JPS6094911A - フエンピラミンの血小板抗凝集、血管拡張、抗血栓症および抗アンギナ薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はフエンビラミン、すなわち式、のＮ−（４’　
−ピリジル）−３、３−ジフェニルグロビルアミン塩酸
塩の新規使用法に関する。

詳しくは、本発明は血小板抗凝集および抗血栓症並びに
血管拡張および抗アンギナ薬としてのフエンビラミンの
治療上の使用に曲スる。

従来技術 フエンビラミンおよびその＠緑化合物の鎮痙。

筋弛緩および局所麻酔活性は同一出願人のイタリア特許
出願第２０５５８ＡｌＢＱ号に記載、請求された。

詳しくは、上述フエンビラミンは種々の名称（フェンプ
リン、ミオスノ臂ダムなど）で鎮痙剤として広く使用さ
れ、その活性は多数の文献参照により証明きれる。

発明の概要 フエンビラミンの特性の調査研究の結果、出願人に顕著
な血小板抗凝集および血管拡張活性を推定し、それを認
めるに至った。従って、例えばフエンピラミンが試験管
内の若干のサブセルラーグロセスでホスホジェステラー
ゼ、ｍ：ｉｌクレオチド代謝酵素を変性し、詳しくはそ
れに若干の作用をすることが証明された。そのような作
用は、他の血管拡張および血小板抗凝集剤として一般に
使用される物質のよう−な制限型である。

Ｍ■栓症の特徴的現象は血管の内壁上の血小板の配列、
沈降、次の血球およびフィブリンの蓄積であるので、治
療の可能性は抗凝固、抗血栓症およびコロ栓融解剤によ
る処理からなることができる。

理論的見地から、理想的抗血栓薬は、既に形成された凝
塊に対する破壊作用よりも血栓の形成に関する予防作用
を有すべきである。この見解でフエンビラミンの活性を
、この特定治療分野におりて現在最も適当とみなされて
いる草創と比較して評価した。

フエンピラミンの活性を、血小板凝集の抑制剤および小
Ｍ■管中の血栓形成の抑制剤として、ナゾロキセン［（
＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸
〕、ソビリグモール［：２．２’。

２’、２”−（４，８−ジピペリソソービリミド［５，
４−ｄ］ピリミジン−２，６−ジニトリル）テトラエタ
ノール〕、ピロリジノールカルバメート（メチルカルバ
ミド酸の２．６−ビリシンーシメチレンジエステル）お
よびアセチルサリチル酸。

との比較により試験内および生体内で試験した。

これらの試験によれば、さらにフェンビラミンが顕著な
冠状血管拡張卦よび一般ｎｎ管拡張活性並びに負の変力
活性を有することもまた示された。

そのような真なる活性の組合せで潜在的に達成できる利
点は明らかである。実際に、鹿栓症の心臓梗塞の場合に
、冠状血管拡張が誘発痙廓を消滅させ、疼痛を下け、低
下血液流を上げ、−力負の変力作用が収縮性を低減し、
筋弛緩を促進する。

一方抗凝集および抗血栓作用がそのような環境下に一層
よく発達することができ、従って、血栓の低下または除
去、従って生理学的状態への機能的な回イリ、復帰を促
進する。

次に本発明を実施例により例示するが、実施例は決して
限定的とみなすべきではない。

抗凝集活性 実施例１　血小板凝集の試験管内抑制 両性同数の健康人から静脈管よりとった４人血試料を遠
心機にかけ、血小板に冨む血漿からなる上澄部分を、血
小板凝集を起すことがよく知られた化合物１例えばアデ
ノシンニリン酸（ＡＤＰ　）、アラキドン酸およびコラ
ーゲンで父！１．理した。

そのようにダ１．理し、適当に試ｊｌｉ管中に再分割し
た種々の試料に段階濃度でフエンビラミン並び［。

比較化合物ｃナノロキセン、ジビリダモール、ビリジノ
ールカルバメート、およびアセチルサリチル酸）を血小
板凝集を抑制できる最低用量に達するまで加えた。

血小ａ　ａ集値の読みを、Ｎａ１ｕｒｉ　１９４　ｍ９
２７．１９６２記載のＢｏｒｎの方法により行なった。

得られた値の範囲は表１に示され、それにまた種々の個
々の鋭敏性または反応性による生物学的変化を考慮した
。

／ 表　１ フェンビラミンＨαおよび比較薬剤の人に誘発した血小
板凝集に及ばず影響 活性物質　凝集剤 ＡＤＰ　コラ−ダン　アラキト図駿 フエンビラミン　ｔｘｌｏ−５〜５Ｘ１０−８Ｍ　２．
５Ｘ１０−４　７．５Ｘ１０−４へろＸ１０−５Ｍへろ
Ｘ１０−５Ｍ ナゾロキセン　５．０Ｘ１０−仁δ、ＯＸ１０−６Ｍジ
ビリダモール　５．０Ｘ１０−４〜２．５Ｘ１０−４Ｍ
（０）：試験管中１×１０″″４より高い濃度の活性は
一般に有意とみなされない。

上記データから認められるように、フエンビラミンは、
現在治療に用いられている薬剤より全く優れた顕著な抗
凝集活性を備えた薬剤である。

抗血栓症活性 実施例２　血栓形成の生体内抑制 試験ｆ１モルモットで、フエンピラミンおよび比較薬剤
を種々の用量で経口投与した後＊　Ｄｕｌｉｎｇ他（Ｍ
ｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒ８５ｅａｒＣｔｌｓ　１
　ｍ　１５８　ｍ１９６８）ｉ−よびＢｅｇｅｎｔ他（
Ｂｒ１ｔｉｓｈ　ＪｏｕｒｎａｌＯイＰｈａｒｍａＣＯ
ＩＯｇＹｓ　４３　ｍ　５８０　＊　１９７１　）によ
り記載された小変形法を用いて行なった。

全試験を通じて５７℃の温度に維持した麻酔した動物に
対し頬の内部を６返して血管組織を露出し、タイロード
液中に保ち、２５０〜５２０倍率で顕微鏡観察した。公
知凝集剤のアゾンシンニリン酸を入れたミクロピペット
を直径２７〜４０μｍの小静脈に接近して置いた。負電
位をミクロピペットにかけたときＡＤＰは一定速度およ
び用量で追出され、約５〜１０秒で血小板血栓の形成を
生じ、それが塞栓に発達した。血栓の成長速度を試験薬
剤の投与後５分間隔で１〜２時間測定した。抑制の程度
を薬剤処理のないモルモットの対照群に関する割合とし
て計算した。

得られた結果は表２に示される＠ 表２ 最初の血栓の最高抑制率および出現時間用号（ｍ９７ｋ
１９、経口）　結　果 フエンビラミン　１　ｍ９　３１％：投与から８０分５
　η　５８係：投与から７０分 １２　η　４８％：投与から７０〜８０分ジビリダモー
ル　２．５９３６１：投与から４５分ノ４パベリン　５
．７５ｍ９４５　％　：投与から７０分アセチルサリチ
ル酸　１５　ｍ９　４０９５：投与から７０分示した結
果は明らかにフエンビラミンの顕著な抗血栓症活性を示
し、それは多くの場合に、殊に低用量で、普通の抑制剤
の活性よりも高い。

冠状血管拡張活性 フエンビラミンーＨαの冠状血管拡張活性を試験し、「
試験管内」検体の冠状血管流に誘発された変化を評価し
た。並行的に心臓収縮の強はおよび頻度に対する可能な
影響を制御した。効果を同一試験条件下に心臓に対する
活性が知られた薬剤、すなわちノぐパベリン、の適当な
用量により誘発したものと比較した。

試験は、冠状血管拡張活性を有する化合物を評価できる
少し変形したＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆの方法〔ｏ。

Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ、　Ａｒｃｈ＋Ｇｅｓ、　Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ。６１゜２９１（１８９５）〕により、分離
したモルモットの心臓で行なった。

体重約６００ｇの雄のマークしたモルモットヲ用いた。

動物は５００　ｔＪ　１７ｋｇに相当する物質用量を腹
腔内注射により予めエノＱ　ＩＪナイズ（ｅｐａｒｉｎ
ｉｚｅ　）Ｌ、次いで頭部傷害により殺した。

心臓全分離し、選んだ手順により％　３７℃にブーモス
タットで調整しタイロード液を満たし０２−　ＣＯ２（
９５〜５係）の混合物で酸素を供給した漂流系に連結し
たポリエチレンの大動脈カニユーレに固定した。大動脈
圧Ｉｒｊ−６０，Ｃｍの液柱高てＫより一定に保った。

冠状血管流ｌ−ｔ％漏斗系を通して潅流液を校正した試
験管に１分より低くない間隔で捕集することにより測定
した。

心臓収縮の強さおよび頻度は心室の頂端をホックし、そ
れを、頻度積算計を備えた筋力針（Ｂａ５ｉｌｅ　Ｒｅ
ｃｏｒｄｉｎｇ　Ｍｉｃｒｏｄｙｎａｍｏｍｅｔｅｒ　
７０５０　）に連結した等尺性強度変換器に連結するこ
とにより記録した。その装置は予め記録した副を強さの
２に変換するよう調整した。

フエンビラミンーＨαの活性を大動脈カニユーレ中に１
−３−１０−５０および１００μ２の用量で大丸塊投与
後評価した。

この目的のために物質をタイロード中に溶解し。

１ｒｎｌの定容積で投与した。パノｆ−″２リンは同用
量で同手順で投与した。

データの統計処理は１尾の連結データに対するスチュー
デント「ｔ」試験により前および結果の平均値間で行な
った。

基底値に関する変化率もまた計算し、効果持続時間を処
理から少くとも５′間測定した。

フエンビラミンーＨαの活性はさらに１および１００μ
？／ｍｌの０度でそれぞれ連続注入により試験した。

結果 フエンピラミン−ＨＣ／ｆｉ、それが表３に示した冠状
血管流値により証明されるように使用量で良好な冠状血
管拡張活性を示す。流れの増加はすべて統計的に有意で
ある。

効果に用量依存性であり、一般に等用量のノ４パベリン
で認められたよりも多少高いと思われる。

冠状補管拡張効果の持続は２薬剤について（・１は同じ
である。それは最高使用用量でのみ５分を超え、その作
用は処理から１５分以内に適宜の速さで消滅する。

フエンビラミン−ＨＣｌ！はさらに顕著な負変力効果を
示し、それは用いた第２用量水訪ですでに統計的に有意
である０表４）。フエンビラミンーＨαのこの挙動は明
らかにパパペリンの作用パターンから離れる。この物質
は事実全試験用悴・の範囲内で、多少正の変力効果を示
し、それに統計的に有意でないとしても、５分以上はと
んど一定に保つ。

２薬剤の心臓収縮頻度に対する作用は一層有意でないｃ
表５）。

μ２／−の濃度におけるフエンビラミンーＨαの連続血
流は冠状血管流の顕著な増加を生じ、それＶｉｉ時間以
内に適宜の速さで基底値へ戻る０表６）。潅流の開始か
ら５分で最大効果に達する。

その物質に芒らに負の変力性および変時性効果を生じ、
それは処理の最初の５分以内の２．５分でＲ大減少に達
する。

調製検体は次いでそれ自体の収縮特性を一部回復するが
、強をおよび収縮頻度の両方の進行性の減少が認められ
る。

洗浄後、収縮強さはほとんど基底水準に戻るが、頻度は
最終処理段階に記録された値に関して不変のす１である
。

１００μｆ　／　ｍｌの濃度においてフエンビラミン−
Ｈαの注入は処理の開始から数分内に調製検体の活力の
停止を生ずる。

−〇　。

−〇　。

−契　（Ｌｎ。

壇　ｏ８ 八 で 天 文 Ｌｎ　い　１７′）　膿 、△　△　△　△ 一＋十　十　手 Ｎ　Ｎ’）　ＬｔｌＬｎ　ｕ’） ？？？？？ 八 血管拡張活性 ４９〜７１才（平均５７オ）のホンデータ（Ｆｏｎｔａ
ｉ・ｎｅ　）　（８男、２女）Ｋよる！およびｎ段階で
下端の動脈疾患を遮断した患者１０名に試験を行なった
。患者に治療開始前１０日間薬剤をとらず、柳準ナトリ
ウム含有食（ｎｏｒｍｏｓｏｄｉｃｄｉｅｔ　）　に従
った。

グレチヌモグラフイーおよびエクステンツメトリーによ
り次の／母うメーター：安静時間流れ（ＲＦ）、後虚血
充血（ｐｏｓｔ　−ｉｓｃｈａｅｍｉｃｈｙｐｅｒａｅ
ｍｉａ　）　（Ｐ　Ｆ　）、ＰＦ発病時間（ｔＰＦ）お
よびその関連半減時間（ｔｌ／２）、全回復時間（ｔＴ
）、を評価した。さらに基底（ＲＶＢ）および最底（Ｒ
ＶＭ）血管抵抗、心収縮（ＰＡＳ）および心拡張（ＰＡ
Ｄ）動脈圧、叫腹測定動脈圧ｒ　ＰＡＳＰ　）％心臓頻
度（Ｆｃ）並びにウィンザー指数（＋、　Ｗ、　）を測
定した。

データの統計分析を連結データにつ込てスチューデント
「ｔ」により行なった。

ノやラメ−ターを１５日間フエンピラミン１１０ｒｗ／
経口／日（フェンプリン４錠、専売薬品）投与の前ＣＢ
）および後（Ｆ）に評価した。

得られた結果はフェンビラミンが、進管抵抗の減少およ
び同範囲中の加泥の増加によって示されるように、使用
用量で、廂管拡弘・活性を備えてｂることを示す。

本発明は特にフエンビラミンについて記載されたけれど
も、従って本発明の精神および範囲から逸脱しないで変
更および（または）変形を加えることができることは明
らかである。殊に同一出願人のイタリア特許出Ｍ第２３
．１２２Ａ／７９号および４Ａ２０．３３８Ａ／８０号
に記載されたフェンぎラミン誘導体並びに可能な一１’
ｆ＃造的見地から７エンビラミンと密接に類似する他の
化合物を同目的に、類似の結果で使用することができよ
う。

フエンビラミンおよびその類縁化合物並びにそれらの薬
理学的に許容できる塩は抗凝集、抗血栓症および血管拡
張剤として経口使用剤形、例えば液剤、懸濁剤、カプセ
ル、糖衣丸剤、錠剤、並びに非経口投与用剤形、例えば
座剤および注射溶液で人の治療に利用できる。

珠に冠状血管拡張作用２よび負の変力作用は抗アンギナ
薬としての使用を有効にする。

第１頁の続き ０発　明　者　ジャエタノ　クラヴエ　イタリア国ンナ
　アテ　２２

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式。 分有するＮ−（４’−ピリジル）−３，３−ジフェニル
   グロビルアミン塩酸塩（フエンビラミン）を血小板抗凝
   集、血管拡張および抗アンギナ薬として治療に使用する
   方法。
2. （２）活性物質として治療上有効量のフエンビラミン、
   並びに製剤に許容される他の物質を、経口投与のため液
   剤、懸濁剤、カプセル、糖衣丸剤または錠剤の形態で含
   有する製剤。