JPS58174319A - 薬剤組成物 - Google Patents
薬剤組成物Info
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- JPS58174319A JPS58174319A JP58049677A JP4967783A JPS58174319A JP S58174319 A JPS58174319 A JP S58174319A JP 58049677 A JP58049677 A JP 58049677A JP 4967783 A JP4967783 A JP 4967783A JP S58174319 A JPS58174319 A JP S58174319A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
いられる鉄化合物に関する。
生体への鉄分の十分な供給はヒトおよび他の動物におい
ては組織成長にとって不可欠な要件がある。食品lこは
普通は十分な址の鉄分が含まれているか、食物から摂取
される鉄の量は一搬に非常に少ないので、身体への鉄分
の補給は檀々の条件下では容易に臨界的になる。鉄欠乏
性質血症は妊娠において一般的にみられ、新生児、特に
ある動物種、例えば豚の新生児においても問題となる。
ては組織成長にとって不可欠な要件がある。食品lこは
普通は十分な址の鉄分が含まれているか、食物から摂取
される鉄の量は一搬に非常に少ないので、身体への鉄分
の補給は檀々の条件下では容易に臨界的になる。鉄欠乏
性質血症は妊娠において一般的にみられ、新生児、特に
ある動物種、例えば豚の新生児においても問題となる。
ざらlこ、特定の病状においては慢性的な貧血病に導く
異常な鉄分配が体内でみられる。これは慢性病、例え。
異常な鉄分配が体内でみられる。これは慢性病、例え。
はりューマチ様関節炎、特定の溶血性疾病および癌等i
こみられる°。
こみられる°。
鉄欠乏性貧血症の治療用に多数の鉄化合物が市販されて
いるが、これらの化合物から体内に吸収される鉄の量は
しばしば非常に少ないために比較的多量投与しなければ
ならない。多量に投与すると吸収が悪いので鉄コンプレ
ックスは消化管壁の鉄層(siderosis)および
種々の副作用、例えば吐き気(nausea)、むかつ
き(vomiting)、便秘および悪臭の強い便等を
引き起こす。
いるが、これらの化合物から体内に吸収される鉄の量は
しばしば非常に少ないために比較的多量投与しなければ
ならない。多量に投与すると吸収が悪いので鉄コンプレ
ックスは消化管壁の鉄層(siderosis)および
種々の副作用、例えば吐き気(nausea)、むかつ
き(vomiting)、便秘および悪臭の強い便等を
引き起こす。
本発明は、鉄欠乏性貧血症の治療において比較的低投与
量で使用するのに特に有効な鉄コンプレックス群に関す
る。本件出願人の同日付出願は3一ヒドロキシピリド°
=2−オン類および3−ヒドロキシピリド−4−オン類
およびこれらの化合物の鉄コンプレックスを生体内で!
形成させることによる鉄過多症の治療に関する技術が開
示されている。本発明はこれらの鉄コンプレックスを鉄
欠乏性貧血症治療用薬剤組成物に使用することに関する
。
量で使用するのに特に有効な鉄コンプレックス群に関す
る。本件出願人の同日付出願は3一ヒドロキシピリド°
=2−オン類および3−ヒドロキシピリド−4−オン類
およびこれらの化合物の鉄コンプレックスを生体内で!
形成させることによる鉄過多症の治療に関する技術が開
示されている。本発明はこれらの鉄コンプレックスを鉄
欠乏性貧血症治療用薬剤組成物に使用することに関する
。
即ち本発明は、窒素原子に結合した水素原子が炭素原子
数1〜6の脂肪族炭化水素基によって置換され、また所
望により環炭素原子に結合した1またはそれ以上の水素
原子も炭素原子数1〜6の脂肪族炭化水素基薯こよって
置換された3−ヒドロキシピリド−2−オンまたは3−
ヒドロキシピリド−4−オンの鉄コンプレックスおよび
生理学的に許容される希釈剤またはキャリヤーを含有す
る薬剤組成物(こ関する。
数1〜6の脂肪族炭化水素基によって置換され、また所
望により環炭素原子に結合した1またはそれ以上の水素
原子も炭素原子数1〜6の脂肪族炭化水素基薯こよって
置換された3−ヒドロキシピリド−2−オンまたは3−
ヒドロキシピリド−4−オンの鉄コンプレックスおよび
生理学的に許容される希釈剤またはキャリヤーを含有す
る薬剤組成物(こ関する。
本発明による薬剤組成物中に存在する鉄コンプレックス
は鉄を第2鉄状態で含んでいるのが好ましい。鉄を第1
鉄状態で含んだコンプレックスも考慮されてよいが、こ
のようなコンプレックスは不安定になる傾向があるので
あまり重要ではない。
は鉄を第2鉄状態で含んでいるのが好ましい。鉄を第1
鉄状態で含んだコンプレックスも考慮されてよいが、こ
のようなコンプレックスは不安定になる傾向があるので
あまり重要ではない。
鉄コンプレックスは中性にするのが好ましく、これは鉄
カチオンを、中性にするのに必要な数のヒドロキシピリ
ドンから誘導されるアニオン(OH→υ一 )トコンプ
レックス化することによっテ容易におこなうことができ
る。本発明に使用する好ましい鉄コンプレックスは3個
のヒドロキシピリドンアニオンが1個の第2鉄カチオン
とコンプレックス化した3:l型のもので、この型のコ
ンプレックスは従来全く知られてぃなかったものである
。
カチオンを、中性にするのに必要な数のヒドロキシピリ
ドンから誘導されるアニオン(OH→υ一 )トコンプ
レックス化することによっテ容易におこなうことができ
る。本発明に使用する好ましい鉄コンプレックスは3個
のヒドロキシピリドンアニオンが1個の第2鉄カチオン
とコンプレックス化した3:l型のもので、この型のコ
ンプレックスは従来全く知られてぃなかったものである
。
3−ヒドロキシビリド−2−および−4−オン類は、一
種以上の脂肪族炭化水素基を有しヱいヱもよく、特に窒
素原子に結合した炭化水素基は環状炭素原子に結合した
どの脂肪族炭化水素基と異なっていてもよい。しかしな
がら、炭素原子に結合した基はそれが2以上存在する場
合には通常同じものである。脂肪族炭化水素基はそれが
窒素原子に結合するが炭素原子に結合するかによらず、
サイクリックまたはアリサイクリックであってよ(、ま
た側鎖を有しヱいてもよく、あるいは後者の場合には特
に直鎖であっヱもよく、また不飽和あるいは特に飽和で
あってもよい。炭素数1〜4の基および特に炭素数1〜
3の基が特に好ましい。
種以上の脂肪族炭化水素基を有しヱいヱもよく、特に窒
素原子に結合した炭化水素基は環状炭素原子に結合した
どの脂肪族炭化水素基と異なっていてもよい。しかしな
がら、炭素原子に結合した基はそれが2以上存在する場
合には通常同じものである。脂肪族炭化水素基はそれが
窒素原子に結合するが炭素原子に結合するかによらず、
サイクリックまたはアリサイクリックであってよ(、ま
た側鎖を有しヱいてもよく、あるいは後者の場合には特
に直鎖であっヱもよく、また不飽和あるいは特に飽和で
あってもよい。炭素数1〜4の基および特に炭素数1〜
3の基が特に好ましい。
アルキル基が好ましく、例えばサイクリック基、例えば
シクロプロピルおよび特にシクロヘキシルであるが、よ
り特に好ましい基はアサイクリックアルキル基、例えば
メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルであ
る。環状炭素原子が脂肪族炭化水素基または複数の基に
よって置換されている時は、これらの基は好ましくはメ
チルであるが、窒素原子を置換する基のi場合にはより
大きな基がしばしば使用され特有の利益をもたらす。
シクロプロピルおよび特にシクロヘキシルであるが、よ
り特に好ましい基はアサイクリックアルキル基、例えば
メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルであ
る。環状炭素原子が脂肪族炭化水素基または複数の基に
よって置換されている時は、これらの基は好ましくはメ
チルであるが、窒素原子を置換する基のi場合にはより
大きな基がしばしば使用され特有の利益をもたらす。
二種ないし三種の脂肪族炭化水素基で置換されるよりも
むしろ一つだけ置換されτいるのが好ましい環状炭素原
子の置換は3−ヒドロキシピリド−4−オンの場合に特
に好ましく、例えば6−1特に2の位置において置換さ
れるのが好ましいが、3−ヒドロキシピリド−2−オン
では、環状炭素原子に別の脂肪族炭化水素基−基を有さ
ないものがしはしば使用される。特に、環状炭素原子が
よい。このシステムは鉄との複合体形成に関係し、より
大きい脂肪族炭化水素基の隣接部分は、コンプレックス
形成を抑制する立体効果をもたらす。
むしろ一つだけ置換されτいるのが好ましい環状炭素原
子の置換は3−ヒドロキシピリド−4−オンの場合に特
に好ましく、例えば6−1特に2の位置において置換さ
れるのが好ましいが、3−ヒドロキシピリド−2−オン
では、環状炭素原子に別の脂肪族炭化水素基−基を有さ
ないものがしはしば使用される。特に、環状炭素原子が
よい。このシステムは鉄との複合体形成に関係し、より
大きい脂肪族炭化水素基の隣接部分は、コンプレックス
形成を抑制する立体効果をもたらす。
鉄コンプレックスとして本発明による薬剤組成物に使用
してもよい化合物としては次の一般式(I)(9)およ
び(2): CI) (II) (II工
)(式中、kはメチル基、エチル基、n−プロピル基ま
たはイソプしピル基等のアルキル基を表わし、kl
は水素原子またはメチル基等のアルキル基を表わす〕
穴・、1.。
してもよい化合物としては次の一般式(I)(9)およ
び(2): CI) (II) (II工
)(式中、kはメチル基、エチル基、n−プロピル基ま
たはイソプしピル基等のアルキル基を表わし、kl
は水素原子またはメチル基等のアルキル基を表わす〕
穴・、1.。
で示されるものが例示される。
3−ヒドロキシピリド−2−オンおよび3−ヒドロキシ
ピリド−4−オンのうち、前者は鉄供与のために鉄コン
プレックス形態としての方がより重要で一一万後者は前
記の同日付出願明細書に記載のように鉄除去のために遊
離の形態としての万かより重要であることに注意すべき
である。
ピリド−4−オンのうち、前者は鉄供与のために鉄コン
プレックス形態としての方がより重要で一一万後者は前
記の同日付出願明細書に記載のように鉄除去のために遊
離の形態としての万かより重要であることに注意すべき
である。
上述のヒドロキシピリドンのうちある種のものは既知化
合物で、式(Ilにおいてkがメチル基の化合物および
式(5)においてkがメチル基でklか水素原子または
Rがエチル基でRが水素原子の化合物については溶液中
での塩化第2鉄との呈色反応が文献に報告されているだ
けで、生成物の確認はおこなわれていない。さらに、文
献に記載の方法によっては固体状のコンプレックスは得
られず、また好適な条件下でも溶液中で形成されるコン
プレックス混合物には前述の3:l型のコンプレックス
は含まれない。塩化第2鉄の量と反応混合物のpHはい
ずれも生成されるコンプレックスの性状に影響を及ぼす
。しかしながら大部分の場合、いずれのヒドロキシピリ
ドンも新規であり、および/または塩化第2鉄による呈
色反応は記載されていない。
合物で、式(Ilにおいてkがメチル基の化合物および
式(5)においてkがメチル基でklか水素原子または
Rがエチル基でRが水素原子の化合物については溶液中
での塩化第2鉄との呈色反応が文献に報告されているだ
けで、生成物の確認はおこなわれていない。さらに、文
献に記載の方法によっては固体状のコンプレックスは得
られず、また好適な条件下でも溶液中で形成されるコン
プレックス混合物には前述の3:l型のコンプレックス
は含まれない。塩化第2鉄の量と反応混合物のpHはい
ずれも生成されるコンプレックスの性状に影響を及ぼす
。しかしながら大部分の場合、いずれのヒドロキシピリ
ドンも新規であり、および/または塩化第2鉄による呈
色反応は記載されていない。
従って本発明には脂肪族炭化水素によって置換基
ス自体が含まれる。
鉄コンプレックスはヒドロキシピリドンと鉄イオンとの
反応によって容易に調製することができる。鉄イオンは
鉄塩、特にハロゲン化第2鉄、就中、塩化第2鉄から誘
導するのか便利である。反応は適当な相互溶媒中でおこ
なうのが好都合で、この目的には水がしばしば使用され
る。しかしながら所望により水と有機溶媒との混合物を
使用してもよく、また有機溶媒、例えはエタノール、メ
タノール、クロロホルム、およびこれらの溶媒の混合物
および/またはこれらと水−との適当な混合溶媒を用い
てもよい。副生成物例えば塩化ナトリウムの少なくとも
大部分を沈殿によって分離して鉄コンプレックスを溶液
中に残留させることが望まれる場合には溶媒としてメタ
ノールまたはエタノールを使用してもよい。
反応によって容易に調製することができる。鉄イオンは
鉄塩、特にハロゲン化第2鉄、就中、塩化第2鉄から誘
導するのか便利である。反応は適当な相互溶媒中でおこ
なうのが好都合で、この目的には水がしばしば使用され
る。しかしながら所望により水と有機溶媒との混合物を
使用してもよく、また有機溶媒、例えはエタノール、メ
タノール、クロロホルム、およびこれらの溶媒の混合物
および/またはこれらと水−との適当な混合溶媒を用い
てもよい。副生成物例えば塩化ナトリウムの少なくとも
大部分を沈殿によって分離して鉄コンプレックスを溶液
中に残留させることが望まれる場合には溶媒としてメタ
ノールまたはエタノールを使用してもよい。
ヒドロキシピリドンと鉄イオンとの反応によって得られ
る鉄コンプレックスの性状はこれら2種の反応剤と反応
媒体のpHに依存する。例えば3:1の第2鉄コンプレ
ツクスの調製にはヒドロキシピリドンと第2鉄塩とを3
:1のモル比で溶液中で混合し、pHを6〜9、例えば
7または8に調整するのが好ましい。もし鉄に対して同
様の過剰眼でヒドロキシピリドンを用いても、ヒドロキ
シピリドンと塩化第2鉄のような鉄塩の混合によって生
ずる酸性pHを調整しないと2:1コンプレツクスと1
=1コンプレツクスとの混合物が得られる。
る鉄コンプレックスの性状はこれら2種の反応剤と反応
媒体のpHに依存する。例えば3:1の第2鉄コンプレ
ツクスの調製にはヒドロキシピリドンと第2鉄塩とを3
:1のモル比で溶液中で混合し、pHを6〜9、例えば
7または8に調整するのが好ましい。もし鉄に対して同
様の過剰眼でヒドロキシピリドンを用いても、ヒドロキ
シピリドンと塩化第2鉄のような鉄塩の混合によって生
ずる酸性pHを調整しないと2:1コンプレツクスと1
=1コンプレツクスとの混合物が得られる。
鉄コンプレックス形成反応は一般に早く、約20℃では
5分間で実質上反応は完結するが、必要ならばさらに長
時間反応させてもよい。特定の溶媒系においては塩化ナ
トリウムのような沈殿副生成物を分離した後、反応混合
物を回転エバポレータでの蒸発処理に付すか、凍結乾燥
に付すことによって固体状の鉄コンプレックスを得る。
5分間で実質上反応は完結するが、必要ならばさらに長
時間反応させてもよい。特定の溶媒系においては塩化ナ
トリウムのような沈殿副生成物を分離した後、反応混合
物を回転エバポレータでの蒸発処理に付すか、凍結乾燥
に付すことによって固体状の鉄コンプレックスを得る。
この鉄コンプレックスは所望により適当な溶媒、例えば
水、エタノールのようなアルコール、混合溶媒(エーテ
ル含有混合溶媒を含む)から再結晶させてもよい。本発
明はさらに、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化
水素基によって置換され、また所望により1またはそれ
以上の環炭素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素
基によって置換された3−ヒドロキシピリド−2−オン
または3−ヒドロキシピリド−4−オンを鉄イオンと反
応させ、得られたコンプレックスを単離することを特徴
とする該ヒドロキシピリドンの鉄コンプレックスの製造
方法も含む。
水、エタノールのようなアルコール、混合溶媒(エーテ
ル含有混合溶媒を含む)から再結晶させてもよい。本発
明はさらに、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化
水素基によって置換され、また所望により1またはそれ
以上の環炭素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素
基によって置換された3−ヒドロキシピリド−2−オン
または3−ヒドロキシピリド−4−オンを鉄イオンと反
応させ、得られたコンプレックスを単離することを特徴
とする該ヒドロキシピリドンの鉄コンプレックスの製造
方法も含む。
用途によっては鉄コンプレックスを実質上純粋な形態、
即ち製造時の副生成物を実質上台まない形態で調製する
のが適当であるが、例えば後述するように固体状で経口
投与する場合は塩化ナトリウムのような副生成物は存在
していてもよい。しかしながら一般に中性の3=1〔ヒ
ドロキシピリド/:鉄(III))コンプレックスの場
合は、ヒドロキシピリドンと鉄を別の割合で含んだコン
プレックス、特に2:1コンプレツクスおよび1:1コ
ンプレツクス等の副生成物を含まないものが特に重要で
ある。従って本発明には、窒素原子に結合した水素原子
が脂肪族炭化水素基によって置換され、また所望により
1またはそれ以上の炭素原子に結合した水素原子も脂肪
族炭化水素基によって置換された3−ヒドロキシピリド
−2−オンまたは3−ヒドロキシピリド−4−オンの鉄
コンプレックス、例えば3:1ヒドロキシビリドン二鉄
(転)コンプレックスであって、別の割合で鉄を含んだ
ヒドロキシピリドンの鉄コンプレックスを〆実質上台ま
ないものが含まれる。以下に述べるように、鉄コンプレ
ックスを使用する環境によっては遊離のヒドロキシピリ
ドンとの混合物として用いるのが有利であるが、このよ
うな混合物はヒドロキシピリドンと鉄イオンとを3=1
のモル比で反応させることによって直接得てもよい。
即ち製造時の副生成物を実質上台まない形態で調製する
のが適当であるが、例えば後述するように固体状で経口
投与する場合は塩化ナトリウムのような副生成物は存在
していてもよい。しかしながら一般に中性の3=1〔ヒ
ドロキシピリド/:鉄(III))コンプレックスの場
合は、ヒドロキシピリドンと鉄を別の割合で含んだコン
プレックス、特に2:1コンプレツクスおよび1:1コ
ンプレツクス等の副生成物を含まないものが特に重要で
ある。従って本発明には、窒素原子に結合した水素原子
が脂肪族炭化水素基によって置換され、また所望により
1またはそれ以上の炭素原子に結合した水素原子も脂肪
族炭化水素基によって置換された3−ヒドロキシピリド
−2−オンまたは3−ヒドロキシピリド−4−オンの鉄
コンプレックス、例えば3:1ヒドロキシビリドン二鉄
(転)コンプレックスであって、別の割合で鉄を含んだ
ヒドロキシピリドンの鉄コンプレックスを〆実質上台ま
ないものが含まれる。以下に述べるように、鉄コンプレ
ックスを使用する環境によっては遊離のヒドロキシピリ
ドンとの混合物として用いるのが有利であるが、このよ
うな混合物はヒドロキシピリドンと鉄イオンとを3=1
のモル比で反応させることによって直接得てもよい。
3−ヒドロキシ−ピリド−2−オン化合物は便宜的には
相当する2、3−ジヒドロキシピリジンの窒素原子上で
親核置換(nucleophilic 5ubsti−
tution )によって調製してもよい。例えば、有
機塩化物R’X(式中、k′は所望の3−ヒドロキシピ
リド−2−オンの窒素原子上に存在する脂肪族炭化水素
基およびXはヨード基を表わす)を用い、相当スる2、
3−ジヒドロキシピリジンの窒素原子上で親核置換によ
って調製してもよい。この3−ヒドロキシピリド−4−
オン化合物は、便宜的には同様にして、風るいはより容
易に入手し得る相当する3−ヒドロキシ−4−ピロンか
ら調製してもよい。即ち、3−ヒドロキシ−4−ピロン
はヒドロキシル基の保護、例えばベンゾイル基のごとき
エーテル基として保護し、3−ヒドロキシピリド−4−
オンに変えてもよい。保護化合物と化合物に′NH2(
式中、k′は所望の3−ヒドロキシピリド−4−オンの
窒素原子上に存在する脂肪族炭化水素基を表わす)の反
応は塩基、例えば水酸化ナトリウムのごときアルカリ金
属水酸化物の存在下に行なう。保護基を次いで除去して
もよい。
相当する2、3−ジヒドロキシピリジンの窒素原子上で
親核置換(nucleophilic 5ubsti−
tution )によって調製してもよい。例えば、有
機塩化物R’X(式中、k′は所望の3−ヒドロキシピ
リド−2−オンの窒素原子上に存在する脂肪族炭化水素
基およびXはヨード基を表わす)を用い、相当スる2、
3−ジヒドロキシピリジンの窒素原子上で親核置換によ
って調製してもよい。この3−ヒドロキシピリド−4−
オン化合物は、便宜的には同様にして、風るいはより容
易に入手し得る相当する3−ヒドロキシ−4−ピロンか
ら調製してもよい。即ち、3−ヒドロキシ−4−ピロン
はヒドロキシル基の保護、例えばベンゾイル基のごとき
エーテル基として保護し、3−ヒドロキシピリド−4−
オンに変えてもよい。保護化合物と化合物に′NH2(
式中、k′は所望の3−ヒドロキシピリド−4−オンの
窒素原子上に存在する脂肪族炭化水素基を表わす)の反
応は塩基、例えば水酸化ナトリウムのごときアルカリ金
属水酸化物の存在下に行なう。保護基を次いで除去して
もよい。
上述の方法は、これらの化合物および該化合物の鉄コン
プレックスを得る唯一のルートではなく、当該分野で既
知の他の方法を用いてもよい。
プレックスを得る唯一のルートではなく、当該分野で既
知の他の方法を用いてもよい。
鉄コンプレックスは種々の方法によって獣医用薬剤また
はヒト用薬剤に配合してもよい。例えば、非経口投与用
に最も普通に用いられ、従って滅菌して発熱原を含まな
い液状希釈剤と配合した水性組成物、油性組成物または
乳濁組成物として使用してもよい。しかしながら、ヒト
の鉄欠乏性貧血症の治療には一般に経口投与が好ましい
ので、本発明によるコンプレックスはこのようなルート
によって投与してもよい。液状希釈剤と配合した組成物
を経口投与してもよいが、固体状キャリヤー、例えば澱
粉、乳糖、デキストリンまたはステアリン酸マグネシウ
ムのような常套の固体状キャリヤー物質を配合した組成
物を使用するのが好ましい。
はヒト用薬剤に配合してもよい。例えば、非経口投与用
に最も普通に用いられ、従って滅菌して発熱原を含まな
い液状希釈剤と配合した水性組成物、油性組成物または
乳濁組成物として使用してもよい。しかしながら、ヒト
の鉄欠乏性貧血症の治療には一般に経口投与が好ましい
ので、本発明によるコンプレックスはこのようなルート
によって投与してもよい。液状希釈剤と配合した組成物
を経口投与してもよいが、固体状キャリヤー、例えば澱
粉、乳糖、デキストリンまたはステアリン酸マグネシウ
ムのような常套の固体状キャリヤー物質を配合した組成
物を使用するのが好ましい。
鉄コンプレックスはもちろんこのような好ましい組成物
中に固体状で存在していてもよく、本発明は前記の3−
ヒドロキシピリド−2−オンまたは3−ヒドロキシピリ
ド−4−オンの固体状鉄フン:・′:1.ド プレックスにも及ぶものである□。
中に固体状で存在していてもよく、本発明は前記の3−
ヒドロキシピリド−2−オンまたは3−ヒドロキシピリ
ド−4−オンの固体状鉄フン:・′:1.ド プレックスにも及ぶものである□。
動物の場合は非経口投与用組成物が重要である。
豚の新生児における鉄欠乏性貧血症の問題は、急激な体
重増加がおこる生後3週間ぐらいの間に主として生ずる
。本発明による鉄コンプレックスは非経口経路によって
小豚を直接的に治療してもよいが、例えば注射可能な徐
放性製剤を経口または非経口投与して母豚を処理し、小
豚に授乳されるミルクの鉄含有量を高めるようにしても
よい。
重増加がおこる生後3週間ぐらいの間に主として生ずる
。本発明による鉄コンプレックスは非経口経路によって
小豚を直接的に治療してもよいが、例えば注射可能な徐
放性製剤を経口または非経口投与して母豚を処理し、小
豚に授乳されるミルクの鉄含有量を高めるようにしても
よい。
ヒトおよび獣医の分野においては注射または経口以外の
投与形態を利用してもよく、例えばヒトの場合には座薬
で投与してもよい。
投与形態を利用してもよく、例えばヒトの場合には座薬
で投与してもよい。
組成物はユニット投与形態、即ち単位投与量または単位
投与量の多ユニットまたはサブユニットを別々にして保
有した形態に配合してもよい。ヒドロキシピリドン鉄コ
ンプレックスの投与量は組成物に用いられる個々のコン
パウンドを含む種々のファクターに依存するが、ヒトの
体内の鉄分量を満足すべきレベルに維持する規準は毎日
投与することによって達成されることがしばしばで、コ
ー、11.111 ンパウンドの鉄含量は体重IK!9あたり約0.1〜1
00〜、しばしば0.5〜10■、例えば1■または2
■で、獣医の分野でもこれと類似の値である。
投与量の多ユニットまたはサブユニットを別々にして保
有した形態に配合してもよい。ヒドロキシピリドン鉄コ
ンプレックスの投与量は組成物に用いられる個々のコン
パウンドを含む種々のファクターに依存するが、ヒトの
体内の鉄分量を満足すべきレベルに維持する規準は毎日
投与することによって達成されることがしばしばで、コ
ー、11.111 ンパウンドの鉄含量は体重IK!9あたり約0.1〜1
00〜、しばしば0.5〜10■、例えば1■または2
■で、獣医の分野でもこれと類似の値である。
しかしながら、特定の環境下ではこれらのレベルよりも
低いか高いレベルで毎日投与するのが適当な場合がある
。一般に過剰量投与をおこなわないで患者に必要量の鉄
を供給すべきであるが、本発明による薬剤組成物の性状
はこのような目的の達成に特に適したものである。所望
により、前述の1以上のヒドロキシピリドンの鉄コンプ
レックスを薬剤組成物に存在させてもよく、また他の活
性コンパウンド、例えば葉酸のような貧血症治療促進能
を有するフンパウンドを組成物に含有させてもよい。
低いか高いレベルで毎日投与するのが適当な場合がある
。一般に過剰量投与をおこなわないで患者に必要量の鉄
を供給すべきであるが、本発明による薬剤組成物の性状
はこのような目的の達成に特に適したものである。所望
により、前述の1以上のヒドロキシピリドンの鉄コンプ
レックスを薬剤組成物に存在させてもよく、また他の活
性コンパウンド、例えば葉酸のような貧血症治療促進能
を有するフンパウンドを組成物に含有させてもよい。
3−ヒドロキシ−1−メチルピリド−2−オン、3−ヒ
ドロキシ−1−メチルピリド−4−オンおよび1−エチ
ル−3−ヒドロキシピリド−4−オンを塩化第2鉄で処
理すると呈色反応を示すことは知られているが、このよ
うな化合物の鉄コンプレックスが薬剤の分野において大
きな利点を伴って利用できるということは従来は全く認
識されていなかった。従って本発明には、鉄欠乏性貧血
症の治療に用いられる、窒素原子に結合した水素原子が
脂肪族炭化水素基によって置換され、また所望により1
またはそれ以上の環炭素原子に結合した水素原子も脂肪
族炭化水素基によって置換された3−ヒドロキシピリド
−2−オンまたは3−ヒドロキシピリド−4−オンの鉄
コンプレックスが含まれる。
ドロキシ−1−メチルピリド−4−オンおよび1−エチ
ル−3−ヒドロキシピリド−4−オンを塩化第2鉄で処
理すると呈色反応を示すことは知られているが、このよ
うな化合物の鉄コンプレックスが薬剤の分野において大
きな利点を伴って利用できるということは従来は全く認
識されていなかった。従って本発明には、鉄欠乏性貧血
症の治療に用いられる、窒素原子に結合した水素原子が
脂肪族炭化水素基によって置換され、また所望により1
またはそれ以上の環炭素原子に結合した水素原子も脂肪
族炭化水素基によって置換された3−ヒドロキシピリド
−2−オンまたは3−ヒドロキシピリド−4−オンの鉄
コンプレックスが含まれる。
本明細書に記載の鉄コンプレックスはヒトおよび獣医の
分野における鉄欠乏性貧血症の治療、特に種々の哺乳類
、就中、豚の治療に特に好適なものである。これらのコ
ンプレックスはn−オクタツールに分配され、生物膜に
浸透でき、この性質は59Feで標識された鉄コンプレ
ックスの赤血球への浸透能試験によって実際に確認され
た。種々の化合物とそれらの鉄コンプレックスの分配係
数(にpart)の測定値を以下の実施例の表−1に示
す。鉄コンプレックスと対応する金属を含まない化合物
の両方の膜浸透能は重要であるが、両者ともある程度の
水への溶解度を有するのが望ましい。
分野における鉄欠乏性貧血症の治療、特に種々の哺乳類
、就中、豚の治療に特に好適なものである。これらのコ
ンプレックスはn−オクタツールに分配され、生物膜に
浸透でき、この性質は59Feで標識された鉄コンプレ
ックスの赤血球への浸透能試験によって実際に確認され
た。種々の化合物とそれらの鉄コンプレックスの分配係
数(にpart)の測定値を以下の実施例の表−1に示
す。鉄コンプレックスと対応する金属を含まない化合物
の両方の膜浸透能は重要であるが、両者ともある程度の
水への溶解度を有するのが望ましい。
好ましい化合物は鉄コンプレックスに対しては0゜02
〜6.0、特に0.2〜1.0、また金属を含まない化
合物に対しては0.05〜3.0、特に0.2〜1.0
のKpart値を示す。本発明による組成物中の前記化
合物の構造に関して好ましいものは、遊離状態において
も鉄コンプレックスとしても上記範囲にほぼ調和するK
part値を有する化合物に導(。
〜6.0、特に0.2〜1.0、また金属を含まない化
合物に対しては0.05〜3.0、特に0.2〜1.0
のKpart値を示す。本発明による組成物中の前記化
合物の構造に関して好ましいものは、遊離状態において
も鉄コンプレックスとしても上記範囲にほぼ調和するK
part値を有する化合物に導(。
さらに、鉄欠乏性貧血症の治療用に現在市販されている
他の鉄コンプレックス、に比べて高い効率を示す本発明
による鉄コンプレックスの鉄吸収促進能はラットの小腸
内での測定によって確認された。一旦血流内に存在する
とコンプレックスは鉄をトランスフェリンに供与し、平
衡位置はコンプレックスとトランスフェリンの間に形成
される。
他の鉄コンプレックス、に比べて高い効率を示す本発明
による鉄コンプレックスの鉄吸収促進能はラットの小腸
内での測定によって確認された。一旦血流内に存在する
とコンプレックスは鉄をトランスフェリンに供与し、平
衡位置はコンプレックスとトランスフェリンの間に形成
される。
この平衡が存在するので、対応する遊離のヒドロキシピ
リドンも鉄過多症(1ron overload )の
治療に使用してもよいが、これらの化合物のある種のも
のは鉄除去のために遊離状態で使用するのに特に有効で
あり、またある種のものは鉄供給のために鉄コンプレッ
クスとして使用するのに特に有効である。3−ヒドロキ
シピリド−2−オンの方が3−ヒドロキシピリド−4−
オンよりモ、トランスフェリンに鉄を供給する点でより
有効であことが予備試験によって明らかになった。
リドンも鉄過多症(1ron overload )の
治療に使用してもよいが、これらの化合物のある種のも
のは鉄除去のために遊離状態で使用するのに特に有効で
あり、またある種のものは鉄供給のために鉄コンプレッ
クスとして使用するのに特に有効である。3−ヒドロキ
シピリド−2−オンの方が3−ヒドロキシピリド−4−
オンよりモ、トランスフェリンに鉄を供給する点でより
有効であことが予備試験によって明らかになった。
個々の場合において、その配合的見地からコンプレック
スの活性を高めてもよい。中性の3:1第2鉄コンプレ
ツクスは約4または5〜10の広いpH範囲にわたって
安定であるが、胃内で支配的な4以下のpHのもとでは
解離して遊離のヒドロキシピリドンと共に2:1コンプ
レツクスと1=1コンプレツクスの混合物を三成する。
スの活性を高めてもよい。中性の3:1第2鉄コンプレ
ツクスは約4または5〜10の広いpH範囲にわたって
安定であるが、胃内で支配的な4以下のpHのもとでは
解離して遊離のヒドロキシピリドンと共に2:1コンプ
レツクスと1=1コンプレツクスの混合物を三成する。
これらノコンプレックスと遊離のヒドロキシピリドンが
胃から同時に排出されると、これらは小腸に達し、小腸
内のアルカリ条件下では大部分の3=1コンプレツクス
が再生される。しかしながら、酸性条件下でのこの解離
が例えば胃壁を通しての遊離のヒドロキシピリドンの吸
収による体内への鉄吸収の大幅な減少に導く場合には、
鉄コンプレックスの配合における1またはそれ以上の以
下の方法によって鉄吸収を改良してもよい。第1のアプ
ローチは、鉄コンプレックスが胃の酸性条件に晒される
ことを回避または少なくするいくつかの変形法のいずれ
かを用いることである。このようなアプローチはコンプ
レックスの放出を単に遅延する制卸された放出系から、
酸性条件下での解離を回避する緩衝系を経て、例えば小
腸内で支配的なアルカリ条件下での最適な放出を可能に
する系に至る範囲に及ぶものである。
胃から同時に排出されると、これらは小腸に達し、小腸
内のアルカリ条件下では大部分の3=1コンプレツクス
が再生される。しかしながら、酸性条件下でのこの解離
が例えば胃壁を通しての遊離のヒドロキシピリドンの吸
収による体内への鉄吸収の大幅な減少に導く場合には、
鉄コンプレックスの配合における1またはそれ以上の以
下の方法によって鉄吸収を改良してもよい。第1のアプ
ローチは、鉄コンプレックスが胃の酸性条件に晒される
ことを回避または少なくするいくつかの変形法のいずれ
かを用いることである。このようなアプローチはコンプ
レックスの放出を単に遅延する制卸された放出系から、
酸性条件下での解離を回避する緩衝系を経て、例えば小
腸内で支配的なアルカリ条件下での最適な放出を可能に
する系に至る範囲に及ぶものである。
胃内で支配的な酸性条件の効果に逆う第2のアプローチ
は、鉄コンプレックスをそれが誘導される鉄を含まない
ヒドロキシピリドンと共に薬剤組成物に配合することで
ある。中性の3:1第2鉄コンプレツクスの解離には例
えばこのコンプレックスと2=1コンプレツクス、1:
1コンプレツクスおよび金属を含まない化合物との間の
種々の平衡が含まれるので後者の存在によってこの解離
は抑制される。この場合、遊離の化合物はいずれの割合
でも有効であるが、一定のレベルを越えてもそれ以−ト
の利点は生じない。本発明による組成物中に存在する遊
離の化合物のモル比の好ましい範囲は鉄コンプレックス
、特に中性の3=1鉄(2)コンプレックス1モルに対
して遊離のヒドロキシピリド70〜100モルである。
は、鉄コンプレックスをそれが誘導される鉄を含まない
ヒドロキシピリドンと共に薬剤組成物に配合することで
ある。中性の3:1第2鉄コンプレツクスの解離には例
えばこのコンプレックスと2=1コンプレツクス、1:
1コンプレツクスおよび金属を含まない化合物との間の
種々の平衡が含まれるので後者の存在によってこの解離
は抑制される。この場合、遊離の化合物はいずれの割合
でも有効であるが、一定のレベルを越えてもそれ以−ト
の利点は生じない。本発明による組成物中に存在する遊
離の化合物のモル比の好ましい範囲は鉄コンプレックス
、特に中性の3=1鉄(2)コンプレックス1モルに対
して遊離のヒドロキシピリド70〜100モルである。
後者1モルに対して前者を1モルまたは2モルから20
モル、30モルまたは50モルまでにするのが有利であ
るが、鉄コンプレックスの解離に対して顕著な効果を得
るには通常後者1モルに対して前者を少なくとも5モル
または10モル用いる。従って好ましい範囲は10モル
=1モル〜20モル=1モルである。
モル、30モルまたは50モルまでにするのが有利であ
るが、鉄コンプレックスの解離に対して顕著な効果を得
るには通常後者1モルに対して前者を少なくとも5モル
または10モル用いる。従って好ましい範囲は10モル
=1モル〜20モル=1モルである。
このような混合物の使用はコンプレックスから鉄をほと
んど定量的に吸収することを可能にするので本発明の重
要な特徴である。
んど定量的に吸収することを可能にするので本発明の重
要な特徴である。
酸性条件下での鉄コンプレックスの解離を防止する別の
利点は、遊離のヒドロキシピリドンをその鉄コンプレッ
クスと混合して使用することによって得られる。特定の
病的条件下では患者が総合的な貧血症を示しても特定の
部位に過剰の鉄が沈積する。このような混合物をこれら
の患者に使用すると、鉄コンプレックスは総合的な貧血
症を治療し、一方遊離のヒドロキシピリドンは病的部位
から生理的部位へ鉄を移動させる作用をする。さらに、
本件出願人による同日付の出願明細書に記載されたよう
にあるヒドロキシピリドンの鉄コンプレックスと遊離形
態の他のヒドロキシピリドンとの配合においても利点が
ある。本発明に用いられる鉄コンプレックス中に存在す
るヒドロキシピリドン類と同一のグループのあるものま
たは対応する遊離のヒドロキシピリドンとの混合物は主
として鉄コンプレックスの解離を防止するために配合さ
れ、また他の遊離形態のヒドロキシピリドンは主として
鉄の移送のために配合される。従って、ヒドロキシピリ
ドンを鉄供与体内に存在させ、該供与体が系内の適当な
部位でその鉄を一旦失ったならば系から除去されるよう
に速やかに新陳代謝させるのが好ましい。一方、鉄除去
体として使用されるヒドロキシピリドンは速やかに新陳
代謝されないようにして系内に長期間にわたって存続さ
せ、鉄を取りこませるのが好ましい。この理由か::1 ら遊離形態のヒドロキシピリドンと鉄コンプレックスの
ヒドロキシピリドンに異なったものを使用することには
一定の利点がある。さらに別の理由から、異なったヒド
ロキシピリドンは鉄除去体としての遊離形態においても
、鉄供与体としてのコンプレックス形態においてもより
効率よく作用する。特に重要なものはヒドロキシピリド
−2−オンの鉄コンプレックスと遊離のヒドロキシピリ
ド−4−オンとの混合物であり、所望によりさらに対応
する遊離のヒドロキシピリド−2−オンを配合してもよ
い。必要ならば、遊離のヒドロキシピリドンは塩の形態
で使用してもよい。
利点は、遊離のヒドロキシピリドンをその鉄コンプレッ
クスと混合して使用することによって得られる。特定の
病的条件下では患者が総合的な貧血症を示しても特定の
部位に過剰の鉄が沈積する。このような混合物をこれら
の患者に使用すると、鉄コンプレックスは総合的な貧血
症を治療し、一方遊離のヒドロキシピリドンは病的部位
から生理的部位へ鉄を移動させる作用をする。さらに、
本件出願人による同日付の出願明細書に記載されたよう
にあるヒドロキシピリドンの鉄コンプレックスと遊離形
態の他のヒドロキシピリドンとの配合においても利点が
ある。本発明に用いられる鉄コンプレックス中に存在す
るヒドロキシピリドン類と同一のグループのあるものま
たは対応する遊離のヒドロキシピリドンとの混合物は主
として鉄コンプレックスの解離を防止するために配合さ
れ、また他の遊離形態のヒドロキシピリドンは主として
鉄の移送のために配合される。従って、ヒドロキシピリ
ドンを鉄供与体内に存在させ、該供与体が系内の適当な
部位でその鉄を一旦失ったならば系から除去されるよう
に速やかに新陳代謝させるのが好ましい。一方、鉄除去
体として使用されるヒドロキシピリドンは速やかに新陳
代謝されないようにして系内に長期間にわたって存続さ
せ、鉄を取りこませるのが好ましい。この理由か::1 ら遊離形態のヒドロキシピリドンと鉄コンプレックスの
ヒドロキシピリドンに異なったものを使用することには
一定の利点がある。さらに別の理由から、異なったヒド
ロキシピリドンは鉄除去体としての遊離形態においても
、鉄供与体としてのコンプレックス形態においてもより
効率よく作用する。特に重要なものはヒドロキシピリド
−2−オンの鉄コンプレックスと遊離のヒドロキシピリ
ド−4−オンとの混合物であり、所望によりさらに対応
する遊離のヒドロキシピリド−2−オンを配合してもよ
い。必要ならば、遊離のヒドロキシピリドンは塩の形態
で使用してもよい。
従って本発明には、窒素原子に結合した水素原子が脂肪
族炭化水素基によって置換され、また所望により1また
はそれ以上の環炭素原子に結合した水素原子も脂肪族炭
化水素基によって置換された3−ヒドロキシピリド−2
−オンまたは3−ヒドロキシピリド−4−オンの鉄コン
プレックス、および窒素原子に結合した水素原子が脂肪
族炭化水素基によって置換され、また所望により1また
1・□ はそれ以上の環炭素原・子に結合した水素原子が脂1 肪族炭化水素基によって置換された異なった3−ヒドロ
キシピリド−2−オンまたは3−ヒドロキシピリド−4
−オン、または生理学的に許容されるカチオンを含んだ
該異なったピリドンの塩との混合物が含まれる。
族炭化水素基によって置換され、また所望により1また
はそれ以上の環炭素原子に結合した水素原子も脂肪族炭
化水素基によって置換された3−ヒドロキシピリド−2
−オンまたは3−ヒドロキシピリド−4−オンの鉄コン
プレックス、および窒素原子に結合した水素原子が脂肪
族炭化水素基によって置換され、また所望により1また
1・□ はそれ以上の環炭素原・子に結合した水素原子が脂1 肪族炭化水素基によって置換された異なった3−ヒドロ
キシピリド−2−オンまたは3−ヒドロキシピリド−4
−オン、または生理学的に許容されるカチオンを含んだ
該異なったピリドンの塩との混合物が含まれる。
鉄除去体として作用させるために遊離の3−ヒドロキシ
ピリド−2−オンまたは3−ヒドロキシピリド−4−オ
ンを3−ヒドロキシピリド−4−オンまたは3−ヒドロ
キシピリド−2−オンの鉄コンプレックスと混合させる
場合の前者の配合量は、遊離のヒドロキシピリドンを鉄
コンプレックス中のヒドロキシピリドンと対応させて主
として解離を防止するために配合する場合とは異なって
もよい。従って鉄コンプレックスの毎日の投与量は前記
の通りであってもよい。また遊離のヒドロキシピリドン
の毎日の投与量は本件出願人の同日出願明細書の量、即
ちヒトに対しては約0.1g〜5g1特に0.5g〜2
gである。以上のことから明うかなように、このような
場合に用いられる鉄コンプレックスと遊離のヒドロキシ
ピリドンの割合は広範囲に変化させてもよいが、遊離の
化合物の好ましい量は他の場合におけるよりも多くなる
傾向がある。同じタイプの異なった遊離のヒドロキシピ
リドンと組合せる代りに、鉄コンプレックスは他の鉄キ
レート化剤と組合せて使用してもよい。
ピリド−2−オンまたは3−ヒドロキシピリド−4−オ
ンを3−ヒドロキシピリド−4−オンまたは3−ヒドロ
キシピリド−2−オンの鉄コンプレックスと混合させる
場合の前者の配合量は、遊離のヒドロキシピリドンを鉄
コンプレックス中のヒドロキシピリドンと対応させて主
として解離を防止するために配合する場合とは異なって
もよい。従って鉄コンプレックスの毎日の投与量は前記
の通りであってもよい。また遊離のヒドロキシピリドン
の毎日の投与量は本件出願人の同日出願明細書の量、即
ちヒトに対しては約0.1g〜5g1特に0.5g〜2
gである。以上のことから明うかなように、このような
場合に用いられる鉄コンプレックスと遊離のヒドロキシ
ピリドンの割合は広範囲に変化させてもよいが、遊離の
化合物の好ましい量は他の場合におけるよりも多くなる
傾向がある。同じタイプの異なった遊離のヒドロキシピ
リドンと組合せる代りに、鉄コンプレックスは他の鉄キ
レート化剤と組合せて使用してもよい。
本発明にはまた、前記の3−ヒドロキシピリド−2−オ
ンまたは3−ヒドロキシピリド−4−オンの鉄コンプレ
ックスをヒトまたは他の哺乳類の患者に所定社投与して
患者の血液流内の鉄分濃度を高めることを特徴とするヒ
トまたは他の哺乳類の治療方杖も含まれる。
ンまたは3−ヒドロキシピリド−4−オンの鉄コンプレ
ックスをヒトまたは他の哺乳類の患者に所定社投与して
患者の血液流内の鉄分濃度を高めることを特徴とするヒ
トまたは他の哺乳類の治療方杖も含まれる。
上述の鉄コンプレックスは薬剤的用途の外に池の種々の
分野、例えば細胞や細菌の増殖、植物の成育等における
鉄源として、また呈色剤として非常に重要であり、さら
に膜を通る鉄分輸送制御においても有用である。
分野、例えば細胞や細菌の増殖、植物の成育等における
鉄源として、また呈色剤として非常に重要であり、さら
に膜を通る鉄分輸送制御においても有用である。
以下、本発明を実施例によって説明する。
実施例
1−エチル−3−ヒドロキシピリドンの鉄コンプレック
スを(a)または(b)の手順によって調製した。
スを(a)または(b)の手順によって調製した。
(a) 塩化第二鉄の水溶液を、1−エチル−3−ヒ
ドロキシピリド−2−オンを3モル当量含んだ水溶と室
温で5分間反応させた。得られた溶液は、△ 水酸化す) IJウムの2モル水溶液を用いてpHを7
.0に調整した後、凍結乾燥した。
ドロキシピリド−2−オンを3モル当量含んだ水溶と室
温で5分間反応させた。得られた溶液は、△ 水酸化す) IJウムの2モル水溶液を用いてpHを7
.0に調整した後、凍結乾燥した。
得られた粉末をクロロホルムで抽出した後、濾過に付し
、濾液を回転エバポレーターで処理して1−エチル−3
−ヒドロキシピリド−2−オンアニオンと第二鉄カチオ
ンを3:1の割合で含んだ中性コンプレックスを実質的
に定量的収率で得た。
、濾液を回転エバポレーターで処理して1−エチル−3
−ヒドロキシピリド−2−オンアニオンと第二鉄カチオ
ンを3:1の割合で含んだ中性コンプレックスを実質的
に定量的収率で得た。
この3:1コンプレツクスをエタノールから再結晶して
紫色の結晶(m、P、149°−151℃;νmax(
nujol) 1 、 e o o、1,540.1,
500CII ’〕を得た。
紫色の結晶(m、P、149°−151℃;νmax(
nujol) 1 、 e o o、1,540.1,
500CII ’〕を得た。
lbl 塩化第二鉄のエタノール溶液を、1−エチル
−3−ヒドロキシピリド−2−オンを3モル当り含んだ
クロロホルム溶液と室温で5分間反応させた。得られた
溶液は固体状の炭酸ナトリウムを ゛加えて中和し、沈
殿した塩)ヒナトリウムを濾別した後、濾液を蒸発させ
て実質上定量的収率で3=1コンプレツクス(m、p、
149°〜151℃)を得た。
−3−ヒドロキシピリド−2−オンを3モル当り含んだ
クロロホルム溶液と室温で5分間反応させた。得られた
溶液は固体状の炭酸ナトリウムを ゛加えて中和し、沈
殿した塩)ヒナトリウムを濾別した後、濾液を蒸発させ
て実質上定量的収率で3=1コンプレツクス(m、p、
149°〜151℃)を得た。
3−ヒドロキシピリド−2−オンの1−メチル誘導体、
1−プロピル誘導体および1− (1’−メチルエチル
)誘導体の3=1鉄(III)コンプレックス(各コン
プレックスの融点はそれぞれ約165℃、150℃およ
び155℃)、および3−ヒドロキシ−2−メチルビリ
ド−4−オンの1−メチル誘導体、1−エチル誘導体、
1−プロピル誘導体、1−(1′−メチルエチル)誘導
体および1−ブチル誘導体の3=1鉄(I[)コンプレ
ックス(各コンプレックスの融点はそれぞれ約250℃
、270℃、280℃、280℃および270℃)を同
様な方法で調製した。
1−プロピル誘導体および1− (1’−メチルエチル
)誘導体の3=1鉄(III)コンプレックス(各コン
プレックスの融点はそれぞれ約165℃、150℃およ
び155℃)、および3−ヒドロキシ−2−メチルビリ
ド−4−オンの1−メチル誘導体、1−エチル誘導体、
1−プロピル誘導体、1−(1′−メチルエチル)誘導
体および1−ブチル誘導体の3=1鉄(I[)コンプレ
ックス(各コンプレックスの融点はそれぞれ約250℃
、270℃、280℃、280℃および270℃)を同
様な方法で調製した。
いずれのピリドンも5〜50モル当量過剰用いるときは
、fa)と伽)のどちらの方法によっても遊離状態の過
剰ピリドンと3=1コンプレツクスとの混合物が実質上
定量的に得られる。
、fa)と伽)のどちらの方法によっても遊離状態の過
剰ピリドンと3=1コンプレツクスとの混合物が実質上
定量的に得られる。
n−オクタツールとトリスヒドロフ50リド水溶液(2
omM、P)(’7.′i ; トリスは2−アミノ
−2−ヒドロキシメチルプロパン1,3−ジオールを表
わす)との間の分配係数に、arい−即ち(n−オクタ
ツール中の化合物濃度)/(水性層中の化合物濃度)を
各々の鉄コンプレックスと対応する鉄を含まない化合物
について10″Mで分光光度法によって測定した(測定
温度;20℃)。測定には酸で洗浄したガラス器具を使
用した。10−4M水溶液5rnlをn−オクタツール
と1分間混合した後、n−オクタツール水性混合物をi
、ooogで30秒間遠心分離に付した。得られた2相
を分離し、各相の濃度を分光光度法によって測定した。
omM、P)(’7.′i ; トリスは2−アミノ
−2−ヒドロキシメチルプロパン1,3−ジオールを表
わす)との間の分配係数に、arい−即ち(n−オクタ
ツール中の化合物濃度)/(水性層中の化合物濃度)を
各々の鉄コンプレックスと対応する鉄を含まない化合物
について10″Mで分光光度法によって測定した(測定
温度;20℃)。測定には酸で洗浄したガラス器具を使
用した。10−4M水溶液5rnlをn−オクタツール
と1分間混合した後、n−オクタツール水性混合物をi
、ooogで30秒間遠心分離に付した。得られた2相
を分離し、各相の濃度を分光光度法によって測定した。
遊離のヒドロキシピリドンの濃度は220〜340nm
で測定し、鉄コンプレックスの濃度は340〜54 Q
nmで測定した。
で測定し、鉄コンプレックスの濃度は340〜54 Q
nmで測定した。
得られた値の代表的なものを表−1に示す。表−1から
明らかなように構造のわずかな変化、例えば1− (l
’−メチルエチル)基による1−プロピル基の置換等は
Kpa r を値に大きな差異をもたらす。鉄(■)E
DTA および鉄(III)アスコルベートのきわめて
小さなKpa□値も比較のために表−1に示す。
明らかなように構造のわずかな変化、例えば1− (l
’−メチルエチル)基による1−プロピル基の置換等は
Kpa r を値に大きな差異をもたらす。鉄(■)E
DTA および鉄(III)アスコルベートのきわめて
小さなKpa□値も比較のために表−1に示す。
表−1
コンプレックスのヘモグロビンとの結合能は、ヘモグロ
ビンと59Feで標識した3:1(ピリドン二鉄)中性
コンプレックス(1mM濃度)との混合物をPD−IQ
カラム(:5ephadex G−10ゲル透過カラム
(Pharmacia)]にかけたときノ59Fe標識
の溶離プロフィールを調べることによって検討した。望
ましくないこのような結合は、KparLが2を越えな
いコンプレックスに対しては実質的にはおこらなかった
(結合度はKpart値に比例する)。
ビンと59Feで標識した3:1(ピリドン二鉄)中性
コンプレックス(1mM濃度)との混合物をPD−IQ
カラム(:5ephadex G−10ゲル透過カラム
(Pharmacia)]にかけたときノ59Fe標識
の溶離プロフィールを調べることによって検討した。望
ましくないこのような結合は、KparLが2を越えな
いコンプレックスに対しては実質的にはおこらなかった
(結合度はKpart値に比例する)。
オン
2.3−ジヒドロキシピリジン555gを封管内におい
てヨウ化メチル20ffl/に懸濁させ、1400Gで
24時間加熱した。暗褐色残滓がヨウ化メチルから分離
層として形成され、hときに反応を終了11 させ、封管を固体状二酸化炭素中で冷却後、開封した。
てヨウ化メチル20ffl/に懸濁させ、1400Gで
24時間加熱した。暗褐色残滓がヨウ化メチルから分離
層として形成され、hときに反応を終了11 させ、封管を固体状二酸化炭素中で冷却後、開封した。
過剰のヨウ化メチルを注ぎ出し、蒸留水■−を褐色残滓
に加え、混合物の水層が透明になるまで二酸化硫黄ガス
を混合物へ吹き込んだ。反応混合物の…は炭酸ナトリウ
ム水溶液(IM)を用いて6に調整し、得られた溶液を
硫酸アンモニウムで飽和させ、塩化第二鉄溶液を添加し
てもクロロホルム層が青色に着色しなくなるまでクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を一緒にし、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、得
られた残渣を活性炭を用いて石油エーテル(b、p、1
00〜120°C〕から再結晶させて3−ヒドロキシ−
1−メチルピリド−2−オン〔m。
に加え、混合物の水層が透明になるまで二酸化硫黄ガス
を混合物へ吹き込んだ。反応混合物の…は炭酸ナトリウ
ム水溶液(IM)を用いて6に調整し、得られた溶液を
硫酸アンモニウムで飽和させ、塩化第二鉄溶液を添加し
てもクロロホルム層が青色に着色しなくなるまでクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を一緒にし、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、得
られた残渣を活性炭を用いて石油エーテル(b、p、1
00〜120°C〕から再結晶させて3−ヒドロキシ−
1−メチルピリド−2−オン〔m。
p、129〜131°C; −x(nujol) l
55 Q、3100CII”;δ(d6DMSO)
3.6 (fi、3H)、61(【、l11)、6.8
(m、2H)、7.3(S、IH);M+1251を得
た。
55 Q、3100CII”;δ(d6DMSO)
3.6 (fi、3H)、61(【、l11)、6.8
(m、2H)、7.3(S、IH);M+1251を得
た。
(B) 他の3−ヒドロキシピリド−2−オン類の調
製 2.3−ジヒドロキシピリジンを、前記(〜においてヨ
ウ化メチルを用いたのと類似の条件下でヨウ化エチル、
ヨウ化n−プロピルまたはヨウ化イソプロピルと反応さ
せた。反応混合物を前記(〜に記載のようにして処理し
、以下の化合物を得た。
製 2.3−ジヒドロキシピリジンを、前記(〜においてヨ
ウ化メチルを用いたのと類似の条件下でヨウ化エチル、
ヨウ化n−プロピルまたはヨウ化イソプロピルと反応さ
せた。反応混合物を前記(〜に記載のようにして処理し
、以下の化合物を得た。
1−エチル−3−ヒドロキシピリド−2−オン二m、p
、1 3 0°−132°C; νmax(nujol
)1,620゜3.100cm ’;δ(d61)M
S O) 1.2 (【、3 ” ) 3.8 (r
n 。
、1 3 0°−132°C; νmax(nujol
)1,620゜3.100cm ’;δ(d61)M
S O) 1.2 (【、3 ” ) 3.8 (r
n 。
2II) * 6.0 (【e 2” ) 、6.8
(rn 、2” ) 、8.9 (’ 1IH):M+
139゜ m、P、 148°C;νmax(nuJ” ) 1+
620 + 3+150(1g’ ;δ(d6DMSO
)0.7(L 、3H)、1.5(m、2H) 、3.
7(1。
(rn 、2” ) 、8.9 (’ 1IH):M+
139゜ m、P、 148°C;νmax(nuJ” ) 1+
620 + 3+150(1g’ ;δ(d6DMSO
)0.7(L 、3H)、1.5(m、2H) 、3.
7(1。
2N)、5.8(t 、tH)6.5−7.0(m、2
)()、8.7(s 、IH):M十153゜ 1.660 + 31200CIl ’ +δ(d6D
MSO)1.0(d、6■()+6.0(m、 l1l
) 、6.5 (L 、 IH) 、6.7(m、 2
H) ;M+153 。
)()、8.7(s 、IH):M十153゜ 1.660 + 31200CIl ’ +δ(d6D
MSO)1.0(d、6■()+6.0(m、 l1l
) 、6.5 (L 、 IH) 、6.7(m、 2
H) ;M+153 。
メタノール225−中の3−ヒドロキシ−2−メチル−
4−ピロ722.2 gをNaOH7,5gを含有した
水酸化ナトリウム水溶液25−に添加した。
4−ピロ722.2 gをNaOH7,5gを含有した
水酸化ナトリウム水溶液25−に添加した。
ベンジルクロリド255gを添加し、混合物を6時間還
流後、−夜冷却した。メタノールの大部分を真空下で除
去し、残渣を水50rnlで処理した。
流後、−夜冷却した。メタノールの大部分を真空下で除
去し、残渣を水50rnlで処理した。
この混合物をジクロロメタンで抽出した(3X25ff
I/)。抽出物を一緒にして、5%w/v N aOH
で洗浄しく2X25./)、次いで水洗しく 2 X
25./)硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発さ
せて得た粗製の3−ベンジルオキシ−2−メチル−4−
ピロン(35g、92%)を減圧下、窒素雰囲気中で蒸
留して無色オイル状物(b、p、148°C10,2w
n ) 28 gを得た。。
I/)。抽出物を一緒にして、5%w/v N aOH
で洗浄しく2X25./)、次いで水洗しく 2 X
25./)硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発さ
せて得た粗製の3−ベンジルオキシ−2−メチル−4−
ピロン(35g、92%)を減圧下、窒素雰囲気中で蒸
留して無色オイル状物(b、p、148°C10,2w
n ) 28 gを得た。。
4−オン
3−ベンジルオキシ−2−メチル−4−ピロン4.8g
および塩酸メチルアミン1.56gを水20〇−に溶解
させ、水酸化ナトリウム2g含有エタノール100−を
添加した。混合物を室温で6日間撹拌後、濃塩酸を用い
てpI−12まで酸性化し、蒸発乾燥した。得られた無
色固体を水洗後、クロロホルムで抽出した(2X50.
/)。クロロホルム抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発によって1,2−ジメチル−3−ベン
ジルオキシピリド−4−オンを3.2g得た。
および塩酸メチルアミン1.56gを水20〇−に溶解
させ、水酸化ナトリウム2g含有エタノール100−を
添加した。混合物を室温で6日間撹拌後、濃塩酸を用い
てpI−12まで酸性化し、蒸発乾燥した。得られた無
色固体を水洗後、クロロホルムで抽出した(2X50.
/)。クロロホルム抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発によって1,2−ジメチル−3−ベン
ジルオキシピリド−4−オンを3.2g得た。
オン
1.2−ジメチル−3−ベンジルオキシピリド−4−オ
ン2gを濃臭化水素酸10m1中に添加し、蒸気浴中で
30分間加熱した。得られた混合物を水から再結晶させ
て1,2−ジメチル−3−ヒドロキシピリド−4−オフ
[m、p、2308C(分解);シ、nax(nuj
oI) 11620.3,150CIm ’:δ(d6
DMSO)2.3(8,311)、3.8 (S 、
3H)、6.9(d、1[1)、7.8(d、IH);
M+ 139) を1g得た。
ン2gを濃臭化水素酸10m1中に添加し、蒸気浴中で
30分間加熱した。得られた混合物を水から再結晶させ
て1,2−ジメチル−3−ヒドロキシピリド−4−オフ
[m、p、2308C(分解);シ、nax(nuj
oI) 11620.3,150CIm ’:δ(d6
DMSO)2.3(8,311)、3.8 (S 、
3H)、6.9(d、1[1)、7.8(d、IH);
M+ 139) を1g得た。
調製
上記(qのようにして調製した・3−ベンジルオキシ−
2−メチル−4−ピロンを、塩酸メチルアミンを用いた
上記(q記載の条件と類似の条件下で塩酸エチルアミン
、塩酸n−プロピルアミン、塩酸イソプロピルアミン、
塩酸n−ブチルアミンまたは塩酸n−ヘキシルアミンと
反応させた。反応混合物を上記C)のようにして処理し
、水酸基を脱保護して以下の化合物を得た。
2−メチル−4−ピロンを、塩酸メチルアミンを用いた
上記(q記載の条件と類似の条件下で塩酸エチルアミン
、塩酸n−プロピルアミン、塩酸イソプロピルアミン、
塩酸n−ブチルアミンまたは塩酸n−ヘキシルアミンと
反応させた。反応混合物を上記C)のようにして処理し
、水酸基を脱保護して以下の化合物を得た。
1−エチル−3−ヒドロキシ−2−メチルピリド−4−
オン:m、p、190°−195°C;νmax(nu
jol)1.620 、3.150cm ’ ;δ(d
6DMSO)1.1(t 、 3H) 。
オン:m、p、190°−195°C;νmax(nu
jol)1.620 、3.150cm ’ ;δ(d
6DMSO)1.1(t 、 3H) 。
2.6(8,3H)、3.5(m、2H)、7.3(d
、If−I)、8.5(d。
、If−I)、8.5(d。
IH);M+153゜
−1・
1+630131200cig +δ(d6DMSO
) 09(t、3H)。
) 09(t、3H)。
1.6(m、2H)、2.43(11,3H)、4.2
(t、2H)、7.1(d、IH)、8.15(d、I
H);M+167゜νmax(nujol)1+630
+3+、150cm +δ(d6oMso)1.28
(d、6H)、2.43(S、3H)、4.8(m、I
H)。
(t、2H)、7.1(d、IH)、8.15(d、I
H);M+167゜νmax(nujol)1+630
+3+、150cm +δ(d6oMso)1.28
(d、6H)、2.43(S、3H)、4.8(m、I
H)。
7.15(d、IH)、8.15(d、If−1):M
+167゜−4−オン:m、p、188°−190°C
;νmax〔nujO1〕1.630 + 31200
CII+ ” 、δ(d6DMSO)0.9 (t 、
3H) 。
+167゜−4−オン:m、p、188°−190°C
;νmax〔nujO1〕1.630 + 31200
CII+ ” 、δ(d6DMSO)0.9 (t 、
3H) 。
1.3(m、411)、2.41(S、3H)、4.2
(t、2H)、7.2(d 、]jH)、8.3(d
、IH);M+ 181 。
(t、2H)、7.2(d 、]jH)、8.3(d
、IH);M+ 181 。
1−へキシル−3−ヒドロキシ−2−メチルピリド−4
−オン: m、p、166 168°C;νmaX(n
uJ”’1.630 、3,200am ’ ; δ
(d6DMSO)0.8 (t 、 3H)。
−オン: m、p、166 168°C;νmaX(n
uJ”’1.630 、3,200am ’ ; δ
(d6DMSO)0.8 (t 、 3H)。
1.3(m、8H)、2.5(S、3H)、4.2(t
、2H)、7.4(d、1tl)、8.3(d、IH)
:M+209゜アポトランスフェリン(10’M)およ
び実施例1のようにして調製した1−エチル−3−ヒド
ロキシピリド−2−オンまたは1−エチル−2−メチル
−3−ヒドロキシピリド−4−オン(10’M)の鉄コ
ンプレックスをトリスヒドロクロリド(5QmM;p(
を7.4ニ緩衝化したもの)中370Cで1時間−緒に
インキュベートした。10分、20分、30分および6
0分の間隔で媒体からアリコート1dを取り出してPD
10カラ゛ムにかけた。フラクション0.5−を計数用
シンチレーション管内へ直接捕集した。アポトランスフ
ェリンとリガンドの両方に関係した5 9Feを時間の
関数としテ調べた。1−エチル−3−ヒドロキシピリド
−2−オンの鉄コンプレックスから90%以上の鉄がア
ポトランスフェリンによって10分以内に除去された。
、2H)、7.4(d、1tl)、8.3(d、IH)
:M+209゜アポトランスフェリン(10’M)およ
び実施例1のようにして調製した1−エチル−3−ヒド
ロキシピリド−2−オンまたは1−エチル−2−メチル
−3−ヒドロキシピリド−4−オン(10’M)の鉄コ
ンプレックスをトリスヒドロクロリド(5QmM;p(
を7.4ニ緩衝化したもの)中370Cで1時間−緒に
インキュベートした。10分、20分、30分および6
0分の間隔で媒体からアリコート1dを取り出してPD
10カラ゛ムにかけた。フラクション0.5−を計数用
シンチレーション管内へ直接捕集した。アポトランスフ
ェリンとリガンドの両方に関係した5 9Feを時間の
関数としテ調べた。1−エチル−3−ヒドロキシピリド
−2−オンの鉄コンプレックスから90%以上の鉄がア
ポトランスフェリンによって10分以内に除去された。
1−エチル−2−メチル−3−ヒドロキシピリド−4−
オンの場合の対応する値は55チであった。従って、3
−ヒドロキシピリド−2−、tン類と3−ヒドロキシピ
リド−4−オン類ともアポトランスフェリンに鉄を供与
できるが、前者の方がより有効である。
オンの場合の対応する値は55チであった。従って、3
−ヒドロキシピリド−2−、tン類と3−ヒドロキシピ
リド−4−オン類ともアポトランスフェリンに鉄を供与
できるが、前者の方がより有効である。
ビトロ試験
^ ラットの辛勝サック
インバートされたラットの辛勝サックの漿膜スペースへ
の鉄の吸収を種々の鉄化合物について比較した。ラット
〔雄のスプラグ・ドウレイ(Sp−rague I)a
wley) 、60 g 〕を層殺し、空腸を摘出して
めくり返した後、3つのセグメント(長さ40I)に切
断した。セグメントの両端を結び、りレフス・リンガ−
緩衝液(Krebs Rjnger butler)0
2−を充填し IIIIFCコンプレックス含有クレブ
ス・リンガ−緩衝液中において37°Cで1時間インキ
ュベートした。サックの内容物について319Feを計
数し、分光光度法によって測定した。
の鉄の吸収を種々の鉄化合物について比較した。ラット
〔雄のスプラグ・ドウレイ(Sp−rague I)a
wley) 、60 g 〕を層殺し、空腸を摘出して
めくり返した後、3つのセグメント(長さ40I)に切
断した。セグメントの両端を結び、りレフス・リンガ−
緩衝液(Krebs Rjnger butler)0
2−を充填し IIIIFCコンプレックス含有クレブ
ス・リンガ−緩衝液中において37°Cで1時間インキ
ュベートした。サックの内容物について319Feを計
数し、分光光度法によって測定した。
実施例1に記載の鉄コンプレックス5種および市販の鉄
分欠乏性貧血症治療薬に含有されている他の鉄化合物7
種について得られた結果を表−2に示す。各化合物につ
いての鉄吸収は塩化第二鉄の場合を1としたときの相対
値で示す。表−2から明らかなように実施例1の・コン
プレックスはいずれも鉄分欠乏性貧血症の治療に現在使
用されている7種の化合物のいずれに比べても非常に高
い鉄吸収レベルを示す。
分欠乏性貧血症治療薬に含有されている他の鉄化合物7
種について得られた結果を表−2に示す。各化合物につ
いての鉄吸収は塩化第二鉄の場合を1としたときの相対
値で示す。表−2から明らかなように実施例1の・コン
プレックスはいずれも鉄分欠乏性貧血症の治療に現在使
用されている7種の化合物のいずれに比べても非常に高
い鉄吸収レベルを示す。
(B) ヒトの赤血球
実施例1記載の種々の鉄コンプレックスと関係したヒト
の赤血球による鉄の蓄積を、トリスヒドロクロリド(2
d)によってplを7.4に緩衝化した塩化ナトリウム
水溶液(130mM)中にS @ F eで標識した鉄
コンプレックス(10−3M)を含んだ培地内において
赤血球の5%懸濁液を37°Cで1時間インキュベート
することによって調べた。このインキュベーションをお
こなった後、赤血球/培地混合物のアリコートをシリコ
ンオイル層上に置き、赤血球をオイルを通して遠心分離
した。次いで赤血球とインキュベーション培地と関係し
た59Fe標識を計数した。得られた結果を表−3に示
す。この場合、赤血球内へはいったコンプレックスの量
(nomole) はいずれの場合も少なくとも3回
の測定値の平均値で示す。
の赤血球による鉄の蓄積を、トリスヒドロクロリド(2
d)によってplを7.4に緩衝化した塩化ナトリウム
水溶液(130mM)中にS @ F eで標識した鉄
コンプレックス(10−3M)を含んだ培地内において
赤血球の5%懸濁液を37°Cで1時間インキュベート
することによって調べた。このインキュベーションをお
こなった後、赤血球/培地混合物のアリコートをシリコ
ンオイル層上に置き、赤血球をオイルを通して遠心分離
した。次いで赤血球とインキュベーション培地と関係し
た59Fe標識を計数した。得られた結果を表−3に示
す。この場合、赤血球内へはいったコンプレックスの量
(nomole) はいずれの場合も少なくとも3回
の測定値の平均値で示す。
1時間でのコンプレックスの吸収は実施例1に記載のK
part値と明確な関連性を示し、このことは非促進過
程(non−facilitative proces
s)が伴うことを示すものである。5 Q Q nlm
ol e以、Lの濃度はヘモグロビンとの結合によるも
ので、これは望ましい特性ではない。従ってこの点がら
、表−3において250以下の値を示す化合物は特に重
要である。
part値と明確な関連性を示し、このことは非促進過
程(non−facilitative proces
s)が伴うことを示すものである。5 Q Q nlm
ol e以、Lの濃度はヘモグロビンとの結合によるも
ので、これは望ましい特性ではない。従ってこの点がら
、表−3において250以下の値を示す化合物は特に重
要である。
表−3
実施例4:鉄コンプレックスに対する猫の腸の実施例1
に記載のようにして調製された1−エチル−3−ヒドロ
キシピリド−2−オンの鉄コンプレックスの作用を、鉄
分欠乏性貧血症の治療用として現在市販されている鉄化
合物の1種である鉄(III) E D TA (モル
比1:1)(7)作用と比較した。2匹の猫(体重;約
2.7kg)に麻酔をかけ、トリスヒドロクロリド水溶
液(29mM 、 If(7,4)中に59Feで標識
したコンプレックスを加えた溶液(鉄濃度;1η/1−
溶液)を小腸へ直接投与した。一方の猫には20倍過剰
の金属を含まない1−エチル−3−ヒドロキシピリド−
2−オンの存在下に鉄(1) 1−エチル−3−ヒドロ
キシピリド−2−オンを投与し、他方の猫には鉄(璽)
EDTAを投与した。59 Feの血液レベルを時間の
関数として記録しく得られた結果を表−4に示す)、両
方とも4時間後に屠殺した。各々の死体につき、腎臓お
よび尿中に存在するS9 F eの全量を測定したとこ
ろ、鉄(II) EDTAに関しては全投与量に対して
それぞれ1,6チおよび21%で、このことは該コンプ
レックスが迅速に尿中へ排出されることを示す。しかし
ながら、鉄(■)1−エチル−3−ヒドロキシピリド−
2−オンに関しては全投与量の005チが腎臓内に存在
し、尿中には0.01%以上は存在せず、このことはこ
のコンプレックスの排出が非常に遅いことを示すもので
ある。
に記載のようにして調製された1−エチル−3−ヒドロ
キシピリド−2−オンの鉄コンプレックスの作用を、鉄
分欠乏性貧血症の治療用として現在市販されている鉄化
合物の1種である鉄(III) E D TA (モル
比1:1)(7)作用と比較した。2匹の猫(体重;約
2.7kg)に麻酔をかけ、トリスヒドロクロリド水溶
液(29mM 、 If(7,4)中に59Feで標識
したコンプレックスを加えた溶液(鉄濃度;1η/1−
溶液)を小腸へ直接投与した。一方の猫には20倍過剰
の金属を含まない1−エチル−3−ヒドロキシピリド−
2−オンの存在下に鉄(1) 1−エチル−3−ヒドロ
キシピリド−2−オンを投与し、他方の猫には鉄(璽)
EDTAを投与した。59 Feの血液レベルを時間の
関数として記録しく得られた結果を表−4に示す)、両
方とも4時間後に屠殺した。各々の死体につき、腎臓お
よび尿中に存在するS9 F eの全量を測定したとこ
ろ、鉄(II) EDTAに関しては全投与量に対して
それぞれ1,6チおよび21%で、このことは該コンプ
レックスが迅速に尿中へ排出されることを示す。しかし
ながら、鉄(■)1−エチル−3−ヒドロキシピリド−
2−オンに関しては全投与量の005チが腎臓内に存在
し、尿中には0.01%以上は存在せず、このことはこ
のコンプレックスの排出が非常に遅いことを示すもので
ある。
表−4
Fe(III−) 1−エチル−3−ヒドロキシピリ
ド−2−オンを投与された猫の種々の他の組織について
も腎臓と同様に該組織中に存在するA llFeの量(
最初の投与量に対する割合)を評価した。得られた結果
を表−5に示す。表−5から明らかなように、鉄は尿中
へ***されるよりも全身に広(分配される。さらに、こ
の中性コンプレックスを静脈内に注射すると半減期45
分で循環路から排出された。静脈注射後の組織内での6
11FC分布は辛勝内注入によって得られた結果(これ
らも表−5に示すが、この場合も尿中には投与量の1%
以下の5 e Feが存在した)と類似することが判明
した。
ド−2−オンを投与された猫の種々の他の組織について
も腎臓と同様に該組織中に存在するA llFeの量(
最初の投与量に対する割合)を評価した。得られた結果
を表−5に示す。表−5から明らかなように、鉄は尿中
へ***されるよりも全身に広(分配される。さらに、こ
の中性コンプレックスを静脈内に注射すると半減期45
分で循環路から排出された。静脈注射後の組織内での6
11FC分布は辛勝内注入によって得られた結果(これ
らも表−5に示すが、この場合も尿中には投与量の1%
以下の5 e Feが存在した)と類似することが判明
した。
いずれのルートによって投与しても大部分のものは網内
系(骨髄)に存在するものと考えられたが、これは胸骨
内の高レベルの59 p eの確認によって証明された
。投与1時間後に血中に存在する5 @Feの95%以
上がトランスフェリンと結合するので主として網内系へ
導かれることが期待される。
系(骨髄)に存在するものと考えられたが、これは胸骨
内の高レベルの59 p eの確認によって証明された
。投与1時間後に血中に存在する5 @Feの95%以
上がトランスフェリンと結合するので主として網内系へ
導かれることが期待される。
ヨL二二1−
第1頁の続き
優先権主張 @1982年10月22日■イギリス(G
B)■8230148 0発 明 者 ジャック・シルバー イギリス国イングランド・ロン ドン・エヌ・ダブリュー3ヘイ バーストツク・ヒル・スタンベ リー・コート50番 0発 明 者 マイケル・アーサー・ストツクノ入ム イギリス国イングランド・エセ ックス・サフラン・ウオールデ ン・クレイバリング・スティソ クリング・グリーン・パルトロ イ(番地の表示なし)
B)■8230148 0発 明 者 ジャック・シルバー イギリス国イングランド・ロン ドン・エヌ・ダブリュー3ヘイ バーストツク・ヒル・スタンベ リー・コート50番 0発 明 者 マイケル・アーサー・ストツクノ入ム イギリス国イングランド・エセ ックス・サフラン・ウオールデ ン・クレイバリング・スティソ クリング・グリーン・パルトロ イ(番地の表示なし)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素基に
よつ又置換され、また所望により環炭素原子に結合した
1またはそれ以上の水素原子も脂肪族炭化水素によって
置換された3−ヒドロキシピリド−2−オンまたは3−
ヒドロキシピリド−4−オンの鉄コンプレックスおよび
生理学的に許容される希釈剤またはキャリヤーを含有し
た薬剤組成物。 2 特定のまたは各々の脂肪族炭化水素基が炭素原子数
1〜4の非環状基である第1項記載の薬剤m酸物。 3、特定のまたは各々の脂肪族炭化水素基がアルキル基
である第1項または第2項記載の薬剤組成物。 4 特定のまたは各々の脂肪族炭化水素基が炭素J京子
数1〜3の非環状アルキル基である第3項記載の薬剤組
成物。 5、窒素原子に結合した水素原子および所望により環炭
素原子に結合した1またはそれ以上の水素原子が、メチ
ル・基、エチル基、n−プロピル基およびインプロピル
基から成る群から選択される同一または異なった置換基
によつl@換された第1項記載の薬剤組成物。 6 ピリドンが3−ヒドロキシピリド−2−オンである
第1項から第5項いずれかに記載の薬剤組成物。 7.3−ヒドロキシピリド−2−オンが窒素原子におい
てのみ置換された第6項記載の薬剤組成物。 8 ピリドンが、窒素原子が置換されかつ2−位または
6−位に単一の付加的な置換基を有した3−ヒドロキシ
ピリド−4−オンである第1項から第5項いずれかlこ
記載の薬剤組成物。 9、単一の付加的1j置換示が2−位のメチル基である
第8項記載の薬剤組成物。 10、ピリドンが3−ヒドロキシ−1−メチルピリド−
2−オン、1−エチル−3−ヒドロキシピリド−2−オ
ン、3−ヒドロキシ−1−プロピルピリ)′−2−オン
、3−ヒドロキシ−1−(1−メチルエチル〕−ピリ)
″−2−オン、3−ヒドロキシ−1,2−ジメチルビリ
F−4−オン、1−エチル−3−ヒドロキシ−2−メチ
ルピリ)″−4−オン、3−ヒドロキシ−2−メチル−
1−プロピルピリ)″−4−オンまたは3.−ヒドロキ
シ−1−(1−メチルエチル)−2−メチ、・′ビリ)
″−4−オンである第1項記載の薬剤組成物。 11、鉄コンプレックスが、ピリドンおよび鉄(2)を
3=1のモル比で含有した中性コンプレックスである第
1項から第10項いずれかに記載の薬剤組成物。 12中性の3:lコンプレックスが、ピリドンと鉄を別
の割合で含有したコンプレックスを実質的に含まない第
11項記載の薬剤組成物。 13鉄コンプレツクスが実質上純粋な形態である第1項
から第12項いずれかに記載の薬剤組成物。 14、鉄キレート化剤をさらに含有した第1項から第1
3項いずれかに記載の薬剤組成物。 15、鉄キレート化剤が、窒素原子に結合した水素原子
が脂肪族炭化水素基によって置換され、また所望により
環炭素原子に結合した1またはそれ以上の水素原子が脂
肪族炭化水素基によって置換された3−ヒドロキシピリ
ド−2−オンまたは3−ヒドロキシピリド−4−オン、
または生理学的に許容されるカチオンを含んだこれらの
塩である第14項記載の薬剤組成物。 16、コンプレックスを形成したピリドンと共に遊離の
形態の同一のピリドンまたはその塩を含有した第15項
記載の薬剤組成物。 17、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素基
によって置換され、また所望により環炭素原子に結合し
た1またはそれ以上の水素原子も脂基 \ 肪族炭化水素Aよって置換された3−ヒドロキシピリド
−2−オンの鉄コンプレックス、および窒素原子に結合
した水素原子が脂肪族炭化水素基によって置換され、ま
た所望により環炭素原子に結合した1またはそれ以上の
水素原子も脂肪族炭化水素基によって置換された3−ヒ
ドロキシピリド−4−オンまたは生理学的に許容される
カナオンを含んだこれらの塩を含有した薬剤組成物。 18 生理学的に許容される固体状キャリヤーを含有
した第1項から$17項いずれかに記載の薬剤組成物。 19、 錠剤形態の第18項記載の薬剤組成物。 20、座薬形態の第18項記載の薬剤組成物。 21 生理学的に許容される希釈剤として水を含有し
た浴液−懸濁液または乳濁液形態の第1項から第17項
いずれかに記載の薬剤組成物。 22、生理学的に許容される希釈剤とし1有機溶剤を含
む媒体を含有した浴液、懸濁液または乳濁液形態の第1
項から第17項いずれかに記載の薬剤組成物。 23 滅菌注射形態の第21項または第22項記載の
薬剤組成物。 24、ユニット投与形態の第1項から第23項いずれか
に記載の薬剤′mm初物 25、遅延レリーズ形態の第1項から第24項いずれか
に記載の薬剤組成物。 26、酸性条件下よりもアルカリ性条件下でレリーズす
る傾向の形態の第1項から第24項いずれかに記載の薬
剤組成物。 27、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素基
によって置換され、また所望により環炭素原子に結合し
た1またはそれ以上の水素原子も脂肪族炭化水素基によ
って置換された実質上純粋な形態の3−ヒドロキシピリ
ド−2−オンまたは3−ヒドロキシピリt−4−オンの
鉄コンプレックス化合物。 28、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素基
によって置換され、また所望により環炭素原子に結合し
た1またはそれ以上の水素原子が脂肪族炭化水素基によ
って置換された3−ヒドロキシピリド−2−オンまたは
3−ヒドロキシピリド−4−オンの鉄コンプレックス化
合物(但し、3−ヒドロキシ−1−メチルピリド−2−
オン、3−ヒドロキシ−1−メチル−ピリド−4−オン
および1−エチル−3−ヒドロキシピリド−4−オンの
鉄コンプレックスを除り)。 29、鉄コンプレックスが、ピリドンおよび鉄唾を3:
1のモル比で含んだ中性コンプレックスである第27項
または第28項記載の化合物。 30、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素基
によつ又置換され、また所望により環炭素原子に結合し
た1またはそれ以上の水素原子も脂肪族炭化水素基によ
って置換された3−ヒドロキシビリ)″−2−オンまた
は3−ヒドロ牛シビリF−4−オンを3モルおよび鉄(
至)を1モルの割合で含有した中性鉄コンプレックス化
合物。 31 ピリドンと鉄を別の割合で含んだコンプレック
スを実質上含有しない第30項記載の化合物。 32、特定のまたは各々の脂肪族炭化水素基が炭素原子
数1〜4の非環状基である第27項から第31項いずれ
かに記載の化合會。 33 特定のまたは各々の脂肪族炭化水素基がアルキ
ル基である第27項から第32項いずれかに記載の化合
物。 34、特定のまたは各々の脂肪族炭化水素基が炭素原子
数1〜3の非環状アルキル基である第33項記載の化合
物。 35、窒素原子に結合した水素原子および所望により環
炭素原子に結合した1またはそれ以上の水素原子が、メ
チル基、エチル基、n−プロピル基およびイソプロピル
基から成る群から選択された同一または異なった置換基
によって置換された第27項から第31項いずれかに記
載の化合物。 36化合物が3−ヒドロキシピリド−2−オンの鉄コン
プレックスである第27項から第35項いずれかに記載
の化合物。 37、化合物が窒素原子においてのみ置換された3−ヒ
ドロキシビリ)″−2−オンの鉄コンプレックスである
第36項記載の化合物。 38、化合物が窒素原子において置換されかつ単□ −の付加的な置換#、+e’l’lllよつヱ2−位ま
たは6−位が置換された3−ヒドロキシピリド−4−オ
ンの鉄コンプレックスである第27項から第35項いず
れかに記載の化合物。 39、単一の付加的な置換基が2−位のメチル基である
第38項記載の化合物。 40、化合物が3−ヒドロキシ−1−メチルビリド−2
−オン、1−エチル−3−ヒFロキシピリドー2−オン
、3−ヒドロキシ−1−プロピルピリド−2−オン、3
−ヒドロキシ−1−(1−メチルエチル)−ピリド−2
−オン、3−ヒドロキシ−1,2−ジメチルピリド−4
−オン、1−エチル−3−ヒドロキシ−2−メチルピリ
ド−4−オン−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−プロ
ピルピリド−4−オンマタは3−ヒドロキシ−1−(1
’−メチルエチル)−2−メチルビリドド−4−オンの
鉄コンプレックスである第27項、第28項、第30項
または第31項記載の化合gJ。 41.1−エチル−3−ヒドロキシピリド−2−オン、
3−ヒドロキシ−1−プロピルピリド−2−オン、3−
ヒドロキシ−1−(1’−メチルエチル)−ピリド−2
−オン、3−ヒドロキシ−1゜2−ジメチルビリ1′−
4−オン、1−エチル−3−ヒドロキシ−2−メチルビ
リド−4−オン、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−プ
ロピルピリド−4−オンまたは3−ヒドロキシ−1−(
1−メチルエチル)−2−メチルピリド−4−オンの鉄
コンプレックス化合物。 42 窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化子に
結合した1またはそれ以上の水素原子も脂肪基 族炭化水素番こよって置換された3−ヒドロキシピ△ リド−4−オンまたは生理学的に許容されるカチオンを
含んだこれらの塩と混合した、窒素原子に基 結合した水素原子が脂肪族炭化水素Iよって置換され、
また所望により環炭素原子に結合した1またはそれ以上
の水素原子も脂肪族炭化水素基によッテta 換された
3−ヒドロキシピリド−2−オンの鉄コンプレックス。 43 窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素
基によつヱ置換され、また所望により1またはそれ以上
の環炭素原子に結合した水素原子も脂肪族炭化水素基に
よって置換された3−ヒドロキシピリド−2−オンまた
は3−ヒドロキシピリド−4−オンを鉄イオンと反応さ
せ、得られるコン44.窒素原子に結合した水素原子が
脂肪族炭化水素基で置換され、また所望により環炭素原
子に結合した1またはそれ以上の水素原子も脂肪族炭化
水素基によって置換された、鉄源として生体内で使用さ
れる3−ヒドロキシピリド−2−オンまたは3−ヒドロ
キシピリド−4−オンの鉄コンプレックス化合物。
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