JPS58174319A - 薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 いられる鉄化合物に関する。

生体への鉄分の十分な供給はヒトおよび他の動物におい
ては組織成長にとって不可欠な要件がある。食品ｌこは
普通は十分な址の鉄分が含まれているか、食物から摂取
される鉄の量は一搬に非常に少ないので、身体への鉄分
の補給は檀々の条件下では容易に臨界的になる。鉄欠乏
性質血症は妊娠において一般的にみられ、新生児、特に
ある動物種、例えば豚の新生児においても問題となる。

ざらｌこ、特定の病状においては慢性的な貧血病に導く
異常な鉄分配が体内でみられる。これは慢性病、例え。

はりューマチ様関節炎、特定の溶血性疾病および癌等ｉ
こみられる°。

鉄欠乏性貧血症の治療用に多数の鉄化合物が市販されて
いるが、これらの化合物から体内に吸収される鉄の量は
しばしば非常に少ないために比較的多量投与しなければ
ならない。多量に投与すると吸収が悪いので鉄コンプレ
ックスは消化管壁の鉄層（ｓｉｄｅｒｏｓｉｓ）および
種々の副作用、例えば吐き気（ｎａｕｓｅａ）、むかつ
き（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、便秘および悪臭の強い便等を
引き起こす。

本発明は、鉄欠乏性貧血症の治療において比較的低投与
量で使用するのに特に有効な鉄コンプレックス群に関す
る。本件出願人の同日付出願は３一ヒドロキシピリド°
＝２−オン類および３−ヒドロキシピリド−４−オン類
およびこれらの化合物の鉄コンプレックスを生体内で！
形成させることによる鉄過多症の治療に関する技術が開
示されている。本発明はこれらの鉄コンプレックスを鉄
欠乏性貧血症治療用薬剤組成物に使用することに関する
。

即ち本発明は、窒素原子に結合した水素原子が炭素原子
数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換され、また所
望により環炭素原子に結合した１またはそれ以上の水素
原子も炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基薯こよって
置換された３−ヒドロキシピリド−２−オンまたは３−
ヒドロキシピリド−４−オンの鉄コンプレックスおよび
生理学的に許容される希釈剤またはキャリヤーを含有す
る薬剤組成物（こ関する。

本発明による薬剤組成物中に存在する鉄コンプレックス
は鉄を第２鉄状態で含んでいるのが好ましい。鉄を第１
鉄状態で含んだコンプレックスも考慮されてよいが、こ
のようなコンプレックスは不安定になる傾向があるので
あまり重要ではない。

鉄コンプレックスは中性にするのが好ましく、これは鉄
カチオンを、中性にするのに必要な数のヒドロキシピリ
ドンから誘導されるアニオン（ＯＨ→υ一　）トコンプ
レックス化することによっテ容易におこなうことができ
る。本発明に使用する好ましい鉄コンプレックスは３個
のヒドロキシピリドンアニオンが１個の第２鉄カチオン
とコンプレックス化した３：ｌ型のもので、この型のコ
ンプレックスは従来全く知られてぃなかったものである
。

３−ヒドロキシビリド−２−および−４−オン類は、一
種以上の脂肪族炭化水素基を有しヱいヱもよく、特に窒
素原子に結合した炭化水素基は環状炭素原子に結合した
どの脂肪族炭化水素基と異なっていてもよい。しかしな
がら、炭素原子に結合した基はそれが２以上存在する場
合には通常同じものである。脂肪族炭化水素基はそれが
窒素原子に結合するが炭素原子に結合するかによらず、
サイクリックまたはアリサイクリックであってよ（、ま
た側鎖を有しヱいてもよく、あるいは後者の場合には特
に直鎖であっヱもよく、また不飽和あるいは特に飽和で
あってもよい。炭素数１〜４の基および特に炭素数１〜
３の基が特に好ましい。

アルキル基が好ましく、例えばサイクリック基、例えば
シクロプロピルおよび特にシクロヘキシルであるが、よ
り特に好ましい基はアサイクリックアルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルであ
る。環状炭素原子が脂肪族炭化水素基または複数の基に
よって置換されている時は、これらの基は好ましくはメ
チルであるが、窒素原子を置換する基のｉ場合にはより
大きな基がしばしば使用され特有の利益をもたらす。

二種ないし三種の脂肪族炭化水素基で置換されるよりも
むしろ一つだけ置換されτいるのが好ましい環状炭素原
子の置換は３−ヒドロキシピリド−４−オンの場合に特
に好ましく、例えば６−１特に２の位置において置換さ
れるのが好ましいが、３−ヒドロキシピリド−２−オン
では、環状炭素原子に別の脂肪族炭化水素基−基を有さ
ないものがしはしば使用される。特に、環状炭素原子が
よい。このシステムは鉄との複合体形成に関係し、より
大きい脂肪族炭化水素基の隣接部分は、コンプレックス
形成を抑制する立体効果をもたらす。

鉄コンプレックスとして本発明による薬剤組成物に使用
してもよい化合物としては次の一般式（Ｉ）（９）およ
び（２）： ＣＩ）　　　　　　　（ＩＩ）　　　　　　　（ＩＩ工
）（式中、ｋはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基ま
たはイソプしピル基等のアルキル基を表わし、ｋｌ　　
は水素原子またはメチル基等のアルキル基を表わす〕　
　　　　穴・、１．。

で示されるものが例示される。

３−ヒドロキシピリド−２−オンおよび３−ヒドロキシ
ピリド−４−オンのうち、前者は鉄供与のために鉄コン
プレックス形態としての方がより重要で一一万後者は前
記の同日付出願明細書に記載のように鉄除去のために遊
離の形態としての万かより重要であることに注意すべき
である。

上述のヒドロキシピリドンのうちある種のものは既知化
合物で、式（Ｉｌにおいてｋがメチル基の化合物および
式（５）においてｋがメチル基でｋｌか水素原子または
Ｒがエチル基でＲが水素原子の化合物については溶液中
での塩化第２鉄との呈色反応が文献に報告されているだ
けで、生成物の確認はおこなわれていない。さらに、文
献に記載の方法によっては固体状のコンプレックスは得
られず、また好適な条件下でも溶液中で形成されるコン
プレックス混合物には前述の３：ｌ型のコンプレックス
は含まれない。塩化第２鉄の量と反応混合物のｐＨはい
ずれも生成されるコンプレックスの性状に影響を及ぼす
。しかしながら大部分の場合、いずれのヒドロキシピリ
ドンも新規であり、および／または塩化第２鉄による呈
色反応は記載されていない。

従って本発明には脂肪族炭化水素によって置換基 ス自体が含まれる。

鉄コンプレックスはヒドロキシピリドンと鉄イオンとの
反応によって容易に調製することができる。鉄イオンは
鉄塩、特にハロゲン化第２鉄、就中、塩化第２鉄から誘
導するのか便利である。反応は適当な相互溶媒中でおこ
なうのが好都合で、この目的には水がしばしば使用され
る。しかしながら所望により水と有機溶媒との混合物を
使用してもよく、また有機溶媒、例えはエタノール、メ
タノール、クロロホルム、およびこれらの溶媒の混合物
および／またはこれらと水−との適当な混合溶媒を用い
てもよい。副生成物例えば塩化ナトリウムの少なくとも
大部分を沈殿によって分離して鉄コンプレックスを溶液
中に残留させることが望まれる場合には溶媒としてメタ
ノールまたはエタノールを使用してもよい。

ヒドロキシピリドンと鉄イオンとの反応によって得られ
る鉄コンプレックスの性状はこれら２種の反応剤と反応
媒体のｐＨに依存する。例えば３：１の第２鉄コンプレ
ツクスの調製にはヒドロキシピリドンと第２鉄塩とを３
：１のモル比で溶液中で混合し、ｐＨを６〜９、例えば
７または８に調整するのが好ましい。もし鉄に対して同
様の過剰眼でヒドロキシピリドンを用いても、ヒドロキ
シピリドンと塩化第２鉄のような鉄塩の混合によって生
ずる酸性ｐＨを調整しないと２：１コンプレツクスと１
＝１コンプレツクスとの混合物が得られる。

鉄コンプレックス形成反応は一般に早く、約２０℃では
５分間で実質上反応は完結するが、必要ならばさらに長
時間反応させてもよい。特定の溶媒系においては塩化ナ
トリウムのような沈殿副生成物を分離した後、反応混合
物を回転エバポレータでの蒸発処理に付すか、凍結乾燥
に付すことによって固体状の鉄コンプレックスを得る。

この鉄コンプレックスは所望により適当な溶媒、例えば
水、エタノールのようなアルコール、混合溶媒（エーテ
ル含有混合溶媒を含む）から再結晶させてもよい。本発
明はさらに、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化
水素基によって置換され、また所望により１またはそれ
以上の環炭素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素
基によって置換された３−ヒドロキシピリド−２−オン
または３−ヒドロキシピリド−４−オンを鉄イオンと反
応させ、得られたコンプレックスを単離することを特徴
とする該ヒドロキシピリドンの鉄コンプレックスの製造
方法も含む。

用途によっては鉄コンプレックスを実質上純粋な形態、
即ち製造時の副生成物を実質上台まない形態で調製する
のが適当であるが、例えば後述するように固体状で経口
投与する場合は塩化ナトリウムのような副生成物は存在
していてもよい。しかしながら一般に中性の３＝１〔ヒ
ドロキシピリド／：鉄（ＩＩＩ））コンプレックスの場
合は、ヒドロキシピリドンと鉄を別の割合で含んだコン
プレックス、特に２：１コンプレツクスおよび１：１コ
ンプレツクス等の副生成物を含まないものが特に重要で
ある。従って本発明には、窒素原子に結合した水素原子
が脂肪族炭化水素基によって置換され、また所望により
１またはそれ以上の炭素原子に結合した水素原子も脂肪
族炭化水素基によって置換された３−ヒドロキシピリド
−２−オンまたは３−ヒドロキシピリド−４−オンの鉄
コンプレックス、例えば３：１ヒドロキシビリドン二鉄
（転）コンプレックスであって、別の割合で鉄を含んだ
ヒドロキシピリドンの鉄コンプレックスを〆実質上台ま
ないものが含まれる。以下に述べるように、鉄コンプレ
ックスを使用する環境によっては遊離のヒドロキシピリ
ドンとの混合物として用いるのが有利であるが、このよ
うな混合物はヒドロキシピリドンと鉄イオンとを３＝１
のモル比で反応させることによって直接得てもよい。

３−ヒドロキシ−ピリド−２−オン化合物は便宜的には
相当する２、３−ジヒドロキシピリジンの窒素原子上で
親核置換（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ　５ｕｂｓｔｉ−
ｔｕｔｉｏｎ　）によって調製してもよい。例えば、有
機塩化物Ｒ’Ｘ（式中、ｋ′は所望の３−ヒドロキシピ
リド−２−オンの窒素原子上に存在する脂肪族炭化水素
基およびＸはヨード基を表わす）を用い、相当スる２、
３−ジヒドロキシピリジンの窒素原子上で親核置換によ
って調製してもよい。この３−ヒドロキシピリド−４−
オン化合物は、便宜的には同様にして、風るいはより容
易に入手し得る相当する３−ヒドロキシ−４−ピロンか
ら調製してもよい。即ち、３−ヒドロキシ−４−ピロン
はヒドロキシル基の保護、例えばベンゾイル基のごとき
エーテル基として保護し、３−ヒドロキシピリド−４−
オンに変えてもよい。保護化合物と化合物に′ＮＨ２（
式中、ｋ′は所望の３−ヒドロキシピリド−４−オンの
窒素原子上に存在する脂肪族炭化水素基を表わす）の反
応は塩基、例えば水酸化ナトリウムのごときアルカリ金
属水酸化物の存在下に行なう。保護基を次いで除去して
もよい。

上述の方法は、これらの化合物および該化合物の鉄コン
プレックスを得る唯一のルートではなく、当該分野で既
知の他の方法を用いてもよい。

鉄コンプレックスは種々の方法によって獣医用薬剤また
はヒト用薬剤に配合してもよい。例えば、非経口投与用
に最も普通に用いられ、従って滅菌して発熱原を含まな
い液状希釈剤と配合した水性組成物、油性組成物または
乳濁組成物として使用してもよい。しかしながら、ヒト
の鉄欠乏性貧血症の治療には一般に経口投与が好ましい
ので、本発明によるコンプレックスはこのようなルート
によって投与してもよい。液状希釈剤と配合した組成物
を経口投与してもよいが、固体状キャリヤー、例えば澱
粉、乳糖、デキストリンまたはステアリン酸マグネシウ
ムのような常套の固体状キャリヤー物質を配合した組成
物を使用するのが好ましい。

鉄コンプレックスはもちろんこのような好ましい組成物
中に固体状で存在していてもよく、本発明は前記の３−
ヒドロキシピリド−２−オンまたは３−ヒドロキシピリ
ド−４−オンの固体状鉄フン：・′：１．ド プレックスにも及ぶものである□。

動物の場合は非経口投与用組成物が重要である。

豚の新生児における鉄欠乏性貧血症の問題は、急激な体
重増加がおこる生後３週間ぐらいの間に主として生ずる
。本発明による鉄コンプレックスは非経口経路によって
小豚を直接的に治療してもよいが、例えば注射可能な徐
放性製剤を経口または非経口投与して母豚を処理し、小
豚に授乳されるミルクの鉄含有量を高めるようにしても
よい。

ヒトおよび獣医の分野においては注射または経口以外の
投与形態を利用してもよく、例えばヒトの場合には座薬
で投与してもよい。

組成物はユニット投与形態、即ち単位投与量または単位
投与量の多ユニットまたはサブユニットを別々にして保
有した形態に配合してもよい。ヒドロキシピリドン鉄コ
ンプレックスの投与量は組成物に用いられる個々のコン
パウンドを含む種々のファクターに依存するが、ヒトの
体内の鉄分量を満足すべきレベルに維持する規準は毎日
投与することによって達成されることがしばしばで、コ
ー、１１．１１１ ンパウンドの鉄含量は体重ＩＫ！９あたり約０．１〜１
００〜、しばしば０．５〜１０■、例えば１■または２
■で、獣医の分野でもこれと類似の値である。

しかしながら、特定の環境下ではこれらのレベルよりも
低いか高いレベルで毎日投与するのが適当な場合がある
。一般に過剰量投与をおこなわないで患者に必要量の鉄
を供給すべきであるが、本発明による薬剤組成物の性状
はこのような目的の達成に特に適したものである。所望
により、前述の１以上のヒドロキシピリドンの鉄コンプ
レックスを薬剤組成物に存在させてもよく、また他の活
性コンパウンド、例えば葉酸のような貧血症治療促進能
を有するフンパウンドを組成物に含有させてもよい。

３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−２−オン、３−ヒ
ドロキシ−１−メチルピリド−４−オンおよび１−エチ
ル−３−ヒドロキシピリド−４−オンを塩化第２鉄で処
理すると呈色反応を示すことは知られているが、このよ
うな化合物の鉄コンプレックスが薬剤の分野において大
きな利点を伴って利用できるということは従来は全く認
識されていなかった。従って本発明には、鉄欠乏性貧血
症の治療に用いられる、窒素原子に結合した水素原子が
脂肪族炭化水素基によって置換され、また所望により１
またはそれ以上の環炭素原子に結合した水素原子も脂肪
族炭化水素基によって置換された３−ヒドロキシピリド
−２−オンまたは３−ヒドロキシピリド−４−オンの鉄
コンプレックスが含まれる。

本明細書に記載の鉄コンプレックスはヒトおよび獣医の
分野における鉄欠乏性貧血症の治療、特に種々の哺乳類
、就中、豚の治療に特に好適なものである。これらのコ
ンプレックスはｎ−オクタツールに分配され、生物膜に
浸透でき、この性質は５９Ｆｅで標識された鉄コンプレ
ックスの赤血球への浸透能試験によって実際に確認され
た。種々の化合物とそれらの鉄コンプレックスの分配係
数（にｐａｒｔ）の測定値を以下の実施例の表−１に示
す。鉄コンプレックスと対応する金属を含まない化合物
の両方の膜浸透能は重要であるが、両者ともある程度の
水への溶解度を有するのが望ましい。

好ましい化合物は鉄コンプレックスに対しては０゜０２
〜６．０、特に０．２〜１．０、また金属を含まない化
合物に対しては０．０５〜３．０、特に０．２〜１．０
のＫｐａｒｔ値を示す。本発明による組成物中の前記化
合物の構造に関して好ましいものは、遊離状態において
も鉄コンプレックスとしても上記範囲にほぼ調和するＫ
ｐａｒｔ値を有する化合物に導（。

さらに、鉄欠乏性貧血症の治療用に現在市販されている
他の鉄コンプレックス、に比べて高い効率を示す本発明
による鉄コンプレックスの鉄吸収促進能はラットの小腸
内での測定によって確認された。一旦血流内に存在する
とコンプレックスは鉄をトランスフェリンに供与し、平
衡位置はコンプレックスとトランスフェリンの間に形成
される。

この平衡が存在するので、対応する遊離のヒドロキシピ
リドンも鉄過多症（１ｒｏｎ　ｏｖｅｒｌｏａｄ　）の
治療に使用してもよいが、これらの化合物のある種のも
のは鉄除去のために遊離状態で使用するのに特に有効で
あり、またある種のものは鉄供給のために鉄コンプレッ
クスとして使用するのに特に有効である。３−ヒドロキ
シピリド−２−オンの方が３−ヒドロキシピリド−４−
オンよりモ、トランスフェリンに鉄を供給する点でより
有効であことが予備試験によって明らかになった。

個々の場合において、その配合的見地からコンプレック
スの活性を高めてもよい。中性の３：１第２鉄コンプレ
ツクスは約４または５〜１０の広いｐＨ範囲にわたって
安定であるが、胃内で支配的な４以下のｐＨのもとでは
解離して遊離のヒドロキシピリドンと共に２：１コンプ
レツクスと１＝１コンプレツクスの混合物を三成する。

これらノコンプレックスと遊離のヒドロキシピリドンが
胃から同時に排出されると、これらは小腸に達し、小腸
内のアルカリ条件下では大部分の３＝１コンプレツクス
が再生される。しかしながら、酸性条件下でのこの解離
が例えば胃壁を通しての遊離のヒドロキシピリドンの吸
収による体内への鉄吸収の大幅な減少に導く場合には、
鉄コンプレックスの配合における１またはそれ以上の以
下の方法によって鉄吸収を改良してもよい。第１のアプ
ローチは、鉄コンプレックスが胃の酸性条件に晒される
ことを回避または少なくするいくつかの変形法のいずれ
かを用いることである。このようなアプローチはコンプ
レックスの放出を単に遅延する制卸された放出系から、
酸性条件下での解離を回避する緩衝系を経て、例えば小
腸内で支配的なアルカリ条件下での最適な放出を可能に
する系に至る範囲に及ぶものである。

胃内で支配的な酸性条件の効果に逆う第２のアプローチ
は、鉄コンプレックスをそれが誘導される鉄を含まない
ヒドロキシピリドンと共に薬剤組成物に配合することで
ある。中性の３：１第２鉄コンプレツクスの解離には例
えばこのコンプレックスと２＝１コンプレツクス、１：
１コンプレツクスおよび金属を含まない化合物との間の
種々の平衡が含まれるので後者の存在によってこの解離
は抑制される。この場合、遊離の化合物はいずれの割合
でも有効であるが、一定のレベルを越えてもそれ以−ト
の利点は生じない。本発明による組成物中に存在する遊
離の化合物のモル比の好ましい範囲は鉄コンプレックス
、特に中性の３＝１鉄（２）コンプレックス１モルに対
して遊離のヒドロキシピリド７０〜１００モルである。

後者１モルに対して前者を１モルまたは２モルから２０
モル、３０モルまたは５０モルまでにするのが有利であ
るが、鉄コンプレックスの解離に対して顕著な効果を得
るには通常後者１モルに対して前者を少なくとも５モル
または１０モル用いる。従って好ましい範囲は１０モル
＝１モル〜２０モル＝１モルである。

このような混合物の使用はコンプレックスから鉄をほと
んど定量的に吸収することを可能にするので本発明の重
要な特徴である。

酸性条件下での鉄コンプレックスの解離を防止する別の
利点は、遊離のヒドロキシピリドンをその鉄コンプレッ
クスと混合して使用することによって得られる。特定の
病的条件下では患者が総合的な貧血症を示しても特定の
部位に過剰の鉄が沈積する。このような混合物をこれら
の患者に使用すると、鉄コンプレックスは総合的な貧血
症を治療し、一方遊離のヒドロキシピリドンは病的部位
から生理的部位へ鉄を移動させる作用をする。さらに、
本件出願人による同日付の出願明細書に記載されたよう
にあるヒドロキシピリドンの鉄コンプレックスと遊離形
態の他のヒドロキシピリドンとの配合においても利点が
ある。本発明に用いられる鉄コンプレックス中に存在す
るヒドロキシピリドン類と同一のグループのあるものま
たは対応する遊離のヒドロキシピリドンとの混合物は主
として鉄コンプレックスの解離を防止するために配合さ
れ、また他の遊離形態のヒドロキシピリドンは主として
鉄の移送のために配合される。従って、ヒドロキシピリ
ドンを鉄供与体内に存在させ、該供与体が系内の適当な
部位でその鉄を一旦失ったならば系から除去されるよう
に速やかに新陳代謝させるのが好ましい。一方、鉄除去
体として使用されるヒドロキシピリドンは速やかに新陳
代謝されないようにして系内に長期間にわたって存続さ
せ、鉄を取りこませるのが好ましい。この理由か：：１ ら遊離形態のヒドロキシピリドンと鉄コンプレックスの
ヒドロキシピリドンに異なったものを使用することには
一定の利点がある。さらに別の理由から、異なったヒド
ロキシピリドンは鉄除去体としての遊離形態においても
、鉄供与体としてのコンプレックス形態においてもより
効率よく作用する。特に重要なものはヒドロキシピリド
−２−オンの鉄コンプレックスと遊離のヒドロキシピリ
ド−４−オンとの混合物であり、所望によりさらに対応
する遊離のヒドロキシピリド−２−オンを配合してもよ
い。必要ならば、遊離のヒドロキシピリドンは塩の形態
で使用してもよい。

従って本発明には、窒素原子に結合した水素原子が脂肪
族炭化水素基によって置換され、また所望により１また
はそれ以上の環炭素原子に結合した水素原子も脂肪族炭
化水素基によって置換された３−ヒドロキシピリド−２
−オンまたは３−ヒドロキシピリド−４−オンの鉄コン
プレックス、および窒素原子に結合した水素原子が脂肪
族炭化水素基によって置換され、また所望により１また
１・□ はそれ以上の環炭素原・子に結合した水素原子が脂１ 肪族炭化水素基によって置換された異なった３−ヒドロ
キシピリド−２−オンまたは３−ヒドロキシピリド−４
−オン、または生理学的に許容されるカチオンを含んだ
該異なったピリドンの塩との混合物が含まれる。

鉄除去体として作用させるために遊離の３−ヒドロキシ
ピリド−２−オンまたは３−ヒドロキシピリド−４−オ
ンを３−ヒドロキシピリド−４−オンまたは３−ヒドロ
キシピリド−２−オンの鉄コンプレックスと混合させる
場合の前者の配合量は、遊離のヒドロキシピリドンを鉄
コンプレックス中のヒドロキシピリドンと対応させて主
として解離を防止するために配合する場合とは異なって
もよい。従って鉄コンプレックスの毎日の投与量は前記
の通りであってもよい。また遊離のヒドロキシピリドン
の毎日の投与量は本件出願人の同日出願明細書の量、即
ちヒトに対しては約０．１ｇ〜５ｇ１特に０．５ｇ〜２
ｇである。以上のことから明うかなように、このような
場合に用いられる鉄コンプレックスと遊離のヒドロキシ
ピリドンの割合は広範囲に変化させてもよいが、遊離の
化合物の好ましい量は他の場合におけるよりも多くなる
傾向がある。同じタイプの異なった遊離のヒドロキシピ
リドンと組合せる代りに、鉄コンプレックスは他の鉄キ
レート化剤と組合せて使用してもよい。

本発明にはまた、前記の３−ヒドロキシピリド−２−オ
ンまたは３−ヒドロキシピリド−４−オンの鉄コンプレ
ックスをヒトまたは他の哺乳類の患者に所定社投与して
患者の血液流内の鉄分濃度を高めることを特徴とするヒ
トまたは他の哺乳類の治療方杖も含まれる。

上述の鉄コンプレックスは薬剤的用途の外に池の種々の
分野、例えば細胞や細菌の増殖、植物の成育等における
鉄源として、また呈色剤として非常に重要であり、さら
に膜を通る鉄分輸送制御においても有用である。

以下、本発明を実施例によって説明する。

実施例 １−エチル−３−ヒドロキシピリドンの鉄コンプレック
スを（ａ）または（ｂ）の手順によって調製した。

（ａ）　　塩化第二鉄の水溶液を、１−エチル−３−ヒ
ドロキシピリド−２−オンを３モル当量含んだ水溶と室
温で５分間反応させた。得られた溶液は、△ 水酸化す）　ＩＪウムの２モル水溶液を用いてｐＨを７
．０に調整した後、凍結乾燥した。

得られた粉末をクロロホルムで抽出した後、濾過に付し
、濾液を回転エバポレーターで処理して１−エチル−３
−ヒドロキシピリド−２−オンアニオンと第二鉄カチオ
ンを３：１の割合で含んだ中性コンプレックスを実質的
に定量的収率で得た。

この３：１コンプレツクスをエタノールから再結晶して
紫色の結晶（ｍ、Ｐ、１４９°−１５１℃；νｍａｘ（
ｎｕｊｏｌ）　１　、　ｅ　ｏ　ｏ、１，５４０．１，
５００ＣＩＩ　　’〕を得た。

ｌｂｌ　　塩化第二鉄のエタノール溶液を、１−エチル
−３−ヒドロキシピリド−２−オンを３モル当り含んだ
クロロホルム溶液と室温で５分間反応させた。得られた
溶液は固体状の炭酸ナトリウムを　゛加えて中和し、沈
殿した塩）ヒナトリウムを濾別した後、濾液を蒸発させ
て実質上定量的収率で３＝１コンプレツクス（ｍ、ｐ、
１４９°〜１５１℃）を得た。

３−ヒドロキシピリド−２−オンの１−メチル誘導体、
１−プロピル誘導体および１−　（１’−メチルエチル
）誘導体の３＝１鉄（ＩＩＩ）コンプレックス（各コン
プレックスの融点はそれぞれ約１６５℃、１５０℃およ
び１５５℃）、および３−ヒドロキシ−２−メチルビリ
ド−４−オンの１−メチル誘導体、１−エチル誘導体、
１−プロピル誘導体、１−（１′−メチルエチル）誘導
体および１−ブチル誘導体の３＝１鉄（Ｉ［）コンプレ
ックス（各コンプレックスの融点はそれぞれ約２５０℃
、２７０℃、２８０℃、２８０℃および２７０℃）を同
様な方法で調製した。

いずれのピリドンも５〜５０モル当量過剰用いるときは
、ｆａ）と伽）のどちらの方法によっても遊離状態の過
剰ピリドンと３＝１コンプレツクスとの混合物が実質上
定量的に得られる。

ｎ−オクタツールとトリスヒドロフ５０リド水溶液（２
ｏｍＭ、Ｐ）（’７．′ｉ　；　　トリスは２−アミノ
−２−ヒドロキシメチルプロパン１，３−ジオールを表
わす）との間の分配係数に、ａｒい−即ち（ｎ−オクタ
ツール中の化合物濃度）／（水性層中の化合物濃度）を
各々の鉄コンプレックスと対応する鉄を含まない化合物
について１０″Ｍで分光光度法によって測定した（測定
温度；２０℃）。測定には酸で洗浄したガラス器具を使
用した。１０−４Ｍ水溶液５ｒｎｌをｎ−オクタツール
と１分間混合した後、ｎ−オクタツール水性混合物をｉ
、ｏｏｏｇで３０秒間遠心分離に付した。得られた２相
を分離し、各相の濃度を分光光度法によって測定した。

遊離のヒドロキシピリドンの濃度は２２０〜３４０ｎｍ
で測定し、鉄コンプレックスの濃度は３４０〜５４　Ｑ
　ｎｍで測定した。

得られた値の代表的なものを表−１に示す。表−１から
明らかなように構造のわずかな変化、例えば１−　（ｌ
’−メチルエチル）基による１−プロピル基の置換等は
Ｋｐａ　ｒ　を値に大きな差異をもたらす。鉄（■）Ｅ
ＤＴＡ　および鉄（ＩＩＩ）アスコルベートのきわめて
小さなＫｐａ□値も比較のために表−１に示す。

表−１ コンプレックスのヘモグロビンとの結合能は、ヘモグロ
ビンと５９Ｆｅで標識した３：１（ピリドン二鉄）中性
コンプレックス（１ｍＭ濃度）との混合物をＰＤ−ＩＱ
カラム（：５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−１０ゲル透過カラム
（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）］にかけたときノ５９Ｆｅ標識
の溶離プロフィールを調べることによって検討した。望
ましくないこのような結合は、ＫｐａｒＬが２を越えな
いコンプレックスに対しては実質的にはおこらなかった
（結合度はＫｐａｒｔ値に比例する）。

オン ２．３−ジヒドロキシピリジン５５５ｇを封管内におい
てヨウ化メチル２０ｆｆｌ／に懸濁させ、１４００Ｇで
２４時間加熱した。暗褐色残滓がヨウ化メチルから分離
層として形成され、ｈときに反応を終了１１ させ、封管を固体状二酸化炭素中で冷却後、開封した。

過剰のヨウ化メチルを注ぎ出し、蒸留水■−を褐色残滓
に加え、混合物の水層が透明になるまで二酸化硫黄ガス
を混合物へ吹き込んだ。反応混合物の…は炭酸ナトリウ
ム水溶液（ＩＭ）を用いて６に調整し、得られた溶液を
硫酸アンモニウムで飽和させ、塩化第二鉄溶液を添加し
てもクロロホルム層が青色に着色しなくなるまでクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を一緒にし、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、得
られた残渣を活性炭を用いて石油エーテル（ｂ、ｐ、１
００〜１２０°Ｃ〕から再結晶させて３−ヒドロキシ−
１−メチルピリド−２−オン〔ｍ。

ｐ、１２９〜１３１°Ｃ；　−ｘ（ｎｕｊｏｌ）　　ｌ
　５５　Ｑ、３１００ＣＩＩ”；δ（ｄ６ＤＭＳＯ）　
３．６　（ｆｉ、３Ｈ）、６１（【、ｌ１１）、６．８
（ｍ、２Ｈ）、７．３（Ｓ、ＩＨ）；Ｍ＋１２５１を得
た。

（Ｂ）　　他の３−ヒドロキシピリド−２−オン類の調
製 ２．３−ジヒドロキシピリジンを、前記（〜においてヨ
ウ化メチルを用いたのと類似の条件下でヨウ化エチル、
ヨウ化ｎ−プロピルまたはヨウ化イソプロピルと反応さ
せた。反応混合物を前記（〜に記載のようにして処理し
、以下の化合物を得た。

１−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−オン二ｍ、ｐ
、１　３　０°−１３２°Ｃ；　νｍａｘ（ｎｕｊｏｌ
　）１，６２０゜３．１００ｃｍ　’；δ（ｄ６１）Ｍ
　Ｓ　Ｏ）　１．２　（【、３　”　）　３．８　（ｒ
ｎ　。

２ＩＩ）　＊　６．０　（【ｅ　２”　）　、６．８　
（ｒｎ　、２”　）　、８．９　（’　１ＩＨ）：Ｍ＋
１３９゜ ｍ、Ｐ、　１４８°Ｃ；νｍａｘ（ｎｕＪ”　）　１＋
６２０　＋　３＋１５０（１ｇ’　；δ（ｄ６ＤＭＳＯ
）０．７（Ｌ　、３Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）　、３．
７（１。

２Ｎ）、５．８（ｔ　、ｔＨ）６．５−７．０（ｍ、２
）（）、８．７（ｓ　、ＩＨ）：Ｍ十１５３゜ １．６６０　＋　３１２００ＣＩｌ　’　＋δ（ｄ６Ｄ
ＭＳＯ）１．０（ｄ、６■（）＋６．０（ｍ、　ｌ１ｌ
）　、６．５　（Ｌ　、　ＩＨ）　、６．７（ｍ、　２
Ｈ）　；Ｍ＋１５３　。

メタノール２２５−中の３−ヒドロキシ−２−メチル−
４−ピロ７２２．２　ｇをＮａＯＨ７，５ｇを含有した
水酸化ナトリウム水溶液２５−に添加した。

ベンジルクロリド２５５ｇを添加し、混合物を６時間還
流後、−夜冷却した。メタノールの大部分を真空下で除
去し、残渣を水５０ｒｎｌで処理した。

この混合物をジクロロメタンで抽出した（３Ｘ２５ｆｆ
Ｉ／）。抽出物を一緒にして、５％ｗ／ｖ　Ｎ　ａＯＨ
で洗浄しく２Ｘ２５．／）、次いで水洗しく　２　Ｘ　
２５．／）硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発さ
せて得た粗製の３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−
ピロン（３５ｇ、９２％）を減圧下、窒素雰囲気中で蒸
留して無色オイル状物（ｂ、ｐ、１４８°Ｃ１０，２ｗ
ｎ　）　２８　ｇを得た。。

４−オン ３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロン４．８ｇ
および塩酸メチルアミン１．５６ｇを水２０〇−に溶解
させ、水酸化ナトリウム２ｇ含有エタノール１００−を
添加した。混合物を室温で６日間撹拌後、濃塩酸を用い
てｐＩ−１２まで酸性化し、蒸発乾燥した。得られた無
色固体を水洗後、クロロホルムで抽出した（２Ｘ５０．
／）。クロロホルム抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発によって１，２−ジメチル−３−ベン
ジルオキシピリド−４−オンを３．２ｇ得た。

オン １．２−ジメチル−３−ベンジルオキシピリド−４−オ
ン２ｇを濃臭化水素酸１０ｍ１中に添加し、蒸気浴中で
３０分間加熱した。得られた混合物を水から再結晶させ
て１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オフ
　［ｍ、ｐ、２３０８Ｃ（分解）；シ、ｎａｘ（ｎｕｊ
ｏＩ）　１１６２０．３，１５０ＣＩｍ　’：δ（ｄ６
ＤＭＳＯ）２．３（８，３１１）、３．８　（Ｓ　、　
３Ｈ）、６．９（ｄ、１［１）、７．８（ｄ、ＩＨ）；
Ｍ＋　１３９）　を１ｇ得た。

調製 上記（ｑのようにして調製した・３−ベンジルオキシ−
２−メチル−４−ピロンを、塩酸メチルアミンを用いた
上記（ｑ記載の条件と類似の条件下で塩酸エチルアミン
、塩酸ｎ−プロピルアミン、塩酸イソプロピルアミン、
塩酸ｎ−ブチルアミンまたは塩酸ｎ−ヘキシルアミンと
反応させた。反応混合物を上記Ｃ）のようにして処理し
、水酸基を脱保護して以下の化合物を得た。

１−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−
オン：ｍ、ｐ、１９０°−１９５°Ｃ；νｍａｘ（ｎｕ
ｊｏｌ）１．６２０　、３．１５０ｃｍ　’　；δ（ｄ
６ＤＭＳＯ）１．１（ｔ　、　３Ｈ）　。

２．６（８，３Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｄ
、Ｉｆ−Ｉ）、８．５（ｄ。

ＩＨ）；Ｍ＋１５３゜ −１・ １＋６３０１３１２００ｃｉｇ　　＋δ（ｄ６ＤＭＳＯ
）　０９（ｔ、３Ｈ）。

１．６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（１１，３Ｈ）、４．２
（ｔ、２Ｈ）、７．１（ｄ、ＩＨ）、８．１５（ｄ、Ｉ
Ｈ）；Ｍ＋１６７゜νｍａｘ（ｎｕｊｏｌ）１＋６３０
＋３＋、１５０ｃｍ　　＋δ（ｄ６ｏＭｓｏ）１．２８
（ｄ、６Ｈ）、２．４３（Ｓ、３Ｈ）、４．８（ｍ、Ｉ
Ｈ）。

７．１５（ｄ、ＩＨ）、８．１５（ｄ、Ｉｆ−１）：Ｍ
＋１６７゜−４−オン：ｍ、ｐ、１８８°−１９０°Ｃ
；νｍａｘ〔ｎｕｊＯ１〕１．６３０　＋　３１２００
ＣＩＩ＋　”　、δ（ｄ６ＤＭＳＯ）０．９　（ｔ　、
　３Ｈ）　。

１．３（ｍ、４１１）、２．４１（Ｓ、３Ｈ）、４．２
（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｄ　、］ｊＨ）、８．３（ｄ　
、ＩＨ）；Ｍ＋　１８１　。

１−へキシル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４
−オン：　ｍ、ｐ、１６６　１６８°Ｃ；νｍａＸ（ｎ
ｕＪ”’１．６３０　、３，２００ａｍ　’　；　　δ
（ｄ６ＤＭＳＯ）０．８　（ｔ　、　３Ｈ）。

１．３（ｍ、８Ｈ）、２．５（Ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ
、２Ｈ）、７．４（ｄ、１ｔｌ）、８．３（ｄ、ＩＨ）
：Ｍ＋２０９゜アポトランスフェリン（１０’Ｍ）およ
び実施例１のようにして調製した１−エチル−３−ヒド
ロキシピリド−２−オンまたは１−エチル−２−メチル
−３−ヒドロキシピリド−４−オン（１０’Ｍ）の鉄コ
ンプレックスをトリスヒドロクロリド（５ＱｍＭ；ｐ（
を７．４ニ緩衝化したもの）中３７０Ｃで１時間−緒に
インキュベートした。１０分、２０分、３０分および６
０分の間隔で媒体からアリコート１ｄを取り出してＰＤ
１０カラ゛ムにかけた。フラクション０．５−を計数用
シンチレーション管内へ直接捕集した。アポトランスフ
ェリンとリガンドの両方に関係した５　９Ｆｅを時間の
関数としテ調べた。１−エチル−３−ヒドロキシピリド
−２−オンの鉄コンプレックスから９０％以上の鉄がア
ポトランスフェリンによって１０分以内に除去された。

１−エチル−２−メチル−３−ヒドロキシピリド−４−
オンの場合の対応する値は５５チであった。従って、３
−ヒドロキシピリド−２−、ｔン類と３−ヒドロキシピ
リド−４−オン類ともアポトランスフェリンに鉄を供与
できるが、前者の方がより有効である。

ビトロ試験 ＾　ラットの辛勝サック インバートされたラットの辛勝サックの漿膜スペースへ
の鉄の吸収を種々の鉄化合物について比較した。ラット
〔雄のスプラグ・ドウレイ（Ｓｐ−ｒａｇｕｅ　Ｉ）ａ
ｗｌｅｙ）　、６０　ｇ　〕を層殺し、空腸を摘出して
めくり返した後、３つのセグメント（長さ４０Ｉ）に切
断した。セグメントの両端を結び、りレフス・リンガ−
緩衝液（Ｋｒｅｂｓ　Ｒｊｎｇｅｒ　ｂｕｔｌｅｒ）０
２−を充填し　ＩＩＩＩＦＣコンプレックス含有クレブ
ス・リンガ−緩衝液中において３７°Ｃで１時間インキ
ュベートした。サックの内容物について３１９Ｆｅを計
数し、分光光度法によって測定した。

実施例１に記載の鉄コンプレックス５種および市販の鉄
分欠乏性貧血症治療薬に含有されている他の鉄化合物７
種について得られた結果を表−２に示す。各化合物につ
いての鉄吸収は塩化第二鉄の場合を１としたときの相対
値で示す。表−２から明らかなように実施例１の・コン
プレックスはいずれも鉄分欠乏性貧血症の治療に現在使
用されている７種の化合物のいずれに比べても非常に高
い鉄吸収レベルを示す。

（Ｂ）　　ヒトの赤血球 実施例１記載の種々の鉄コンプレックスと関係したヒト
の赤血球による鉄の蓄積を、トリスヒドロクロリド（２
ｄ）によってｐｌを７．４に緩衝化した塩化ナトリウム
水溶液（１３０ｍＭ）中にＳ　＠　Ｆ　ｅで標識した鉄
コンプレックス（１０−３Ｍ）を含んだ培地内において
赤血球の５％懸濁液を３７°Ｃで１時間インキュベート
することによって調べた。このインキュベーションをお
こなった後、赤血球／培地混合物のアリコートをシリコ
ンオイル層上に置き、赤血球をオイルを通して遠心分離
した。次いで赤血球とインキュベーション培地と関係し
た５９Ｆｅ標識を計数した。得られた結果を表−３に示
す。この場合、赤血球内へはいったコンプレックスの量
（ｎｏｍｏｌｅ）　　はいずれの場合も少なくとも３回
の測定値の平均値で示す。

１時間でのコンプレックスの吸収は実施例１に記載のＫ
ｐａｒｔ値と明確な関連性を示し、このことは非促進過
程（ｎｏｎ−ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｖｅ　ｐｒｏｃｅｓ
ｓ）が伴うことを示すものである。５　Ｑ　Ｑ　ｎｌｍ
ｏｌ　ｅ以、Ｌの濃度はヘモグロビンとの結合によるも
ので、これは望ましい特性ではない。従ってこの点がら
、表−３において２５０以下の値を示す化合物は特に重
要である。

表−３ 実施例４：鉄コンプレックスに対する猫の腸の実施例１
に記載のようにして調製された１−エチル−３−ヒドロ
キシピリド−２−オンの鉄コンプレックスの作用を、鉄
分欠乏性貧血症の治療用として現在市販されている鉄化
合物の１種である鉄（ＩＩＩ）　Ｅ　Ｄ　ＴＡ　（モル
比１：１）（７）作用と比較した。２匹の猫（体重；約
２．７ｋｇ）に麻酔をかけ、トリスヒドロクロリド水溶
液（２９ｍＭ　、　Ｉｆ（７，４）中に５９Ｆｅで標識
したコンプレックスを加えた溶液（鉄濃度；１η／１−
溶液）を小腸へ直接投与した。一方の猫には２０倍過剰
の金属を含まない１−エチル−３−ヒドロキシピリド−
２−オンの存在下に鉄（１）　１−エチル−３−ヒドロ
キシピリド−２−オンを投与し、他方の猫には鉄（璽）
ＥＤＴＡを投与した。５９　Ｆｅの血液レベルを時間の
関数として記録しく得られた結果を表−４に示す）、両
方とも４時間後に屠殺した。各々の死体につき、腎臓お
よび尿中に存在するＳ９　Ｆ　ｅの全量を測定したとこ
ろ、鉄（ＩＩ）　ＥＤＴＡに関しては全投与量に対して
それぞれ１，６チおよび２１％で、このことは該コンプ
レックスが迅速に尿中へ排出されることを示す。しかし
ながら、鉄（■）１−エチル−３−ヒドロキシピリド−
２−オンに関しては全投与量の００５チが腎臓内に存在
し、尿中には０．０１％以上は存在せず、このことはこ
のコンプレックスの排出が非常に遅いことを示すもので
ある。

表−４ Ｆｅ（ＩＩＩ−）　　１−エチル−３−ヒドロキシピリ
ド−２−オンを投与された猫の種々の他の組織について
も腎臓と同様に該組織中に存在するＡ　ｌｌＦｅの量（
最初の投与量に対する割合）を評価した。得られた結果
を表−５に示す。表−５から明らかなように、鉄は尿中
へ***されるよりも全身に広（分配される。さらに、こ
の中性コンプレックスを静脈内に注射すると半減期４５
分で循環路から排出された。静脈注射後の組織内での６
１１ＦＣ分布は辛勝内注入によって得られた結果（これ
らも表−５に示すが、この場合も尿中には投与量の１％
以下の５　ｅ　Ｆｅが存在した）と類似することが判明
した。

いずれのルートによって投与しても大部分のものは網内
系（骨髄）に存在するものと考えられたが、これは胸骨
内の高レベルの５９　ｐ　ｅの確認によって証明された
。投与１時間後に血中に存在する５　＠Ｆｅの９５％以
上がトランスフェリンと結合するので主として網内系へ
導かれることが期待される。

ヨＬ二二１− 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８２年１０月２２日■イギリス（Ｇ
Ｂ）■８２３０１４８ ０発　明　者　ジャック・シルバー イギリス国イングランド・ロン ドン・エヌ・ダブリュー３ヘイ バーストツク・ヒル・スタンベ リー・コート５０番 ０発　明　者　マイケル・アーサー・ストツクノ入ム イギリス国イングランド・エセ ックス・サフラン・ウオールデ ン・クレイバリング・スティソ クリング・グリーン・パルトロ イ（番地の表示なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素基に
   よつ又置換され、また所望により環炭素原子に結合した
   １またはそれ以上の水素原子も脂肪族炭化水素によって
   置換された３−ヒドロキシピリド−２−オンまたは３−
   ヒドロキシピリド−４−オンの鉄コンプレックスおよび
   生理学的に許容される希釈剤またはキャリヤーを含有し
   た薬剤組成物。 ２　特定のまたは各々の脂肪族炭化水素基が炭素原子数
   １〜４の非環状基である第１項記載の薬剤ｍ酸物。 ３、特定のまたは各々の脂肪族炭化水素基がアルキル基
   である第１項または第２項記載の薬剤組成物。 ４　特定のまたは各々の脂肪族炭化水素基が炭素Ｊ京子
   数１〜３の非環状アルキル基である第３項記載の薬剤組
   成物。 ５、窒素原子に結合した水素原子および所望により環炭
   素原子に結合した１またはそれ以上の水素原子が、メチ
   ル・基、エチル基、ｎ−プロピル基およびインプロピル
   基から成る群から選択される同一または異なった置換基
   によつｌ＠換された第１項記載の薬剤組成物。 ６　ピリドンが３−ヒドロキシピリド−２−オンである
   第１項から第５項いずれかに記載の薬剤組成物。 ７．３−ヒドロキシピリド−２−オンが窒素原子におい
   てのみ置換された第６項記載の薬剤組成物。 ８　ピリドンが、窒素原子が置換されかつ２−位または
   ６−位に単一の付加的な置換基を有した３−ヒドロキシ
   ピリド−４−オンである第１項から第５項いずれかｌこ
   記載の薬剤組成物。 ９、単一の付加的１ｊ置換示が２−位のメチル基である
   第８項記載の薬剤組成物。 １０、ピリドンが３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−
   ２−オン、１−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−オ
   ン、３−ヒドロキシ−１−プロピルピリ）′−２−オン
   、３−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル〕−ピリ）
   ″−２−オン、３−ヒドロキシ−１，２−ジメチルビリ
   Ｆ−４−オン、１−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチ
   ルピリ）″−４−オン、３−ヒドロキシ−２−メチル−
   １−プロピルピリ）″−４−オンまたは３．−ヒドロキ
   シ−１−（１−メチルエチル）−２−メチ、・′ビリ）
   ″−４−オンである第１項記載の薬剤組成物。 １１、鉄コンプレックスが、ピリドンおよび鉄（２）を
   ３＝１のモル比で含有した中性コンプレックスである第
   １項から第１０項いずれかに記載の薬剤組成物。 １２中性の３：ｌコンプレックスが、ピリドンと鉄を別
   の割合で含有したコンプレックスを実質的に含まない第
   １１項記載の薬剤組成物。 １３鉄コンプレツクスが実質上純粋な形態である第１項
   から第１２項いずれかに記載の薬剤組成物。 １４、鉄キレート化剤をさらに含有した第１項から第１
   ３項いずれかに記載の薬剤組成物。 １５、鉄キレート化剤が、窒素原子に結合した水素原子
   が脂肪族炭化水素基によって置換され、また所望により
   環炭素原子に結合した１またはそれ以上の水素原子が脂
   肪族炭化水素基によって置換された３−ヒドロキシピリ
   ド−２−オンまたは３−ヒドロキシピリド−４−オン、
   または生理学的に許容されるカチオンを含んだこれらの
   塩である第１４項記載の薬剤組成物。 １６、コンプレックスを形成したピリドンと共に遊離の
   形態の同一のピリドンまたはその塩を含有した第１５項
   記載の薬剤組成物。 １７、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素基
   によって置換され、また所望により環炭素原子に結合し
   た１またはそれ以上の水素原子も脂基　　　　＼ 肪族炭化水素Ａよって置換された３−ヒドロキシピリド
   −２−オンの鉄コンプレックス、および窒素原子に結合
   した水素原子が脂肪族炭化水素基によって置換され、ま
   た所望により環炭素原子に結合した１またはそれ以上の
   水素原子も脂肪族炭化水素基によって置換された３−ヒ
   ドロキシピリド−４−オンまたは生理学的に許容される
   カナオンを含んだこれらの塩を含有した薬剤組成物。 １８　　生理学的に許容される固体状キャリヤーを含有
   した第１項から＄１７項いずれかに記載の薬剤組成物。 １９、　　錠剤形態の第１８項記載の薬剤組成物。 ２０、座薬形態の第１８項記載の薬剤組成物。 ２１　　生理学的に許容される希釈剤として水を含有し
   た浴液−懸濁液または乳濁液形態の第１項から第１７項
   いずれかに記載の薬剤組成物。 ２２、生理学的に許容される希釈剤とし１有機溶剤を含
   む媒体を含有した浴液、懸濁液または乳濁液形態の第１
   項から第１７項いずれかに記載の薬剤組成物。 ２３　　滅菌注射形態の第２１項または第２２項記載の
   薬剤組成物。 ２４、ユニット投与形態の第１項から第２３項いずれか
   に記載の薬剤′ｍｍ初物 ２５、遅延レリーズ形態の第１項から第２４項いずれか
   に記載の薬剤組成物。 ２６、酸性条件下よりもアルカリ性条件下でレリーズす
   る傾向の形態の第１項から第２４項いずれかに記載の薬
   剤組成物。 ２７、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素基
   によって置換され、また所望により環炭素原子に結合し
   た１またはそれ以上の水素原子も脂肪族炭化水素基によ
   って置換された実質上純粋な形態の３−ヒドロキシピリ
   ド−２−オンまたは３−ヒドロキシピリｔ−４−オンの
   鉄コンプレックス化合物。 ２８、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素基
   によって置換され、また所望により環炭素原子に結合し
   た１またはそれ以上の水素原子が脂肪族炭化水素基によ
   って置換された３−ヒドロキシピリド−２−オンまたは
   ３−ヒドロキシピリド−４−オンの鉄コンプレックス化
   合物（但し、３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−２−
   オン、３−ヒドロキシ−１−メチル−ピリド−４−オン
   および１−エチル−３−ヒドロキシピリド−４−オンの
   鉄コンプレックスを除り）。 ２９、鉄コンプレックスが、ピリドンおよび鉄唾を３：
   １のモル比で含んだ中性コンプレックスである第２７項
   または第２８項記載の化合物。 ３０、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素基
   によつ又置換され、また所望により環炭素原子に結合し
   た１またはそれ以上の水素原子も脂肪族炭化水素基によ
   って置換された３−ヒドロキシビリ）″−２−オンまた
   は３−ヒドロ牛シビリＦ−４−オンを３モルおよび鉄（
   至）を１モルの割合で含有した中性鉄コンプレックス化
   合物。 ３１　　ピリドンと鉄を別の割合で含んだコンプレック
   スを実質上含有しない第３０項記載の化合物。 ３２、特定のまたは各々の脂肪族炭化水素基が炭素原子
   数１〜４の非環状基である第２７項から第３１項いずれ
   かに記載の化合會。 ３３　　特定のまたは各々の脂肪族炭化水素基がアルキ
   ル基である第２７項から第３２項いずれかに記載の化合
   物。 ３４、特定のまたは各々の脂肪族炭化水素基が炭素原子
   数１〜３の非環状アルキル基である第３３項記載の化合
   物。 ３５、窒素原子に結合した水素原子および所望により環
   炭素原子に結合した１またはそれ以上の水素原子が、メ
   チル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル
   基から成る群から選択された同一または異なった置換基
   によって置換された第２７項から第３１項いずれかに記
   載の化合物。 ３６化合物が３−ヒドロキシピリド−２−オンの鉄コン
   プレックスである第２７項から第３５項いずれかに記載
   の化合物。 ３７、化合物が窒素原子においてのみ置換された３−ヒ
   ドロキシビリ）″−２−オンの鉄コンプレックスである
   第３６項記載の化合物。 ３８、化合物が窒素原子において置換されかつ単□ −の付加的な置換＃、＋ｅ’ｌ’ｌｌｌよつヱ２−位ま
   たは６−位が置換された３−ヒドロキシピリド−４−オ
   ンの鉄コンプレックスである第２７項から第３５項いず
   れかに記載の化合物。 ３９、単一の付加的な置換基が２−位のメチル基である
   第３８項記載の化合物。 ４０、化合物が３−ヒドロキシ−１−メチルビリド−２
   −オン、１−エチル−３−ヒＦロキシピリドー２−オン
   、３−ヒドロキシ−１−プロピルピリド−２−オン、３
   −ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−ピリド−２
   −オン、３−ヒドロキシ−１，２−ジメチルピリド−４
   −オン、１−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリ
   ド−４−オン−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロ
   ピルピリド−４−オンマタは３−ヒドロキシ−１−（１
   ’−メチルエチル）−２−メチルビリドド−４−オンの
   鉄コンプレックスである第２７項、第２８項、第３０項
   または第３１項記載の化合ｇＪ。 ４１．１−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−オン、
   ３−ヒドロキシ−１−プロピルピリド−２−オン、３−
   ヒドロキシ−１−（１’−メチルエチル）−ピリド−２
   −オン、３−ヒドロキシ−１゜２−ジメチルビリ１′−
   ４−オン、１−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルビ
   リド−４−オン、３−ヒドロキシ−２−メチル−１−プ
   ロピルピリド−４−オンまたは３−ヒドロキシ−１−（
   １−メチルエチル）−２−メチルピリド−４−オンの鉄
   コンプレックス化合物。 ４２　　窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化子に
   結合した１またはそれ以上の水素原子も脂肪基 族炭化水素番こよって置換された３−ヒドロキシピ△ リド−４−オンまたは生理学的に許容されるカチオンを
   含んだこれらの塩と混合した、窒素原子に基 結合した水素原子が脂肪族炭化水素Ｉよって置換され、
   また所望により環炭素原子に結合した１またはそれ以上
   の水素原子も脂肪族炭化水素基によッテｔａ　換された
   ３−ヒドロキシピリド−２−オンの鉄コンプレックス。 ４３　　窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素
   基によつヱ置換され、また所望により１またはそれ以上
   の環炭素原子に結合した水素原子も脂肪族炭化水素基に
   よって置換された３−ヒドロキシピリド−２−オンまた
   は３−ヒドロキシピリド−４−オンを鉄イオンと反応さ
   せ、得られるコン４４．窒素原子に結合した水素原子が
   脂肪族炭化水素基で置換され、また所望により環炭素原
   子に結合した１またはそれ以上の水素原子も脂肪族炭化
   水素基によって置換された、鉄源として生体内で使用さ
   れる３−ヒドロキシピリド−２−オンまたは３−ヒドロ
   キシピリド−４−オンの鉄コンプレックス化合物。