JPS6094966A - 医薬組成物、それに使用される１―ヒドロキシピリド―２―オンである化合物及びその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 杼し呆上帥里匁野 本発明は医薬用組成物、特に鉄過剰症の治療に用いる化
合物に関する。

従来の技術および発明が１１？Ｃ決しようとする問題点
ある種の病的状態、例えば、サラセニア鎌状貧血ＪＮ（
ｓｉｃｋｌｅｅｅｌ　ｌ　ａｎａｅ＋ｎ１ａ）、突発性
へモクロマトーシスおよび形成１：全性貧血は１１−常
な血液の輸血によって処置される。梓通、この様な輸血
は広範囲の鉄過剰症（ｉ　ｒｏｎ　ｏｖｅｒ・１ｏａｄ
）に導くことが知られており、その条件はある種の池の
環境にＪ３いて体に吸収される鉄の増加によっても生ず
る。

鉄過剰症は体内７エリチンおよびトランスフェリンの飽
和についで鉄の沈澱が生じ、多くの組織に悪影響があり
、特に毒作用が心筋層、肝臓、および内分泌組織はカル
シウムに対する高い親和ｆ１を有し、その結果、関連す
る毒性問題を有している。

分泌器官に非再生性の変化を与えるので最も好ましくな
いものである。この様な鉄過剰症は大抵はデス７ヱリオ
キサミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａ＋ｎ１ｎｅ）を用い
て処１ｄする。しかしながら、この化合物はスルブトマ
イセスの培養によって１４７られる。高価な天然生成物
であって、かつ酸加水分解をうけ易いので、患者に経口
投与できず、非経口的経路によって投与しなければなら
ない、比較的多量のデスフェリオキサミンを長期間にわ
たって毎１」必要とするのでこれらの不利益が特に問題
で膨大な研究がこれに代わる薬剤の開発に向けられてき
た。しかしながら、その研究は鉄キレート剤、またはへ
モシデンリン貧食細胞、特にヒドロキサメート類、エチ
レンジアミンテトラ酢酸（Ｅ　Ｉ’）　ｉ”　Ａ　）同
族体およびカテコール類の３つのクラスに主に集中して
いる。ヒドロキサメート類は一般にデスフェリオキサミ
ンと同禄の欠点を有し、高価で酸に不安定であり、他の
２つは細胞内の位置から鉄を除くのに有効でない。さら
にある種のカテコール誘導体は肝臓および肺臓に保持さ
れ、Ｅ　ｌ’）　ＴΔ同族体にするのが好ましく、また
各々の環は同一の置換もしくは未置換であるのが好まし
い。

従って、本発明者らは広範囲の化合物の鉄キレート化能
について研究し、これらの化合物は環状炭素原子に結合
した水素原子の１またはそれ以上がある種の置換基によ
って置換されたｌ−ヒドロキシ−ピリド−２−オンから
成る。これらの化合物の内で治療用に使用されたものは
１＞本で知られていない。ここに記載された置換化合物
の内ある種のものは抗菌剤としての使用の可能性が提案
されていたが、同じ文献（Ｎ　ｉｓｌ＋ｉ＋ｌ１ｕｒａ
ら着、Ａ＋ｕ＋。

Ｒｅｐｔ、　Ｓｌ＋１ｏｎｏＨｉ　Ｒｅｓ、　Ｌａ１ｚ
、　、１９６６ｔｌ　６゜３７）に報告されたその後の
試験ではこの化合物が殆ど活性を有しないことを示して
いる。インビトロの試験は抗バクテリア活性および抗真
菌活性の欠如を示しており、ある種の化合物はインビト
ロでは多少の抗プロトゾアール活性を示しているけれど
も、７ンガス・トリコモナス・バギナリスに対するマウ
ス中での試験では供試化合物の全てが不活性であること
が証明された。さ゛らに、１−ヒドロキシ−ビリ１１’
−２−オンは鉄錯体を含む金属錯体を形成するであろう
ことが報告されているが、この化合物のある種の置換誘
導体が体内で有毒濃度の鉄を生産する症状の治療に医薬
用の観点で大きな利点をもって使用されることについて
は今まで全く知られていなかった。

問題点を解決するための手段 本発明は環状炭素原子に結合した水素原子の−またはそ
れ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、
カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒド
ロキシお上びスルホ基、アルコキシ基お上びアルコキシ
、脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロ
ゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂
肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハ
ロデンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素
基から選ばれた置換基によって置換された医薬用１−ヒ
ドロキシピリド−２−オン類（但し、化合物中の水素原
子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび１個のハ
ロゲンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた
化合物を除く）またはその生理学的に許容し得るイオン
を含む塩に関する。

この様な化合物はヒトおよび家畜の両方の治療に使用得
るが、特１．；人体の治療、特に鉄過剰症の治療に重要
である。

】−ヒドロキシ−ピリド−２−オンは、互変異性化合物
であって、またの名を２−ヒドロキシピリジン　１−オ
キサイドと呼ばれる。この２つの互変異性構造をその未
置換鋭化合物について以下に示す。

遊離の化合物およびその鉄錯体の両者の膜を透過する能
力は鉄過剰症の治療においては重要であるが、両者があ
る程度の水溶性を有すること＃ＪＸましい。これに関し
ては、化合物およびその鉄錯体の物性の好適な指標は夏
１−オクタツールとトリスヒドロクロリド（２０ＩＩＭ
、ｐＨ７，４；）リス＝２−７ミノー２−ヒドロキシメ
チルプロパン−１−３−ジオール）との間の２０℃での
分配によって得られる分配係数に１］ａｒｔによって与
えられる。

Ｋｌ、ａｒ［は（有機相中の化合物濃度）／（水性相中
の化合物濃度）の比で表わされる。好ましい化合物はＪ
熱化合物のＫｐａｒｔの値が０．（１２以−１−１３、
（）以下、特に（）、２より太きく　１ｉ　ｏより小さ
く、かっ３：１ヒドロキシピリドン：鉄（Ｉｌｌ）中性
錯体のに１＋ａｒＬ値が０．０２より大！＜６．０より
小さく、特に（）、２より大き（１，（＋より小さいも
のである。ピリドン環の炭素原子に結合した水素原子の
置換のために使用される県の選択に際して、以下のコメ
ントが化合物、即ち、上記の好ましい範囲にある遊離お
よび錯体状態での分配係数を有する化合物の使用に向け
られる。特、定の化合物の測定分配係数の例を参考のた
め実施例２の表−１に掲げる。

１より多くの環状炭素原子、例えば２つの環状炭素原子
が、同一の置換基または異なった置換基、例えばハロゲ
ンまたは、特に脂肪族炭化水素基を別のタイプの置換基
と共に用いて置換していてもよい。環状炭素原子のうち
、１つのみが置換されている化合物が好ましい。置換は
３−１４−１５−１および６−位のいずれにおいて生し
てもよく、またこれらの位置の２またはそれ以にの組み
今わせにお−いて生じていてもよい。しかしなが呟特に
環状炭素原子がより大きい基によって置換されｏ　ｏｌ
ｅｌ への置換を避けるのが有利である。この式は鉄との錯体
に関与し、より大きな脂肪族炭化水素基の近接は立体効
果をもたらし、錯体形成を抑制するであろう。５−およ
び特に４−位における置換は従って特に重要である。

環状炭素原子が脂肪族炭化水素基によって置換された場
合、核晶は環式または非環式であってもよく（非環式の
場合は分枝鎖または特に直鎖を有する）、また不飽和も
しくは特に飽和であってもよい。炭素原子数１〜６、特
に１〜４、就中、１〜３の基が最も重要である。アルキ
ル基、例えば、シクロプロピルや、特にシクロヘキシル
のような環式基は好ましいものであるが、エチル、１１
−プロピル、イソプロピル、および特にメチルのような
非環式基が特に好ましい。しかしながら、」二連した池
の置換基に加えて脂肪族炭化水素基、例えば、メチルに
よる置換は許容し１するが、通常化合物の特性に特別の
利点はもたらさない。従って、特に重要ではない。

置換脂肪族炭化水素基の場合には、これらの基の性質に
関する選択は炭化水素基に関して」二連したごとく、お
よび置換基に関してこれから述べるごとく広範囲にわた
る。例えば、これらの基は炭素数１〜３の置換アルキル
基および特に置換メチル基、例えば、クロロメチル、エ
トキシメチルおよび特にヒドロキシメチル基により都合
よく置換される。しかしながら、一般に、前述したごと
き置換脂肪族炭化水素基および脂肪族炭化水素基以外の
置換基が最も重要である。種々の選択をこのような他の
置換基の内から行なってもよく、これらの基が環に直接
置換し、かつ適当な位１６に置換しているときは以下の
コメントが同様にこれらの基に刻しても適用でき、また
基がそれ自体環上に置換する脂肪族炭化水素またはアル
コキシ基−にに置換しているときはその基に対しても適
用し得る。

脂肪族アシル基はスルホニルまたはカルボニル基を含ん
でいてもよい。しかしながら、後者が好ましく、アシル
基はホルミル基であってもよいが、アルキルカルボニル
基が最も重要である。この様なアシルＪ３ｉは、例えば
、炭素数２〜４または５であってもよく、特に上述した
ごときタイプのアルキル基を含んでいてもよい。これは
環状置換基である脂肪族炭化水素基と同しように好まし
いものであり、例えば、−ＣＯＣ８２ＣＨ，または特に
−ＣＯＣ１１３である。アルコキシ基は便宜的には炭素
数１〜４であってよく、アルキルカルボニル基において
好ましいものにＭ似のアルキル基を含んでいてもよい。

この様な置換基の例はエトキシおよびメトキシである。

しかしなが呟置換されたアルコキシ基は一部　＝　Ｃ−
０のごとき基が比較的不安定であるので、しばしば２な
いしそれ以上の炭素原子を含むものがよい。従って、重
要な置換アルコキシ基は−ＯＣＨ２ｃ　Ｈ２０ＣＩ−１
３である。

更にアルコキシ基」二に親水性置換基が存在すると、そ
のアルコキシ基が有する脂肪族炭化水素基の疎水効果を
相殺する傾向があり、従って、それらが置換基のときは
やや大きいアルコキシ基を使用するのが好ましい場合が
ある。置換アルコキシ基は本願発明においては特に好ま
しく、以下により詳細に検討する。

アミン置換基は基−ＮＨ２またはその荷電化された基−
青Ｈ０からなっていてもよい。−ｉ！１ｌ−１，は生理
学的に許容し得るアニオン、例えば、クロリドまたは他
のハライドイオン、可溶化イオン、例えば、メタンスル
ホン酸またはイセチオン酸から誘導されるもの、または
環のヒドロキシ基から誘導されるアニオン（０■４→０
−）と会合していても＋ よい。あるいは、この様な−Ｎｌ−１２またはＮ　Ｉ−
１３基はその１ないしそれ以上の水素原子が脂肪族炭化
水素基、例えば、置換基として上述したごとき基によっ
て置換されたものであってもよい。アミド置換基はスル
ホニルまたはカルボニル基を含んでいてもよい。しかし
ながら、後者が最も重要であり、従って、後者について
更に記述する。これはスルホニル型に対しても適用し１
；する。アミド置換基は置換された形の−ＣＯＮＩＩ２
、即ら、カルバモイル基であってもよく、あるいはアミ
ン置換基について記載したごときモノまたはジー置換窒
素原子、例えば、基−ＣＯＮＩＩＣＩ＋、等を含んでい
てもよい。岑にアミド置換基の−Ｃｏ・Ｎ−はアミド基
の窒素原子が環に結合し、カルボニル基が脂肪族炭化水
素、例えば置換基として上述したごときアルキル基に結
合した反月の構成をとっていてもよく、あるいはカルボ
ン酸アミドの場合にはカルボニル基は水素に結合してい
てもよい（但し、スルホン酸アミドの場合は結合できな
い）。この反対の構成のアミド基の場合には窒素原子は
水素原子を伴なっていてもよく、あるいは、最初に述べ
た形のアミド置換基について検８Ｊシたごとく、モノ置
換体であってもよい。この形態のアミド置換基は特に重
要なものの１つである。

カルボキシおよびスルホ置換基（前者がｆｆＪましい）
は、基−ＣＯ２１−１または一３Ｏ，Ｉ−１として存在
してもよく、あるいは、生理学的に許容し１（するカチ
オン、例えば、後述するごときカチオンの鉗み合わせで
誘導されるアニオンとして存在してもよい。エステル置
換基はスルホニルオキシあるいは、好ましくはカルボニ
ルオキシ基を含んでいてもよく、これは別の配列を取っ
てもよい。即ち、カルボン酸エステルに伴なう基−ＣＯ
・Ｏ−は環の炭素原子に結合したオキシ基であってもカ
ルボニル基いずれを有しでいてもよい（適当な位置にエ
ステル基が置換されている脂肪族炭化水素基を通して）
、オキシおよびカルボニルの池の基はエステル基の一部
を形成する脂肪族炭化水素基に結合していでもよく、あ
るいは、これがカルボニル基の場合には水素に結合して
もよい（後者の可能性はスルホン酸エステルの場合には
当てはまらない）。

エステル基に含まれる好ましい脂肪族炭化水素基は置換
基として上述したものである。オキシ基が環に結合した
エステル基が好ましく、例えば、基−０・ＣＯＣｌ＋３
および−０・ＣＯＣ２１−１ｓの方が−ＣＯ，Ｃ１１，
および−ＣＯ２ＣＩ１２ＣＩＩ３よりも好ましい。工人
チル基によって置換された脂肪族炭化水素基またはアル
コキシ基のうちではオキシ基゛＼ がこの脂肪族炭化水素基またはアルコキシ基に結合され
るのが特に好ましく、従って、−Ｃ１ｌ□０・ＣＯＣｌ
ｌ３のごとき基が特に重要である。ハロゲン１６換基は
便宜的にはヨウ素、フッ素、臭素または特に塩素であっ
てよい。

好ましい置換基はヒドロキシ基、お上びアルコキシ基、
例えば、エトキシおよび特にメトキシおよびより典型的
には置換アルコキシ基、特にヒドロキシ基あるいは他の
アルコキシ基によって置換されたもの、例えば−０ＣＨ
２ＣＨ２０ＣＯＧ１１１、−０Ｃ）（２ＣＨ２ＮＨＣＯ
ＣＨ１、−０ＣＩＩ、ＣＨ２Ｎ＋−１２、および特に−
０ＣＨ２ＣＨ２０１−■および−ＯＣＨ，ＣＨ，ＯＣＨ
，のごと軽置換エトキシ基である。ヒドロキシ置換脂肪
族炭化水素基、例えばヒドロキシメチルはまた池の置換
脂肪族炭化水素基よりもより重要である。

単一なアルコキシ置換基、ヒドロキシアルコキシ置換基
のアルコキシ基およびアルフキジアルコキシ置換基の両
方のアルコキシ成分は前述したごとくある大ぎさの範囲
、例えば炭素数１〜６の範囲にあってよく、ある種の因
子が特定の大きさの基に対する選択性をもたらす。即ち
、化合物中の親水性と油性のバランス（これはそのＫｐ
ａｒｔ値によって示される）を別の置換基の使用によっ
てｎ；Ｉ述した好ましい範囲のある値に合わせてもよく
、その結果、大軽い非置換アルコキシ基の親油性効果は
環の別の炭素上の親水性置換基、例えばヒドロキシ基の
存在によって相殺される。しかしながら、それ自体で適
当なバランスをもたらす単一の置換基を使用するのが一
般に好ましい。従って、炭素数１〜３または４、好まし
くは１〜２の非置換アルコキシ置換基および炭素数２〜
４、好ましくは２また３のヒドロキシ置換アルコキシ置
換基（置換メ）Ｎシ基は先にのべたごとく、一０−Ｃ−
０結合の不安定性の点で重要でない）■ が特に重要である。同じ理由で環」−に置換している最
初のアルコキシ基においては、炭素数２〜４、好ましく
は２または３であり、かつ、最初のアルコキシ基に置換
している第２のアルコキシ基にオ９いては、炭素数１〜
４、好ましくは１〜３でありて、炭素数の合８１が好ま
しくはＧ以下、特に好よしくは３または４以下のアルコ
キシ置換アルコキシ置換基において特に重要である。

」二連のヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメトキシお
よびメトキシ−エトキシ基は置換基として特に重要であ
るが、上で特に記載したものに加えて、アルコキシおよ
び置換アルコキシ基の特殊な例は、３−ヒドロキシプロ
ポキシ、２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシおよび３
−メトキシプロ＋ニジ：／τ゛ふ入− ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシおよび他の基
は、便宜的には１−ヒドロキシピリド−２−オンの４位
に置換していてもよい。例えば、１−ヒドロキシ−６−
メチルビリド−２−オン、または他のＣ−メチル置換１
−ヒドロキシピリド−２−オンの４位、あるいはより典
型的には、非置換の１−ヒドロキシピリド−２−オンの
４位で置換されていてもよい。本願発明の典型的な例は
１式中、Ｒは前記の置換基、例えば、メチルおよび特に
６−メチル、ヒドロキシ等であり、×は０．１．２また
は３（×がＯの場合は、環は別の置換基を有さない）、
１１は０．１．２．３または４、「０は１．２．３また
は４、およびＲ゛は水素または（ＣＨｚ）Ｉｌｃ　Ｈ−
であり、前記４位における基のうちから選択される１゜ この化合物は所望により置換基、特に脂肪族アミン、カ
ルボキシまたはスルホ基を塩の形で含んでいてもよい。

また塩は、環の１位におけるＮ−置換ヒドロキシ基（ま
たは環の２位におけるＣ−置換互変異性）からのプロト
ンの喪失によって生成する式； で形成されていてもよい。この様な塩は生理学的に許容
し得るカチオン、例えば、アルカリ金属のカチオン、例
えばナトリウム、第４級アンモニウムイオン、トリス（
トリスは２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン１
，３−ジオール）から誘導されるカチオンのごときプロ
トン化アミン類を含んでいてもよい。塩の形成は化合物
の水溶性を増加する」二で有用であるが、一般に塩を使
用するよりも化合物それ自体の使用が好ましい。

ここに記載のある種の置換１−ヒドロキシピリド−２−
オン類は公知の化合物でりあり、特に４位に単一の置換
基、アセトアミド、アミノ、ブトキシ、カルバミル、カ
ルボキシ、シアノ、エトキシ、エトキシカルボニル、メ
トキシまたはプロポキシ基を有する化合物は知られてい
る。しかしながら、ここに記載の池の全の化合物は新規
であり、別のヒドロキシ基によって置換されている特に
重要な化合物、例えば１，４−ジヒドロキシピリド−２
−オンを包含する。従って、本願発明はこれら公知の化
合物を除く上述の化合物自体を含むものである。

本願発明において使用する置換１−ヒドロキシピリド−
２−オン（または２−ヒドロキシピリノンＮ−オキシド
）はピリジン化学の分野において置換基の導入に用いら
れる一般的な反応を用いる様々な方法により合成しても
よい。特に置換基はピリジンまたはピリジン１−オキシ
ド環中の適当な位置に存在する置換基または水素原子の
置換により導入してもよい。ピリジン化合物を酸化剤、
例えば過酢酸または過安息香酸の使用により相当するピ
リジン１−オキシドに変換してもよい。本発明化合物の
２−位における炭素原子はハロゲン基の塩基による加水
分解またはアルコキシ基、例えばメトキシ基の酸による
加水分解により都合よく導入し１：ノる。その位置では
ピリジンよりもむしろビリジ゛ントオキシドにおいて好
ましく、次いで池の置換基を導入すればよい。この様な
工程は前述の２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド互変
異性におけるごとく２−位におけるヒドロキシ基を導入
するであろう。

この様な方法および種々な適当な中間体の製法は文献に
記載されており、例えば、Ｓｌ＋ａｕ＋　ｅＬａｌ、　
、、Ｊ、Ａｍｅｃ、　ＣＩ＋ｅ＋ｎ、、　Ｓｏｃ、　、
１９４９．７１゜°７０．および同１９５０．７ζ、４
：（６２，および特にＭｉｚｑｋａ＋ｎｉ　ｅＬ　ａｌ
、、　Ａｎｎ＋ＲｅｐＬ。

５ｂｉｏ＋＋ｏＢｉ　Ｒｅｓ、　Ｌａｂ、　＋　１９６
　Ｇ、１６＋　２９に記載されている。本発明化合物の
調製に特に有用なタイプの中間体は窒素置換２−クロロ
−ピリジンＮ−オキシド、４−ニトロ、５−二トロ、お
よび３＋５−７ニトロ置換化合物であり、これらは全て
文献に記載されている。即ち、２−クロロ−４−ニトロ
ピリジン−１−オキシドは、例えば、親核置換にかけて
ニトロ基をアルコキシ基またはアルコキシ置換アルコキ
シ、基、例えば々−（）ＣＩ＋、または−〇Ｃｌｌ２Ｃ
Ｉｌ□０ＣＩＩ、で置換し次いで塩基による加水分解に
より塩基を水酸基に代えてもよい。代わりに、ニトロ置
換基を還元してアミ７基とし、次いでこれをアシル化し
てもよい。

化合物はヒドロキシ基のプロトンの喪失により生ずるア
ニオンで、あるいは標準的な方法に従って適当な塩基ま
たは酸との反応による置換基、例えば、カルボキシ、ス
ルホまたはアミ７基で形成される塩に変えてもよい（ア
ミ７基からのカチオンおよび上記ヒドロキシ基誘導アニ
オン等を含むツビッタ−型のアミノ置換化合物はｐ　ｌ
−１約９で水性媒体から結晶化することにより調製して
もよい）。

一般に実質上純粋な形、即ち、副産物の実質−にない状
態に単離するのが好ましい。

これらの方法はこれらの化合物に利用し得る唯一の方法
ではなく、当業者にとって明らかであり、かつ必要な種
々の中間体に導く方法である種々の変更手段を用いても
よい。

さらに本発明化合物のある種のものは、インビボにおい
て観測される金属結合能に関与するであろう飢の化合物
にインビボにおいて変換してもよい。これは例えば、経
口的に投与したとき、カルボキシ基に変換するであろう
エステル基を有する化合物について４■実であろう。

これらの化合物は種々の方法により家畜、例えば鳥類お
よび特に１ｌｉｔｆ乳類、または特にヒトの医薬用に調
剤してもよい。例えば、液状希釈剤を用いた水性、油性
または乳化組成物として使用してもよく、これは通常、
非経１コ投与に使用され、従って滅菌され、発熱物質（
ρｙｒｏｇｅｎ）を有しない。しかしなが呟前述のデス
フェリオキサミンに関して検ｎ」シたことがら明らかな
ごとく、経口投与が好ましく、本発明化合物はこのよう
な経路によって投与することかでざる。液体希釈剤を含
む組成物は経口投与に使用することができるが、固体の
キャリア、例えば常套の固体キャリア、例えばデンプン
、ラクトース、デキストリンまたはマグネシウムステア
レートを含む組成物を使用するのが好ましい。経口組成
物は成形タイプ、例えばタブレット、カプセル（スパン
スルを含む）等にするのが便利である。

従って、本発明はさらに環状炭素原子に結合した水素原
子の１またはそれ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、
脂肪族アミン、カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、
ハロゲン、ヒドロキシ基よびスルホ基、アルコキシ基お
上びアルコキシ、脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族
エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたア
ルコキシ基、脂肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪
族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換された
脂肪族炭化水素基から選ばれた置換基によって置換され
た１−ヒドロキシピリド−２−オン類（但し、化合物中
の水素原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび
１個のハロゲンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行
なわれた化合物を除＜）＊たはヒドロキシ基のプロトン
の喪失によって生ずるアニオンと生理学的に許容し得る
アニオンで形成されるそれらの塩および生理学的に許容
し１ｑる固体キャリアを含む医薬組成物を包含する。

注射または経１」投与以外の投与方法をヒトおよび家畜
に用いてもよく、例えば特にヒトの座薬もしくはペッサ
リーのような当該分野で周知の他の形態で使用してもよ
い。

組成物は投与単位、即ち、１回投与量またはその倍数ま
たは約数倍投与量をそれぞれが含む分割した形に調剤し
てもよい。所定の活性化合物の投与量は組成物に使用し
た特定の化合物を含む種々の因子に依存しているが、人
体中に存在する鉄の量を満足すべき程度にフントロール
するにはしばしば１日の投与量として約（１，３９〜Ｓ
ｇ、特に約（１，５２〜２ｇを用いてしばしば達成され
、家畜の投与量は体重１ｋｇ当たりほぼ同程度であるこ
とを説明書に述べてもよい。しかしながら、ある種の環
境においては１日の投与量をそれよりも少なく、あるい
は多くすることが適していることが理解されるである矢
。所望ならば、本９発明化合物を２種以上、医薬用組成
物に加えてもよく、あるいは他の活性化合物を組成物中
に加えてもよい。

ここに記載のある種の化合物を抗菌剤として医薬用に使
用する提案は既になされていたけれども、これらの提案
は本願発明化合物の治療用への使用を示唆していない。

本発明者らはここに記載の１−ヒドロキシピリド−２−
オン類が鉄を過剰に有する患者から鉄を除去するのに特
に適していることを究明した。この化合物は大抵の生理
学的１］Ｉ４値において中性の３：１鉄イオン錯木を形
成し、カルシウムまたはマグネシウムと配位結合しない
トイウ利点カある。この化合物ならびにその錯体は「１
−オクタツール中に分配し、これはこれらの化合物が生
体膜を透過するであろうことを示し、この性質は５９Ｆ
ｅラベル鉄錯体がエリスロサイトを透過する能力を試験
することにより実際に１認された。

１−ヒドロキシピリド−２−オン類は１ｏＢＫＳｏ１値
：　’　Ｉｔ’ｏｇ　Ｋ　ｓｏ　Ｉは１ｏｇβＦｅ（Ｌ
）ｎ　＋２’　”ＩＫｓｐ＋　ｎ　１ｏｇ　’　＋　ｍ
　’ｌｏｇａ１　（Ｃａ＋＋）］”Ｌ（ｌ＋＋） （式中、１ｏ８βＦｅ（Ｌ）。は鉄（ＩＩＩ）に対する
問題の（化合物中の）リガンドの累積親和定数、ｒ＋Ｋ
ｌｌ はＦｅ（ＯＨ）３に対する生成物の溶解度の負対数であ
って、３９の値を有し、１１およびｍはそれぞれリカ゛
ンドに結合する水素およびカルシウムイオンの数であり
、ａ　およびａ　＋、　（Ｃａ　＋　＋　）Ｌ（１１＋
） はそれぞれ水素イオンとカルシウムイオンに月するり〃
ンドの親和性である。）によって明示される鉄（１１）
に対する高い親和性を有する。鉄（１■）ハイドロオキ
シドを溶解するためには、りｏｇｌ＜ｓ。ＩはＯより太
トくならなければならず、トランスフェリンから鉄を除
去するためには、ＩｏｇＫＳｏｌ　は６、（）より以上
であるべきである。実施例によれば１，４−ジヒドロキ
シピリド−２−オンおよび１−ヒドロキシ−４−メトキ
シピリド−２−オンに対するＩｏＢ　Ｋ、ｏｌ　値はそ
れぞれ９．９および１１．３であり、約４．（）の王座
配位のヒドロキサメート約８．（）のカテコール、６．
０のデスフェリオキサミンおよび２．０のジエチレント
リアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）のそれに比べて好まし
い。

さらにこの化合物の鉄を有効に除去する能力はマウスに
おけるインビボ試験とインビトロ試験両方によって確認
された。これらのインビボ試験は化合物を腹膜内に、あ
るいは胃チューブによって経口的に投与するか否かにか
かわらず有効であり、化合物が一般に酸性条件下で安定
であり、がっ、それによって酸に安定な活性化合物に代
わるということは特に重要である。鉄配位結合剤として
ｉ；仁来提案されていた池のタイプの化合物の内には経
***性は一般に存在せず、またある種のＥ　Ｄ　ｉ’　
ｉ〜同族体は、この様な活性を示すが、これらは医薬用
には欠点を有する。

一般的な鉄過剰症の処置に対する前記の用途の池に、本
明細書に記載したヒドロキシピリドン類は患者が一般的
な鉄過剰症をしめさないが、１、ン定の部位に過剰の鉄
が沈着する特定の病的症状の処置に使用することも重要
で、例えば、特定の関節炎症状および癌性症状の場合が
これに該当する。

実際、この様な症状を有する患者の中には総合的な貧血
症を示す者があり、鉄を含まない１−ヒドロキシピリド
−２−オンを鉄ｔ１）木、例えばこれらの１−ヒドロキ
シピリド−２−オン類と同し、あるいは異なる鉄錯体と
ノ（に使用してもよく、鉄錯体は総合的な貧血を治療す
る作用をし、一方、金属を含まない化合物は病理学的な
部所から生理学的な部所に鉄を除去するよう作用する。

この様な１−ヒドロキシピリｌ’−２−オン類の鉄コン
プレックス第３よびその使用を以下に詳述する。

本発明の金属を有しない化合物の主な用途は鉄の除去に
あるが、これらの化合物はまた、’（Ｉ　７！ｊ’な量
で体内に存在する池の金属、例えば銅、プルトニウノ１
、および池の関連する遷移金属類および１、ｙにアルミ
ニウムを除去する上で重要である。即ち、本発明は体内
に有毒量の金属、特に鉄を有する患者の体内−二、ある
量の前述したごとき１−ヒドロキシピリド−２−オンま
たはその塩を投１４．　して、この患者の体内の有害量
の金属を減少させる治療法を包含する。

本発明による化合物と鉄以外の金属との併用は、体外で
の体液の処置、または患者の治療以外の全く別の用途に
利用してもよい。この様な用途の内の重要なものには、
体内に危険な量のアルミニウムが沈着した患者の血液透
析処理が含まれる。この様な患者の処置に対しては、本
発明による化合物を支持物質に（＝１着させることによ
って不溶化させ、次いで、患者の血液と接触させてアル
ミニウムを血液から除去する。支持物質としては、この
ような場合に当該分野で使用されている種々のタイプの
ポリマー、例えばアガロース、デキストラン、もしくは
池のタイプの炭水化物類、ポリスチレンもしくはイオン
交換Ｏ（脂に使用されているようなほかのポリマーのい
ずれかを用いるのが便利である。

当該技術において公知の種々の手段を上記支持材料にこ
の化合物を付着させるためｌこ使用してもよいが、１つ
の便利な方法は支持祠料」二に酸性または塩基性基を用
い、ヒドロキシピリドンとの反応を通してアミド型の結
合を提供することである。

この点で特に重要なヒドロキシピリドン類は環状炭素原
子上に酸性または塩基性置換基を含むもの、即ち、脂肪
族アミンまたはスルホあるｔｌは特にカルボキシ基置換
基を有するものである（この様なイオン化し得る基を置
換基として含む置換ヒドロキシピリドン類は一般にはそ
の低い膜透過性の故に本発明の医薬用組成物への使用で
はむしろ重要でない）。

ある患者では鉄過剰症が問題を引外起こすのと同様、１
いめ患者では鉄欠乏性貧１１１１症が問題を起こす。金
属を含まない化合物は鉄過剰症を含む症状の処置に対し
て有用であり、前記の１−ヒドロキシピリド−２−オン
の鉄錯体は鉄欠乏性貧血症の処置に対して有用である。

生体への鉄分の十分な供給はヒトおよび池の動物におい
てはＭＬ織成長にとって不可欠な要１′１−がある。食
品には普通は十分な量の鉄分が含まれているが、食物か
ら摂取される鉄の量は一般に非常に少ないので、身体へ
の鉄分の補給は種々の条件下では容易に臨界的になる。

鉄欠乏性貧血症は妊娠において一般的にみられ、新生児
、特に動物種、例えば豚の新生児においても問題となる
。さらに、特定の症状においては慢性的な貧血病に導く
異常な鉄分配が体内で見られる。これは慢性病、例えば
リューマチ様関節炎、特定の溶血性疾病および癌等に見
られる。

鉄欠乏性貧血症の治療用に多数の鉄化合物が市販されて
いるが、これらの化合物からは体内に吸収される鉄の風
はしばしば非常ｔこ少な−）ため−二比較的多量投与し
なければならない、多量に投与すると、吸収が悪いので
、鉄錯体は消化管壁の鉄液（ｓｉｄｅｒｏｓｉｓ）およ
び種々の副作用、例えば、吐軽気（ｎａｕｓｅａ）、む
かつき（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、便秘および悪臭の強い便
井を引き起こす。本発明者らは従来知られていなかった
前記置換１−ヒドロキシピリド−２−オン類の鉄錯体が
このような症状の治療に特に価値があることを見出だし
た。

従って、本発明はさらに環状炭素原子に結合した水素原
子の−またはそれ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、
脂肪族アミン、カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、
／１０ゲン、ヒドロキシおよびスルホ基、アルコキシ基
；およびアルコキシ、脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂
肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換され
たアルコキシ基；脂肪族炭化水素基；およびアルコキシ
、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシプルで置
換された脂肪族炭化水素基から選ばれた置換基によって
置換された１−ヒドロキシピリド−２−オンＭ（但し化
合物中の水素原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲン
および１個のハロゲンで置換された脂肪族炭化水素基の
みで行なわれた化合物を除く）の鉄錯体を包含する。

金属を含まない化合物および好ましい化合物の月応する
鉄錯体に関するＫ　値についての前ａｒＬ 記の説明は、金属を含まない好ましい化合物、および好
ましい鉄錯体の選択にも適用される。結合基および辿の
置換基の特性と位置の選択に関する前述の説明は鉄錯体
に関しても適用される。

本発明による薬剤組成物中に存在する鉄錯体は、鉄を第
２鉄状態で含んでいるのが好ましい。鉄を第１鉄状態で
含んだ錯体も考慮されてよいが、このような錯体は不安
定になる傾向があるので、あより重要ではない。鉄錯体
は中性にするのが好ましい。即ち、電荷をつりあわすた
めの非共有結合イオン、例えば塩化物イオンの存在を必
要とすることなく、金属カチオンと配位子との間の電荷
を内部的につりあわせる。さらにイオン化し得る置換基
を含むヒドロキシピリドン類の使用はあまり重要でなく
、この電荷の内部バランスは中性にするのに必要なヒド
ロキシプロトンの喪失によってヒドロキシピリドンから
誘導される適当な数のアニオンを鉄カチオンで錯体化す
ることによ−〕で達成するのが好ましい。本発明におい
て使用するのに適した鉄錯体は第２鉄カチオンで錯体化
した３つのヒドロキシピリドンアニオンを含む３：１型
のものである。しかしながら、本発明は１：１または特
に２：１型の錯体、中性にするための生理学的に許容し
得るアニオン、例えば、塩素イオンと会合している錯体
の使用を排除するものではない。従って、本発明は特に
上述のヒドロキシピリドン３モルと鉄（［１）の１モル
を含む中性の鉄錯体を化合物自体として包含するもので
ある。

鉄錯体はビロキシピリドンと鉄イオンとの反応によって
容易に調製することがでとる。鉄イオンは鉄塩、特にハ
ロゲン化第２鉄、就中、塩化第２鉄から誘導するのが便
利である。反応は適当な相互溶媒中で行なうのが好都合
で、この目的に水がしばしば使用される。しかしながら
、所望により水と有機溶媒との混合物を使用してもよく
、また有機溶媒、例えば、エタノーノ呟　メタノール、
クロロホルムおよびこれらの溶媒の混合物および／また
はこれらと水との適当な混合溶媒を用いてもよい。副生
成物、例えば塩化す）　＋７ウムの少なくとも大部分を
沈澱によって分離して鉄錯体を溶液中に残留させること
が望まれる場合には溶媒としてメタノールまたは特にエ
タノールを使用してもよい。しかしながら、当業者に明
らかな別の方法を使用してもよい。

ヒドロキシピリドンと鉄イオンとの反応によって得られ
る鉄錯体の性状はこれら２種の反応剤と反応媒体の１）
ｌ］に依存する。例えば３：１の第２鉄錯体の調製には
ヒドロキシピリドンと第２鉄塩とを３：１のモル比で溶
液中で混合し、ｐＨを６〜９、例えば７または８に調整
するのが好ましい。もし、過剰のヒドロキシピリドン：
鉄を使用し、ヒドロキシピリドンと塩化第２鉄のごとき
鉄塩の混合物で得られる酸性のｐＨを調整しなければ代
わりに２：１および１：１錯体が得られるであろう。１
）１１の調整は炭酸す）　＋７ウムまたは水酸化物塩基
、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化アンモニウム
を添加しておこなうのが便利で、バッチ内で２０ｇもし
くはそれ以上の鉄錯体を調製する場合には水酸化物塩基
の使用が特に重要である。水酸化物塩基を使用する場合
、反応は溶媒として含水媒体、例えば水もしくはエタノ
ール：水混合物を用いておこない、１＋　Ｈは塩基の２
モル水溶液を添加して調整するのが便利である。反応混
合物中に水が存在すると、溶媒を蒸発させる際に鉄錯体
中の副生成物（鉄塩が塩化第２鉄の場合は塩化物）が保
持される。しかしながら、副生成物は所望により、適当
な溶媒系からの晶出もしくは塩化アンモニウムのような
特別な場合に昇華によって除去することができる。

鉄錯体形成反応は一般に速く、約２０℃では５分間で実
質上反応は完結するが、必要ならばさらに長時間反応さ
せてもよい。特定の溶媒系においては塩化ナトリウムの
ような沈澱副生成物を分離した後、反応混合物を回転エ
バポレーターでの蒸発処理に（＝Ｉすか一１凍結乾燥に
（＝Ｉすことによって固体状の鉄錯体を得る。この鉄錯
体は所望により適当な溶媒、例えば水、エタノールのよ
うなアルコール、混合溶媒（エーテル含有混合溶媒を含
む）から再結晶させてもよい、本発明はさらに、ｎ１ｊ
記の１−ヒドロキシピリド−２−オンを鉄イオンと反応
させ、得られた錯体を単離することを特徴とする該１−
ヒドロキシピリド−２−オンの鉄錯体の製造方法も含む
。

用途にっては鉄錯体を実質上純粋な形態、即ち、製造時
の副生成物を実質上台まない形態で調製するのが適当で
あるが、例えば後述するように固体状で経１］投与する
場合は塩化ナトリウムのような副生成物は存在していて
もよい。しかしながら、一般に中性の３：１［ヒドロキ
シピリドン：鉄（■）１錯体の場合は、ヒドロキシピリ
ドンと鉄を別の割合で含んだ錯体、特に２：１および１
：１錯体等の副生成物を含まないものが特に重要である
。従って、本発明は前記１−ヒドロキシピリド−２−オ
ンの鉄錯体、例えば他の比率で鉄を含むヒドロキシピリ
ドンの鉄錯体を実質上台まない形の３：１ヒドロキシピ
リドン：鉄（ＩＩＩ）錯体包含する。以下に述べるよう
に、鉄錯体を使用する環境によって・は遊離のヒドロキ
シピリドンとの混合物として用いるのが有利であるが、
このような８７１合物は該化合物と鉄イオンとを３〜１
以上のモル比で反応させることによって直接得てもよい
。

鉄錯体は種々の方法により家畜、例えば鳥類および特に
哺乳類、またはヒトの医薬用に調剤してもよい。本発明
には前記の鉄錯体および生理学的に許容され得る希釈剤
もしくはキャリアを含有する医薬用組成物が含まれる。

金属を含まない化合物の配合に関する前記の説明は鉄錯
体にも適用されるものであるが、この場合は、非経口投
与用組放物は特に動物の処置において重要である。豚の
新生児における鉄欠乏性貧血症の問題は、急激な体重増
加がおこる生後３週間ぐらいの間に主として生ずる。本
発明による鉄錯体は、筋肉内のような非経口投与あるい
は液状製剤として口内へ注入するような経口投与によっ
て子豚の直接処置に使用してもよい。しかしながら別の
方法は、例えば注射可能な徐放性製剤の経口または非経
口投与によって母豚を処理し、子豚に授乳されるミルク
の鉄含有量を高めるようにしてもよい（このような方法
はヒトの場合にも重要である）。母豚のミルク以外の食
糧を子豚に与箋る場合には、鉄ｌｊｈ体の投与は子の食
糧に添加することによって行なってもよい。

金属を含まない化合物を用いる場合のように、ヒドロキ
シピリドン鉄錯体の投与量は組成物に用いられる個々の
コンパウンドを含む種々の７アクターに依存するが、ヒ
トの体内の鉄分量を満足すべきレベルに維持する基準は
毎日投与することによって達成されることがしばしばで
、コンパウンドの鉄含量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜
１００ａ＋ｙ、しばしば０．５〜１０肩９、例えばｌｕ
または２ｍｇで、獣医の分野でもこれと類似の値である
。しかしながら、特定の環境下ではこれらのレベルより
も低いか高いレベルで毎日投与するのが適当な場合があ
る。一般に過剰量投与を行なわないで患者に必要量の鉄
を供給すべきであるが、本発明による薬剤組成物の性状
はこのような目的の達成に特に適したものである。

所望により、前述の１以上のヒドロキシピリドンを薬剤
組成物に存在させてもよく、また他の活性フンパウンド
、例えば葉酸のような貧血症治療促進能を有するコンパ
ウンドを組成物に含有させてもよい。所望により該組成
物に添加してもよい池の成分は亜鉛源である。酸欠乏性
貧血症の処置に使用する鉄化合物は体内への亜鉛の取り
込み機構を抑制し、これは妊娠中の雌を処置する際に胎
児への重大な副作用を引き起こす。しかしながら、本発
明による鉄錯体は、このような効果を示さないか、ある
いは貧血病の処置に現在使用されている化合物よりも低
いレベルでの効果しか示さないという利点を有する。従
って、該組成物へ添加する亜鉛付与化合物のレベルは高
くする必要がないか、あるいは鉄錯体の好ましい配合処
方では全体的に分与してもよい場合が多い。

前記の鉄錯体が薬剤の分野で用いられ、医薬として多大
の利点があるということは従来全く認識されていなかっ
た。従って本発明には、医薬、特に広義の鉄欠乏性貧血
症の処置に用いられるｎ；１記の１−ヒドロキシピリド
−２−オンの鉄錯体が含まれる。

本明細書に記載の鉄錯体はヒトおよび獣医の分野におけ
る鉄欠乏性貧血症の治療、特に種々の咄乳類、就中、豚
の治療に特に好適なものである。

これらの錯体は＋１−オクタツールに分配され、生物膜
に浸透でき、この性質は５９Ｆｅで標識された鉄錯体の
赤血球への浸透能試験によって実際に確認された。これ
に関する化合物の能力はそこに存在するＮ−またはＮ−
およびＣ−置換基の性状に依存する。種々の化合物のＫ
　値における、二１＋ａｒＬ の能力の反映については既に述べた。

鉄結合貧血症の治療用に一般に市販されている他の鉄錯
体上比較したときの、本発明鉄錯体が有する高い鉄取得
促進能をラットの小腸で測定することにより確認した。

一旦、血流内に存在すると錯体は鉄をトランスフェリン
に供与し、平衡位置は錯体とトランスフェリンの開に形
成される。この平衡が存在するので、対応する金属を含
まない遊離のヒドロキシピリドン化合物も鉄過剰症の治
療に使用してもよいが、これらの化合物のある種のもの
は鉄除去のために遊離状態で使用するのに特に有効であ
り、またある種のものは鉄供給のために鉄錯体として使
用するのに特に有効である。

これらの配合のあるものは特殊な情況下で錯体の活性を
増強するであろう。即ち、中性の３：１第２鉄錯体はｐ
Ｈ約４または５から１０の広い範囲にわたって安定であ
るという格別の利点があるが、胃における一般的な、Ｈ
４よりも低いｐ　ｌ−１値ｌこおいては解離して遊離の
ヒドロキシピリドンと２＝１および１：１錯体の混合物
を形成する。もしこれらの錯体と遊離のヒドロキシピリ
ドンが胃から一緒に除かれ小腸に達すると、その中のア
ルカリ条件下で１′：ｉＩい比率の３：１錯体が１１ｊ
形成される。

しかしながら、酸性条件下でのこの解離が、例えば、胃
壁を通して遊離のヒドロキシピリドンが吸収されること
による体内での鉄の取得の著しい減少をもたらす場合に
はこの取得は鉄ｌｊｈ体の調合における以下の方法の１
ないしそれ以」二を使用することにより改良してもよい
。

第一に円の酸性条件下に鉄錯体が曝されるのを避けるが
減少さぜる幾っかの方法のうち−・っを採用してもよい
。このようなアプローチは、例えば経時的に錯体の放出
を単に遅延するポリマーに基づく系か呟例えばバッファ
リングの使用によって酸性条ｆ’ｌ”下での解離を回避
する系を経て、例えば小腸内で支配的な条１’ｌ下での
放出にハ寄らせた系、例えば胃内で支配的な１）Ｈ１〜
３では安定であるが、小腸内で支配的なｐＨ７・〜９で
は安定でないような１）１１の影響を受けやすい系に至
るまでの種々のタイプの制御された放出系を含んでぃて
もよい。食後の胃内のｐＨは高いので、どのような配合
処方を使用しようと、鉄錯体はこのような時に投与する
のが有利である。

放出が制御された組成物に対する特に便利なアプローチ
は、胃内においては解離しないが小腸内あるいは解離が
遅い場合には大腸内においても解離する物質によって鉄
錯体をカプセル化することをふくむものである。このカ
プセル化はりボゾームによって行なってもよく、リン脂
質は一般に酸性条件下では解離しない。従って、リポゾ
ーム的に捕獲された３：ｌ鉄（１■）錯体は胃内の酸性
条ｆ’１下においては２：１および１：１錯体およびＭ
　Ｉｔｆｌｆｌヒドロキシピリドンに解離せずに存在で
終る。小腸内へ入ると膵臓の酵素がリボゾームのリン脂
質依存構造を急激に破壊して３：１錯体を放出させる。

リボゾーム崩壊は胆汁酸塩の存在によってさらに促進さ
れる。しかしながら、通常はｐ　Ｉ−１の影響を受けや
すい性状を有した固体状組成物を用いてカプセル化（マ
イクロカプセル化を含む）を行なうのがより便利である
。

酸性条件下で解離せずに非酸ｆ１８条件下で解離するの
に適合した固体状組成物の調製は当該分野において周知
であり、はとんどの場合、腸溶性コーティングを使用し
、タブレット、カプセル等、あるいはこれらに含有され
る個々の粒子もしくは顆粒を適当な物質で被覆する。こ
の調製法は例えば１マニユ７アクチユアリング・ケミス
ト・アンドアエロゾルΦニュース（ＭａｎｕｆａｃＬｕ
ｒｉｎＢ　Ｃｌ＋ｅ＋ｎ１ｓｌａｎｄ　Ａｅｒｏｓｏｌ
　Ｎｅｕ＋ｓ）Ｊ、１５ノア０年５月、に記載のジョー
ンズ（、Ｊ　ｏｎｅｓ）の論文１−腸溶性被覆カプセル
の製造］および標準的な参考文献、例えば、リーバ−マ
ン（Ｌ　ｉｅｂｅｒｍａｎｎ）とラックマン（Ｌ　ａｃ
ｋｍａｎｎ　）著、「薬剤投与形態（Ｐ　Ｉ＋ａｒｎ＋
ａｃｅｕＬｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒａ＋ｓ）Ｊ第３
巻（Ｍａｒｃｅｌ　Ｌ）ｅｃｋｅｒ社）に記載されてい
る。特別なカプセル化法はセルロースアセテート７タレ
ー１・／ジエチル７タレート層で被覆されたゼラチンカ
プセルの使用を含む。

このコーティングは胃内の猷性条件下での水の作用から
ゼラチンカプセルを保護する（このコーティングは胃内
ではプロトン化され、従って安定である）。しかしなが
ら、このコーティングは腸内での中性／アルカリ性条ｆ
’ｌ下ではイ；安定である（、二のコーティングは腸内
ではプロトン化されず、従っ−て水と作用してゲル化す
る）。腸内で放出されると、水溶性の３：１鉄（１）錯
体の腸壁浸透速度は腸内の位置に関係なく、即ち、空腸
、回腸または大腸においても比較的一定である。使用し
てもよい池処方例はポリマー性ヒドロゲへル７才−ミュ
レーションの使用を含むものであ名。この７オーミユレ
ーシヨンは実際的には鉄錯体をカプセル化しないが、酸
性条件下でも解離に対し抵抗性がある。

胃における一般的な酸性条件での作用に対応する第２の
方法は、医薬組成物中に鉄錯体をその誘導源である金属
を含まないヒドロキシピリドンと共に配合することであ
る。中性の３：１第２鉄錯体の解離は該錯体、２：１お
よび１：１錯体と金属を含まない化合物間の種々の平衡
体を含み、その結果、後者の存在はこの解離を抑制する
であろう。

この点では遊離化合物のいかなる比率も有効であるが、
この比率をあるレベルより以上に増加してもそれ以上の
利点はほとんど生しない。本発明組成物中に存在する遊
離化合物のモル比の好ましい範囲は遊離ヒドロキシピリ
ドン（）〜１００モルに対し、鉄錯体、特に中性３：１
鉄（旧錯体１モルである。２（）、３０または５０モル
以下：　１モルの比率が都合よく使用でき、より低いレ
ベル、Ｊｕｌｌ　＋−，，０，５，１または２モル：　
１モルの比率でも使用できる。鉄錯体の解離に対し著い
１効果を得るためには少なくとも５または１０モル：１
モルの比率が通常使用されるが、１：１程度のモル比で
さえかなりの程度の鉄イオン錯体の酸安定性が達成され
る。例えば、金属を含まないヒドロキシピリド゛ン：鉄
錯体の１０モル：１モル〜２０モル：１モルの範囲はし
ばしば著しい効果を生ずる」二で好ましいが、例えば３
または１モル：１モル−１＜）モル；１モルでも多量の
ヒドロキシピリドンの投与を必要とせず、相当な効果を
もたらす。

この様な混合物の使用は錯体から鉄をほぼ定量的に取得
することを可能にし、本発明の重要な態様である。しか
ながら、種々のタイプの錯体と金属を有しない化合物と
の開の平衡は体内での後者の取得量および胃からの取得
の程度によって影響されるであろう。即ち、この平衡は
個々の金属を含まない化合物に依存するであろう。　酸
性条件下での鉄錯体の解離を防止する以外の別の利点が
遊離ヒドロキシピリドンとの混合により生°する。即ち
、上述したごとく、ある種の病理学的症状においては、
患者が全身的な貧血症を示している場合でさえ、過剰の
鉄がある種の部所に蓄積していることがある。この様な
症状を有する患者では、この様な混合物の使用は′Ｍ離
のヒドロキシピリドンが鉄イオンを病理学的部所から生
理学的部所に移動させるよう作用して、鉄イオン錯体が
全身的貧血症を治伶するという利点を有する。さらに、
ここに記載のある種のヒドロキシピリドンの鉄錯体を、
遊離型の他のヒドロキシピリドン類または主として鉄錯
体の解離を阻止するための相当する遊離ヒドロキシピリ
ドンと主として鉄の移動を達成するための他のヒドロキ
シピリドンとの混合物とを調合することに利点がある。

即ち、鉄ドナー中に存在するヒドロキシピリドンは急速
に代謝されて、それが一旦、系中の適当な部所に鉄を放
出した後、系から除去され、一方、鉄除去剤として使用
されるヒドロキシピリドンは急速に代謝されず、系中に
残り、長期間にわたって鉄を取得するのが好ましい。こ
の理由がら、異なったヒドロキシピリドン類め遊離型お
よび鉄錯体としての使用はある種の利点がある。さらに
異なったヒドロキシピリドン類は、他の理由から鉄除去
剤としてのｆＬ離型または鉄ドナーとしてのす１（体型
いずれかでより有効に機能させてもよい。所望ならば、
Ｊ＾１Ｆヒドロキシピリドンは、ヒドロキシプロトンの
喪失によって生ずるアニオンの塩および生理学的に許容
し得る前述のカチオンを含む塩のいずれかで使用しても
よい。　同しタイプの異なった遊離ヒドロキシピリドン
との組み合わせに代えて、鉄錯体を他の鉄キレート化剤
、例えば、英国特許出願第８３’０８０５６号明細書（
ＧＢ２１１８７６Ａの番号で公開）および同ｐｔＳ８１
＋１７ＮＩＩ号明細が１（に８２１３６８０７Ａとして
公開予定）に記載されているごとき、別の形のヒドロキ
シピリドンとの組み合わせで使用してもよい。

遊離の１−ヒドロキシピリド−２−オンが鉄除去剤とし
ての作用を目的に同一または異なった１−ヒドロキシピ
リド−２−オンの鉄錯体と混合して存在する時、金属を
含まない化合物の量は遊離ヒドロキシピリドンが鉄錯体
中に存在する量に必然的に相当し、かつ、主として解離
を防止するために存在する場合とは異なっていてもよい
。即ち、鉄錯体のＩ　Ｅｌの投与量は」二連した通りで
あってよく、また遊離ヒドロキシピリドンの１日の投ｊ
５量は鉄過剰症における本発明化合物の使用に関連して
記載された通りであってよい。即ち、この点で使用され
てる鉄錯体と遊離ヒドロキシピリドンの比率は広範囲に
わたってよいが、遊離化合物の好ましい量は錯体の解離
の防止に関与する池の場合に比べ、より高い傾向がある
と理解される。

本発明はまた、前記の１−ヒドロキシピリド−２−オン
を患者に所定量投与して患者の血液流内の鉄分濃度を高
めることを特徴とする患者の処置方法も含まれる。

」二連の鉄錯体は薬剤的用途の外に池の種々の分野、例
えば細胞や細菌の増殖、植物の生育等における鉄源とし
て、また呈色剤として非常に重要であり、さらに膜を通
る鉄分輸送制御においても有用である。

本発明を以下の実施例によって説明する。

実　施　例 □吐 １才」− ２−クロロ−４−二トロピリジン−１−オキシド（１（
Ｉｇ）をアイスバス中で冷却し、濃１１゜５Ｑ４（１５
ｙｌＶ）で処理した後、濃Ｈ２ＳＯ１（１５ｓ／）と発
煙ＨＮＯ，（２７社、比重１．５）との混合物を７０分
間で滴下した゛この酸性溶液をスチームバス中で２．５
時間加熱し、室温に達した後、氷水（６００社）中に注
ぎ込み、氷が溶けるまで攪拌を続行した。得られた固体
を濾別し、熱クロロホルムに溶解させ、乾燥後、溶媒を
真空下で蒸発させて黄色固体を得た。元の固体を除去し
た後で得られた水性濾液をＮ、ａ　２ＣＯ３飽和水溶液
を用いて中和し、クロロホルムを用いて連続的に抽出し
、抽出物を乾燥後、真空蒸発処理にイτ１して黄色囲体
得た。両方の黄色固体を一緒にして、エタノールから再
結晶させて２−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−１−オ
キシドを黄色結晶（７，４ｇ、５６％）として１：また
。

（２）２．４−ジメトキシピリジン−１＝オキシド 金属ナトリウム（＋）、６６ｇ）をメタノール（３３ｓ
／）に溶解させてナトリウムメトキシドを調製した。こ
の溶液を、メタノール（２０ｓ／）に２−クロロ−４−
二トローピリジン−１−オキシＦ（２゜３ｙ）を加えた
溶液と混合し、混合物を６時間還流し、濾過後、溶媒を
真空蒸発させた。得られた固体をクロロホルムで抽出し
、このクロロホルム溶液を濃縮させた後、晶出させて２
，４−ジメトキシピリジン−１−オキシドを５４％の収
率で得た。

（３）１．４−ジヒドロキシピリド−２−オン２．４−
ジメトキシピリド−】−オキシドを２０％ＩＩＩ／νＨ
Ｃ１と共に１３時間還流させた。この溶液を冷却するこ
とによって、２，４−ジヒドロキシピリジン−１−オキ
シドをオレンジ色がかった白色固体として得た（０．４
２ｇ、３０％）。生成物の物性値は次の通りである： δ（、／６ＤＭＳＯ＋痕跡量１．’）２０　）＋　６．
１）　８　（ｓ。

１１−１）、　６．１２（ｑ、Ｉ　Ｈ）、　７．８８（
，１，１ｌｌ）。

実施例２ １−ヒドロキシ−４−メトキシピリド−２−オンの調設 （１）不二ｐ−別二４二、ＬＬ１２γザＬ２７−二、■
−−オキシド ナトリウム（（ｊ、４６ｇ）を無水メタノール（５０社
）に溶解させ、得られたナトリウムメトキシド溶液を、
２−クロロ−４−二トロピリジン−１−オキシド（３，
５ｇ；実施例１に記載されたようにして調製したもの）
をメタノール（ｌ　ｌｉ　ｘｌ）に加えた溶液に添加し
た。反応混合物を室温で５０時間放置後、回転蒸発処理
に付して２−クロロ−４−メトキシピリジン−１−オキ
シドを得た。

（２）１−ヒドロキシ−４−メトキシピリドニエ二第２
− ２−クロロ−４−メトキシピリジン−１−オキシド（３
，３ｇ）をＮａＯＨ１０％ｗ／ｖ水溶液（３３１１）に
溶解させ、これをスチームバス」二で３゜５時間加熱し
、冷却後、濃ＨＣ＆を用いてｐｉ−１２。

５まで酸性化して白色結晶を得た。この結晶を水から再
結晶させて１−ヒドロキシ−４−メトキシピリド−２−
オンを得ｅ（０，７５ＦＩ、２０％）。

生成物の物性値は次の通りである： 戦＋＋、Ｊ７４〜１７５℃ δ（Ｄ２０）、５．９（３１１１（）＋６．（１（１（
ｑ、ｊ　１−ＩＬ７．５（ｄ、ＩＨ）。

実施例３ （１）２−クロロ−４−（２’　−メトキシェトキン）
−ピリジン−１−オキシし 金属ナトリウム（０，２３ｇ）を再蒸留したメトキシエ
タノール（３０＋１）に溶Ｍさせた溶液を、実施例１に
記載のようにして調製した２−クロロ−４−ニトロ−ピ
リジン−１−オキシド（１，７５ｇ）に添加し、２０℃
で２８時間攪拌した。メトキシエタノールを減圧蒸留で
除去し、オイル状の褐色固体を得た。この固体をジエチ
ルエーテル（２５ｚｅ）を用いて洗浄後、水（２５社）
に溶解させた。水性溶液をクロロホルムで抽出しく３Ｘ
２５ｙ１）、抽出物を真空蒸発処理に（；ｔ　して２−
クロロ−４−（２′−メトキシエトキシ）−ピリジン−
１−オキシドを黄色固体として得た。

２−クロロ−４−（２’　−メトキシエトキシ）−ピリ
ジン−１−オキシドをＮａ０Ｉ−１１０％ｗ／ｖ水溶液
を用いて処理し、混合物をスチームバス」ユで３時間加
熱した。得られた溶液を濃１１Ｃ１を用いてｒ＋８２ま
で酸性化し、次いで、真空蒸発によりて濃縮し、晶出さ
せた。得られた白色固体をエタノールから再結晶させて
１−ヒドロキシ−４−（２′−メトキシエトキシ）−ピ
リド−２−オンを得た（０．５１３ｇ、２９％）。生成
物の物性値は次の通りである： ｍ、ｐ、１３４°Ｃ９δ（ＣＤ、Ｃ１３）３　、４２　
（ｓ、３　Ｉｔ　）。

３．７（ｔ、ＩＨ）、４．０８（ｔ、ＩＨ）、６，１１
５（、／。

Ｉ　Ｈ）、　Ｇ、ＯＳ（ｑ、１１（）、　７，６２０．
１１−１）。

実施例４ 分配係数Ｋ　（これは、１１−オクタツールおａｒＬ よびトリスクロライド水溶液（２Ｕ＋ｎＭ＋　ｐｌ−１
７、４）の開の分配における（Ｉｔ−オクタノール中の
化合物の濃度）／（水相中の化合物の濃度）比である）
を、前記実施例１〜３の化合物および比較のための１−
ヒドロキシピリド−２−オン並びにそれらの鉄錯体（１
０−’Ｍにおいて）に対し、２０°Ｃでスペクトルフォ
トメトリーにより測定した。酸で洗浄した〃ラス容器を
操作中ずっと使用し、１０−４Ｍ水溶液５Ｒ１と＋１−
オクタノール５Ｍ１を１分間混合し、次いで水性寵１−
オク゛タノール混合物を１０＋１１１ｇで３０秒間遠心
分離磯にかけた。１；ｌられた２つの相をそれぞれスペ
クトルフォトメトリー１こよって濃度測定するために分
離した。遊離のヒドロキシピリドン類に対しては２２（
）〜３４０　ｎｍで濃度を測定し、鉄錯体に対しては３
４０〜６４（）＋１１１１を用いた、得られた典型的な
値を表−１に示す。

実施例５ インビトロでの鉄結合能力の試験 本実施例において使用する１−ヒドロキシピリド−２−
オン類は実施例１〜３に記載のようにして調製した。１
−ヒドロキシピリド−２−オンは比較のために使用した
。

（１）７エリチンからの鉄の移動 馬の肺臓７エリチン（Ｓｉｇｍａ）をさらに精製するこ
となく用いた。その鉄含量を４２　（１ｎｍでスペクト
ロフォトメトリーで測定した。ホスフェート・バッフ７
−・サリーン（ダルベコ−ＯＸ　Ｏｌ　ｉ）、。

］　０−６Ｍ、　’ｐＨ７、４）中の７エリチン溶液を
ビスキング（Ｖｉｓｋｉ＋＋ｇ）透析チュー７中に入れ
、表−２に示すごとき種々のピリドン類の３　Ｘ　１　
（１−”　Ｍバッフ７−溶液に対して透析した。透析溶
液中の得られた鉄（ＩＩＩ）錯体の吸収スペクトルを６
時間後および２４時Ｉｌｌ後に記録した。比較のため、
この方法をブランク・コントロールを用いて繰り返した
。

得られた結果を表−２に示す。表には供試化合物によっ
て除去された７工リチン結合鉄のパーセントを示す。比
較のため、Ｉ　Ｘ　１　（、）−’Ｍデスフェリオキサ
ミン（Ｃｒｉｃｂｔｏ＋＋　ｅｔ、　ａｌ、　ｔ　Ｊ　
、Ｉ　ｎ−ｏｒｇａｎｉｃ　Ｂｉｏｃｌ＋ｅｍ、＋　Ｂ
ｉｏｌ＋ｌ＋ｙｓ、　ＡｃＬａ、１９８１　＋　Ｇ　６
８　＋　４２　Ｑ　）ヲ用”な！’ｆｉｌｌ、Ｊ、ノ試
験ノ文献に報告された結果を表に示す。ピリドン比合物
はテパス７エリオキサミンおよびＬＩＣ八Ｍへと対比し
て７エリチンから鉄を有効に除去することができること
が分かる（後者はアスコルビン酸の存在下ｌ二鉄イオン
を除去するであろうが、この様な混合物は治療用に収り
扱）には非常に困難である）。

表−２に示されたこれらの結果は、セファデンクスに　
１　（、’ｌ　Ｊ二でクロマトグラフィーにかけること
により、それぞれの場合の反応生成物からアポフェリチ
ン（７エリチンとの混合物）とヒドロキシピリドン鉄（
１■）錯体な分離することによって確認した。

（２）トランスフェリンからの鉄の移動ヒトのトランス
フェリン（Ｓ　ｉＨｍａ、）をベイツとシュラベック（
Ｊ、Ｂｉｏｌ、　ＣＩ＋ｅｍ、　（１９７３）　２４　
Ｆ（。

３２２８）の方法によってＦｅ（Ｉｌ［）を充填した。

５′ｌＩ”ｅ（Ｉｌｌ））ランス７エリン（１１）−”
Ｍ）を表−３に示す種々のピリドン類の１つのトリスｌ
ＩＣ１（０゜１　Ｍ＋　ｐＨ７，４）の４Ｘ１０−３Ｍ
溶液で６時間および２４時間の間インキュベートした。

次いで、この溶液をホスフェート・バッファー・サリー
ンに対し２４時間透析した。透析チューブに残存する５
　９　Ｆｅを記録した。比較のため、この方法をデスフ
ェリオキサミンおよびＥ　Ｄ　Ｔ　Ａを用いて繰り返し
た。

１ｇられた結果を０１試化合物によって除去されたトラ
ンスフェリン結合鉄のパーセントで表−３ｒ１１に示す
が、これらは鉄除去における化合物の有効性を示す。

表−３に示された結果は、それぞれの場合の反応精製物
からヒドロキシピリドン鉄錯体とアポトランスフェリン
（トランスフェリンとの４　合物）　をセフ７デツクス
ＧＩＯを用いたクロマトグラフィーによって分離するこ
とによって確認した。

実施例６ 鉄結合能力のインビボ試歇 本実施例に使用される３−ヒドロキシピリド−２−オン
は実施例１に記載のごとくして調製した。

鉄デキストラン（２即）を隔週ごとに４週問非経口的に
マウスに注射した。最後の注射後２週間、５９Ｆｅラク
トフエリン（ヒトのラクトフェリン、注射２　ｕ　Ｃｉ
当たり１Ｎ）を試験静脈（１，ａｉｌ　ｖｅｉｎ）を介
してそのマウスに注射した。次いで、マウスをそれぞれ
カゴに入れた。＋ｏｌｌｆ＆、１，４−ヒ１ｔロキシピ
リドー２−オンをマウスのグループに腹腔内に、また胃
内に１匹当たり１０ｉ１？投与した（各々の場合、３匹
のマウスには１四投ｊｊ、　Ｌ、５匹のマウスには２４
時間間隔で２回投与した）。鉄の***を１２時間韮たは
２４時間ごとに化合物の投与前３日および投与後２日に
わたって記録した。

比較のため、この方法をブランク・コントロールとマウ
ス１匹当たり１０Ｂのテ゛スフエリオキサミンを投与し
たものについて繰り返した（腹腔内。

投与の場合にはデスフェリオキサミンを１回投与し、胃
内投与の場合には２４時間間隔で２回投与した）。

得られた結果を表−４に示す。結果はコントロールを１
００％***として得られたものである。

この結果は経口投与に関し、ピリドン類の格別の結果を
デスフェリオキサミンとの比較で説明している。大きい
標準偏差（ＳＤ）値は、一様に内定的なプラスの結果が
高いＳＤｓ値（これは」二記結果が０とはさほど異なら
ないことを示唆すると解される）をもたら１ごとき誤認
は述べられねばならない。しかしながら、ここではその
様なケースではなく、大きいＳＤ値はプラスの応答が広
範囲にわたる結果である。

寒繊涯１ 鉄錯体の調製 １−ヒドロキシ−４−メトキシピリド−２−オンの鉄錯
体を（ａ）または（１〕）の手順によって調製した。

（ａ）塩化第２鉄の水溶液を、１−ヒドロキシ−４−メ
トキシピリド−２−オンを３モル当量含んだ水溶液と室
温で５分間反応させたくヒドロキシピリドンの濃度は０
．１Ｍであるが、二の値は、反応溶媒中の化合物の溶解
度の上限に応して、例えば０．（１１〜（１，５Ｍの範
囲で変化させてもよい）。得られた溶液は、水酸化ナト
リウムの２モル水溶液を用いてｐＨを７．０に調整した
後、凍ａｈ　を燥した。ｔｌられた粉末をクロロホルム
で抽出した後、濾過に（＝ｔ　Ｌ、濾液を回転エバポレ
ーターで処理して１−ヒドロキシピリド−２−オンアニ
オンと第２鉄カチオンを３：１の割合で含んだ中性錯体
を実質的に定量的収率で得た。この３：１錯体をエタノ
ールから再結晶してオレンジ色の結晶１１１１．１＋、
１０３〜ｂ （１））塩化第２鉄のエタノール溶液を、１−ヒドロキ
シ−４−メトキシビリ＋ｆ−２−オンを３モル当量含ん
だクロロホルム溶液と室温で５分間反応させた。得られ
た溶液は固体状の炭酸ナトリウムを加えて中和し、沈澱
した塩化ナトリウムを濾別した後、濾液を蒸発させて実
質上定量的収率で３：１錯体（呪ｐ、１（１３〜１０６
℃）を得た。

全く同様にして、１，４−ジヒドロキシピリド−２−オ
ンもしくは１−ヒドロキシ−４−（２’−メトキシエト
キシ）−ピリド−２−オンのｚ（：１鉄（ＩＩ＋）錯体
を調製することができる。

いずれのピリドンも５〜５０モル当量過剰用いるときは
、（ａ）と（１））のどちらの方法によっても遊離状態
の過剰ピリドンと３：１錯体との混合物が実質上定量的
に得られる。

蓑叛叶災 汰位止ｐアポトランス７エユー＞−４供−り熊−アポト
ランスフェリン（’１（１’Ｍ）および実施例７のよう
にして調製した１−ヒドロキシ−４−メトキシピリド−
４−オン（１０−”Ｍ）の鉄錯体をトリスヒドロクロリ
）′（５０ｍＭ：ｐＨ７，４に緩衝化したもの）中、３
７℃で１０分間−緒にインキュベートした後、媒体から
アリコート１社を取り出してＰＤＩＯカラムにかけた。

フラクション０．５ｕｎを計数用シンチレーション管へ
直接捕集した。アポトランスフェリンとりガントの両方
に関係した５９Ｆｅを時間の関数として調べたところ、
鉄の９０％以」二が鉄錯体から除去された５二とが判明
した。

敦痰鮭ツ インバートされたラットの空腸サックの漿膜スペースへ
の鉄の吸収を種々の鉄化合物について比較した。ラット
［Ｍｔのスプラグ・ドウレイ　（Ｓ１＋ｒａｇｕｅ　Ｄ
ａｕ＋１ｅｙ）＋　６０ｙｌを層殺し、空腸を摘出して
めくり返した後、３つのセグメント（長さ４ＣＮ）に切
断した。セグメントの両端を結び、クレブス・リンガ−
緩衝液中において、３７°Ｃで１時間インキュベートし
た。サックの内容物につぃて、５９Ｆｅを計数上分光光
度法によって測定した。

実施例７に記載された３＠の鉄錯体について得られた結
果を、比較のための市販の鉄分欠乏′ｌ！１貧血症治療
薬に含有されている池の鉄化合物７１＋Ｔについて得ら
れた結果と共に表−５に示す。各化合物についての鉄吸
収能は塩化第２鉄の場合を１としたときの相対値で示す
。表−５から明らかなように実施例７の錯体はいずれも
鉄分欠乏性貧血症の治療に現在使用されている７１ｉ１
ｉの化合物のいずれかに比べても非常に高い鉄吸収レベ
ルを承引。

第１頁の続き ０発　明　者　ジャック・シルノく−　イ看 ０発　明　者　マイケル・アーサー・　Ｉストックハム
　ラ ノ１ ギリス国イングランド、ロンドン　エヌ・ダブリュー・
、ヘイバーストツク・ヒル、スタンベリー・コート　５
０ギリス国イングランド、エセックス、サフロン・ウオ
ル′ン、クレイバリング、スティックリング・グリーン
、ノ＼・トロイ（番地の表示なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、環状炭素原子に結合した水素原子の−またはそれ以
   上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カル
   ボキシ、シア７、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロキ
   シおよびスルホ基、アルコキシ基およびアルコキシ、脂
   肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲン
   またはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂肪族
   炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハロゲ
   ンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基か
   ら選ばれた置換基によって置換された医薬用１−ヒドロ
   キシピリド−２−オン類（但し、化合物中の水素原子の
   置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび１個のハロゲ
   ンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた化合
   物を除く）またはその生理学的に許容し得るイオンを含
   む塩。 ２、環状炭素原子に結合した水素原子の１またはそれ以
   上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カル
   ボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロキ
   シお上びスルホ基、アルコキシ基およびアルコキシ、脂
   肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲン
   またはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂肪族
   炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハロゲ
   ンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基か
   ら選ばれた置換基によって置換された体内の有毒濃度金
   属の処理に用いる医薬用１−ヒドロキシピリド−２−オ
   ン類（但し、化合物中の水素原子の置換が脂肪族炭化水
   素基、ハロゲンおよび１個のハロゲンで置換された脂肪
   族炭化水素基のみで行なわれた化合物を除く）またはそ
   の生理学的にＦｒ容し得るイオンを含む塩。 ３、環状炭素原子に結合した水素原子の１またはそれ以
   上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カル
   ボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロキ
   シお上びスルホ基、アルコキシ基お上びアルコキシ、脂
   肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲン
   またはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂肪族
   炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハロゲ
   ンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基か
   ら選ばれた置換基によって置換された１−ヒドロキシピ
   リド−２−オン類（但し、化合物中の水素原子の置換が
   脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび１個のハロゲンで置
   換された脂肪族炭化水素基ならびに４位に位置し、かつ
   アセトアミド、アミノ、カルバミル、カルボキシ、シア
   ノ、エトキシカルボニルまたはアルコキシ基である単一
   の置換基を有する置換１−ヒドロキシピリド−２−オン
   類のその特定基のみで行なわれた化合物を除く）または
   その生理学的に許容し得るイオンを含む塩。 ４、環状炭素原子置換基の少なくとも１つがヒドロキシ
   、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒト゛ロキシーまたは
   アルコキシ−置換脂肪族炭化水素基である第１項、第２
   項または第３項記載の化合物。 ５、環状炭素原子置換基がヒドロキシ基または炭素数１
   〜５のアルコキシ基であるｔｐＪ４項記載の化合物。 ６、環状炭素原子置換基の少なくとも１つがヒドロキシ
   基によって置換された炭素数２〜４のアルコキシ基、ま
   たは炭素数１〜４のアルコキシ基によって置換された炭
   素数２〜４のアルコキシ基であって、そのアルコキシア
   ルコキシ基中の合計炭素数が３〜６である第４項記載の
   化合物。 ７．１−ヒドロキシピリド−２−オンの環状炭素原子が
   上記置換基の１つによって、お上び炭素数１・−６の脂
   肪族炭化水素基の１ないしそれ以上によってのみ置換さ
   れている第４項〜第６項いずれかに記載の化合物。 ８．１−ヒドロキシピリド−２−オンの環状炭素原子が
   上記置換基の１つによってのみ置換されている第４項〜
   第６項いずれかに記載の化合物。 ９、上記置換基の１つが１−ヒドロキシピリド−２−オ
   ンの４位のみに位置している＠７項または第８項記載の
   化合物。 １０．１−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリド−２−オ
   ンまたは４−エトキシ−１−ヒドロキシピリド−２−オ
   ンである第１項または第２項記載の化合物。 １１、Ｊ、４−ジヒドロキシピリド−２−オン、１−ヒ
   ドロキシ−４−（２’　−ヒドロキシエトキシ）−ピリ
   ド−２−オン、１−ヒドロキシ−４−（３′ヒドロキシ
   プロポキシ）−ピリド−２−オンまたは１−ヒドロキシ
   −４−（２’　−メトキシエトキシ）−ピ１月ｔ２−オ
   ンである第１項・−１５３項いずれかに記載の化合物。 １２、環状炭素原子に結合した水素原子の１またはそれ
   以−［−が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン
   、カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒ
   ドロキシ基ド シ基およびアルコキシ、脂肪族アミｌｔ、脂肪族アミン
   、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換
   されたアルコキシ基、脂肪族炭化水素基およびアルコキ
   シ、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置
   換された脂肪族炭化水素基から選ばれた置換基によって
   置換された１−ヒドロキシピリド−２−オン類（但し化
   合物中の水素原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲン
   および１個のハロゲンで置換された脂肪族炭化水素基の
   みで行なわれた化合物を除く）またはその生理学的に許
   容し得るイオンを含む不溶性塩。 １３、第３項記載の化合物と生理学的に許容し得る希釈
   剤またはキャリアを含有する医薬組成物。 １４、環状炭素原子に結合した水素原子の１またはそれ
   以」二が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、
   カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒド
   ロキシおよびスルホ基、アルコキシ↓（およびアルコキ
   シ、脂肪族アミド、脂肪ｈ５、アミン、脂肪族エステル
   、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ
   基、脂肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステ
   ル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭
   化水素基から選ばれた置換基によって置換された１−ヒ
   ドロキシピリド−２−オン類（但し、化合物中の水素原
   子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび１個のハ
   ロゲンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた
   化合物を除く）またはその生理学的に許容し得るイオン
   を含む塩を殺菌したパイロジエンを含まない水、有機溶
   剤またはそれらの混合物である生理学的に許容し得る希
   釈剤またはキャリアと共に含有する医薬組成物。 １５、環状炭素原子に結合した水素原子の１．４．たは
   それ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン
   、カルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒ
   ドロキシお上びスルホ基、アルコキシ基およびアルコキ
   シ、脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハ
   ロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、
   脂肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、
   ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水
   素基から選ばれた置換基によって置換された１−ヒドロ
   キシピリド−２−オン類（但し、化合物中の水素原子の
   置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび１個のハロゲ
   ンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた化合
   物を除く）ま′たはその生理学的に許容し得るイオンを
   含む塩を生理学的に許容し得る殺菌したパイロジエンを
   含まない希釈剤と共に含有する医薬組成物。 １６、環状炭素原子に結合した水素原子の１またはそれ
   以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カ
   ルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロ
   キシおよびスルホ基、アルコキシ基お上びアルコキシ、
   脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲ
   ンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂肪
   族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハロ
   ヶ゛ンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素
   基から選ばれた置換基によって置換された１−ヒドロキ
   シピリド−２−オン類（但し化合物中の水素原子の置換
   が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび１個のハロゲンで
   置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた化合物を
   除く）またはその生理学的に許容し得るイオンを含む塩
   を生理学的に許容し１Ｕる固体キャリアとノ（に含有す
   る医薬組成物。 １７、経口投与に適した形態の第１６項記載の医薬組成
   物。 １８、単位投薬量形態である第１３項〜第１７項いずれ
   かに記載の医薬組成物。 １９、環状炭素原子に結合した水素原子の１またはそれ
   以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カ
   ルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロ
   キシおよびスルホ基、アルコキシ基およびアルコキシ、
   脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲ
   ンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシＪ、（、
   脂肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、
   ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水
   素基から選ばれた置換基によって置換された医薬用１−
   ヒドロキシピリド−２−オン類（但し、化合物中の水素
   原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲンおよび１個の
   ハロゲンで置換された脂肪族炭化水素ノルのみで行なわ
   れた化合物を除く）の鉄錯体。 ２０、環状炭素原子に結合した水素原子の１またはそれ
   以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カ
   ルボキシ、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロ
   キシお上びスルホ基、アルコキシ基お上びアルコキシ、
   脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲ
   ンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂肪
   族炭化水素基お上びアルコキシ、脂肪族エステル、ハロ
   ゲンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基
   から選ばれた置換基によって置換された１−ヒドロキシ
   ピリド−２−オン類（但し、化合物中の水素原子の置換
   が脂肪族炭化水素基、ハロゲンナ３よび１個のハロゲン
   で置換された脂肪族炭化水素−みのみで行なわれた化合
   物を除く）の鉄錯体。 ２１、環状炭素原子置換基の少なくとも１つかヒドロキ
   シ、アルコキシ、置換アルコキシまたはヒドロキシ−ま
   たはアルコキシ−置換脂肪族炭化水素基である第１９項
   または第２０項記載の化合物。 ２２、環状炭素原子置換１（の少なくとも１つがヒドロ
   キシ基または炭素数１〜５のアルコキシ基である第２１
   項記載の化合物。 ２３、環状炭素原子置換基の少なくとも１つがヒドロキ
   シ基で置換された炭素数２〜４のアルコキシ基または炭
   素数１〜４のアルコキシ基によって置換された炭素数２
   〜４のアルコキシ基であって、そのアルコキシアルコキ
   シ基の合計炭素数が３・−〇である第２１項記載の化合
   物。 ２４．１−ヒドロキシピリド−２−オンの環状炭素原子
   が上記置換基の１つによって、および１ないしそれ以上
   の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基によってのみ置換さ
   れている第２１項〜ｔＩＳ２３項いずれかに記載の化合
   物。 ２５．１−ヒドロキシピリド−２−オンの環状炭素原子
   が１−配置換基の１つによってのみ置換されている第２
   １項〜第２３項いずれかに記載の化合物。 ２６、上記置換基の一つが１−ヒドロキシピリド−２−
   オンの４位に位置している第２４項または第２５項記載
   の化合物。 ２７．１−ヒドロキシ−４−メトキシピリド−２−オン
   、４−エトキシ−１−ヒ１１′ロキシビリトー２−オン
   、１，４−ジヒドロキシピリド−２−オン、１−ヒドロ
   キシ−４−（２’　−ヒドロキシエトキシ）−ピリド−
   ２−オン、１−ヒドロキシ−４−（３’　−ヒドロキシ
   プロポキシ）−ピリ、ドー２−オンまたは１−ヒドロキ
   シ−４−（２’　−メトキシエトキシ）−ピリド−２−
   オンの鉄錯体である第１９項または第２０項記載の化合
   物。 ２８、鉄錯体がモル比３：１の１−ヒドロキシピリド−
   ２−オン：鉄（ＩＩＩ）を含む中性錯体である第１９項
   〜第２７項いずれかに記載の化合物。 ２９、環状炭素原子に結合した水素原子の１またはそれ
   以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、脂肪族アミン、カ
   ルボキシ、シア７、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロ
   キシお上びスルホ基、アルコキシ基お上びアルコキシ、
   脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハロゲ
   ンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基、脂肪
   族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪族エステル、ハロ
   ゲンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基
   から・選ばれた置換基によって置換さｊ′シた１−ヒド
   ロキシピリド−２−オン類（但し、化合物中の水素原子
   の置換が脂肪族炭化水素基、）１０デンおよび１個のハ
   ロゲンで置換された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた
   化合物を除く）の鉄錯体を生理学的に許容し得る希釈剤
   またはキャリアと共に含有する医薬組成物。 ：３０．殺ＩＷシた、パイロジエンを有さない希釈剤を
   含む第２９項記載の医薬組成物。 ３１、固体キャリアを含む第２９項記載の医薬組成物。 ３２、鉄錯体の放出が胃よりもむしろＢ（ｙで行なわれ
   るようにしたｔｊＳ３０項または第３１項記戦の医薬組
   成物。 ３３、単位投薬量形態である１２９項〜１５３２項いず
   れかに記載の医薬組成物。 ３４、鉄イオン錯体がモル比３：１の１−ヒドロキシピ
   リド−２−，ｌン：鉄（ＩＩＩ）中性錯体である第２９
   項〜第３３項いずれかに記載の医薬組成物。 ３５、環状炭素原子置換基の少なくとも１−）がヒドロ
   キシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ−また
   はアルコキシ−置換脂肪族炭化水素基である第１３項〜
   第１８項および第２９項〜第３４項いずれかに記載の医
   薬組成物。 ３６、環状炭素原子置換基の少なくとも１つがヒドロキ
   シ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、ヒドロキシ基によ
   って置換された炭素数２〜４のアルコキシ基または炭素
   数１〜４のアルコキシ基によって置換された炭素数２〜
   ４のアルコキシ基であって、そのアルコキシアルコキシ
   基の合計炭素数が３〜６である１１３２項記載の医薬組
   成物。 ３７、環状炭素原子が上記置換基の１つによって、およ
   び１ないしそれ以」二の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素
   基によって置換されているｊ９３５項または第３６項記
   載の医薬組成物。 ３８、環状炭素原子が上記置換基の一つのみで置換され
   ている第３５項または第３６項記載の医薬組成物。 ３９、」二記置換基の１つが１−ヒドロキシピリド−２
   −オンの４位に位置している第３７項または第３８項記
   載の医薬組成物。 ４０．１−ヒドロキシピリド−２−オンが１−ヒドロキ
   シ−４−メトキシピリド−２−オン、４−エトキシ−１
   −ヒドロキシピリド−２−オン、１゜４−ジヒドロキシ
   ピリド−２−オン、１−ヒドロキシ−４−（２’−ヒド
   ロキシエトキシ）−ピリド−２−オン、１−ヒドロキシ
   −４−（３’−ヒドロキシプロポキシ）−２−オンまた
   は１−ヒドロキシ−４−（２’　−メトキシエトキシ）
   −ピリド−２−オンである第１４項・〜第１６項および
   第２３；項・〜第３・１項いずれかに記載の医薬絹歳物
   。