。置換アルコキシ基は本願発明においては特に好ま
しく、以下により詳細に検討する。
アミン置換基は基−NH2またはその荷電化された基−
青H0からなっていてもよい。−i!1l−1,は生理
学的に許容し得るアニオン、例えば、クロリドまたは他
のハライドイオン、可溶化イオン、例えば、メタンスル
ホン酸またはイセチオン酸から誘導されるもの、または
環のヒドロキシ基から誘導されるアニオン(0■4→0
−)と会合していても+ よい。あるいは、この様な−Nl−12またはN I−
13基はその1ないしそれ以上の水素原子が脂肪族炭化
水素基、例えば、置換基として上述したごとき基によっ
て置換されたものであってもよい。アミド置換基はスル
ホニルまたはカルボニル基を含んでいてもよい。しかし
ながら、後者が最も重要であり、従って、後者について
更に記述する。これはスルホニル型に対しても適用し1
;する。アミド置換基は置換された形の−CONII2
、即ら、カルバモイル基であってもよく、あるいはアミ
ン置換基について記載したごときモノまたはジー置換窒
素原子、例えば、基−CONIICI+、等を含んでい
てもよい。岑にアミド置換基の−Co・N−はアミド基
の窒素原子が環に結合し、カルボニル基が脂肪族炭化水
素、例えば置換基として上述したごときアルキル基に結
合した反月の構成をとっていてもよく、あるいはカルボ
ン酸アミドの場合にはカルボニル基は水素に結合してい
てもよい(但し、スルホン酸アミドの場合は結合できな
い)。この反対の構成のアミド基の場合には窒素原子は
水素原子を伴なっていてもよく、あるいは、最初に述べ
た形のアミド置換基について検8Jシたごとく、モノ置
換体であってもよい。この形態のアミド置換基は特に重
要なものの1つである。
青H0からなっていてもよい。−i!1l−1,は生理
学的に許容し得るアニオン、例えば、クロリドまたは他
のハライドイオン、可溶化イオン、例えば、メタンスル
ホン酸またはイセチオン酸から誘導されるもの、または
環のヒドロキシ基から誘導されるアニオン(0■4→0
−)と会合していても+ よい。あるいは、この様な−Nl−12またはN I−
13基はその1ないしそれ以上の水素原子が脂肪族炭化
水素基、例えば、置換基として上述したごとき基によっ
て置換されたものであってもよい。アミド置換基はスル
ホニルまたはカルボニル基を含んでいてもよい。しかし
ながら、後者が最も重要であり、従って、後者について
更に記述する。これはスルホニル型に対しても適用し1
;する。アミド置換基は置換された形の−CONII2
、即ら、カルバモイル基であってもよく、あるいはアミ
ン置換基について記載したごときモノまたはジー置換窒
素原子、例えば、基−CONIICI+、等を含んでい
てもよい。岑にアミド置換基の−Co・N−はアミド基
の窒素原子が環に結合し、カルボニル基が脂肪族炭化水
素、例えば置換基として上述したごときアルキル基に結
合した反月の構成をとっていてもよく、あるいはカルボ
ン酸アミドの場合にはカルボニル基は水素に結合してい
てもよい(但し、スルホン酸アミドの場合は結合できな
い)。この反対の構成のアミド基の場合には窒素原子は
水素原子を伴なっていてもよく、あるいは、最初に述べ
た形のアミド置換基について検8Jシたごとく、モノ置
換体であってもよい。この形態のアミド置換基は特に重
要なものの1つである。
カルボキシおよびスルホ置換基(前者がffJましい)
は、基−CO21−1または一3O,I−1として存在
してもよく、あるいは、生理学的に許容し1(するカチ
オン、例えば、後述するごときカチオンの鉗み合わせで
誘導されるアニオンとして存在してもよい。エステル置
換基はスルホニルオキシあるいは、好ましくはカルボニ
ルオキシ基を含んでいてもよく、これは別の配列を取っ
てもよい。即ち、カルボン酸エステルに伴なう基−CO
・O−は環の炭素原子に結合したオキシ基であってもカ
ルボニル基いずれを有しでいてもよい(適当な位置にエ
ステル基が置換されている脂肪族炭化水素基を通して)
、オキシおよびカルボニルの池の基はエステル基の一部
を形成する脂肪族炭化水素基に結合していでもよく、あ
るいは、これがカルボニル基の場合には水素に結合して
もよい(後者の可能性はスルホン酸エステルの場合には
当てはまらない)。
は、基−CO21−1または一3O,I−1として存在
してもよく、あるいは、生理学的に許容し1(するカチ
オン、例えば、後述するごときカチオンの鉗み合わせで
誘導されるアニオンとして存在してもよい。エステル置
換基はスルホニルオキシあるいは、好ましくはカルボニ
ルオキシ基を含んでいてもよく、これは別の配列を取っ
てもよい。即ち、カルボン酸エステルに伴なう基−CO
・O−は環の炭素原子に結合したオキシ基であってもカ
ルボニル基いずれを有しでいてもよい(適当な位置にエ
ステル基が置換されている脂肪族炭化水素基を通して)
、オキシおよびカルボニルの池の基はエステル基の一部
を形成する脂肪族炭化水素基に結合していでもよく、あ
るいは、これがカルボニル基の場合には水素に結合して
もよい(後者の可能性はスルホン酸エステルの場合には
当てはまらない)。
エステル基に含まれる好ましい脂肪族炭化水素基は置換
基として上述したものである。オキシ基が環に結合した
エステル基が好ましく、例えば、基−0・COCl+3
および−0・COC21−1sの方が−CO,C11,
および−CO2CI12CII3よりも好ましい。工人
チル基によって置換された脂肪族炭化水素基またはアル
コキシ基のうちではオキシ基゛\ がこの脂肪族炭化水素基またはアルコキシ基に結合され
るのが特に好ましく、従って、−C1l□0・COCl
l3のごとき基が特に重要である。ハロゲン16換基は
便宜的にはヨウ素、フッ素、臭素または特に塩素であっ
てよい。
基として上述したものである。オキシ基が環に結合した
エステル基が好ましく、例えば、基−0・COCl+3
および−0・COC21−1sの方が−CO,C11,
および−CO2CI12CII3よりも好ましい。工人
チル基によって置換された脂肪族炭化水素基またはアル
コキシ基のうちではオキシ基゛\ がこの脂肪族炭化水素基またはアルコキシ基に結合され
るのが特に好ましく、従って、−C1l□0・COCl
l3のごとき基が特に重要である。ハロゲン16換基は
便宜的にはヨウ素、フッ素、臭素または特に塩素であっ
てよい。
好ましい置換基はヒドロキシ基、お上びアルコキシ基、
例えば、エトキシおよび特にメトキシおよびより典型的
には置換アルコキシ基、特にヒドロキシ基あるいは他の
アルコキシ基によって置換されたもの、例えば−0CH
2CH20COG111、−0C)(2CH2NHCO
CH1、−0CII、CH2N+−12、および特に−
0CH2CH201−■および−OCH,CH,OCH
,のごと軽置換エトキシ基である。ヒドロキシ置換脂肪
族炭化水素基、例えばヒドロキシメチルはまた池の置換
脂肪族炭化水素基よりもより重要である。
例えば、エトキシおよび特にメトキシおよびより典型的
には置換アルコキシ基、特にヒドロキシ基あるいは他の
アルコキシ基によって置換されたもの、例えば−0CH
2CH20COG111、−0C)(2CH2NHCO
CH1、−0CII、CH2N+−12、および特に−
0CH2CH201−■および−OCH,CH,OCH
,のごと軽置換エトキシ基である。ヒドロキシ置換脂肪
族炭化水素基、例えばヒドロキシメチルはまた池の置換
脂肪族炭化水素基よりもより重要である。
単一なアルコキシ置換基、ヒドロキシアルコキシ置換基
のアルコキシ基およびアルフキジアルコキシ置換基の両
方のアルコキシ成分は前述したごとくある大ぎさの範囲
、例えば炭素数1〜6の範囲にあってよく、ある種の因
子が特定の大きさの基に対する選択性をもたらす。即ち
、化合物中の親水性と油性のバランス(これはそのKp
art値によって示される)を別の置換基の使用によっ
てn;I述した好ましい範囲のある値に合わせてもよく
、その結果、大軽い非置換アルコキシ基の親油性効果は
環の別の炭素上の親水性置換基、例えばヒドロキシ基の
存在によって相殺される。しかしながら、それ自体で適
当なバランスをもたらす単一の置換基を使用するのが一
般に好ましい。従って、炭素数1〜3または4、好まし
くは1〜2の非置換アルコキシ置換基および炭素数2〜
4、好ましくは2また3のヒドロキシ置換アルコキシ置
換基(置換メ)Nシ基は先にのべたごとく、一0−C−
0結合の不安定性の点で重要でない)■ が特に重要である。同じ理由で環」−に置換している最
初のアルコキシ基においては、炭素数2〜4、好ましく
は2または3であり、かつ、最初のアルコキシ基に置換
している第2のアルコキシ基にオ9いては、炭素数1〜
4、好ましくは1〜3でありて、炭素数の合81が好ま
しくはG以下、特に好よしくは3または4以下のアルコ
キシ置換アルコキシ置換基において特に重要である。
のアルコキシ基およびアルフキジアルコキシ置換基の両
方のアルコキシ成分は前述したごとくある大ぎさの範囲
、例えば炭素数1〜6の範囲にあってよく、ある種の因
子が特定の大きさの基に対する選択性をもたらす。即ち
、化合物中の親水性と油性のバランス(これはそのKp
art値によって示される)を別の置換基の使用によっ
てn;I述した好ましい範囲のある値に合わせてもよく
、その結果、大軽い非置換アルコキシ基の親油性効果は
環の別の炭素上の親水性置換基、例えばヒドロキシ基の
存在によって相殺される。しかしながら、それ自体で適
当なバランスをもたらす単一の置換基を使用するのが一
般に好ましい。従って、炭素数1〜3または4、好まし
くは1〜2の非置換アルコキシ置換基および炭素数2〜
4、好ましくは2また3のヒドロキシ置換アルコキシ置
換基(置換メ)Nシ基は先にのべたごとく、一0−C−
0結合の不安定性の点で重要でない)■ が特に重要である。同じ理由で環」−に置換している最
初のアルコキシ基においては、炭素数2〜4、好ましく
は2または3であり、かつ、最初のアルコキシ基に置換
している第2のアルコキシ基にオ9いては、炭素数1〜
4、好ましくは1〜3でありて、炭素数の合81が好ま
しくはG以下、特に好よしくは3または4以下のアルコ
キシ置換アルコキシ置換基において特に重要である。
」二連のヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメトキシお
よびメトキシ−エトキシ基は置換基として特に重要であ
るが、上で特に記載したものに加えて、アルコキシおよ
び置換アルコキシ基の特殊な例は、3−ヒドロキシプロ
ポキシ、2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシおよび3
−メトキシプロ+ニジ:/τ゛ふ入− ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシおよび他の基
は、便宜的には1−ヒドロキシピリド−2−オンの4位
に置換していてもよい。例えば、1−ヒドロキシ−6−
メチルビリド−2−オン、または他のC−メチル置換1
−ヒドロキシピリド−2−オンの4位、あるいはより典
型的には、非置換の1−ヒドロキシピリド−2−オンの
4位で置換されていてもよい。本願発明の典型的な例は
1式中、Rは前記の置換基、例えば、メチルおよび特に
6−メチル、ヒドロキシ等であり、×は0.1.2また
は3(×がOの場合は、環は別の置換基を有さない)、
11は0.1.2.3または4、「0は1.2.3また
は4、およびR゛は水素または(CHz)Ilc H−
であり、前記4位における基のうちから選択される1゜ この化合物は所望により置換基、特に脂肪族アミン、カ
ルボキシまたはスルホ基を塩の形で含んでいてもよい。
よびメトキシ−エトキシ基は置換基として特に重要であ
るが、上で特に記載したものに加えて、アルコキシおよ
び置換アルコキシ基の特殊な例は、3−ヒドロキシプロ
ポキシ、2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシおよび3
−メトキシプロ+ニジ:/τ゛ふ入− ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシおよび他の基
は、便宜的には1−ヒドロキシピリド−2−オンの4位
に置換していてもよい。例えば、1−ヒドロキシ−6−
メチルビリド−2−オン、または他のC−メチル置換1
−ヒドロキシピリド−2−オンの4位、あるいはより典
型的には、非置換の1−ヒドロキシピリド−2−オンの
4位で置換されていてもよい。本願発明の典型的な例は
1式中、Rは前記の置換基、例えば、メチルおよび特に
6−メチル、ヒドロキシ等であり、×は0.1.2また
は3(×がOの場合は、環は別の置換基を有さない)、
11は0.1.2.3または4、「0は1.2.3また
は4、およびR゛は水素または(CHz)Ilc H−
であり、前記4位における基のうちから選択される1゜ この化合物は所望により置換基、特に脂肪族アミン、カ
ルボキシまたはスルホ基を塩の形で含んでいてもよい。
また塩は、環の1位におけるN−置換ヒドロキシ基(ま
たは環の2位におけるC−置換互変異性)からのプロト
ンの喪失によって生成する式; で形成されていてもよい。この様な塩は生理学的に許容
し得るカチオン、例えば、アルカリ金属のカチオン、例
えばナトリウム、第4級アンモニウムイオン、トリス(
トリスは2−アミノ−2−ヒドロキシメチルプロパン1
,3−ジオール)から誘導されるカチオンのごときプロ
トン化アミン類を含んでいてもよい。塩の形成は化合物
の水溶性を増加する」二で有用であるが、一般に塩を使
用するよりも化合物それ自体の使用が好ましい。
たは環の2位におけるC−置換互変異性)からのプロト
ンの喪失によって生成する式; で形成されていてもよい。この様な塩は生理学的に許容
し得るカチオン、例えば、アルカリ金属のカチオン、例
えばナトリウム、第4級アンモニウムイオン、トリス(
トリスは2−アミノ−2−ヒドロキシメチルプロパン1
,3−ジオール)から誘導されるカチオンのごときプロ
トン化アミン類を含んでいてもよい。塩の形成は化合物
の水溶性を増加する」二で有用であるが、一般に塩を使
用するよりも化合物それ自体の使用が好ましい。
ここに記載のある種の置換1−ヒドロキシピリド−2−
オン類は公知の化合物でりあり、特に4位に単一の置換
基、アセトアミド、アミノ、ブトキシ、カルバミル、カ
ルボキシ、シアノ、エトキシ、エトキシカルボニル、メ
トキシまたはプロポキシ基を有する化合物は知られてい
る。しかしながら、ここに記載の池の全の化合物は新規
であり、別のヒドロキシ基によって置換されている特に
重要な化合物、例えば1,4−ジヒドロキシピリド−2
−オンを包含する。従って、本願発明はこれら公知の化
合物を除く上述の化合物自体を含むものである。
オン類は公知の化合物でりあり、特に4位に単一の置換
基、アセトアミド、アミノ、ブトキシ、カルバミル、カ
ルボキシ、シアノ、エトキシ、エトキシカルボニル、メ
トキシまたはプロポキシ基を有する化合物は知られてい
る。しかしながら、ここに記載の池の全の化合物は新規
であり、別のヒドロキシ基によって置換されている特に
重要な化合物、例えば1,4−ジヒドロキシピリド−2
−オンを包含する。従って、本願発明はこれら公知の化
合物を除く上述の化合物自体を含むものである。
本願発明において使用する置換1−ヒドロキシピリド−
2−オン(または2−ヒドロキシピリノンN−オキシド
)はピリジン化学の分野において置換基の導入に用いら
れる一般的な反応を用いる様々な方法により合成しても
よい。特に置換基はピリジンまたはピリジン1−オキシ
ド環中の適当な位置に存在する置換基または水素原子の
置換により導入してもよい。ピリジン化合物を酸化剤、
例えば過酢酸または過安息香酸の使用により相当するピ
リジン1−オキシドに変換してもよい。本発明化合物の
2−位における炭素原子はハロゲン基の塩基による加水
分解またはアルコキシ基、例えばメトキシ基の酸による
加水分解により都合よく導入し1:ノる。その位置では
ピリジンよりもむしろビリジ゛ントオキシドにおいて好
ましく、次いで池の置換基を導入すればよい。この様な
工程は前述の2−ヒドロキシピリジンN−オキシド互変
異性におけるごとく2−位におけるヒドロキシ基を導入
するであろう。
2−オン(または2−ヒドロキシピリノンN−オキシド
)はピリジン化学の分野において置換基の導入に用いら
れる一般的な反応を用いる様々な方法により合成しても
よい。特に置換基はピリジンまたはピリジン1−オキシ
ド環中の適当な位置に存在する置換基または水素原子の
置換により導入してもよい。ピリジン化合物を酸化剤、
例えば過酢酸または過安息香酸の使用により相当するピ
リジン1−オキシドに変換してもよい。本発明化合物の
2−位における炭素原子はハロゲン基の塩基による加水
分解またはアルコキシ基、例えばメトキシ基の酸による
加水分解により都合よく導入し1:ノる。その位置では
ピリジンよりもむしろビリジ゛ントオキシドにおいて好
ましく、次いで池の置換基を導入すればよい。この様な
工程は前述の2−ヒドロキシピリジンN−オキシド互変
異性におけるごとく2−位におけるヒドロキシ基を導入
するであろう。
この様な方法および種々な適当な中間体の製法は文献に
記載されており、例えば、Sl+au+ eLal、
、、J、Amec、 CI+e+n、、 Soc、 、
1949.71゜°70.および同1950.7ζ、4
:(62,および特にMizqka+ni eL al
、、 Ann+RepL。
記載されており、例えば、Sl+au+ eLal、
、、J、Amec、 CI+e+n、、 Soc、 、
1949.71゜°70.および同1950.7ζ、4
:(62,および特にMizqka+ni eL al
、、 Ann+RepL。
5bio++oBi Res、 Lab、 + 196
G、16+ 29に記載されている。本発明化合物の
調製に特に有用なタイプの中間体は窒素置換2−クロロ
−ピリジンN−オキシド、4−ニトロ、5−二トロ、お
よび3+5−7ニトロ置換化合物であり、これらは全て
文献に記載されている。即ち、2−クロロ−4−ニトロ
ピリジン−1−オキシドは、例えば、親核置換にかけて
ニトロ基をアルコキシ基またはアルコキシ置換アルコキ
シ、基、例えば々−()CI+、または−〇Cll2C
Il□0CII、で置換し次いで塩基による加水分解に
より塩基を水酸基に代えてもよい。代わりに、ニトロ置
換基を還元してアミ7基とし、次いでこれをアシル化し
てもよい。
G、16+ 29に記載されている。本発明化合物の
調製に特に有用なタイプの中間体は窒素置換2−クロロ
−ピリジンN−オキシド、4−ニトロ、5−二トロ、お
よび3+5−7ニトロ置換化合物であり、これらは全て
文献に記載されている。即ち、2−クロロ−4−ニトロ
ピリジン−1−オキシドは、例えば、親核置換にかけて
ニトロ基をアルコキシ基またはアルコキシ置換アルコキ
シ、基、例えば々−()CI+、または−〇Cll2C
Il□0CII、で置換し次いで塩基による加水分解に
より塩基を水酸基に代えてもよい。代わりに、ニトロ置
換基を還元してアミ7基とし、次いでこれをアシル化し
てもよい。
化合物はヒドロキシ基のプロトンの喪失により生ずるア
ニオンで、あるいは標準的な方法に従って適当な塩基ま
たは酸との反応による置換基、例えば、カルボキシ、ス
ルホまたはアミ7基で形成される塩に変えてもよい(ア
ミ7基からのカチオンおよび上記ヒドロキシ基誘導アニ
オン等を含むツビッタ−型のアミノ置換化合物はp l
−1約9で水性媒体から結晶化することにより調製して
もよい)。
ニオンで、あるいは標準的な方法に従って適当な塩基ま
たは酸との反応による置換基、例えば、カルボキシ、ス
ルホまたはアミ7基で形成される塩に変えてもよい(ア
ミ7基からのカチオンおよび上記ヒドロキシ基誘導アニ
オン等を含むツビッタ−型のアミノ置換化合物はp l
−1約9で水性媒体から結晶化することにより調製して
もよい)。
一般に実質上純粋な形、即ち、副産物の実質−にない状
態に単離するのが好ましい。
態に単離するのが好ましい。
これらの方法はこれらの化合物に利用し得る唯一の方法
ではなく、当業者にとって明らかであり、かつ必要な種
々の中間体に導く方法である種々の変更手段を用いても
よい。
ではなく、当業者にとって明らかであり、かつ必要な種
々の中間体に導く方法である種々の変更手段を用いても
よい。
さらに本発明化合物のある種のものは、インビボにおい
て観測される金属結合能に関与するであろう飢の化合物
にインビボにおいて変換してもよい。これは例えば、経
口的に投与したとき、カルボキシ基に変換するであろう
エステル基を有する化合物について4■実であろう。
て観測される金属結合能に関与するであろう飢の化合物
にインビボにおいて変換してもよい。これは例えば、経
口的に投与したとき、カルボキシ基に変換するであろう
エステル基を有する化合物について4■実であろう。
これらの化合物は種々の方法により家畜、例えば鳥類お
よび特に1litf乳類、または特にヒトの医薬用に調
剤してもよい。例えば、液状希釈剤を用いた水性、油性
または乳化組成物として使用してもよく、これは通常、
非経1コ投与に使用され、従って滅菌され、発熱物質(
ρyrogen)を有しない。しかしなが呟前述のデス
フェリオキサミンに関して検n」シたことがら明らかな
ごとく、経口投与が好ましく、本発明化合物はこのよう
な経路によって投与することかでざる。液体希釈剤を含
む組成物は経口投与に使用することができるが、固体の
キャリア、例えば常套の固体キャリア、例えばデンプン
、ラクトース、デキストリンまたはマグネシウムステア
レートを含む組成物を使用するのが好ましい。経口組成
物は成形タイプ、例えばタブレット、カプセル(スパン
スルを含む)等にするのが便利である。
よび特に1litf乳類、または特にヒトの医薬用に調
剤してもよい。例えば、液状希釈剤を用いた水性、油性
または乳化組成物として使用してもよく、これは通常、
非経1コ投与に使用され、従って滅菌され、発熱物質(
ρyrogen)を有しない。しかしなが呟前述のデス
フェリオキサミンに関して検n」シたことがら明らかな
ごとく、経口投与が好ましく、本発明化合物はこのよう
な経路によって投与することかでざる。液体希釈剤を含
む組成物は経口投与に使用することができるが、固体の
キャリア、例えば常套の固体キャリア、例えばデンプン
、ラクトース、デキストリンまたはマグネシウムステア
レートを含む組成物を使用するのが好ましい。経口組成
物は成形タイプ、例えばタブレット、カプセル(スパン
スルを含む)等にするのが便利である。
従って、本発明はさらに環状炭素原子に結合した水素原
子の1またはそれ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、
脂肪族アミン、カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、
ハロゲン、ヒドロキシ基よびスルホ基、アルコキシ基お
上びアルコキシ、脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族
エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたア
ルコキシ基、脂肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪
族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換された
脂肪族炭化水素基から選ばれた置換基によって置換され
た1−ヒドロキシピリド−2−オン類(但し、化合物中
の水素原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび
1個のハロゲンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行
なわれた化合物を除<)*たはヒドロキシ基のプロトン
の喪失によって生ずるアニオンと生理学的に許容し得る
アニオンで形成されるそれらの塩および生理学的に許容
し1qる固体キャリアを含む医薬組成物を包含する。
子の1またはそれ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、
脂肪族アミン、カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、
ハロゲン、ヒドロキシ基よびスルホ基、アルコキシ基お
上びアルコキシ、脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族
エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたア
ルコキシ基、脂肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪
族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換された
脂肪族炭化水素基から選ばれた置換基によって置換され
た1−ヒドロキシピリド−2−オン類(但し、化合物中
の水素原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび
1個のハロゲンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行
なわれた化合物を除<)*たはヒドロキシ基のプロトン
の喪失によって生ずるアニオンと生理学的に許容し得る
アニオンで形成されるそれらの塩および生理学的に許容
し1qる固体キャリアを含む医薬組成物を包含する。
注射または経1」投与以外の投与方法をヒトおよび家畜
に用いてもよく、例えば特にヒトの座薬もしくはペッサ
リーのような当該分野で周知の他の形態で使用してもよ
い。
に用いてもよく、例えば特にヒトの座薬もしくはペッサ
リーのような当該分野で周知の他の形態で使用してもよ
い。
組成物は投与単位、即ち、1回投与量またはその倍数ま
たは約数倍投与量をそれぞれが含む分割した形に調剤し
てもよい。所定の活性化合物の投与量は組成物に使用し
た特定の化合物を含む種々の因子に依存しているが、人
体中に存在する鉄の量を満足すべき程度にフントロール
するにはしばしば1日の投与量として約(1,39〜S
g、特に約(1,52〜2gを用いてしばしば達成され
、家畜の投与量は体重1kg当たりほぼ同程度であるこ
とを説明書に述べてもよい。しかしながら、ある種の環
境においては1日の投与量をそれよりも少なく、あるい
は多くすることが適していることが理解されるである矢
。所望ならば、本9発明化合物を2種以上、医薬用組成
物に加えてもよく、あるいは他の活性化合物を組成物中
に加えてもよい。
たは約数倍投与量をそれぞれが含む分割した形に調剤し
てもよい。所定の活性化合物の投与量は組成物に使用し
た特定の化合物を含む種々の因子に依存しているが、人
体中に存在する鉄の量を満足すべき程度にフントロール
するにはしばしば1日の投与量として約(1,39〜S
g、特に約(1,52〜2gを用いてしばしば達成され
、家畜の投与量は体重1kg当たりほぼ同程度であるこ
とを説明書に述べてもよい。しかしながら、ある種の環
境においては1日の投与量をそれよりも少なく、あるい
は多くすることが適していることが理解されるである矢
。所望ならば、本9発明化合物を2種以上、医薬用組成
物に加えてもよく、あるいは他の活性化合物を組成物中
に加えてもよい。
ここに記載のある種の化合物を抗菌剤として医薬用に使
用する提案は既になされていたけれども、これらの提案
は本願発明化合物の治療用への使用を示唆していない。
用する提案は既になされていたけれども、これらの提案
は本願発明化合物の治療用への使用を示唆していない。
本発明者らはここに記載の1−ヒドロキシピリド−2−
オン類が鉄を過剰に有する患者から鉄を除去するのに特
に適していることを究明した。この化合物は大抵の生理
学的1]I4値において中性の3:1鉄イオン錯木を形
成し、カルシウムまたはマグネシウムと配位結合しない
トイウ利点カある。この化合物ならびにその錯体は「1
−オクタツール中に分配し、これはこれらの化合物が生
体膜を透過するであろうことを示し、この性質は59F
eラベル鉄錯体がエリスロサイトを透過する能力を試験
することにより実際に1認された。
オン類が鉄を過剰に有する患者から鉄を除去するのに特
に適していることを究明した。この化合物は大抵の生理
学的1]I4値において中性の3:1鉄イオン錯木を形
成し、カルシウムまたはマグネシウムと配位結合しない
トイウ利点カある。この化合物ならびにその錯体は「1
−オクタツール中に分配し、これはこれらの化合物が生
体膜を透過するであろうことを示し、この性質は59F
eラベル鉄錯体がエリスロサイトを透過する能力を試験
することにより実際に1認された。
1−ヒドロキシピリド−2−オン類は1oBKSo1値
: ’ It’og K so Iは1ogβFe(L
)n +2’ ”IKsp+ n 1og ’ + m
’loga1 (Ca++)]”L(l++) (式中、1o8βFe(L)。は鉄(III)に対する
問題の(化合物中の)リガンドの累積親和定数、r+K
ll はFe(OH)3に対する生成物の溶解度の負対数であ
って、39の値を有し、11およびmはそれぞれリカ゛
ンドに結合する水素およびカルシウムイオンの数であり
、a およびa +、 (Ca + + )L(11+
) はそれぞれ水素イオンとカルシウムイオンに月するり〃
ンドの親和性である。)によって明示される鉄(11)
に対する高い親和性を有する。鉄(1■)ハイドロオキ
シドを溶解するためには、りogl<s。IはOより太
トくならなければならず、トランスフェリンから鉄を除
去するためには、IogKSol は6、()より以上
であるべきである。実施例によれば1,4−ジヒドロキ
シピリド−2−オンおよび1−ヒドロキシ−4−メトキ
シピリド−2−オンに対するIoB K、ol 値はそ
れぞれ9.9および11.3であり、約4.()の王座
配位のヒドロキサメート約8.()のカテコール、6.
0のデスフェリオキサミンおよび2.0のジエチレント
リアミンペンタ酢酸(DTPA)のそれに比べて好まし
い。
: ’ It’og K so Iは1ogβFe(L
)n +2’ ”IKsp+ n 1og ’ + m
’loga1 (Ca++)]”L(l++) (式中、1o8βFe(L)。は鉄(III)に対する
問題の(化合物中の)リガンドの累積親和定数、r+K
ll はFe(OH)3に対する生成物の溶解度の負対数であ
って、39の値を有し、11およびmはそれぞれリカ゛
ンドに結合する水素およびカルシウムイオンの数であり
、a およびa +、 (Ca + + )L(11+
) はそれぞれ水素イオンとカルシウムイオンに月するり〃
ンドの親和性である。)によって明示される鉄(11)
に対する高い親和性を有する。鉄(1■)ハイドロオキ
シドを溶解するためには、りogl<s。IはOより太
トくならなければならず、トランスフェリンから鉄を除
去するためには、IogKSol は6、()より以上
であるべきである。実施例によれば1,4−ジヒドロキ
シピリド−2−オンおよび1−ヒドロキシ−4−メトキ
シピリド−2−オンに対するIoB K、ol 値はそ
れぞれ9.9および11.3であり、約4.()の王座
配位のヒドロキサメート約8.()のカテコール、6.
0のデスフェリオキサミンおよび2.0のジエチレント
リアミンペンタ酢酸(DTPA)のそれに比べて好まし
い。
さらにこの化合物の鉄を有効に除去する能力はマウスに
おけるインビボ試験とインビトロ試験両方によって確認
された。これらのインビボ試験は化合物を腹膜内に、あ
るいは胃チューブによって経口的に投与するか否かにか
かわらず有効であり、化合物が一般に酸性条件下で安定
であり、がっ、それによって酸に安定な活性化合物に代
わるということは特に重要である。鉄配位結合剤として
i;仁来提案されていた池のタイプの化合物の内には経
***性は一般に存在せず、またある種のE D i’
i〜同族体は、この様な活性を示すが、これらは医薬用
には欠点を有する。
おけるインビボ試験とインビトロ試験両方によって確認
された。これらのインビボ試験は化合物を腹膜内に、あ
るいは胃チューブによって経口的に投与するか否かにか
かわらず有効であり、化合物が一般に酸性条件下で安定
であり、がっ、それによって酸に安定な活性化合物に代
わるということは特に重要である。鉄配位結合剤として
i;仁来提案されていた池のタイプの化合物の内には経
***性は一般に存在せず、またある種のE D i’
i〜同族体は、この様な活性を示すが、これらは医薬用
には欠点を有する。
一般的な鉄過剰症の処置に対する前記の用途の池に、本
明細書に記載したヒドロキシピリドン類は患者が一般的
な鉄過剰症をしめさないが、1、ン定の部位に過剰の鉄
が沈着する特定の病的症状の処置に使用することも重要
で、例えば、特定の関節炎症状および癌性症状の場合が
これに該当する。
明細書に記載したヒドロキシピリドン類は患者が一般的
な鉄過剰症をしめさないが、1、ン定の部位に過剰の鉄
が沈着する特定の病的症状の処置に使用することも重要
で、例えば、特定の関節炎症状および癌性症状の場合が
これに該当する。
実際、この様な症状を有する患者の中には総合的な貧血
症を示す者があり、鉄を含まない1−ヒドロキシピリド
−2−オンを鉄t1)木、例えばこれらの1−ヒドロキ
シピリド−2−オン類と同し、あるいは異なる鉄錯体と
ノ(に使用してもよく、鉄錯体は総合的な貧血を治療す
る作用をし、一方、金属を含まない化合物は病理学的な
部所から生理学的な部所に鉄を除去するよう作用する。
症を示す者があり、鉄を含まない1−ヒドロキシピリド
−2−オンを鉄t1)木、例えばこれらの1−ヒドロキ
シピリド−2−オン類と同し、あるいは異なる鉄錯体と
ノ(に使用してもよく、鉄錯体は総合的な貧血を治療す
る作用をし、一方、金属を含まない化合物は病理学的な
部所から生理学的な部所に鉄を除去するよう作用する。
この様な1−ヒドロキシピリl’−2−オン類の鉄コン
プレックス第3よびその使用を以下に詳述する。
プレックス第3よびその使用を以下に詳述する。
本発明の金属を有しない化合物の主な用途は鉄の除去に
あるが、これらの化合物はまた、’(I 7!j’な量
で体内に存在する池の金属、例えば銅、プルトニウノ1
、および池の関連する遷移金属類および1、yにアルミ
ニウムを除去する上で重要である。即ち、本発明は体内
に有毒量の金属、特に鉄を有する患者の体内−二、ある
量の前述したごとき1−ヒドロキシピリド−2−オンま
たはその塩を投14. して、この患者の体内の有害量
の金属を減少させる治療法を包含する。
あるが、これらの化合物はまた、’(I 7!j’な量
で体内に存在する池の金属、例えば銅、プルトニウノ1
、および池の関連する遷移金属類および1、yにアルミ
ニウムを除去する上で重要である。即ち、本発明は体内
に有毒量の金属、特に鉄を有する患者の体内−二、ある
量の前述したごとき1−ヒドロキシピリド−2−オンま
たはその塩を投14. して、この患者の体内の有害量
の金属を減少させる治療法を包含する。
本発明による化合物と鉄以外の金属との併用は、体外で
の体液の処置、または患者の治療以外の全く別の用途に
利用してもよい。この様な用途の内の重要なものには、
体内に危険な量のアルミニウムが沈着した患者の血液透
析処理が含まれる。この様な患者の処置に対しては、本
発明による化合物を支持物質に(=1着させることによ
って不溶化させ、次いで、患者の血液と接触させてアル
ミニウムを血液から除去する。支持物質としては、この
ような場合に当該分野で使用されている種々のタイプの
ポリマー、例えばアガロース、デキストラン、もしくは
池のタイプの炭水化物類、ポリスチレンもしくはイオン
交換O(脂に使用されているようなほかのポリマーのい
ずれかを用いるのが便利である。
の体液の処置、または患者の治療以外の全く別の用途に
利用してもよい。この様な用途の内の重要なものには、
体内に危険な量のアルミニウムが沈着した患者の血液透
析処理が含まれる。この様な患者の処置に対しては、本
発明による化合物を支持物質に(=1着させることによ
って不溶化させ、次いで、患者の血液と接触させてアル
ミニウムを血液から除去する。支持物質としては、この
ような場合に当該分野で使用されている種々のタイプの
ポリマー、例えばアガロース、デキストラン、もしくは
池のタイプの炭水化物類、ポリスチレンもしくはイオン
交換O(脂に使用されているようなほかのポリマーのい
ずれかを用いるのが便利である。
当該技術において公知の種々の手段を上記支持材料にこ
の化合物を付着させるためlこ使用してもよいが、1つ
の便利な方法は支持祠料」二に酸性または塩基性基を用
い、ヒドロキシピリドンとの反応を通してアミド型の結
合を提供することである。
の化合物を付着させるためlこ使用してもよいが、1つ
の便利な方法は支持祠料」二に酸性または塩基性基を用
い、ヒドロキシピリドンとの反応を通してアミド型の結
合を提供することである。
この点で特に重要なヒドロキシピリドン類は環状炭素原
子上に酸性または塩基性置換基を含むもの、即ち、脂肪
族アミンまたはスルホあるtlは特にカルボキシ基置換
基を有するものである(この様なイオン化し得る基を置
換基として含む置換ヒドロキシピリドン類は一般にはそ
の低い膜透過性の故に本発明の医薬用組成物への使用で
はむしろ重要でない)。
子上に酸性または塩基性置換基を含むもの、即ち、脂肪
族アミンまたはスルホあるtlは特にカルボキシ基置換
基を有するものである(この様なイオン化し得る基を置
換基として含む置換ヒドロキシピリドン類は一般にはそ
の低い膜透過性の故に本発明の医薬用組成物への使用で
はむしろ重要でない)。
ある患者では鉄過剰症が問題を引外起こすのと同様、1
いめ患者では鉄欠乏性貧1111症が問題を起こす。金
属を含まない化合物は鉄過剰症を含む症状の処置に対し
て有用であり、前記の1−ヒドロキシピリド−2−オン
の鉄錯体は鉄欠乏性貧血症の処置に対して有用である。
いめ患者では鉄欠乏性貧1111症が問題を起こす。金
属を含まない化合物は鉄過剰症を含む症状の処置に対し
て有用であり、前記の1−ヒドロキシピリド−2−オン
の鉄錯体は鉄欠乏性貧血症の処置に対して有用である。
生体への鉄分の十分な供給はヒトおよび池の動物におい
てはML織成長にとって不可欠な要1′1−がある。食
品には普通は十分な量の鉄分が含まれているが、食物か
ら摂取される鉄の量は一般に非常に少ないので、身体へ
の鉄分の補給は種々の条件下では容易に臨界的になる。
てはML織成長にとって不可欠な要1′1−がある。食
品には普通は十分な量の鉄分が含まれているが、食物か
ら摂取される鉄の量は一般に非常に少ないので、身体へ
の鉄分の補給は種々の条件下では容易に臨界的になる。
鉄欠乏性貧血症は妊娠において一般的にみられ、新生児
、特に動物種、例えば豚の新生児においても問題となる
。さらに、特定の症状においては慢性的な貧血病に導く
異常な鉄分配が体内で見られる。これは慢性病、例えば
リューマチ様関節炎、特定の溶血性疾病および癌等に見
られる。
、特に動物種、例えば豚の新生児においても問題となる
。さらに、特定の症状においては慢性的な貧血病に導く
異常な鉄分配が体内で見られる。これは慢性病、例えば
リューマチ様関節炎、特定の溶血性疾病および癌等に見
られる。
鉄欠乏性貧血症の治療用に多数の鉄化合物が市販されて
いるが、これらの化合物からは体内に吸収される鉄の風
はしばしば非常tこ少な−)ため−二比較的多量投与し
なければならない、多量に投与すると、吸収が悪いので
、鉄錯体は消化管壁の鉄液(siderosis)およ
び種々の副作用、例えば、吐軽気(nausea)、む
かつき(vomiting)、便秘および悪臭の強い便
井を引き起こす。本発明者らは従来知られていなかった
前記置換1−ヒドロキシピリド−2−オン類の鉄錯体が
このような症状の治療に特に価値があることを見出だし
た。
いるが、これらの化合物からは体内に吸収される鉄の風
はしばしば非常tこ少な−)ため−二比較的多量投与し
なければならない、多量に投与すると、吸収が悪いので
、鉄錯体は消化管壁の鉄液(siderosis)およ
び種々の副作用、例えば、吐軽気(nausea)、む
かつき(vomiting)、便秘および悪臭の強い便
井を引き起こす。本発明者らは従来知られていなかった
前記置換1−ヒドロキシピリド−2−オン類の鉄錯体が
このような症状の治療に特に価値があることを見出だし
た。
従って、本発明はさらに環状炭素原子に結合した水素原
子の−またはそれ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、
脂肪族アミン、カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、
/10ゲン、ヒドロキシおよびスルホ基、アルコキシ基
;およびアルコキシ、脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂
肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換され
たアルコキシ基;脂肪族炭化水素基;およびアルコキシ
、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシプルで置
換された脂肪族炭化水素基から選ばれた置換基によって
置換された1−ヒドロキシピリド−2−オンM(但し化
合物中の水素原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲン
および1個のハロゲンで置換された脂肪族炭化水素基の
みで行なわれた化合物を除く)の鉄錯体を包含する。
子の−またはそれ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、
脂肪族アミン、カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、
/10ゲン、ヒドロキシおよびスルホ基、アルコキシ基
;およびアルコキシ、脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂
肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換され
たアルコキシ基;脂肪族炭化水素基;およびアルコキシ
、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシプルで置
換された脂肪族炭化水素基から選ばれた置換基によって
置換された1−ヒドロキシピリド−2−オンM(但し化
合物中の水素原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲン
および1個のハロゲンで置換された脂肪族炭化水素基の
みで行なわれた化合物を除く)の鉄錯体を包含する。
金属を含まない化合物および好ましい化合物の月応する
鉄錯体に関するK 値についての前arL 記の説明は、金属を含まない好ましい化合物、および好
ましい鉄錯体の選択にも適用される。結合基および辿の
置換基の特性と位置の選択に関する前述の説明は鉄錯体
に関しても適用される。
鉄錯体に関するK 値についての前arL 記の説明は、金属を含まない好ましい化合物、および好
ましい鉄錯体の選択にも適用される。結合基および辿の
置換基の特性と位置の選択に関する前述の説明は鉄錯体
に関しても適用される。
本発明による薬剤組成物中に存在する鉄錯体は、鉄を第
2鉄状態で含んでいるのが好ましい。鉄を第1鉄状態で
含んだ錯体も考慮されてよいが、このような錯体は不安
定になる傾向があるので、あより重要ではない。鉄錯体
は中性にするのが好ましい。即ち、電荷をつりあわすた
めの非共有結合イオン、例えば塩化物イオンの存在を必
要とすることなく、金属カチオンと配位子との間の電荷
を内部的につりあわせる。さらにイオン化し得る置換基
を含むヒドロキシピリドン類の使用はあまり重要でなく
、この電荷の内部バランスは中性にするのに必要なヒド
ロキシプロトンの喪失によってヒドロキシピリドンから
誘導される適当な数のアニオンを鉄カチオンで錯体化す
ることによ−〕で達成するのが好ましい。本発明におい
て使用するのに適した鉄錯体は第2鉄カチオンで錯体化
した3つのヒドロキシピリドンアニオンを含む3:1型
のものである。しかしながら、本発明は1:1または特
に2:1型の錯体、中性にするための生理学的に許容し
得るアニオン、例えば、塩素イオンと会合している錯体
の使用を排除するものではない。従って、本発明は特に
上述のヒドロキシピリドン3モルと鉄([1)の1モル
を含む中性の鉄錯体を化合物自体として包含するもので
ある。
2鉄状態で含んでいるのが好ましい。鉄を第1鉄状態で
含んだ錯体も考慮されてよいが、このような錯体は不安
定になる傾向があるので、あより重要ではない。鉄錯体
は中性にするのが好ましい。即ち、電荷をつりあわすた
めの非共有結合イオン、例えば塩化物イオンの存在を必
要とすることなく、金属カチオンと配位子との間の電荷
を内部的につりあわせる。さらにイオン化し得る置換基
を含むヒドロキシピリドン類の使用はあまり重要でなく
、この電荷の内部バランスは中性にするのに必要なヒド
ロキシプロトンの喪失によってヒドロキシピリドンから
誘導される適当な数のアニオンを鉄カチオンで錯体化す
ることによ−〕で達成するのが好ましい。本発明におい
て使用するのに適した鉄錯体は第2鉄カチオンで錯体化
した3つのヒドロキシピリドンアニオンを含む3:1型
のものである。しかしながら、本発明は1:1または特
に2:1型の錯体、中性にするための生理学的に許容し
得るアニオン、例えば、塩素イオンと会合している錯体
の使用を排除するものではない。従って、本発明は特に
上述のヒドロキシピリドン3モルと鉄([1)の1モル
を含む中性の鉄錯体を化合物自体として包含するもので
ある。
鉄錯体はビロキシピリドンと鉄イオンとの反応によって
容易に調製することがでとる。鉄イオンは鉄塩、特にハ
ロゲン化第2鉄、就中、塩化第2鉄から誘導するのが便
利である。反応は適当な相互溶媒中で行なうのが好都合
で、この目的に水がしばしば使用される。しかしながら
、所望により水と有機溶媒との混合物を使用してもよく
、また有機溶媒、例えば、エタノーノ呟 メタノール、
クロロホルムおよびこれらの溶媒の混合物および/また
はこれらと水との適当な混合溶媒を用いてもよい。副生
成物、例えば塩化す) +7ウムの少なくとも大部分を
沈澱によって分離して鉄錯体を溶液中に残留させること
が望まれる場合には溶媒としてメタノールまたは特にエ
タノールを使用してもよい。しかしながら、当業者に明
らかな別の方法を使用してもよい。
容易に調製することがでとる。鉄イオンは鉄塩、特にハ
ロゲン化第2鉄、就中、塩化第2鉄から誘導するのが便
利である。反応は適当な相互溶媒中で行なうのが好都合
で、この目的に水がしばしば使用される。しかしながら
、所望により水と有機溶媒との混合物を使用してもよく
、また有機溶媒、例えば、エタノーノ呟 メタノール、
クロロホルムおよびこれらの溶媒の混合物および/また
はこれらと水との適当な混合溶媒を用いてもよい。副生
成物、例えば塩化す) +7ウムの少なくとも大部分を
沈澱によって分離して鉄錯体を溶液中に残留させること
が望まれる場合には溶媒としてメタノールまたは特にエ
タノールを使用してもよい。しかしながら、当業者に明
らかな別の方法を使用してもよい。
ヒドロキシピリドンと鉄イオンとの反応によって得られ
る鉄錯体の性状はこれら2種の反応剤と反応媒体の1)
l]に依存する。例えば3:1の第2鉄錯体の調製には
ヒドロキシピリドンと第2鉄塩とを3:1のモル比で溶
液中で混合し、pHを6〜9、例えば7または8に調整
するのが好ましい。もし、過剰のヒドロキシピリドン:
鉄を使用し、ヒドロキシピリドンと塩化第2鉄のごとき
鉄塩の混合物で得られる酸性のpHを調整しなければ代
わりに2:1および1:1錯体が得られるであろう。1
)11の調整は炭酸す) +7ウムまたは水酸化物塩基
、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化アンモニウム
を添加しておこなうのが便利で、バッチ内で20gもし
くはそれ以上の鉄錯体を調製する場合には水酸化物塩基
の使用が特に重要である。水酸化物塩基を使用する場合
、反応は溶媒として含水媒体、例えば水もしくはエタノ
ール:水混合物を用いておこない、1+ Hは塩基の2
モル水溶液を添加して調整するのが便利である。反応混
合物中に水が存在すると、溶媒を蒸発させる際に鉄錯体
中の副生成物(鉄塩が塩化第2鉄の場合は塩化物)が保
持される。しかしながら、副生成物は所望により、適当
な溶媒系からの晶出もしくは塩化アンモニウムのような
特別な場合に昇華によって除去することができる。
る鉄錯体の性状はこれら2種の反応剤と反応媒体の1)
l]に依存する。例えば3:1の第2鉄錯体の調製には
ヒドロキシピリドンと第2鉄塩とを3:1のモル比で溶
液中で混合し、pHを6〜9、例えば7または8に調整
するのが好ましい。もし、過剰のヒドロキシピリドン:
鉄を使用し、ヒドロキシピリドンと塩化第2鉄のごとき
鉄塩の混合物で得られる酸性のpHを調整しなければ代
わりに2:1および1:1錯体が得られるであろう。1
)11の調整は炭酸す) +7ウムまたは水酸化物塩基
、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化アンモニウム
を添加しておこなうのが便利で、バッチ内で20gもし
くはそれ以上の鉄錯体を調製する場合には水酸化物塩基
の使用が特に重要である。水酸化物塩基を使用する場合
、反応は溶媒として含水媒体、例えば水もしくはエタノ
ール:水混合物を用いておこない、1+ Hは塩基の2
モル水溶液を添加して調整するのが便利である。反応混
合物中に水が存在すると、溶媒を蒸発させる際に鉄錯体
中の副生成物(鉄塩が塩化第2鉄の場合は塩化物)が保
持される。しかしながら、副生成物は所望により、適当
な溶媒系からの晶出もしくは塩化アンモニウムのような
特別な場合に昇華によって除去することができる。
鉄錯体形成反応は一般に速く、約20℃では5分間で実
質上反応は完結するが、必要ならばさらに長時間反応さ
せてもよい。特定の溶媒系においては塩化ナトリウムの
ような沈澱副生成物を分離した後、反応混合物を回転エ
バポレーターでの蒸発処理に(=Iすか一1凍結乾燥に
(=Iすことによって固体状の鉄錯体を得る。この鉄錯
体は所望により適当な溶媒、例えば水、エタノールのよ
うなアルコール、混合溶媒(エーテル含有混合溶媒を含
む)から再結晶させてもよい、本発明はさらに、n1j
記の1−ヒドロキシピリド−2−オンを鉄イオンと反応
させ、得られた錯体を単離することを特徴とする該1−
ヒドロキシピリド−2−オンの鉄錯体の製造方法も含む
。
質上反応は完結するが、必要ならばさらに長時間反応さ
せてもよい。特定の溶媒系においては塩化ナトリウムの
ような沈澱副生成物を分離した後、反応混合物を回転エ
バポレーターでの蒸発処理に(=Iすか一1凍結乾燥に
(=Iすことによって固体状の鉄錯体を得る。この鉄錯
体は所望により適当な溶媒、例えば水、エタノールのよ
うなアルコール、混合溶媒(エーテル含有混合溶媒を含
む)から再結晶させてもよい、本発明はさらに、n1j
記の1−ヒドロキシピリド−2−オンを鉄イオンと反応
させ、得られた錯体を単離することを特徴とする該1−
ヒドロキシピリド−2−オンの鉄錯体の製造方法も含む
。
用途にっては鉄錯体を実質上純粋な形態、即ち、製造時
の副生成物を実質上台まない形態で調製するのが適当で
あるが、例えば後述するように固体状で経1]投与する
場合は塩化ナトリウムのような副生成物は存在していて
もよい。しかしながら、一般に中性の3:1[ヒドロキ
シピリドン:鉄(■)1錯体の場合は、ヒドロキシピリ
ドンと鉄を別の割合で含んだ錯体、特に2:1および1
:1錯体等の副生成物を含まないものが特に重要である
。従って、本発明は前記1−ヒドロキシピリド−2−オ
ンの鉄錯体、例えば他の比率で鉄を含むヒドロキシピリ
ドンの鉄錯体を実質上台まない形の3:1ヒドロキシピ
リドン:鉄(III)錯体包含する。以下に述べるよう
に、鉄錯体を使用する環境によって・は遊離のヒドロキ
シピリドンとの混合物として用いるのが有利であるが、
このような871合物は該化合物と鉄イオンとを3〜1
以上のモル比で反応させることによって直接得てもよい
。
の副生成物を実質上台まない形態で調製するのが適当で
あるが、例えば後述するように固体状で経1]投与する
場合は塩化ナトリウムのような副生成物は存在していて
もよい。しかしながら、一般に中性の3:1[ヒドロキ
シピリドン:鉄(■)1錯体の場合は、ヒドロキシピリ
ドンと鉄を別の割合で含んだ錯体、特に2:1および1
:1錯体等の副生成物を含まないものが特に重要である
。従って、本発明は前記1−ヒドロキシピリド−2−オ
ンの鉄錯体、例えば他の比率で鉄を含むヒドロキシピリ
ドンの鉄錯体を実質上台まない形の3:1ヒドロキシピ
リドン:鉄(III)錯体包含する。以下に述べるよう
に、鉄錯体を使用する環境によって・は遊離のヒドロキ
シピリドンとの混合物として用いるのが有利であるが、
このような871合物は該化合物と鉄イオンとを3〜1
以上のモル比で反応させることによって直接得てもよい
。
鉄錯体は種々の方法により家畜、例えば鳥類および特に
哺乳類、またはヒトの医薬用に調剤してもよい。本発明
には前記の鉄錯体および生理学的に許容され得る希釈剤
もしくはキャリアを含有する医薬用組成物が含まれる。
哺乳類、またはヒトの医薬用に調剤してもよい。本発明
には前記の鉄錯体および生理学的に許容され得る希釈剤
もしくはキャリアを含有する医薬用組成物が含まれる。
金属を含まない化合物の配合に関する前記の説明は鉄錯
体にも適用されるものであるが、この場合は、非経口投
与用組放物は特に動物の処置において重要である。豚の
新生児における鉄欠乏性貧血症の問題は、急激な体重増
加がおこる生後3週間ぐらいの間に主として生ずる。本
発明による鉄錯体は、筋肉内のような非経口投与あるい
は液状製剤として口内へ注入するような経口投与によっ
て子豚の直接処置に使用してもよい。しかしながら別の
方法は、例えば注射可能な徐放性製剤の経口または非経
口投与によって母豚を処理し、子豚に授乳されるミルク
の鉄含有量を高めるようにしてもよい(このような方法
はヒトの場合にも重要である)。母豚のミルク以外の食
糧を子豚に与箋る場合には、鉄ljh体の投与は子の食
糧に添加することによって行なってもよい。
体にも適用されるものであるが、この場合は、非経口投
与用組放物は特に動物の処置において重要である。豚の
新生児における鉄欠乏性貧血症の問題は、急激な体重増
加がおこる生後3週間ぐらいの間に主として生ずる。本
発明による鉄錯体は、筋肉内のような非経口投与あるい
は液状製剤として口内へ注入するような経口投与によっ
て子豚の直接処置に使用してもよい。しかしながら別の
方法は、例えば注射可能な徐放性製剤の経口または非経
口投与によって母豚を処理し、子豚に授乳されるミルク
の鉄含有量を高めるようにしてもよい(このような方法
はヒトの場合にも重要である)。母豚のミルク以外の食
糧を子豚に与箋る場合には、鉄ljh体の投与は子の食
糧に添加することによって行なってもよい。
金属を含まない化合物を用いる場合のように、ヒドロキ
シピリドン鉄錯体の投与量は組成物に用いられる個々の
コンパウンドを含む種々の7アクターに依存するが、ヒ
トの体内の鉄分量を満足すべきレベルに維持する基準は
毎日投与することによって達成されることがしばしばで
、コンパウンドの鉄含量は体重1kg当たり約0.1〜
100a+y、しばしば0.5〜10肩9、例えばlu
または2mgで、獣医の分野でもこれと類似の値である
。しかしながら、特定の環境下ではこれらのレベルより
も低いか高いレベルで毎日投与するのが適当な場合があ
る。一般に過剰量投与を行なわないで患者に必要量の鉄
を供給すべきであるが、本発明による薬剤組成物の性状
はこのような目的の達成に特に適したものである。
シピリドン鉄錯体の投与量は組成物に用いられる個々の
コンパウンドを含む種々の7アクターに依存するが、ヒ
トの体内の鉄分量を満足すべきレベルに維持する基準は
毎日投与することによって達成されることがしばしばで
、コンパウンドの鉄含量は体重1kg当たり約0.1〜
100a+y、しばしば0.5〜10肩9、例えばlu
または2mgで、獣医の分野でもこれと類似の値である
。しかしながら、特定の環境下ではこれらのレベルより
も低いか高いレベルで毎日投与するのが適当な場合があ
る。一般に過剰量投与を行なわないで患者に必要量の鉄
を供給すべきであるが、本発明による薬剤組成物の性状
はこのような目的の達成に特に適したものである。
所望により、前述の1以上のヒドロキシピリドンを薬剤
組成物に存在させてもよく、また他の活性フンパウンド
、例えば葉酸のような貧血症治療促進能を有するコンパ
ウンドを組成物に含有させてもよい。所望により該組成
物に添加してもよい池の成分は亜鉛源である。酸欠乏性
貧血症の処置に使用する鉄化合物は体内への亜鉛の取り
込み機構を抑制し、これは妊娠中の雌を処置する際に胎
児への重大な副作用を引き起こす。しかしながら、本発
明による鉄錯体は、このような効果を示さないか、ある
いは貧血病の処置に現在使用されている化合物よりも低
いレベルでの効果しか示さないという利点を有する。従
って、該組成物へ添加する亜鉛付与化合物のレベルは高
くする必要がないか、あるいは鉄錯体の好ましい配合処
方では全体的に分与してもよい場合が多い。
組成物に存在させてもよく、また他の活性フンパウンド
、例えば葉酸のような貧血症治療促進能を有するコンパ
ウンドを組成物に含有させてもよい。所望により該組成
物に添加してもよい池の成分は亜鉛源である。酸欠乏性
貧血症の処置に使用する鉄化合物は体内への亜鉛の取り
込み機構を抑制し、これは妊娠中の雌を処置する際に胎
児への重大な副作用を引き起こす。しかしながら、本発
明による鉄錯体は、このような効果を示さないか、ある
いは貧血病の処置に現在使用されている化合物よりも低
いレベルでの効果しか示さないという利点を有する。従
って、該組成物へ添加する亜鉛付与化合物のレベルは高
くする必要がないか、あるいは鉄錯体の好ましい配合処
方では全体的に分与してもよい場合が多い。
前記の鉄錯体が薬剤の分野で用いられ、医薬として多大
の利点があるということは従来全く認識されていなかっ
た。従って本発明には、医薬、特に広義の鉄欠乏性貧血
症の処置に用いられるn;1記の1−ヒドロキシピリド
−2−オンの鉄錯体が含まれる。
の利点があるということは従来全く認識されていなかっ
た。従って本発明には、医薬、特に広義の鉄欠乏性貧血
症の処置に用いられるn;1記の1−ヒドロキシピリド
−2−オンの鉄錯体が含まれる。
本明細書に記載の鉄錯体はヒトおよび獣医の分野におけ
る鉄欠乏性貧血症の治療、特に種々の咄乳類、就中、豚
の治療に特に好適なものである。
る鉄欠乏性貧血症の治療、特に種々の咄乳類、就中、豚
の治療に特に好適なものである。
これらの錯体は+1−オクタツールに分配され、生物膜
に浸透でき、この性質は59Feで標識された鉄錯体の
赤血球への浸透能試験によって実際に確認された。これ
に関する化合物の能力はそこに存在するN−またはN−
およびC−置換基の性状に依存する。種々の化合物のK
値における、二1+arL の能力の反映については既に述べた。
に浸透でき、この性質は59Feで標識された鉄錯体の
赤血球への浸透能試験によって実際に確認された。これ
に関する化合物の能力はそこに存在するN−またはN−
およびC−置換基の性状に依存する。種々の化合物のK
値における、二1+arL の能力の反映については既に述べた。
鉄結合貧血症の治療用に一般に市販されている他の鉄錯
体上比較したときの、本発明鉄錯体が有する高い鉄取得
促進能をラットの小腸で測定することにより確認した。
体上比較したときの、本発明鉄錯体が有する高い鉄取得
促進能をラットの小腸で測定することにより確認した。
一旦、血流内に存在すると錯体は鉄をトランスフェリン
に供与し、平衡位置は錯体とトランスフェリンの開に形
成される。この平衡が存在するので、対応する金属を含
まない遊離のヒドロキシピリドン化合物も鉄過剰症の治
療に使用してもよいが、これらの化合物のある種のもの
は鉄除去のために遊離状態で使用するのに特に有効であ
り、またある種のものは鉄供給のために鉄錯体として使
用するのに特に有効である。
に供与し、平衡位置は錯体とトランスフェリンの開に形
成される。この平衡が存在するので、対応する金属を含
まない遊離のヒドロキシピリドン化合物も鉄過剰症の治
療に使用してもよいが、これらの化合物のある種のもの
は鉄除去のために遊離状態で使用するのに特に有効であ
り、またある種のものは鉄供給のために鉄錯体として使
用するのに特に有効である。
これらの配合のあるものは特殊な情況下で錯体の活性を
増強するであろう。即ち、中性の3:1第2鉄錯体はp
H約4または5から10の広い範囲にわたって安定であ
るという格別の利点があるが、胃における一般的な、H
4よりも低いp l−1値lこおいては解離して遊離の
ヒドロキシピリドンと2=1および1:1錯体の混合物
を形成する。もしこれらの錯体と遊離のヒドロキシピリ
ドンが胃から一緒に除かれ小腸に達すると、その中のア
ルカリ条件下で1′:iIい比率の3:1錯体が11j
形成される。
増強するであろう。即ち、中性の3:1第2鉄錯体はp
H約4または5から10の広い範囲にわたって安定であ
るという格別の利点があるが、胃における一般的な、H
4よりも低いp l−1値lこおいては解離して遊離の
ヒドロキシピリドンと2=1および1:1錯体の混合物
を形成する。もしこれらの錯体と遊離のヒドロキシピリ
ドンが胃から一緒に除かれ小腸に達すると、その中のア
ルカリ条件下で1′:iIい比率の3:1錯体が11j
形成される。
しかしながら、酸性条件下でのこの解離が、例えば、胃
壁を通して遊離のヒドロキシピリドンが吸収されること
による体内での鉄の取得の著しい減少をもたらす場合に
はこの取得は鉄ljh体の調合における以下の方法の1
ないしそれ以」二を使用することにより改良してもよい
。
壁を通して遊離のヒドロキシピリドンが吸収されること
による体内での鉄の取得の著しい減少をもたらす場合に
はこの取得は鉄ljh体の調合における以下の方法の1
ないしそれ以」二を使用することにより改良してもよい
。
第一に円の酸性条件下に鉄錯体が曝されるのを避けるが
減少さぜる幾っかの方法のうち−・っを採用してもよい
。このようなアプローチは、例えば経時的に錯体の放出
を単に遅延するポリマーに基づく系か呟例えばバッファ
リングの使用によって酸性条f’l”下での解離を回避
する系を経て、例えば小腸内で支配的な条1’l下での
放出にハ寄らせた系、例えば胃内で支配的な1)H1〜
3では安定であるが、小腸内で支配的なpH7・〜9で
は安定でないような1)11の影響を受けやすい系に至
るまでの種々のタイプの制御された放出系を含んでぃて
もよい。食後の胃内のpHは高いので、どのような配合
処方を使用しようと、鉄錯体はこのような時に投与する
のが有利である。
減少さぜる幾っかの方法のうち−・っを採用してもよい
。このようなアプローチは、例えば経時的に錯体の放出
を単に遅延するポリマーに基づく系か呟例えばバッファ
リングの使用によって酸性条f’l”下での解離を回避
する系を経て、例えば小腸内で支配的な条1’l下での
放出にハ寄らせた系、例えば胃内で支配的な1)H1〜
3では安定であるが、小腸内で支配的なpH7・〜9で
は安定でないような1)11の影響を受けやすい系に至
るまでの種々のタイプの制御された放出系を含んでぃて
もよい。食後の胃内のpHは高いので、どのような配合
処方を使用しようと、鉄錯体はこのような時に投与する
のが有利である。
放出が制御された組成物に対する特に便利なアプローチ
は、胃内においては解離しないが小腸内あるいは解離が
遅い場合には大腸内においても解離する物質によって鉄
錯体をカプセル化することをふくむものである。このカ
プセル化はりボゾームによって行なってもよく、リン脂
質は一般に酸性条件下では解離しない。従って、リポゾ
ーム的に捕獲された3:l鉄(1■)錯体は胃内の酸性
条f’1下においては2:1および1:1錯体およびM
Itflflヒドロキシピリドンに解離せずに存在で
終る。小腸内へ入ると膵臓の酵素がリボゾームのリン脂
質依存構造を急激に破壊して3:1錯体を放出させる。
は、胃内においては解離しないが小腸内あるいは解離が
遅い場合には大腸内においても解離する物質によって鉄
錯体をカプセル化することをふくむものである。このカ
プセル化はりボゾームによって行なってもよく、リン脂
質は一般に酸性条件下では解離しない。従って、リポゾ
ーム的に捕獲された3:l鉄(1■)錯体は胃内の酸性
条f’1下においては2:1および1:1錯体およびM
Itflflヒドロキシピリドンに解離せずに存在で
終る。小腸内へ入ると膵臓の酵素がリボゾームのリン脂
質依存構造を急激に破壊して3:1錯体を放出させる。
リボゾーム崩壊は胆汁酸塩の存在によってさらに促進さ
れる。しかしながら、通常はp I−1の影響を受けや
すい性状を有した固体状組成物を用いてカプセル化(マ
イクロカプセル化を含む)を行なうのがより便利である
。
れる。しかしながら、通常はp I−1の影響を受けや
すい性状を有した固体状組成物を用いてカプセル化(マ
イクロカプセル化を含む)を行なうのがより便利である
。
酸性条件下で解離せずに非酸f18条件下で解離するの
に適合した固体状組成物の調製は当該分野において周知
であり、はとんどの場合、腸溶性コーティングを使用し
、タブレット、カプセル等、あるいはこれらに含有され
る個々の粒子もしくは顆粒を適当な物質で被覆する。こ
の調製法は例えば1マニユ7アクチユアリング・ケミス
ト・アンドアエロゾルΦニュース(ManufacLu
rinB Cl+e+n1sland Aerosol
Neu+s)J、15ノア0年5月、に記載のジョー
ンズ(、J ones)の論文1−腸溶性被覆カプセル
の製造]および標準的な参考文献、例えば、リーバ−マ
ン(L iebermann)とラックマン(L ac
kmann )著、「薬剤投与形態(P I+arn+
aceuLicalDosageFora+s)J第3
巻(Marcel L)ecker社)に記載されてい
る。特別なカプセル化法はセルロースアセテート7タレ
ー1・/ジエチル7タレート層で被覆されたゼラチンカ
プセルの使用を含む。
に適合した固体状組成物の調製は当該分野において周知
であり、はとんどの場合、腸溶性コーティングを使用し
、タブレット、カプセル等、あるいはこれらに含有され
る個々の粒子もしくは顆粒を適当な物質で被覆する。こ
の調製法は例えば1マニユ7アクチユアリング・ケミス
ト・アンドアエロゾルΦニュース(ManufacLu
rinB Cl+e+n1sland Aerosol
Neu+s)J、15ノア0年5月、に記載のジョー
ンズ(、J ones)の論文1−腸溶性被覆カプセル
の製造]および標準的な参考文献、例えば、リーバ−マ
ン(L iebermann)とラックマン(L ac
kmann )著、「薬剤投与形態(P I+arn+
aceuLicalDosageFora+s)J第3
巻(Marcel L)ecker社)に記載されてい
る。特別なカプセル化法はセルロースアセテート7タレ
ー1・/ジエチル7タレート層で被覆されたゼラチンカ
プセルの使用を含む。
このコーティングは胃内の猷性条件下での水の作用から
ゼラチンカプセルを保護する(このコーティングは胃内
ではプロトン化され、従って安定である)。しかしなが
ら、このコーティングは腸内での中性/アルカリ性条f
’l下ではイ;安定である(、二のコーティングは腸内
ではプロトン化されず、従っ−て水と作用してゲル化す
る)。腸内で放出されると、水溶性の3:1鉄(1)錯
体の腸壁浸透速度は腸内の位置に関係なく、即ち、空腸
、回腸または大腸においても比較的一定である。使用し
てもよい池処方例はポリマー性ヒドロゲへル7才−ミュ
レーションの使用を含むものであ名。この7オーミユレ
ーシヨンは実際的には鉄錯体をカプセル化しないが、酸
性条件下でも解離に対し抵抗性がある。
ゼラチンカプセルを保護する(このコーティングは胃内
ではプロトン化され、従って安定である)。しかしなが
ら、このコーティングは腸内での中性/アルカリ性条f
’l下ではイ;安定である(、二のコーティングは腸内
ではプロトン化されず、従っ−て水と作用してゲル化す
る)。腸内で放出されると、水溶性の3:1鉄(1)錯
体の腸壁浸透速度は腸内の位置に関係なく、即ち、空腸
、回腸または大腸においても比較的一定である。使用し
てもよい池処方例はポリマー性ヒドロゲへル7才−ミュ
レーションの使用を含むものであ名。この7オーミユレ
ーシヨンは実際的には鉄錯体をカプセル化しないが、酸
性条件下でも解離に対し抵抗性がある。
胃における一般的な酸性条件での作用に対応する第2の
方法は、医薬組成物中に鉄錯体をその誘導源である金属
を含まないヒドロキシピリドンと共に配合することであ
る。中性の3:1第2鉄錯体の解離は該錯体、2:1お
よび1:1錯体と金属を含まない化合物間の種々の平衡
体を含み、その結果、後者の存在はこの解離を抑制する
であろう。
方法は、医薬組成物中に鉄錯体をその誘導源である金属
を含まないヒドロキシピリドンと共に配合することであ
る。中性の3:1第2鉄錯体の解離は該錯体、2:1お
よび1:1錯体と金属を含まない化合物間の種々の平衡
体を含み、その結果、後者の存在はこの解離を抑制する
であろう。
この点では遊離化合物のいかなる比率も有効であるが、
この比率をあるレベルより以上に増加してもそれ以上の
利点はほとんど生しない。本発明組成物中に存在する遊
離化合物のモル比の好ましい範囲は遊離ヒドロキシピリ
ドン()〜100モルに対し、鉄錯体、特に中性3:1
鉄(旧錯体1モルである。2()、30または50モル
以下: 1モルの比率が都合よく使用でき、より低いレ
ベル、Jull +−,,0,5,1または2モル:
1モルの比率でも使用できる。鉄錯体の解離に対し著い
1効果を得るためには少なくとも5または10モル:1
モルの比率が通常使用されるが、1:1程度のモル比で
さえかなりの程度の鉄イオン錯体の酸安定性が達成され
る。例えば、金属を含まないヒドロキシピリド゛ン:鉄
錯体の10モル:1モル〜20モル:1モルの範囲はし
ばしば著しい効果を生ずる」二で好ましいが、例えば3
または1モル:1モル−1<)モル;1モルでも多量の
ヒドロキシピリドンの投与を必要とせず、相当な効果を
もたらす。
この比率をあるレベルより以上に増加してもそれ以上の
利点はほとんど生しない。本発明組成物中に存在する遊
離化合物のモル比の好ましい範囲は遊離ヒドロキシピリ
ドン()〜100モルに対し、鉄錯体、特に中性3:1
鉄(旧錯体1モルである。2()、30または50モル
以下: 1モルの比率が都合よく使用でき、より低いレ
ベル、Jull +−,,0,5,1または2モル:
1モルの比率でも使用できる。鉄錯体の解離に対し著い
1効果を得るためには少なくとも5または10モル:1
モルの比率が通常使用されるが、1:1程度のモル比で
さえかなりの程度の鉄イオン錯体の酸安定性が達成され
る。例えば、金属を含まないヒドロキシピリド゛ン:鉄
錯体の10モル:1モル〜20モル:1モルの範囲はし
ばしば著しい効果を生ずる」二で好ましいが、例えば3
または1モル:1モル−1<)モル;1モルでも多量の
ヒドロキシピリドンの投与を必要とせず、相当な効果を
もたらす。
この様な混合物の使用は錯体から鉄をほぼ定量的に取得
することを可能にし、本発明の重要な態様である。しか
ながら、種々のタイプの錯体と金属を有しない化合物と
の開の平衡は体内での後者の取得量および胃からの取得
の程度によって影響されるであろう。即ち、この平衡は
個々の金属を含まない化合物に依存するであろう。 酸
性条件下での鉄錯体の解離を防止する以外の別の利点が
遊離ヒドロキシピリドンとの混合により生°する。即ち
、上述したごとく、ある種の病理学的症状においては、
患者が全身的な貧血症を示している場合でさえ、過剰の
鉄がある種の部所に蓄積していることがある。この様な
症状を有する患者では、この様な混合物の使用は′M離
のヒドロキシピリドンが鉄イオンを病理学的部所から生
理学的部所に移動させるよう作用して、鉄イオン錯体が
全身的貧血症を治伶するという利点を有する。さらに、
ここに記載のある種のヒドロキシピリドンの鉄錯体を、
遊離型の他のヒドロキシピリドン類または主として鉄錯
体の解離を阻止するための相当する遊離ヒドロキシピリ
ドンと主として鉄の移動を達成するための他のヒドロキ
シピリドンとの混合物とを調合することに利点がある。
することを可能にし、本発明の重要な態様である。しか
ながら、種々のタイプの錯体と金属を有しない化合物と
の開の平衡は体内での後者の取得量および胃からの取得
の程度によって影響されるであろう。即ち、この平衡は
個々の金属を含まない化合物に依存するであろう。 酸
性条件下での鉄錯体の解離を防止する以外の別の利点が
遊離ヒドロキシピリドンとの混合により生°する。即ち
、上述したごとく、ある種の病理学的症状においては、
患者が全身的な貧血症を示している場合でさえ、過剰の
鉄がある種の部所に蓄積していることがある。この様な
症状を有する患者では、この様な混合物の使用は′M離
のヒドロキシピリドンが鉄イオンを病理学的部所から生
理学的部所に移動させるよう作用して、鉄イオン錯体が
全身的貧血症を治伶するという利点を有する。さらに、
ここに記載のある種のヒドロキシピリドンの鉄錯体を、
遊離型の他のヒドロキシピリドン類または主として鉄錯
体の解離を阻止するための相当する遊離ヒドロキシピリ
ドンと主として鉄の移動を達成するための他のヒドロキ
シピリドンとの混合物とを調合することに利点がある。
即ち、鉄ドナー中に存在するヒドロキシピリドンは急速
に代謝されて、それが一旦、系中の適当な部所に鉄を放
出した後、系から除去され、一方、鉄除去剤として使用
されるヒドロキシピリドンは急速に代謝されず、系中に
残り、長期間にわたって鉄を取得するのが好ましい。こ
の理由がら、異なったヒドロキシピリドン類め遊離型お
よび鉄錯体としての使用はある種の利点がある。さらに
異なったヒドロキシピリドン類は、他の理由から鉄除去
剤としてのfL離型または鉄ドナーとしてのす1(体型
いずれかでより有効に機能させてもよい。所望ならば、
J^1Fヒドロキシピリドンは、ヒドロキシプロトンの
喪失によって生ずるアニオンの塩および生理学的に許容
し得る前述のカチオンを含む塩のいずれかで使用しても
よい。 同しタイプの異なった遊離ヒドロキシピリドン
との組み合わせに代えて、鉄錯体を他の鉄キレート化剤
、例えば、英国特許出願第83’08056号明細書(
GB211876Aの番号で公開)および同ptS81
+17NII号明細が1(に82136807Aとして
公開予定)に記載されているごとき、別の形のヒドロキ
シピリドンとの組み合わせで使用してもよい。
に代謝されて、それが一旦、系中の適当な部所に鉄を放
出した後、系から除去され、一方、鉄除去剤として使用
されるヒドロキシピリドンは急速に代謝されず、系中に
残り、長期間にわたって鉄を取得するのが好ましい。こ
の理由がら、異なったヒドロキシピリドン類め遊離型お
よび鉄錯体としての使用はある種の利点がある。さらに
異なったヒドロキシピリドン類は、他の理由から鉄除去
剤としてのfL離型または鉄ドナーとしてのす1(体型
いずれかでより有効に機能させてもよい。所望ならば、
J^1Fヒドロキシピリドンは、ヒドロキシプロトンの
喪失によって生ずるアニオンの塩および生理学的に許容
し得る前述のカチオンを含む塩のいずれかで使用しても
よい。 同しタイプの異なった遊離ヒドロキシピリドン
との組み合わせに代えて、鉄錯体を他の鉄キレート化剤
、例えば、英国特許出願第83’08056号明細書(
GB211876Aの番号で公開)および同ptS81
+17NII号明細が1(に82136807Aとして
公開予定)に記載されているごとき、別の形のヒドロキ
シピリドンとの組み合わせで使用してもよい。
遊離の1−ヒドロキシピリド−2−オンが鉄除去剤とし
ての作用を目的に同一または異なった1−ヒドロキシピ
リド−2−オンの鉄錯体と混合して存在する時、金属を
含まない化合物の量は遊離ヒドロキシピリドンが鉄錯体
中に存在する量に必然的に相当し、かつ、主として解離
を防止するために存在する場合とは異なっていてもよい
。即ち、鉄錯体のI Elの投与量は」二連した通りで
あってよく、また遊離ヒドロキシピリドンの1日の投j
5量は鉄過剰症における本発明化合物の使用に関連して
記載された通りであってよい。即ち、この点で使用され
てる鉄錯体と遊離ヒドロキシピリドンの比率は広範囲に
わたってよいが、遊離化合物の好ましい量は錯体の解離
の防止に関与する池の場合に比べ、より高い傾向がある
と理解される。
ての作用を目的に同一または異なった1−ヒドロキシピ
リド−2−オンの鉄錯体と混合して存在する時、金属を
含まない化合物の量は遊離ヒドロキシピリドンが鉄錯体
中に存在する量に必然的に相当し、かつ、主として解離
を防止するために存在する場合とは異なっていてもよい
。即ち、鉄錯体のI Elの投与量は」二連した通りで
あってよく、また遊離ヒドロキシピリドンの1日の投j
5量は鉄過剰症における本発明化合物の使用に関連して
記載された通りであってよい。即ち、この点で使用され
てる鉄錯体と遊離ヒドロキシピリドンの比率は広範囲に
わたってよいが、遊離化合物の好ましい量は錯体の解離
の防止に関与する池の場合に比べ、より高い傾向がある
と理解される。
本発明はまた、前記の1−ヒドロキシピリド−2−オン
を患者に所定量投与して患者の血液流内の鉄分濃度を高
めることを特徴とする患者の処置方法も含まれる。
を患者に所定量投与して患者の血液流内の鉄分濃度を高
めることを特徴とする患者の処置方法も含まれる。
」二連の鉄錯体は薬剤的用途の外に池の種々の分野、例
えば細胞や細菌の増殖、植物の生育等における鉄源とし
て、また呈色剤として非常に重要であり、さらに膜を通
る鉄分輸送制御においても有用である。
えば細胞や細菌の増殖、植物の生育等における鉄源とし
て、また呈色剤として非常に重要であり、さらに膜を通
る鉄分輸送制御においても有用である。
本発明を以下の実施例によって説明する。
実 施 例
□吐
1才」−
2−クロロ−4−二トロピリジン−1−オキシド(1(
Ig)をアイスバス中で冷却し、濃11゜5Q4(15
ylV)で処理した後、濃H2SO1(15s/)と発
煙HNO,(27社、比重1.5)との混合物を70分
間で滴下した゛この酸性溶液をスチームバス中で2.5
時間加熱し、室温に達した後、氷水(600社)中に注
ぎ込み、氷が溶けるまで攪拌を続行した。得られた固体
を濾別し、熱クロロホルムに溶解させ、乾燥後、溶媒を
真空下で蒸発させて黄色固体を得た。元の固体を除去し
た後で得られた水性濾液をN、a 2CO3飽和水溶液
を用いて中和し、クロロホルムを用いて連続的に抽出し
、抽出物を乾燥後、真空蒸発処理にイτ1して黄色囲体
得た。両方の黄色固体を一緒にして、エタノールから再
結晶させて2−クロロ−4−ニトロ−ピリジン−1−オ
キシドを黄色結晶(7,4g、56%)として1:また
。
Ig)をアイスバス中で冷却し、濃11゜5Q4(15
ylV)で処理した後、濃H2SO1(15s/)と発
煙HNO,(27社、比重1.5)との混合物を70分
間で滴下した゛この酸性溶液をスチームバス中で2.5
時間加熱し、室温に達した後、氷水(600社)中に注
ぎ込み、氷が溶けるまで攪拌を続行した。得られた固体
を濾別し、熱クロロホルムに溶解させ、乾燥後、溶媒を
真空下で蒸発させて黄色固体を得た。元の固体を除去し
た後で得られた水性濾液をN、a 2CO3飽和水溶液
を用いて中和し、クロロホルムを用いて連続的に抽出し
、抽出物を乾燥後、真空蒸発処理にイτ1して黄色囲体
得た。両方の黄色固体を一緒にして、エタノールから再
結晶させて2−クロロ−4−ニトロ−ピリジン−1−オ
キシドを黄色結晶(7,4g、56%)として1:また
。
(2)2.4−ジメトキシピリジン−1=オキシド
金属ナトリウム(+)、66g)をメタノール(33s
/)に溶解させてナトリウムメトキシドを調製した。こ
の溶液を、メタノール(20s/)に2−クロロ−4−
二トローピリジン−1−オキシF(2゜3y)を加えた
溶液と混合し、混合物を6時間還流し、濾過後、溶媒を
真空蒸発させた。得られた固体をクロロホルムで抽出し
、このクロロホルム溶液を濃縮させた後、晶出させて2
,4−ジメトキシピリジン−1−オキシドを54%の収
率で得た。
/)に溶解させてナトリウムメトキシドを調製した。こ
の溶液を、メタノール(20s/)に2−クロロ−4−
二トローピリジン−1−オキシF(2゜3y)を加えた
溶液と混合し、混合物を6時間還流し、濾過後、溶媒を
真空蒸発させた。得られた固体をクロロホルムで抽出し
、このクロロホルム溶液を濃縮させた後、晶出させて2
,4−ジメトキシピリジン−1−オキシドを54%の収
率で得た。
(3)1.4−ジヒドロキシピリド−2−オン2.4−
ジメトキシピリド−】−オキシドを20%III/νH
C1と共に13時間還流させた。この溶液を冷却するこ
とによって、2,4−ジヒドロキシピリジン−1−オキ
シドをオレンジ色がかった白色固体として得た(0.4
2g、30%)。生成物の物性値は次の通りである: δ(、/6DMSO+痕跡量1.’)20 )+ 6.
1) 8 (s。
ジメトキシピリド−】−オキシドを20%III/νH
C1と共に13時間還流させた。この溶液を冷却するこ
とによって、2,4−ジヒドロキシピリジン−1−オキ
シドをオレンジ色がかった白色固体として得た(0.4
2g、30%)。生成物の物性値は次の通りである: δ(、/6DMSO+痕跡量1.’)20 )+ 6.
1) 8 (s。
11−1)、 6.12(q、I H)、 7.88(
,1,1ll)。
,1,1ll)。
実施例2
1−ヒドロキシ−4−メトキシピリド−2−オンの調設
(1)不二p−別二4二、LL12γザL27−二、■
−−オキシド ナトリウム((j、46g)を無水メタノール(50社
)に溶解させ、得られたナトリウムメトキシド溶液を、
2−クロロ−4−二トロピリジン−1−オキシド(3,
5g;実施例1に記載されたようにして調製したもの)
をメタノール(l li xl)に加えた溶液に添加し
た。反応混合物を室温で50時間放置後、回転蒸発処理
に付して2−クロロ−4−メトキシピリジン−1−オキ
シドを得た。
−−オキシド ナトリウム((j、46g)を無水メタノール(50社
)に溶解させ、得られたナトリウムメトキシド溶液を、
2−クロロ−4−二トロピリジン−1−オキシド(3,
5g;実施例1に記載されたようにして調製したもの)
をメタノール(l li xl)に加えた溶液に添加し
た。反応混合物を室温で50時間放置後、回転蒸発処理
に付して2−クロロ−4−メトキシピリジン−1−オキ
シドを得た。
(2)1−ヒドロキシ−4−メトキシピリドニエ二第2
− 2−クロロ−4−メトキシピリジン−1−オキシド(3
,3g)をNaOH10%w/v水溶液(3311)に
溶解させ、これをスチームバス」二で3゜5時間加熱し
、冷却後、濃HC&を用いてpi−12。
− 2−クロロ−4−メトキシピリジン−1−オキシド(3
,3g)をNaOH10%w/v水溶液(3311)に
溶解させ、これをスチームバス」二で3゜5時間加熱し
、冷却後、濃HC&を用いてpi−12。
5まで酸性化して白色結晶を得た。この結晶を水から再
結晶させて1−ヒドロキシ−4−メトキシピリド−2−
オンを得e(0,75FI、20%)。
結晶させて1−ヒドロキシ−4−メトキシピリド−2−
オンを得e(0,75FI、20%)。
生成物の物性値は次の通りである:
戦++、J74〜175℃
δ(D20)、5.9(3111()+6.(1(1(
q、j 1−IL7.5(d、IH)。
q、j 1−IL7.5(d、IH)。
実施例3
(1)2−クロロ−4−(2’ −メトキシェトキン)
−ピリジン−1−オキシし 金属ナトリウム(0,23g)を再蒸留したメトキシエ
タノール(30+1)に溶Mさせた溶液を、実施例1に
記載のようにして調製した2−クロロ−4−ニトロ−ピ
リジン−1−オキシド(1,75g)に添加し、20℃
で28時間攪拌した。メトキシエタノールを減圧蒸留で
除去し、オイル状の褐色固体を得た。この固体をジエチ
ルエーテル(25ze)を用いて洗浄後、水(25社)
に溶解させた。水性溶液をクロロホルムで抽出しく3X
25y1)、抽出物を真空蒸発処理に(;t して2−
クロロ−4−(2′−メトキシエトキシ)−ピリジン−
1−オキシドを黄色固体として得た。
−ピリジン−1−オキシし 金属ナトリウム(0,23g)を再蒸留したメトキシエ
タノール(30+1)に溶Mさせた溶液を、実施例1に
記載のようにして調製した2−クロロ−4−ニトロ−ピ
リジン−1−オキシド(1,75g)に添加し、20℃
で28時間攪拌した。メトキシエタノールを減圧蒸留で
除去し、オイル状の褐色固体を得た。この固体をジエチ
ルエーテル(25ze)を用いて洗浄後、水(25社)
に溶解させた。水性溶液をクロロホルムで抽出しく3X
25y1)、抽出物を真空蒸発処理に(;t して2−
クロロ−4−(2′−メトキシエトキシ)−ピリジン−
1−オキシドを黄色固体として得た。
2−クロロ−4−(2’ −メトキシエトキシ)−ピリ
ジン−1−オキシドをNa0I−110%w/v水溶液
を用いて処理し、混合物をスチームバス」ユで3時間加
熱した。得られた溶液を濃11C1を用いてr+82ま
で酸性化し、次いで、真空蒸発によりて濃縮し、晶出さ
せた。得られた白色固体をエタノールから再結晶させて
1−ヒドロキシ−4−(2′−メトキシエトキシ)−ピ
リド−2−オンを得た(0.513g、29%)。生成
物の物性値は次の通りである: m、p、134°C9δ(CD、C13)3 、42
(s、3 It )。
ジン−1−オキシドをNa0I−110%w/v水溶液
を用いて処理し、混合物をスチームバス」ユで3時間加
熱した。得られた溶液を濃11C1を用いてr+82ま
で酸性化し、次いで、真空蒸発によりて濃縮し、晶出さ
せた。得られた白色固体をエタノールから再結晶させて
1−ヒドロキシ−4−(2′−メトキシエトキシ)−ピ
リド−2−オンを得た(0.513g、29%)。生成
物の物性値は次の通りである: m、p、134°C9δ(CD、C13)3 、42
(s、3 It )。
3.7(t、IH)、4.08(t、IH)、6,11
5(、/。
5(、/。
I H)、 G、OS(q、11()、 7,620.
11−1)。
11−1)。
実施例4
分配係数K (これは、11−オクタツールおarL
よびトリスクロライド水溶液(2U+nM+ pl−1
7、4)の開の分配における(It−オクタノール中の
化合物の濃度)/(水相中の化合物の濃度)比である)
を、前記実施例1〜3の化合物および比較のための1−
ヒドロキシピリド−2−オン並びにそれらの鉄錯体(1
0−’Mにおいて)に対し、20°Cでスペクトルフォ
トメトリーにより測定した。酸で洗浄した〃ラス容器を
操作中ずっと使用し、10−4M水溶液5R1と+1−
オクタノール5M1を1分間混合し、次いで水性寵1−
オク゛タノール混合物を10+111gで30秒間遠心
分離磯にかけた。1;lられた2つの相をそれぞれスペ
クトルフォトメトリー1こよって濃度測定するために分
離した。遊離のヒドロキシピリドン類に対しては22(
)〜340 nmで濃度を測定し、鉄錯体に対しては3
40〜64()+1111を用いた、得られた典型的な
値を表−1に示す。
7、4)の開の分配における(It−オクタノール中の
化合物の濃度)/(水相中の化合物の濃度)比である)
を、前記実施例1〜3の化合物および比較のための1−
ヒドロキシピリド−2−オン並びにそれらの鉄錯体(1
0−’Mにおいて)に対し、20°Cでスペクトルフォ
トメトリーにより測定した。酸で洗浄した〃ラス容器を
操作中ずっと使用し、10−4M水溶液5R1と+1−
オクタノール5M1を1分間混合し、次いで水性寵1−
オク゛タノール混合物を10+111gで30秒間遠心
分離磯にかけた。1;lられた2つの相をそれぞれスペ
クトルフォトメトリー1こよって濃度測定するために分
離した。遊離のヒドロキシピリドン類に対しては22(
)〜340 nmで濃度を測定し、鉄錯体に対しては3
40〜64()+1111を用いた、得られた典型的な
値を表−1に示す。
実施例5
インビトロでの鉄結合能力の試験
本実施例において使用する1−ヒドロキシピリド−2−
オン類は実施例1〜3に記載のようにして調製した。1
−ヒドロキシピリド−2−オンは比較のために使用した
。
オン類は実施例1〜3に記載のようにして調製した。1
−ヒドロキシピリド−2−オンは比較のために使用した
。
(1)7エリチンからの鉄の移動
馬の肺臓7エリチン(Sigma)をさらに精製するこ
となく用いた。その鉄含量を42 (1nmでスペクト
ロフォトメトリーで測定した。ホスフェート・バッフ7
−・サリーン(ダルベコ−OX Ol i)、。
となく用いた。その鉄含量を42 (1nmでスペクト
ロフォトメトリーで測定した。ホスフェート・バッフ7
−・サリーン(ダルベコ−OX Ol i)、。
] 0−6M、 ’pH7、4)中の7エリチン溶液を
ビスキング(Viski++g)透析チュー7中に入れ
、表−2に示すごとき種々のピリドン類の3 X 1
(1−” Mバッフ7−溶液に対して透析した。透析溶
液中の得られた鉄(III)錯体の吸収スペクトルを6
時間後および24時Ill後に記録した。比較のため、
この方法をブランク・コントロールを用いて繰り返した
。
ビスキング(Viski++g)透析チュー7中に入れ
、表−2に示すごとき種々のピリドン類の3 X 1
(1−” Mバッフ7−溶液に対して透析した。透析溶
液中の得られた鉄(III)錯体の吸収スペクトルを6
時間後および24時Ill後に記録した。比較のため、
この方法をブランク・コントロールを用いて繰り返した
。
得られた結果を表−2に示す。表には供試化合物によっ
て除去された7工リチン結合鉄のパーセントを示す。比
較のため、I X 1 (、)−’Mデスフェリオキサ
ミン(Cricbto++ et、 al、 t J
、I n−organic Biocl+em、+ B
iol+l+ys、 AcLa、1981 + G 6
8 + 42 Q )ヲ用”な!’fill、J、ノ試
験ノ文献に報告された結果を表に示す。ピリドン比合物
はテパス7エリオキサミンおよびLIC八Mへと対比し
て7エリチンから鉄を有効に除去することができること
が分かる(後者はアスコルビン酸の存在下l二鉄イオン
を除去するであろうが、この様な混合物は治療用に収り
扱)には非常に困難である)。
て除去された7工リチン結合鉄のパーセントを示す。比
較のため、I X 1 (、)−’Mデスフェリオキサ
ミン(Cricbto++ et、 al、 t J
、I n−organic Biocl+em、+ B
iol+l+ys、 AcLa、1981 + G 6
8 + 42 Q )ヲ用”な!’fill、J、ノ試
験ノ文献に報告された結果を表に示す。ピリドン比合物
はテパス7エリオキサミンおよびLIC八Mへと対比し
て7エリチンから鉄を有効に除去することができること
が分かる(後者はアスコルビン酸の存在下l二鉄イオン
を除去するであろうが、この様な混合物は治療用に収り
扱)には非常に困難である)。
表−2に示されたこれらの結果は、セファデンクスに
1 (、’l J二でクロマトグラフィーにかけること
により、それぞれの場合の反応生成物からアポフェリチ
ン(7エリチンとの混合物)とヒドロキシピリドン鉄(
1■)錯体な分離することによって確認した。
1 (、’l J二でクロマトグラフィーにかけること
により、それぞれの場合の反応生成物からアポフェリチ
ン(7エリチンとの混合物)とヒドロキシピリドン鉄(
1■)錯体な分離することによって確認した。
(2)トランスフェリンからの鉄の移動ヒトのトランス
フェリン(S iHma、)をベイツとシュラベック(
J、Biol、 CI+em、 (1973) 24
F(。
フェリン(S iHma、)をベイツとシュラベック(
J、Biol、 CI+em、 (1973) 24
F(。
3228)の方法によってFe(Il[)を充填した。
5′lI”e(Ill))ランス7エリン(11)−”
M)を表−3に示す種々のピリドン類の1つのトリスl
IC1(0゜1 M+ pH7,4)の4X10−3M
溶液で6時間および24時間の間インキュベートした。
M)を表−3に示す種々のピリドン類の1つのトリスl
IC1(0゜1 M+ pH7,4)の4X10−3M
溶液で6時間および24時間の間インキュベートした。
次いで、この溶液をホスフェート・バッファー・サリー
ンに対し24時間透析した。透析チューブに残存する5
9 Feを記録した。比較のため、この方法をデスフ
ェリオキサミンおよびE D T Aを用いて繰り返し
た。
ンに対し24時間透析した。透析チューブに残存する5
9 Feを記録した。比較のため、この方法をデスフ
ェリオキサミンおよびE D T Aを用いて繰り返し
た。
1gられた結果を01試化合物によって除去されたトラ
ンスフェリン結合鉄のパーセントで表−3r11に示す
が、これらは鉄除去における化合物の有効性を示す。
ンスフェリン結合鉄のパーセントで表−3r11に示す
が、これらは鉄除去における化合物の有効性を示す。
表−3に示された結果は、それぞれの場合の反応精製物
からヒドロキシピリドン鉄錯体とアポトランスフェリン
(トランスフェリンとの4 合物) をセフ7デツクス
GIOを用いたクロマトグラフィーによって分離するこ
とによって確認した。
からヒドロキシピリドン鉄錯体とアポトランスフェリン
(トランスフェリンとの4 合物) をセフ7デツクス
GIOを用いたクロマトグラフィーによって分離するこ
とによって確認した。
実施例6
鉄結合能力のインビボ試歇
本実施例に使用される3−ヒドロキシピリド−2−オン
は実施例1に記載のごとくして調製した。
は実施例1に記載のごとくして調製した。
鉄デキストラン(2即)を隔週ごとに4週問非経口的に
マウスに注射した。最後の注射後2週間、59Feラク
トフエリン(ヒトのラクトフェリン、注射2 u Ci
当たり1N)を試験静脈(1,ail vein)を介
してそのマウスに注射した。次いで、マウスをそれぞれ
カゴに入れた。+ollf&、1,4−ヒ1tロキシピ
リドー2−オンをマウスのグループに腹腔内に、また胃
内に1匹当たり10i1?投与した(各々の場合、3匹
のマウスには1四投jj、 L、5匹のマウスには24
時間間隔で2回投与した)。鉄の***を12時間韮たは
24時間ごとに化合物の投与前3日および投与後2日に
わたって記録した。
マウスに注射した。最後の注射後2週間、59Feラク
トフエリン(ヒトのラクトフェリン、注射2 u Ci
当たり1N)を試験静脈(1,ail vein)を介
してそのマウスに注射した。次いで、マウスをそれぞれ
カゴに入れた。+ollf&、1,4−ヒ1tロキシピ
リドー2−オンをマウスのグループに腹腔内に、また胃
内に1匹当たり10i1?投与した(各々の場合、3匹
のマウスには1四投jj、 L、5匹のマウスには24
時間間隔で2回投与した)。鉄の***を12時間韮たは
24時間ごとに化合物の投与前3日および投与後2日に
わたって記録した。
比較のため、この方法をブランク・コントロールとマウ
ス1匹当たり10Bのテ゛スフエリオキサミンを投与し
たものについて繰り返した(腹腔内。
ス1匹当たり10Bのテ゛スフエリオキサミンを投与し
たものについて繰り返した(腹腔内。
投与の場合にはデスフェリオキサミンを1回投与し、胃
内投与の場合には24時間間隔で2回投与した)。
内投与の場合には24時間間隔で2回投与した)。
得られた結果を表−4に示す。結果はコントロールを1
00%***として得られたものである。
00%***として得られたものである。
この結果は経口投与に関し、ピリドン類の格別の結果を
デスフェリオキサミンとの比較で説明している。大きい
標準偏差(SD)値は、一様に内定的なプラスの結果が
高いSDs値(これは」二記結果が0とはさほど異なら
ないことを示唆すると解される)をもたら1ごとき誤認
は述べられねばならない。しかしながら、ここではその
様なケースではなく、大きいSD値はプラスの応答が広
範囲にわたる結果である。
デスフェリオキサミンとの比較で説明している。大きい
標準偏差(SD)値は、一様に内定的なプラスの結果が
高いSDs値(これは」二記結果が0とはさほど異なら
ないことを示唆すると解される)をもたら1ごとき誤認
は述べられねばならない。しかしながら、ここではその
様なケースではなく、大きいSD値はプラスの応答が広
範囲にわたる結果である。
寒繊涯1
鉄錯体の調製
1−ヒドロキシ−4−メトキシピリド−2−オンの鉄錯
体を(a)または(1〕)の手順によって調製した。
体を(a)または(1〕)の手順によって調製した。
(a)塩化第2鉄の水溶液を、1−ヒドロキシ−4−メ
トキシピリド−2−オンを3モル当量含んだ水溶液と室
温で5分間反応させたくヒドロキシピリドンの濃度は0
.1Mであるが、二の値は、反応溶媒中の化合物の溶解
度の上限に応して、例えば0.(11〜(1,5Mの範
囲で変化させてもよい)。得られた溶液は、水酸化ナト
リウムの2モル水溶液を用いてpHを7.0に調整した
後、凍ah を燥した。tlられた粉末をクロロホルム
で抽出した後、濾過に(=t L、濾液を回転エバポレ
ーターで処理して1−ヒドロキシピリド−2−オンアニ
オンと第2鉄カチオンを3:1の割合で含んだ中性錯体
を実質的に定量的収率で得た。この3:1錯体をエタノ
ールから再結晶してオレンジ色の結晶1111.1+、
103〜b (1))塩化第2鉄のエタノール溶液を、1−ヒドロキ
シ−4−メトキシビリ+f−2−オンを3モル当量含ん
だクロロホルム溶液と室温で5分間反応させた。得られ
た溶液は固体状の炭酸ナトリウムを加えて中和し、沈澱
した塩化ナトリウムを濾別した後、濾液を蒸発させて実
質上定量的収率で3:1錯体(呪p、1(13〜106
℃)を得た。
トキシピリド−2−オンを3モル当量含んだ水溶液と室
温で5分間反応させたくヒドロキシピリドンの濃度は0
.1Mであるが、二の値は、反応溶媒中の化合物の溶解
度の上限に応して、例えば0.(11〜(1,5Mの範
囲で変化させてもよい)。得られた溶液は、水酸化ナト
リウムの2モル水溶液を用いてpHを7.0に調整した
後、凍ah を燥した。tlられた粉末をクロロホルム
で抽出した後、濾過に(=t L、濾液を回転エバポレ
ーターで処理して1−ヒドロキシピリド−2−オンアニ
オンと第2鉄カチオンを3:1の割合で含んだ中性錯体
を実質的に定量的収率で得た。この3:1錯体をエタノ
ールから再結晶してオレンジ色の結晶1111.1+、
103〜b (1))塩化第2鉄のエタノール溶液を、1−ヒドロキ
シ−4−メトキシビリ+f−2−オンを3モル当量含ん
だクロロホルム溶液と室温で5分間反応させた。得られ
た溶液は固体状の炭酸ナトリウムを加えて中和し、沈澱
した塩化ナトリウムを濾別した後、濾液を蒸発させて実
質上定量的収率で3:1錯体(呪p、1(13〜106
℃)を得た。
全く同様にして、1,4−ジヒドロキシピリド−2−オ
ンもしくは1−ヒドロキシ−4−(2’−メトキシエト
キシ)−ピリド−2−オンのz(:1鉄(II+)錯体
を調製することができる。
ンもしくは1−ヒドロキシ−4−(2’−メトキシエト
キシ)−ピリド−2−オンのz(:1鉄(II+)錯体
を調製することができる。
いずれのピリドンも5〜50モル当量過剰用いるときは
、(a)と(1))のどちらの方法によっても遊離状態
の過剰ピリドンと3:1錯体との混合物が実質上定量的
に得られる。
、(a)と(1))のどちらの方法によっても遊離状態
の過剰ピリドンと3:1錯体との混合物が実質上定量的
に得られる。
蓑叛叶災
汰位止pアポトランス7エユー>−4供−り熊−アポト
ランスフェリン(’1(1’M)および実施例7のよう
にして調製した1−ヒドロキシ−4−メトキシピリド−
4−オン(10−”M)の鉄錯体をトリスヒドロクロリ
)′(50mM:pH7,4に緩衝化したもの)中、3
7℃で10分間−緒にインキュベートした後、媒体から
アリコート1社を取り出してPDIOカラムにかけた。
ランスフェリン(’1(1’M)および実施例7のよう
にして調製した1−ヒドロキシ−4−メトキシピリド−
4−オン(10−”M)の鉄錯体をトリスヒドロクロリ
)′(50mM:pH7,4に緩衝化したもの)中、3
7℃で10分間−緒にインキュベートした後、媒体から
アリコート1社を取り出してPDIOカラムにかけた。
フラクション0.5unを計数用シンチレーション管へ
直接捕集した。アポトランスフェリンとりガントの両方
に関係した59Feを時間の関数として調べたところ、
鉄の90%以」二が鉄錯体から除去された5二とが判明
した。
直接捕集した。アポトランスフェリンとりガントの両方
に関係した59Feを時間の関数として調べたところ、
鉄の90%以」二が鉄錯体から除去された5二とが判明
した。
敦痰鮭ツ
インバートされたラットの空腸サックの漿膜スペースへ
の鉄の吸収を種々の鉄化合物について比較した。ラット
[Mtのスプラグ・ドウレイ (S1+rague D
au+1ey)+ 60ylを層殺し、空腸を摘出して
めくり返した後、3つのセグメント(長さ4CN)に切
断した。セグメントの両端を結び、クレブス・リンガ−
緩衝液中において、37°Cで1時間インキュベートし
た。サックの内容物につぃて、59Feを計数上分光光
度法によって測定した。
の鉄の吸収を種々の鉄化合物について比較した。ラット
[Mtのスプラグ・ドウレイ (S1+rague D
au+1ey)+ 60ylを層殺し、空腸を摘出して
めくり返した後、3つのセグメント(長さ4CN)に切
断した。セグメントの両端を結び、クレブス・リンガ−
緩衝液中において、37°Cで1時間インキュベートし
た。サックの内容物につぃて、59Feを計数上分光光
度法によって測定した。
実施例7に記載された3@の鉄錯体について得られた結
果を、比較のための市販の鉄分欠乏′l!1貧血症治療
薬に含有されている池の鉄化合物71+Tについて得ら
れた結果と共に表−5に示す。各化合物についての鉄吸
収能は塩化第2鉄の場合を1としたときの相対値で示す
。表−5から明らかなように実施例7の錯体はいずれも
鉄分欠乏性貧血症の治療に現在使用されている71i1
iの化合物のいずれかに比べても非常に高い鉄吸収レベ
ルを承引。
果を、比較のための市販の鉄分欠乏′l!1貧血症治療
薬に含有されている池の鉄化合物71+Tについて得ら
れた結果と共に表−5に示す。各化合物についての鉄吸
収能は塩化第2鉄の場合を1としたときの相対値で示す
。表−5から明らかなように実施例7の錯体はいずれも
鉄分欠乏性貧血症の治療に現在使用されている71i1
iの化合物のいずれかに比べても非常に高い鉄吸収レベ
ルを承引。
第1頁の続き
0発 明 者 ジャック・シルノく− イ看
0発 明 者 マイケル・アーサー・ Iストックハム
ラ ノ1 ギリス国イングランド、ロンドン エヌ・ダブリュー・
、ヘイバーストツク・ヒル、スタンベリー・コート 5
0ギリス国イングランド、エセックス、サフロン・ウオ
ル′ン、クレイバリング、スティックリング・グリーン
、ノ\・トロイ(番地の表示なし)
ラ ノ1 ギリス国イングランド、ロンドン エヌ・ダブリュー・
、ヘイバーストツク・ヒル、スタンベリー・コート 5
0ギリス国イングランド、エセックス、サフロン・ウオ
ル′ン、クレイバリング、スティックリング・グリーン
、ノ\・トロイ(番地の表示なし)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、環状炭素原子に結合した水素原子の−またはそれ以
上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カル
ボキシ、シア7、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロキ
シおよびスルホ基、アルコキシ基およびアルコキシ、脂
肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲン
またはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂肪族
炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハロゲ
ンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基か
ら選ばれた置換基によって置換された医薬用1−ヒドロ
キシピリド−2−オン類(但し、化合物中の水素原子の
置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび1個のハロゲ
ンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた化合
物を除く)またはその生理学的に許容し得るイオンを含
む塩。 2、環状炭素原子に結合した水素原子の1またはそれ以
上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カル
ボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロキ
シお上びスルホ基、アルコキシ基およびアルコキシ、脂
肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲン
またはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂肪族
炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハロゲ
ンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基か
ら選ばれた置換基によって置換された体内の有毒濃度金
属の処理に用いる医薬用1−ヒドロキシピリド−2−オ
ン類(但し、化合物中の水素原子の置換が脂肪族炭化水
素基、ハロゲンおよび1個のハロゲンで置換された脂肪
族炭化水素基のみで行なわれた化合物を除く)またはそ
の生理学的にFr容し得るイオンを含む塩。 3、環状炭素原子に結合した水素原子の1またはそれ以
上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カル
ボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロキ
シお上びスルホ基、アルコキシ基お上びアルコキシ、脂
肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲン
またはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂肪族
炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハロゲ
ンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基か
ら選ばれた置換基によって置換された1−ヒドロキシピ
リド−2−オン類(但し、化合物中の水素原子の置換が
脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび1個のハロゲンで置
換された脂肪族炭化水素基ならびに4位に位置し、かつ
アセトアミド、アミノ、カルバミル、カルボキシ、シア
ノ、エトキシカルボニルまたはアルコキシ基である単一
の置換基を有する置換1−ヒドロキシピリド−2−オン
類のその特定基のみで行なわれた化合物を除く)または
その生理学的に許容し得るイオンを含む塩。 4、環状炭素原子置換基の少なくとも1つがヒドロキシ
、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒト゛ロキシーまたは
アルコキシ−置換脂肪族炭化水素基である第1項、第2
項または第3項記載の化合物。 5、環状炭素原子置換基がヒドロキシ基または炭素数1
〜5のアルコキシ基であるtpJ4項記載の化合物。 6、環状炭素原子置換基の少なくとも1つがヒドロキシ
基によって置換された炭素数2〜4のアルコキシ基、ま
たは炭素数1〜4のアルコキシ基によって置換された炭
素数2〜4のアルコキシ基であって、そのアルコキシア
ルコキシ基中の合計炭素数が3〜6である第4項記載の
化合物。 7.1−ヒドロキシピリド−2−オンの環状炭素原子が
上記置換基の1つによって、お上び炭素数1・−6の脂
肪族炭化水素基の1ないしそれ以上によってのみ置換さ
れている第4項〜第6項いずれかに記載の化合物。 8.1−ヒドロキシピリド−2−オンの環状炭素原子が
上記置換基の1つによってのみ置換されている第4項〜
第6項いずれかに記載の化合物。 9、上記置換基の1つが1−ヒドロキシピリド−2−オ
ンの4位のみに位置している@7項または第8項記載の
化合物。 10.1−ヒドロキシ−4−メトキシ−ピリド−2−オ
ンまたは4−エトキシ−1−ヒドロキシピリド−2−オ
ンである第1項または第2項記載の化合物。 11、J、4−ジヒドロキシピリド−2−オン、1−ヒ
ドロキシ−4−(2’ −ヒドロキシエトキシ)−ピリ
ド−2−オン、1−ヒドロキシ−4−(3′ヒドロキシ
プロポキシ)−ピリド−2−オンまたは1−ヒドロキシ
−4−(2’ −メトキシエトキシ)−ピ1月t2−オ
ンである第1項・−153項いずれかに記載の化合物。 12、環状炭素原子に結合した水素原子の1またはそれ
以−[−が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン
、カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒ
ドロキシ基ド シ基およびアルコキシ、脂肪族アミlt、脂肪族アミン
、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換
されたアルコキシ基、脂肪族炭化水素基およびアルコキ
シ、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置
換された脂肪族炭化水素基から選ばれた置換基によって
置換された1−ヒドロキシピリド−2−オン類(但し化
合物中の水素原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲン
および1個のハロゲンで置換された脂肪族炭化水素基の
みで行なわれた化合物を除く)またはその生理学的に許
容し得るイオンを含む不溶性塩。 13、第3項記載の化合物と生理学的に許容し得る希釈
剤またはキャリアを含有する医薬組成物。 14、環状炭素原子に結合した水素原子の1またはそれ
以」二が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、
カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒド
ロキシおよびスルホ基、アルコキシ↓(およびアルコキ
シ、脂肪族アミド、脂肪h5、アミン、脂肪族エステル
、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ
基、脂肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステ
ル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭
化水素基から選ばれた置換基によって置換された1−ヒ
ドロキシピリド−2−オン類(但し、化合物中の水素原
子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび1個のハ
ロゲンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた
化合物を除く)またはその生理学的に許容し得るイオン
を含む塩を殺菌したパイロジエンを含まない水、有機溶
剤またはそれらの混合物である生理学的に許容し得る希
釈剤またはキャリアと共に含有する医薬組成物。 15、環状炭素原子に結合した水素原子の1.4.たは
それ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン
、カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒ
ドロキシお上びスルホ基、アルコキシ基およびアルコキ
シ、脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハ
ロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、
脂肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、
ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水
素基から選ばれた置換基によって置換された1−ヒドロ
キシピリド−2−オン類(但し、化合物中の水素原子の
置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび1個のハロゲ
ンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた化合
物を除く)ま′たはその生理学的に許容し得るイオンを
含む塩を生理学的に許容し得る殺菌したパイロジエンを
含まない希釈剤と共に含有する医薬組成物。 16、環状炭素原子に結合した水素原子の1またはそれ
以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カ
ルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロ
キシおよびスルホ基、アルコキシ基お上びアルコキシ、
脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲ
ンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂肪
族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハロ
ヶ゛ンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素
基から選ばれた置換基によって置換された1−ヒドロキ
シピリド−2−オン類(但し化合物中の水素原子の置換
が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび1個のハロゲンで
置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた化合物を
除く)またはその生理学的に許容し得るイオンを含む塩
を生理学的に許容し1Uる固体キャリアとノ(に含有す
る医薬組成物。 17、経口投与に適した形態の第16項記載の医薬組成
物。 18、単位投薬量形態である第13項〜第17項いずれ
かに記載の医薬組成物。 19、環状炭素原子に結合した水素原子の1またはそれ
以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カ
ルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロ
キシおよびスルホ基、アルコキシ基およびアルコキシ、
脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲ
ンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシJ、(、
脂肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、
ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水
素基から選ばれた置換基によって置換された医薬用1−
ヒドロキシピリド−2−オン類(但し、化合物中の水素
原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび1個の
ハロゲンで置換された脂肪族炭化水素ノルのみで行なわ
れた化合物を除く)の鉄錯体。 20、環状炭素原子に結合した水素原子の1またはそれ
以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カ
ルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロ
キシお上びスルホ基、アルコキシ基お上びアルコキシ、
脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲ
ンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂肪
族炭化水素基お上びアルコキシ、脂肪族エステル、ハロ
ゲンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基
から選ばれた置換基によって置換された1−ヒドロキシ
ピリド−2−オン類(但し、化合物中の水素原子の置換
が脂肪族炭化水素基、ハロゲンナ3よび1個のハロゲン
で置換された脂肪族炭化水素−みのみで行なわれた化合
物を除く)の鉄錯体。 21、環状炭素原子置換基の少なくとも1つかヒドロキ
シ、アルコキシ、置換アルコキシまたはヒドロキシ−ま
たはアルコキシ−置換脂肪族炭化水素基である第19項
または第20項記載の化合物。 22、環状炭素原子置換1(の少なくとも1つがヒドロ
キシ基または炭素数1〜5のアルコキシ基である第21
項記載の化合物。 23、環状炭素原子置換基の少なくとも1つがヒドロキ
シ基で置換された炭素数2〜4のアルコキシ基または炭
素数1〜4のアルコキシ基によって置換された炭素数2
〜4のアルコキシ基であって、そのアルコキシアルコキ
シ基の合計炭素数が3・−〇である第21項記載の化合
物。 24.1−ヒドロキシピリド−2−オンの環状炭素原子
が上記置換基の1つによって、および1ないしそれ以上
の炭素数1〜6の脂肪族炭化水素基によってのみ置換さ
れている第21項〜tIS23項いずれかに記載の化合
物。 25.1−ヒドロキシピリド−2−オンの環状炭素原子
が1−配置換基の1つによってのみ置換されている第2
1項〜第23項いずれかに記載の化合物。 26、上記置換基の一つが1−ヒドロキシピリド−2−
オンの4位に位置している第24項または第25項記載
の化合物。 27.1−ヒドロキシ−4−メトキシピリド−2−オン
、4−エトキシ−1−ヒ11′ロキシビリトー2−オン
、1,4−ジヒドロキシピリド−2−オン、1−ヒドロ
キシ−4−(2’ −ヒドロキシエトキシ)−ピリド−
2−オン、1−ヒドロキシ−4−(3’ −ヒドロキシ
プロポキシ)−ピリ、ドー2−オンまたは1−ヒドロキ
シ−4−(2’ −メトキシエトキシ)−ピリド−2−
オンの鉄錯体である第19項または第20項記載の化合
物。 28、鉄錯体がモル比3:1の1−ヒドロキシピリド−
2−オン:鉄(III)を含む中性錯体である第19項
〜第27項いずれかに記載の化合物。 29、環状炭素原子に結合した水素原子の1またはそれ
以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カ
ルボキシ、シア7、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロ
キシお上びスルホ基、アルコキシ基お上びアルコキシ、
脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲ
ンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂肪
族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハロ
ゲンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基
から・選ばれた置換基によって置換さj′シた1−ヒド
ロキシピリド−2−オン類(但し、化合物中の水素原子
の置換が脂肪族炭化水素基、)10デンおよび1個のハ
ロゲンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた
化合物を除く)の鉄錯体を生理学的に許容し得る希釈剤
またはキャリアと共に含有する医薬組成物。 :30.殺IWシた、パイロジエンを有さない希釈剤を
含む第29項記載の医薬組成物。 31、固体キャリアを含む第29項記載の医薬組成物。 32、鉄錯体の放出が胃よりもむしろB(yで行なわれ
るようにしたtjS30項または第31項記戦の医薬組
成物。 33、単位投薬量形態である129項〜1532項いず
れかに記載の医薬組成物。 34、鉄イオン錯体がモル比3:1の1−ヒドロキシピ
リド−2−,lン:鉄(III)中性錯体である第29
項〜第33項いずれかに記載の医薬組成物。 35、環状炭素原子置換基の少なくとも1−)がヒドロ
キシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ−また
はアルコキシ−置換脂肪族炭化水素基である第13項〜
第18項および第29項〜第34項いずれかに記載の医
薬組成物。 36、環状炭素原子置換基の少なくとも1つがヒドロキ
シ基、炭素数1〜5のアルコキシ基、ヒドロキシ基によ
って置換された炭素数2〜4のアルコキシ基または炭素
数1〜4のアルコキシ基によって置換された炭素数2〜
4のアルコキシ基であって、そのアルコキシアルコキシ
基の合計炭素数が3〜6である1132項記載の医薬組
成物。 37、環状炭素原子が上記置換基の1つによって、およ
び1ないしそれ以」二の炭素数1〜6の脂肪族炭化水素
基によって置換されているj935項または第36項記
載の医薬組成物。 38、環状炭素原子が上記置換基の一つのみで置換され
ている第35項または第36項記載の医薬組成物。 39、」二記置換基の1つが1−ヒドロキシピリド−2
−オンの4位に位置している第37項または第38項記
載の医薬組成物。 40.1−ヒドロキシピリド−2−オンが1−ヒドロキ
シ−4−メトキシピリド−2−オン、4−エトキシ−1
−ヒドロキシピリド−2−オン、1゜4−ジヒドロキシ
ピリド−2−オン、1−ヒドロキシ−4−(2’−ヒド
ロキシエトキシ)−ピリド−2−オン、1−ヒドロキシ
−4−(3’−ヒドロキシプロポキシ)−2−オンまた
は1−ヒドロキシ−4−(2’ −メトキシエトキシ)
−ピリド−2−オンである第14項・〜第16項および
第23;項・〜第3・1項いずれかに記載の医薬絹歳物
。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838325496A GB8325496D0 (en) | 1983-09-23 | 1983-09-23 | Pharmaceutical compositions |
GB8325496 | 1983-09-23 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4248272A Division JPH0811729B2 (ja) | 1983-09-23 | 1992-09-17 | 1−ヒドロキシピリド−2−オン、又はその塩から成る、患者の体内になる毒性レベルの金属を減少させるのに有効な医薬組成物 |
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---|---|
JPS6094966A true JPS6094966A (ja) | 1985-05-28 |
JPH0566385B2 JPH0566385B2 (ja) | 1993-09-21 |
Family
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Family Applications (2)
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---|---|---|---|
JP59201407A Granted JPS6094966A (ja) | 1983-09-23 | 1984-09-25 | 医薬組成物、それに使用される1―ヒドロキシピリド―2―オンである化合物及びその塩 |
JP4248272A Ceased JPH0811729B2 (ja) | 1983-09-23 | 1992-09-17 | 1−ヒドロキシピリド−2−オン、又はその塩から成る、患者の体内になる毒性レベルの金属を減少させるのに有効な医薬組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4248272A Ceased JPH0811729B2 (ja) | 1983-09-23 | 1992-09-17 | 1−ヒドロキシピリド−2−オン、又はその塩から成る、患者の体内になる毒性レベルの金属を減少させるのに有効な医薬組成物 |
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---|---|
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CY (1) | CY1574A (ja) |
DE (1) | DE3480599D1 (ja) |
DK (1) | DK161703C (ja) |
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GR (1) | GR80444B (ja) |
HK (1) | HK7091A (ja) |
SG (1) | SG93290G (ja) |
ZA (1) | ZA847409B (ja) |
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