JPS6087854A - Adsorbent for purifying blood - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain an adsorbent having excellent compatibility with blood by combining a compd. having a negative charge and an organic compd. contg. a functional site combinative with a substance to be adsorbed with a hydrophobic carrier. CONSTITUTION:A compd. having a negative charge such as chlorosulfonic acid, taurine, aniline sulfonic acid, halogenated acetic acid, hydroxybutylic acid, and hydroxystearic acid and an organic compd. such as adenine, quanidine, cytosine, uracil, and thymine are bonded by covalent bonding, ionic bonding, physical adsorption, etc. with a hydrophobic carrier (having 65% relative humidity, <=5% equilibrium water content at 20 deg.C) such as glass, activated carbon, polymers of styrene, vinyl acetate, methacrylic ester, acrylic ester, etc., and polymers such as polyester, nylon 6, polycarbonate.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血液や血羨中から悪性物質や悪性細胞を除去
する血液浄化吸着材に関し、特に直接曲流量を適用する
全血用血液浄化に適した吸着材に関する。をらに詳しく
は、癌、免疫増旭性（正候群、慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトＴス、７−レルギー、臓器移植時の拒絶反
応等の生体免疫機能に関係した疾患および現象、あるい
は腎炎等の腎臓病、肝炎等の肝臓病などにおいて、血液
、血漿等の体液中に発現し、疾患の原因あるいは進行と
密接な関係をもっていると考えられる悪性物質や悪性細
胞を、体液中よシ吸層、除去する吸着材に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a blood purification adsorbent for removing malignant substances and malignant cells from blood or blood samples, and particularly to an adsorbent suitable for whole blood blood purification using a direct curved flow rate. In more detail, diseases and phenomena related to the body's immune system, such as cancer, immunostimulatory syndrome, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, 7-allergy, and rejection during organ transplantation, In kidney diseases such as nephritis and liver diseases such as hepatitis, malignant substances and malignant cells that are expressed in body fluids such as blood and plasma and are considered to be closely related to the cause or progression of the disease are removed from the body fluids. It relates to absorption layers and adsorbents to be removed.

従来、体液浄化治療用吸着材には、主に肝臓病用に人工
肝臓として活性炭あるいは活性炭ヲ親、水性高分子でコ
ートしたものが用いられてきた。しかし、幾多の疾患に
おいて、疾患の原因あるいは進行と密接な関係にある種
々の悪性物質や悪性細胞が知られるようになり、さらに
は該悪性物質や悪性細胞を体液中より選択的に除去する
要請が高まってきたが、活性炭全ベースとする吸着材は
、その吸着対象物質が限られ、本要請に答えられないの
が現状である。Conventionally, as adsorbents for body fluid purification treatment, activated carbon or activated carbon coated with an aqueous polymer has been used as an artificial liver for liver diseases. However, in many diseases, various malignant substances and malignant cells have become known to be closely related to the cause or progression of the disease, and there is a growing need to selectively remove such malignant substances and malignant cells from body fluids. However, adsorbents based entirely on activated carbon are currently unable to meet this demand because they are limited in the substances they can adsorb.

また吸着材による体液浄化治療においては、生体に対し
て異物である活性炭等の吸着材と血液等の体液が接触す
ることにより誘起き）Ｌる血液凝固が大きな問題であっ
た。この血液凝固を防止するためには、活性炭會栽水性
高分子でコートするなどの試みがなされているが、十分
な抗血栓性は得られず、抗縦固剤であるヘパリンを血液
中に供給して血液凝固を防止しているのが現状である。Furthermore, in body fluid purification treatments using adsorbents, blood coagulation (induced by contact between adsorbents such as activated carbon and body fluids such as blood, which are foreign substances to the living body) has been a major problem. In order to prevent this blood coagulation, attempts have been made to coat activated carbon with water-based polymers, but sufficient antithrombotic properties have not been achieved, and heparin, an anti-coagulant agent, is supplied to the blood. Currently, blood clotting is prevented by

この場合、多量のヘパリンを使用することから、場合に
よっては出血などの副作用が発生するなどの問題を孕ん
でいる。一 本発明者らは、悪性物質の選択的吸着、除去の要諸に答
えるため鋭意研究の結果、担体に被吸着物質と化学的な
選択的相互作用金なす物別な物質を化学結合により保持
させてなる種々の吸着月會児い出し、先に％訂出願した
、（特願昭５６−−７１５２、％願昭５６−７６７７６
、特願昭５６−１５９４４４、勉願昭５６−１８９２３
）。本発明は、先の発明に関して、上記の血液凝固の問
題点につき鋭意研究全行った結果、到達したものである
。In this case, since a large amount of heparin is used, there are problems such as side effects such as bleeding in some cases. As a result of intensive research in order to answer the requirements for selective adsorption and removal of malignant substances, the present inventors have found that a carrier retains a unique substance through chemical bonding through chemical selective interaction with the adsorbed substance. As a result, various adsorption groups were created, and an application for % revision was first filed (Patent Application No. 7152, No. 56, No. 76,776).
, patent application 1984-159444, study application 1897-18923
). The present invention was achieved as a result of intensive research into the above-mentioned blood coagulation problems in connection with the previous invention.

すなわち、本発明者らｅま、上記の如き従来技術に基づ
く吸着相と血液との接触による血液凝固の問題点に鑑み
、体液中の悪性物質や悪性細胞會選択的に吸着し、かつ
接触しても血液を凝固きせることのない吸着月について
鋭急仙九食進めた結果、疎水性担体に、負電荷會イｊす
る化合物と、被吸着物質と結合可能な官能部位ケ含有す
る南機化会物（以下、有ＩＩ　ＩＪガントと称す）と全
結合させて々る吸着材が、上記の問題点全解決すること
を見い出し、本発明を完成するに到った。That is, in view of the problem of blood coagulation due to contact between the adsorption phase and blood based on the prior art as described above, the present inventors have developed a method for selectively adsorbing and contacting malignant substances and malignant cells in body fluids. As a result of our research on adsorption that does not cause blood to coagulate, we found that the hydrophobic carrier contains a compound that has a negative charge and a functional moiety that can bind to the adsorbed substance. The inventors have discovered that an adsorbent that is fully bonded with a compound (hereinafter referred to as "IJ Gant") can solve all of the above problems, and have completed the present invention.

従来容易にＭｊｌ’決し得なかった血小板粘着抑制と、
アフイニデイー型吸層能の二つの機能の両立金考えるに
、血液中の悪性物質や悪性細胞に対しアフィニティーの
ある有機リガンド全担体に結合させる一ツバ血小板粘着
抑制には、血小板に対し不活性である疎水性担体を用い
ることが好ましいが、リガンドのアフィニティー吸着能
は大きく低下してし１う。そこで、本発明者らは、鋭意
検剖會重ねた結果、同−担体上に負゛亀荷葡有する化合
物金専入することでＭ機すガンドの吸着能が蘇ること金
兄い出すことができ、血液適合性のすぐれた血液浄化吸
着材を得るに到った。Suppression of platelet adhesion, which could not be easily achieved in the past,
Considering the dual functions of affinity-type adsorption ability, it is important to consider that organic ligands that have affinity for malignant substances and malignant cells in the blood can bind to all carriers, while inhibiting platelet adhesion can be achieved by being inactive against platelets. Although it is preferable to use a hydrophobic carrier, the affinity adsorption capacity of the ligand will be greatly reduced. As a result of extensive autopsy, the inventors of the present invention have found that the adsorption ability of M-Gand can be restored by injecting a compound containing a load onto the same carrier. A blood purification adsorbent with excellent blood compatibility was obtained.

本発明で１９疎水性担体とは、担体の化学的構造全般も
よく反映する水分率にて本発明者らはそれ葡矩萩し、相
対湿度６５チ、２０Ｃにおける平衡水分率が５−未満の
ものをいう。水分率の測定はＪＩＳ　Ｌｉ２Ｏ２にて行
ったが、これらの疎水性担体を具体的に例示すると、無
機物由来にあっては、ガラス、活性炭等およびその誘導
体があり、天然高分子由来にあっては、セルローストリ
アセテート、硝酸セルロース、エチルセルロース、アセ
チル化キチン等およびその誘導体がある。In the present invention, the 19-hydrophobic carrier is defined by the inventors of the present invention, which has a moisture content that reflects the overall chemical structure of the carrier, and whose equilibrium moisture content at a relative humidity of 65 degrees and 20 degrees Celsius is less than 5. say something The moisture content was measured using JIS Li2O2. Specific examples of these hydrophobic carriers include glass, activated carbon, etc. and their derivatives when they are derived from inorganic substances, and when they are derived from natural polymers. , cellulose triacetate, cellulose nitrate, ethyl cellulose, acetylated chitin, and derivatives thereof.

また、合成高分子にあっては、ビニル系９局分子として
、スチレン、酢酸ビニル、メタクリル酸エステル、アク
リル酸エステル、ハロケン化ビニル、ハロゲン化ビニリ
デン、アクリロニトリル、メチルビニルケトン、ビニル
インブチルエーテル、２−ビニルピリジン、エチレン、
プロピレン、ブタジェン、インプレン等およびその誘導
体の重合体および共重合体があり、環状化合物のｕｆＪ
　Ｊｌｉ重合重合体ニジメチルシクロプロパン、スピロ
−ジー０−キシリレン、ノルボルネン、シクロブテン、
シクチド、シクロボリシロキザン、塩化ホスホニトリル
、Ｎ−カルボキシτα−アミノ酸無水物叫およびその誘
導体の重合体１よひ共重合体、ポリ−５，５−ビス（ク
ロルメチル）オキザシクロブタン、ポリテトラヒドロフ
ラン、ポリ力グロラクタム等およびその誘導体がある。In addition, in the case of synthetic polymers, vinyl-based nine-molecule molecules include styrene, vinyl acetate, methacrylic acid ester, acrylic acid ester, vinyl halide, vinylidene halide, acrylonitrile, methyl vinyl ketone, vinyl imbutyl ether, 2- vinylpyridine, ethylene,
There are polymers and copolymers of propylene, butadiene, imprene, etc. and their derivatives, and ufJ of cyclic compounds.
Jli polymerization polymer Nidimethyl cyclopropane, spiro-di-0-xylylene, norbornene, cyclobutene,
cyctide, cycloborisiloxane, phosphonitrile chloride, polymer 1 copolymer of N-carboxy τα-amino acid anhydride and its derivatives, poly-5,5-bis(chloromethyl)oxacyclobutane, polytetrahydrofuran, There are polyglolactam and its derivatives.

また、重縮合体には、ポリエステル、ナイロン６．６６
といったポリアミド、ポリアンヒドリド、ポリカーボネ
ート、ボ１戸尿素、ポリスルホンアミド、ポリイミド、
ポリベンゾイミダゾール等お↓ひその誘導体があけられ
る。In addition, polycondensates include polyester, nylon 6.66
such as polyamide, polyanhydride, polycarbonate, polyurea, polysulfonamide, polyimide,
Polybenzimidazole and other derivatives are available.

樹脂その他のものにあっては、アクリル樹脂、メタクリ
ル樹脂、フッ素樹脂、エポキシ樹脂、尿Ｘ　樹１１ｋ　
、アミン樹脂、スチレン・ジビニルベンゼン等のスチレ
ン４射１旨、メラミン樹ｌ旨、ポリウレタン、シリコン
樹脂、アルキド樹脂等およびその誘導体が例示できる。For resins and other materials, acrylic resin, methacrylic resin, fluororesin, epoxy resin, Urine X Tree 11k
Examples include amine resins, styrene resins such as styrene/divinylbenzene, melamine resins, polyurethanes, silicone resins, alkyd resins, and derivatives thereof.

以上にあけた高分子担体は、必要に応じｆｃ適当なコモ
ノマー、架橋剤を用い、不浴化担体奢得ることができ、
架橋剤にあっては、脩しハ、肩機過酸化物、フェノール
情脂、ジイソシアナート、エポキシ化合物、ジエン、グ
ルタルアルデヒド等、被架橋物の′自鹸基に合わせ種々
のものを選択できる（大成社、“架橋剤）・ンドブツク
”。The polymer carrier prepared above can be made into a non-bathable carrier by using an appropriate fc comonomer and crosslinking agent if necessary.
A variety of crosslinking agents can be selected depending on the self-sustaining group of the material to be crosslinked, such as silica, peroxide, phenol, diisocyanate, epoxy compound, diene, and glutaraldehyde. (Taiseisha, “Crosslinking agent) Ndobukku”.

Ｐ　３〜７７．１９８１１　。P 3-77.19811.

これらの不溶性担体の甲でも、担体に固定化したりガン
トのアフィニティー金利用する吸着体を作成するのであ
るから、相体自身が生体物質を非特異的に吸着するもの
であってはならない点より、一般に親水性担体であるこ
とが好ましい。Even in the case of these insoluble carriers, an adsorbent is created by immobilizing it on the carrier or utilizing Gant's affinity gold, so the phase itself must not non-specifically adsorb biological substances. Hydrophilic carriers are generally preferred.

また、さらに、リガンドの固定化容量ヲ大きくする方向
が、吸着０’ｆ＝’ｃ大きくする上で有利なことから、
高活性化率担体をイ（す易い有機高分子担体であること
が好ましい。なお、さらに、機械的または／および流体
力学的性質をより適当に制御できる有機合成高分子相体
であることが好捷しい。すなわち、親水性の有機合成高
分子がより好ましい相体金与える。さらに、そのような
担体の中でもビニルアルコール単位を含む重合体１次は
共重合体は、取扱い性、応用性が広いことがら、より好
ましい担体である。Furthermore, since the direction of increasing the immobilization capacity of the ligand is advantageous for increasing the adsorption 0'f='c,
The high activation rate carrier is preferably an organic polymer carrier that is easy to use. Furthermore, an organic synthetic polymer phase whose mechanical and/or hydrodynamic properties can be more appropriately controlled is preferred. In other words, hydrophilic organic synthetic polymers provide a more preferable phase metal.Furthermore, among such carriers, primary polymers and copolymers containing vinyl alcohol units are easy to handle and have a wide range of applications. Therefore, it is a more preferable carrier.

また、ビニルアルコール単位′！ｉｌ−含む重合体また
ハ共重合体にあっては、カルボン酸ビニルエステル、！
ニドＩＪアリルシアヌレート、トリアリルイノシアヌレ
ート等のトリアジン壌ヲ有する化合物、エチレングリコ
ールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタク
リレート等のジ（メタコアクリレート類、ブタンジオー
ルジビニルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエ
ーテル、テトラビニルグリオキザール等のポリビニルエ
ーテル類、ジアリリデンペンタエリスリット、テトラア
リロキシエタンのようなポリアリルエーテル類から選ば
れた架橋性単量棒金共重合して、該共重合体をエステル
交換またはケン化することによって得られる不溶性担体
が、強度、微細孔構造、化学的安定性の面から好ましい
。Also, vinyl alcohol unit′! For polymers or copolymers containing il-carboxylic acid vinyl ester,!
Compounds with triazine compounds such as allyl cyanurate and triallylinocyanurate, dimethacrylates such as ethylene glycol dimethacrylate and diethylene glycol dimethacrylate, polyvinyl compounds such as butanediol divinyl ether, diethylene glycol divinyl ether, and tetravinyl glyoxal. It is obtained by copolymerizing crosslinkable monomers selected from polyallyl ethers such as ethers, diarylidene pentaerythritol, and tetraallyloxyethane, and transesterifying or saponifying the copolymer. Insoluble carriers are preferred from the viewpoints of strength, microporous structure, and chemical stability.

本発明の疎水性担体は、以上の例示にとられれることな
く、相対湿度６５％、２０Ｃにおける平衡水分率が５チ
未満であれば、いずれの担体會もＬＩＪいることができ
る。The hydrophobic carrier of the present invention is not limited to the above examples, and can be used in any carrier composition as long as the equilibrium moisture content at 20C and 65% relative humidity is less than 5%.

本発明における疎水性担体は、被吸着物質である感性物
質が可溶性体液成分である場合には、特に多孔性担体音
用いることが好ましい。そして、七の排除限界分子量（
タンパク質）としては、被吸着物質である悪性物質の大
きさに対応し、少なくとも２万以上であることが、本発
明の目的である血液浄化を効果的に達成する上で必要で
ある。It is particularly preferable to use a porous carrier as the hydrophobic carrier in the present invention when the sensitive substance to be adsorbed is a soluble body fluid component. And the exclusion limit molecular weight of seven (
In order to effectively achieve blood purification, which is the objective of the present invention, the amount of protein (protein) must be at least 20,000 or more, corresponding to the size of the malignant substance to be adsorbed.

被吸着物質が免疫複合体特にＩｇＭ免疫複合体の場合に
は１０００万に達するので、２〜１０００万が好ましい
。本発明の目的に最も汎用的な排除限界分子量は１０〜
５００万である。When the substance to be adsorbed is an immune complex, particularly an IgM immune complex, the number reaches 10 million, so 2 to 10 million is preferable. The most general exclusion limit molecular weight for the purpose of the present invention is 10~
It is 5 million.

本発明における疎水性担体の細孔の表面積は、被吸着物
質との接触面を広くとれることが必要であるが、多孔性
構造体においては、排除限界分子量（タンパク質）との
間に従属的な関係か在社する。すなわち、排除限界分子
量の向上は、細孔の表面積の低下に結ひつく、よって、
少なくとも確保しなければならない細孔の表面積は５　
ｎｔ　／　ｆであシ、好ましくは２０　ｎｔ　／　？、
さらに好１しくは５５ピ／２である。細孔の表…１績の
測矩法はいろいろあるが、本発明では、最も一般的な♀
素カスによるＢＥＴ法でめた。１だ比表凹桔ｌ１１１ｊ
足に用いるサンプルは十分乾燥しておかなければならな
いが、乾燥しにくい担体にあっては、水にぬれた担体ｔ
アセトンと平衡にした後、６００以下で減圧乾燥して測
矩用サンプルとした。The surface area of the pores of the hydrophobic carrier in the present invention needs to have a wide contact surface with the adsorbed substance, but in porous structures, there is a dependent relationship between the exclusion limit molecular weight (protein) and the Related or working. In other words, an increase in the exclusion limit molecular weight is linked to a decrease in the pore surface area.
The surface area of the pores that must be ensured is at least 5
nt/f, preferably 20 nt/? ,
More preferably, it is 55 pins/2. Pore table...There are various methods for measuring the 1st grade, but in this invention, the most common method is ♀
I won with the BET method using raw scraps. 1 dabi table concave box l111j
The sample used for the foot must be sufficiently dry, but if the carrier is difficult to dry, use a wet carrier.
After equilibration with acetone, the sample was dried under reduced pressure of 600 ℃ or less to obtain a sample for rectangular measurement.

本発明でいう疎水性担体の形状は、粒子状、繊維状、中
空糸状、膜状等いずノＬの公知の形状も用いることがで
きるが、有機リガンドの保持量、吸着剤としての取扱い
性よりみて、粒子状、繊細状のものが好ましく、特に粒
子状のものが好ましい結果を与える。The shape of the hydrophobic carrier referred to in the present invention may be any known shape such as particulate, fibrous, hollow fiber, or membrane shape, but the amount of organic ligand retained and ease of handling as an adsorbent may be used. All in all, particulate and delicate forms are preferable, and particularly particulate forms give preferable results.

球状または粒子状担体の粒径は、その比表面積（吸着材
としての吸層此力）と体液の流通面より、５０〜１５０
０μｍのものが好ましい。さらに好ましくは２００〜１
０００μｍである。The particle size of the spherical or particulate carrier is determined from 50 to 150, depending on its specific surface area (absorption capacity as an adsorbent) and body fluid circulation surface.
Preferably, the thickness is 0 μm. More preferably 200-1
000 μm.

繊維状担体を用いる場合には、その繊維径が０．０２デ
ニールないし１０デニール、より好１しく　Ｕ　Ｏ，１
デニールないし５デニールの範囲にめるものがよい。繊
維径が太きすぎる場合には、グロブリン系化合物の吸着
量および吸着量ＩＫが低下するし、小さすぎる場合には
、凝固系の活性化、血球粘着、目づまりをおこしやすい
。When using a fibrous carrier, the fiber diameter is preferably 0.02 denier to 10 denier, more preferably U O,1
It is best to have a denier to 5 denier. If the fiber diameter is too large, the adsorption amount of globulin compounds and the adsorption amount IK will decrease, and if it is too small, activation of the coagulation system, blood cell adhesion, and clogging are likely to occur.

本発明の担体に保持させる負電荷會肩する化合物とは、
担体に結合した状態で、血液、体液等の中性電解液中で
負電荷金示すものである。本発明において、負電ｖｊを
有する化合物の負電荷密度は、同−疎水性担体に結合す
る有機リガンドの陽電荷の官能部位政全相殺した後の残
余負電荷数が、吸着材の表面積当り少なくとも０．０２
μｅｑ／ｒｒｔであることが血小板との相互作用を削減
する効果を期待できる。さらに、よりすぐれた抗血栓を
示し、かつ内因系凝固活性化を低レベルに抑制できる負
電荷密度の好ましい範囲は、０．２μｅｑ　／ｙｒｔか
ら２５００μｅｑ／ｍ″であり、さらに好ましい範囲は
、０　、５　μｅｑ　／　ｍ’から５００　μｅｑ／ｒ
ｒｔである。The compound that supports negative charge and is retained on the carrier of the present invention is:
Gold exhibits a negative charge in neutral electrolytes such as blood and body fluids when bound to a carrier. In the present invention, the negative charge density of the compound having a negative charge vj is such that the number of residual negative charges after canceling out the functional sites of the positive charges of the organic ligand bonded to the same hydrophobic carrier is at least 0 per surface area of the adsorbent. .02
μeq/rrt can be expected to have the effect of reducing interaction with platelets. Further, a preferable range of negative charge density that can exhibit better antithrombotic properties and suppress endogenous coagulation activation to a low level is from 0.2 μeq/yrt to 2500 μeq/m″, and a more preferable range is 0, 5 μeq/m' to 500 μeq/r
It is rt.

本発明は、買電イＪが担体表向に局在化している多相構
造体にあっては、表向層における負電荷密度が上記の範
囲にあればよい。In the present invention, in the case of a multiphase structure in which the electric power purchased J is localized on the surface of the carrier, it is sufficient that the negative charge density in the surface layer is within the above range.

以上の負電荷金有する化合物全例示すると、負電荷官能
基としては、強酸性のものにスルホン酸基等があり、弱
酸性のものに、カルホン酸基、亜リン酸基、次亜リン酸
基、アルソン酸基、セレノン酸基等がある。これらの負
電荷官能基が疎水性担体へ結合するためには、同一化合
物中に結合にかかわる官能部位を有することが必要であ
る。特に共有結合にて、負電荷金有する化合物を疎水性
担体へ結合させるとするならは、負電荷官能基とともに
、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、ク
ロロホルミル基、アジド基、ホルミル基、ブロモアセチ
ル基、インシアナーナ基、メルカプト基、シアン基、酸
クロリド基、酸無水物基、ジアゾコウム基などのうちよ
り、少なくとも一つ金合せもつ化合物を選択すｔシはよ
い。官ｎヒ基別に負電荷を有する化合物を示すと、次の
とおりである。To give examples of all of the above-mentioned compounds with negative charges, strong acidic ones include sulfonic acid groups, etc., and weakly acidic ones include carbonic acid groups, phosphorous acid groups, and hypophosphorous acid groups. , arsonic acid group, selenonic acid group, etc. In order for these negatively charged functional groups to bind to a hydrophobic carrier, it is necessary to have a functional site involved in the binding in the same compound. In particular, if a compound having a negative charge is to be bonded to a hydrophobic carrier by a covalent bond, in addition to a negatively charged functional group, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, an epoxy group, a chloroformyl group, an azide group, a formyl group, It is preferable to select a compound having at least one metal alloy from among a bromoacetyl group, an incyanana group, a mercapto group, a cyanide group, an acid chloride group, an acid anhydride group, a diazocoum group, and the like. Compounds having negative charges for each functional group are as follows.

（１）スルホン酸基を有するｆヒ合物 クロルスルホン酸、水酸基を有するものにイセチオン酸
等、カルボン酸基’ａ［するものにスルホン酢酸等、ア
ミン基全有するものには、タウリン、アニリンスルホン
酸、アミノトルエンスルホン酸、８−（２−アミノエチ
ルアミン）−１−ナフタリンスルホン酸等およびその誘
導体がある。(1) F-compounds with sulfonic acid groups Chlorosulfonic acid, those with hydroxyl groups such as isethionic acid, those with carboxylic acid groups 'a' such as sulfonic acetic acid, those with all amine groups such as taurine, aniline sulfone Examples include aminotoluenesulfonic acid, 8-(2-aminoethylamine)-1-naphthalenesulfonic acid, and derivatives thereof.

（２）　カルボキシル基ケ有する化合物ハロゲン化酢酸
、水酸基を有するものに、ヒト”−１’Ｑ’１１、乳Ｙ
、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシインカプロン酸、２−エ
チル−ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシアクリル酸、ヒドロ
キシステアリン酸、グリセリン酸、ヒドロキシマロン酸
、リンゴ酸、ブドウ酸、酒石酸等の仙、Ｄ−グルコン酸
、Ｄ−マンノン酸、Ｄ−ガラクトン酸、Ｄ−グルクロン
酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−グルコ糖酸、ガラフタル
酸等の糖酸およびその誘導体がある。アミン基ヲ有する
ものには、グリシン、サルコシン、７ラニン、アミノ酪
酸、α−アミノ吉４酸、バリン、ロイシン、インロイシ
ン、セリン、システィン、シスチン、メチオニン、オル
ニチン、リジン、アルギン、アルギン酸、アスパラキン
酸、グルタミン酸等アミノ酸およびその誘導体が４）る
。(2) Compounds with carboxyl groups, halogenated acetic acid, compounds with hydroxyl groups, human"-1'Q'11, milk Y
, hydroxybutyric acid, hydroxyincaproic acid, 2-ethyl-hydroxybutyric acid, hydroxyacrylic acid, hydroxystearic acid, glyceric acid, hydroxymalonic acid, malic acid, grape acid, tartaric acid, etc., D-gluconic acid, D-mannone Examples include sugar acids such as D-galactonic acid, D-glucuronic acid, D-galacturonic acid, D-glucosaccharic acid, and galafthalic acid, and derivatives thereof. Those with an amine group include glycine, sarcosine, 7-lanine, aminobutyric acid, α-aminoycin tetraacid, valine, leucine, inleucine, serine, cysteine, cystine, methionine, ornithine, lysine, algin, alginic acid, and asparaquine. 4) Amino acids such as acids, glutamic acid, and their derivatives.

エポキシ基會有するものには、エビヒドリン酸、エポキ
システアリン酸、１２．１３−エポキシオレイン酸等お
よびその誘導体がある。Those having an epoxy group include ebihydric acid, epoxystearic acid, 12,13-epoxyoleic acid, etc., and derivatives thereof.

アルテヒド合有するものには、クリオキシル酸、ホルミ
ル酢酸、３−ホルミルプロピオン版等およびその誘導体
がある。Examples of altehyde-containing compounds include cryoxylic acid, formyl acetic acid, 3-formylpropion versions, and derivatives thereof.

メルカプト基金有するものには、メルカプト酢酸、チオ
リンゴ酸等およびその誘導体がある。Those with mercapto foundations include mercaptoacetic acid, thiomalic acid, etc. and their derivatives.

シアノ基を有するものには、シアン酢酸、２−シアノプ
ロピオン酸等およびその誘導体力；あげらノ゛し　る　
。Those having a cyano group include cyanacetic acid, 2-cyanopropionic acid, etc. and their derivatives;
.

（：逼）　リン酸基金有する化合物 ５　酸化ＩＪ　ン、リン酸−０−１２’レボキシフェニ
ル、オキシメチルホヌホン酸等およびその誘導体力；ラ
ンる。(：逼) Compounds having a phosphate group 5 IJ oxide, 0-12' levoxyphenyl phosphate, oxymethylhonufonic acid, etc. and their derivatives.

（４）　アルソン酸基を有する化合物 ０−１ｐ−アルサニル酸、アルソノ酢Ｍ、ｐ−ヒドロキ
シフェニルアルソン酸、β−ヒドロキシエチルアルソン
酸等およびその錦４体かある。(4) Compounds having an arsonic acid group 0-1 There are p-arsanilic acid, arsonoacetic acid M, p-hydroxyphenylarsonic acid, β-hydroxyethyl arsonic acid, etc., and four brocades thereof.

本発明の負電荷會有する化合物は、負電荷官口し基と、
疎水性担体へ結合するための結合部位とを崩しておＪＬ
はよく、上記の例示に限らノするものではない。The negatively charged compound of the present invention has a negatively charged group;
The binding site for binding to the hydrophobic carrier is broken down.
However, the invention is not limited to the above examples.

本発明の担体に保持させる有機リガンドは、目的に応じ
て自白に選べるが、その中の一部ｋｆ！Ｉ示する。The organic ligand to be supported on the carrier of the present invention can be freely selected depending on the purpose, but some of them are kf! I show.

全オ性エリテマトーデス治療用としては、抗核抗体、抗
ＤＮＡ抗体の吸着除去用に、アデニン、グアニン、シト
シン、ウラシル、チミン等のモノ、ジ、トリヌクレオチ
ドのホ七ポリマー、またはコポリマー、天然に存在する
ＤＮＡ、ＲＮＡ等の核酸更には核酸塩基、糖、オリゴ糖
など音用いることができる。また血中に存在するＤＮＡ
、ＲＮＡ。For the treatment of lupus erythematosus, naturally occurring mono-, di-, and trinucleotide mono-, di-, and trinucleotide polymers or copolymers, such as adenine, guanine, cytosine, uracil, and thymine, are used for the adsorption and removal of anti-nuclear antibodies and anti-DNA antibodies. Nucleic acids such as DNA and RNA, as well as nucleobases, sugars, oligosaccharides, etc., can be used. DNA present in the blood
, RNA.

ｇＮＡの吸着除去用に、抗−重鎖ＤＮＡ抗体、抗二重鎖
ＤＮＡ抗体、抗ＲＮ　Ａ抗体、抗ＥＮＡ抗体等の抗核酸
抗体、メチル化アルブミンアクチノマイシンＤ等の塩基
性化合物を用いることができる。For adsorption and removal of gNA, anti-nucleic acid antibodies such as anti-heavy chain DNA antibodies, anti-double strand DNA antibodies, anti-RNA antibodies, and anti-ENA antibodies, and basic compounds such as methylated albumin actinomycin D can be used. can.

さらに血中の免疫複合体の吸着除去用には、Ｃ１ｑ等の
補体成分、プロティンＡ等の特異タンパクａ、抗ヘビー
チェイン不変部第２相抗体、リウマチ因子等の免疫複合
体に対する抗体を用いることができる。Furthermore, for the adsorption and removal of immune complexes in the blood, antibodies against immune complexes such as complement components such as C1q, specific protein a such as protein A, anti-heavy chain constant region 2 phase antibodies, and rheumatoid factor are used. be able to.

慢性関節リウマチ、感性１１Ｉｌｊ節リウマチ治療用と
しては、尿素、塩酸グアニジン、・メルカプトエタノー
ル、界面活性剤、有様溶剤等の化学的友性（ａ集）方法
、熱、超音波、ガスバブリング等の物理的変性（凝集）
方法により変性された変性ｒ−グロブリン、変性イムノ
グロブリン、凝集γ−グロブリン、凝集イムノグロブリ
ン、イムノグロブリンのＦｃ部、イムノグロブリンのヘ
ビーチェイン不変部組２相およびそれらの前記変性方法
による変性体等のリウマチ因子に対する抗原様物質、抗
リウマチ因子抗体およびトリプトファン、フェニルアラ
ニン等疎水性有機化合物を用いること７５；できる。筐
たリウマチの免疫複合体除去７４Ｊには、ＣＩｑ等の補
体成分、プロティンＡ等の特異タンノくり質、抗ヘビー
チェイン不変部第２相抗体、１ノウマチ因子等の免疫複
合体に対する抗体を用いることができる。For the treatment of rheumatoid arthritis and sensitive rheumatoid arthritis, chemical compatibility methods such as urea, guanidine hydrochloride, mercaptoethanol, surfactants, and specific solvents, heat, ultrasound, gas bubbling, etc. Physical denaturation (agglomeration)
Modified r-globulin, modified immunoglobulin, aggregated γ-globulin, aggregated immunoglobulin, immunoglobulin Fc region, immunoglobulin heavy chain constant region 2 phase and their modified products by the above modification method, etc. Antigen-like substances against rheumatoid factor, anti-rheumatoid factor antibodies, and hydrophobic organic compounds such as tryptophan and phenylalanine can be used75; For the removal of immune complexes from rheumatoid arthritis 74J, antibodies against immune complexes such as complement components such as CIq, specific protein proteins such as protein A, anti-heavy chain constant region phase 2 antibodies, and rheumatoid factor 1 are used. be able to.

稿本病治療用には、サイログロブリン、甲状１床のミク
ロソーム分画成分を用いることｙ）ｆ　ｆ　キル。For the treatment of manuscript disease, thyroglobulin, a microsomal fraction of thyroid 1 bed, is used.y) f f kill.

−ル症筋無力症治療用には、神経筋のアセチルコ１ノン
レセプター分画成分を用いることができる。- Neuromuscular acetylco-1 non-receptor fraction components can be used for the treatment of myasthenia syndrome.

糸球体腎炎治療用には、糸球体基底膜成分、特発性血小
板減少性紫斑病治療用には、血ｌ」＼版膜成分、血小板
顆粒分画成分、クツシング症候Ｂ（シ治療用ニハトラン
スコーナゾン、抗コーチシン抗体を用いることができる
。For the treatment of glomerulonephritis, glomerular basement membrane components, for the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura, blood membrane components, platelet granule fraction components, and Nihatranscona for the treatment of Cushing's syndrome B. Zon, anti-cortiscin antibodies can be used.

肝炎の予防、治療用には、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎
ウィルス等のウィルス表面抗原に対する抗体や、ドデシ
ルコハク酸、オクチルコハク酸等炭素数７以上あるいは
縮壇糸の疎水性リガンド金柑いることができる。For the prevention and treatment of hepatitis, antibodies against viral surface antigens such as hepatitis A virus and hepatitis B virus, and hydrophobic ligands with carbon atoms of 7 or more such as dodecylsuccinic acid and octylsuccinic acid or colic fibers are used. I can do it.

高血圧治掠用には、抗アンジオテンシン■抗体、高脂血
症治療用にはヘパリンい抗リボプロティン抗体を用いる
ことができる。Anti-angiotensin antibodies can be used to treat hypertension, and anti-riboprotein antibodies to heparin can be used to treat hyperlipidemia.

リンパ球異常に基づく免疫扶患治療用には、抗Ｂセル抗
体、抗すブレツザーＴ抗体、抗リンパ球抗体等の抗リン
パ球抗体や、抗単球抗体、Ｊ）Ｅナチュラルキラー細胞
抗体、抗顆粒球仇体ケ用いることができる。For the treatment of immune-dependent patients based on lymphocyte abnormalities, anti-lymphocyte antibodies such as anti-B cell antibodies, anti-Bretser T antibodies, and anti-lymphocyte antibodies, anti-monocyte antibodies, J) E natural killer cell antibodies, and anti-lymphocyte antibodies are used. A granulocytic agent can be used.

赤血球や血小板の膜疾患には、抗赤血球抗体や抗血小板
抗体を用いることができる。Anti-erythrocyte antibodies and anti-platelet antibodies can be used for membrane diseases of red blood cells and platelets.

乳ガン等のガン治療用には、プロティンＡ、抗イムノグ
ロブリン抗体や免疫抑制因子に対する抗体を用いること
ができる。For cancer treatment such as breast cancer, protein A, anti-immunoglobulin antibodies, and antibodies against immunosuppressive factors can be used.

本発明に用いることができるリカンドは、以上の例示に
限定されるものではなく、コングニチニ／、コンカナバ
リンＡ、フイトヘマアグルチニン等のレクチン、核酸、
アミノ酸、１ｌｋｆ質、糖脂佃、プロタミン、ヘパリン
、抗原、抗体、−酵素、基質、補醇素、糖タンパク質等
の被吸着物質と結合再能な公知の物責會用いることがで
きる。Licands that can be used in the present invention are not limited to the above examples, but include lectins such as congnitini/concanavalin A, phytohaemaagglutinin, nucleic acids,
Known substances capable of binding and rebinding to adsorbed substances such as amino acids, 1lkf substances, glycolipids, protamine, heparin, antigens, antibodies, enzymes, substrates, complements, and glycoproteins can be used.

また、本発明の担体に２種以上のりガントを保持させて
用いることもできる。さらにはりガント全保持した担体
上２種以上併用して用いることもできる。Furthermore, the carrier of the present invention may be used to hold two or more types of glue gants. Furthermore, two or more types can be used in combination on a carrier holding the entire beam gunt.

本発明において、負′亀荷を有する化合物と有機リガン
ドとを疎水性担体の表面に固定する方法は、共有結合、
イオン結合、物理職別、包埋あるいは担体表面への沈澱
不溶化等あらゆる公知の方法を用いることができるが、
これらの化合物の溶出性から考えると、共有結合により
、固定、不酸化して用いることが好ましい。そのため通
常固定化酵素、アフイニテイグロマトグラフイーで用い
られる公知の不溶性担体の活性化方法およびリガンドと
の結合方法を用いることができる。筐た、必要に応じて
不溶性担体とリガンドの間に任意の長さの分子（スペー
サー）′ｆＩ：導入して使用することもてきる。In the present invention, the method for immobilizing a compound having a negative charge and an organic ligand on the surface of a hydrophobic carrier includes covalent bonding,
Any known method can be used, such as ionic bonding, physical compatibility, embedding, or insolubilization by precipitation on the surface of the carrier.
Considering the dissolution properties of these compounds, it is preferable to use them after being fixed and non-oxidized by covalent bonding. Therefore, known methods for activating immobilized enzymes, insoluble carriers used in affinity chromatography, and methods for binding to ligands can be used. If necessary, a molecule (spacer) of arbitrary length can be introduced between the insoluble carrier and the ligand.

共有結合を形成しうる官能基としてｄｌ例え＆」１、水
酸基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、クロロ
ホルミル基、アジド基、ホルミル基、ブロモアセチル基
、イソシアナート基、シアノ基、酸クロリド基、酸無水
物基、ジアゾコウム基などが芋けられるが、疎水性担体
上に、このような官能基を有さない場合は、常法の′自
能基噂入手法を用い、疎水性担体上へ導入することがで
きる。たと−えば、担体にアセチル基がある場合は、部
分ケン化によ勺水酸暴か導入でき、ニトリル基では、ア
ルカリ処理でカルボキシル基に変換てき、また飽和炭素
の部分にも、プラズマ処理により水酸基あるいはカルボ
キシル基の部分αｊ導入がｏＪ　能である。Examples of functional groups that can form covalent bonds include dl groups: hydroxyl group, amino group, carboxyl group, epoxy group, chloroformyl group, azide group, formyl group, bromoacetyl group, isocyanate group, cyano group, acid chloride group , acid anhydride groups, diazocoum groups, etc. can be removed, but if the hydrophobic support does not have such functional groups, a conventional method for obtaining autofunctional groups can be used to remove functional groups on the hydrophobic support. It can be introduced into For example, if the carrier has an acetyl group, hydroxyl can be introduced by partial saponification, a nitrile group can be converted to a carboxyl group by alkali treatment, and saturated carbon can be converted to a carboxyl group by plasma treatment. Introduction of a hydroxyl group or a carboxyl group αj is an oJ function.

これらの官能基へ、負電荷を有する化合物を、有機リガ
ンドとを結合させる手段として、例えに水酸基の場合は
、ハロケン化シアン法、エピクロルヒドリン法、ビスエ
ポキシドｌ去、ハロケン化トリアジン法、ブロモアセナ
ルプロミド法、エチルクロロホルマート法、カルボニル
ジイミダゾール法等により活性化できる。これらの官能
基は、負電荷金有する化合物と有機リガンドとのアミノ
基、水酸基、カルボキシル基、チオール基等の核反応基
と反応し共有結合を形成できる。As means for bonding a negatively charged compound to an organic ligand to these functional groups, for example, in the case of a hydroxyl group, the cyanogen halide method, the epichlorohydrin method, the bisepoxide method, the triazine halokenide method, and the bromoacenal method are used. Activation can be performed by the bromide method, ethyl chloroformate method, carbonyldiimidazole method, etc. These functional groups can react with nuclear reactive groups such as amino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, and thiol groups of the negatively charged compound and the organic ligand to form covalent bonds.

以上の要素よりなる本発明における吸着材の製造法は、
その構成要素の結合順＃’（Ｃ規定したものではない。The method for producing an adsorbent in the present invention comprising the above elements is as follows:
The order of combination of its constituent elements is #' (C not specified).

具体的には、疎水性でない担体もしくは吸着材の親水性
官Ｕヒ基會ブロックすることで得られた疎水性担体も、
本発明の一態様を示すものである。さらに負電荷を持つ
化合物と有機リガンドの結合順序も、製造上の難易に応
じ選択できるものである。また、有機リガンドの導入法
においても、有ｔａ　１７ガンド奮モノマーに結合して
重合を行う方法や、高分子物質の後架橋による不溶性担
体化の際、同時反応を行い、目的を達成することができ
る。Specifically, hydrophobic carriers obtained by blocking hydrophilic functional groups of non-hydrophobic carriers or adsorbents,
This shows one embodiment of the present invention. Furthermore, the bonding order of the negatively charged compound and the organic ligand can also be selected depending on the difficulty in manufacturing. In addition, in the method of introducing organic ligands, it is possible to achieve the objective by performing simultaneous reactions, such as a method of binding to a monomer with 17 ligands and polymerization, or a method of performing a simultaneous reaction when forming an insoluble carrier by post-crosslinking of a polymeric substance. can.

特に、有様リガンドおよび負電荷を有する化合物金高密
度で担体に固定化するには、固定化反応にかかわる官能
基金多く有する親水性担体音用い、吸着材製造後に親水
性′自能基をブロックする方法は、アフィニティー吸着
能をより効率的に発揮させる上で有利なやシ方である。In particular, in order to immobilize compounds with specific ligands and negative charges on a support at high density, a hydrophilic support having many functional groups involved in the immobilization reaction is used, and the hydrophilic self-functional groups are blocked after adsorbent production. This method is an advantageous method for more efficiently exerting the affinity adsorption ability.

そして、この場合用いる担体においても、リガンドの置
屋化容量ヲ大きくでき、機械的強度、成形の容易なこと
がら、合成高分子、しり成る親水性４」−１体が好１し
く、取扱い性、汎用性等の利点より、ビニルアルコ−／
ｌ／　単位を含む親水性担体丑たは吸着材の水酸基ケン
ロックして疎水性とすることが好ましいｌ＆ｆ＃　４Ａ
”ｔｒ与える。The carrier used in this case is preferably a hydrophilic 4''-1 carrier made of synthetic polymers, because it has a large capacity for carrying the ligand, has mechanical strength, and is easy to mold. Vinyl alcohol/
It is preferable to lock the hydroxyl groups of a hydrophilic carrier or adsorbent containing l/ units to make it hydrophobic.
“Tr give.

以上は、本発明の一例を示したもので、本発明は、吸着
材中に負電荷と有機リガンドが存在すればよく、その製
造方法に左右されるものではない。The above is an example of the present invention, and the present invention is not dependent on the manufacturing method as long as negative charges and organic ligands are present in the adsorbent.

不発ψＪの吸着剤ｔま、体液の導出入１コ葡υ；、ｆえ
た各器内に充加保持して使用することができる。The adsorbent for unexploded ψJ can be used by charging and holding it in each vessel for introducing and discharging body fluids.

図面は本発明の吸〃１旧盆使用した吸着装置の一例を示
すものであり、円節２の一端開口部１ｔ’−、内側にフ
ィルター３葡張ったバッキング４？ｌ−介して体液導入
口５全壱するキャップ６をネジ嵌合し、円１≦１２の他
端開口部に内側にフィルターｓ／ｙ、張ったバッキング
４′ヲ介して体液導出ロア全有するキャップ８をネジ嵌
合して容器を形成し、フィルター３および３′の間隙に
吸着材全充填保持させて吸着材層９を形成してなるもの
である。The drawing shows an example of a suction device according to the present invention using a suction tray 1, with an opening 1t' at one end of a circular segment 2, and a backing 4 with a filter 3 lined inside. A cap 6 that covers the entire body fluid inlet 5 through the cap 6 is fitted with a screw, and the other end opening of the circle 1≦12 has a filter s/y inside, and a cap that has the entire lower body fluid outlet through the stretched backing 4'. 8 are fitted with screws to form a container, and the gap between filters 3 and 3' is completely filled with adsorbent to form an adsorbent layer 9.

吸着材Ｍ９には、本発明の該吸着月全単独で充填しても
よく、他の吸着材と混合もしくは積層してもよい。他の
吸着材としては、例えは、幅広い吸蔚能會肩する活性炭
等音用いることができる。The adsorbent M9 may be filled with the adsorbent of the present invention alone, or may be mixed or laminated with other adsorbents. Other adsorbents can be used, such as activated carbon, which has a wide range of adsorption capabilities.

これにより吸着材の相乗効果によるよシ広範な臨床効果
が期待できる。吸肩・材層９の容積は、体外循環に用い
る場合、５０〜４０〇−程題が適当である。As a result, a wider range of clinical effects can be expected due to the synergistic effect of the adsorbent. When used for extracorporeal circulation, the appropriate volume of the suction shoulder/material layer 9 is between 50 and 400.

本発明の装置を体外循環で用いるん・笛には、大１晴次
の二通りの方法がある。一つには、体内から取り出した
血液を直接該装置に通過させ、Ｆ／）化する方法であり
、他の一つは体内から取シ出した血液全迎心分離機もし
くは模型血漿分離器を使用して血液中の特定の成分を分
離した後、その成分中に含まれる悪性物質や急性細胞全
除去する方法である。このとき、体液の通液方法として
は、臨床上の必要に応じ、あるいは設置１ｔｕの装置状
況に心して、連続的に通液してもよいし、また断続的に
ＪＬｕＬｕ用してもよい。There are two methods for using the device of the present invention in extracorporeal circulation. One method is to directly pass blood taken from the body through the device and convert it into F/), and the other method is to use a whole blood centrifugal separator or model plasma separator that has been taken out from the body. This is a method to separate specific components in blood and then remove all malignant substances and acute cells contained in those components. At this time, as a method for passing body fluids, fluid may be passed continuously or JLuLu may be used intermittently depending on clinical needs or taking into account the condition of the installed 1TU device.

本発明の吸着拐は、以上に述べてきたように、自己血液
、自己血漿等の体液を浄化、再生する一般的な用法に適
用可能であり、癌、免疫増殖性症候群、炭柱関節リウマ
チ、全オ性エリデマトーデ２等の膠原病５．「【症助無
力症等−の自己免疫疾患、気管支端息のようなアレルキ
ー性疾患、＋Ｉ←器移植時の拒絶反応等の生体免疫（六
能に関係した疾患および現象、乾鮮、自群等の皮崩扶患
、あるいは着炎等のｌＰｆ臓病、肝炎等の肝１減病や血
液病などの体外循環治療に、吸着材の基本的４ｇｊ件−
Ｃ・りる吸沼能力全＠牲にすることなく　、１；ｊＩい
能力ｋ　ｉａｔ持した１ま優れた抗皿捏ｒ示すので、直
接体外循環による全面の血液浄化が実施できる皿蔽浄化
吸層体である。As described above, the adsorption method of the present invention can be applied to general uses for purifying and regenerating body fluids such as autologous blood and autologous plasma, and is applicable to cancer, immunoproliferative syndrome, rheumatoid arthritis, etc. Collagen disease of all male lupus erythematosus 2 etc. 5. ``[Autoimmune diseases such as asthenia syndrome, allergic diseases such as bronchial asthma, biological immunity such as rejection reactions during organ transplantation (diseases and phenomena related to six functions, The basic 4gj properties of adsorbents are used for extracorporeal circulation treatment of skin collapse patients such as skin collapse patients, 1Pf organ diseases such as inflammation, liver diseases such as hepatitis, and blood diseases.
C. It exhibits excellent anti-dish absorption ability without sacrificing all of its swamp-absorption ability, so it is a dish-sealing purification suction that can perform full-scale blood purification through direct extracorporeal circulation. It is a layered body.

以下、実施例により、本発明の実施の態様葡より詳細に
説明する。Hereinafter, embodiments of the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.

実施例１〜５ 酢酸ビニル１００９、）リアリルインシアヌレ−）４１
７、酢酸エチル１００グ、４ぜ１Ｊ自ヤ酸ビニル（Ｍ今
度５ｏｏ）７！／および２，２′−アン゛ビスイソブチ
ロニトリル３．６２よりなる均一混合液と、ポリビニル
アルコール１重量％、リン酸二水素ナトリウムニ水和物
０．０５重量％および１ノン酸水素二ナトリウム十二水
ｆｌｌ物１．５重量％奮溶解した水０．４１とｆフラ、
ｘコに入れ、６５　Ｃｆ　１８　時１１ＪＪ。Examples 1 to 5 Vinyl acetate 1009, Realyl in cyanuride) 41
7. ethyl acetate 100g, 4ze 1J vinyl oxyoxide (M next time 5oo) 7! / and 3.62% of 2,2'-antibisisobutyronitrile, 1% by weight of polyvinyl alcohol, 0.05% by weight of sodium dihydrogen phosphate dihydrate, and 1% hydrogen dihydrogen phosphate dihydrate. Sodium dodecahydrate full 1.5% by weight dissolved in water 0.41% and ffl,
Put it in x co, 65 Cf 18:00 11JJ.

さらに７５Ｃで５時間加熱（−拌して＠７蜀重合？７１
い、粒状共重合体を得た。この重合体全カセイソーダで
加水分解し、ポリビニルアルコール合体が得られた。こ
の重合体の平均粒径は３５０μｍであった。この重合体
を用い、以］〜の方法で疎水性担体を作成した。すなわ
ち、乾燥した担体２７奮ジメ−１−ルスルホキシド２　
０　ｔｒｔおよびヘキサメチレンジイソシアナート５０
づ、ジブチルチン・シラウＶ　−　）　０．５　ｍｌと
を混合し、６０Ｃ，３時間の反応を行った。このインシ
アナート活性ｆヒ担体會ジメテルスルホキレドで洗浄し
、イソシアナート活性化率ｉ　８　０　７ｚｅｑ　／ｍ
ｌ　・ｇｅｌ　％表面積９らｒｎ：／？、蛋白ｕト除限
界分子腑４５万の疎水性担体を得た。これにさらに、負
電荷’ｆ：．’４＝＞する化合物としてタウリン、有機
リガンドとしてトリプトファン金、各々モルチ比で５０
＝５０、２５ニア５、１０二９０、５：９５の割合で、
総アミノ基仕込みｉ　５　０　０　μｍｏｔ／ｒｎ！．
−ｇｅｔの条件で、実施例１，２。Further heat at 75C for 5 hours (-stir and polymerize @7?71
A granular copolymer was obtained. This entire polymer was hydrolyzed with caustic soda to obtain a polyvinyl alcohol composite. The average particle size of this polymer was 350 μm. Using this polymer, a hydrophobic carrier was prepared by the following method. That is, the dry carrier 27 dimethyl sulfoxide 2
0 trt and hexamethylene diisocyanate 50
Then, 0.5 ml of dibutyltin sirau V-) was mixed and a reaction was carried out at 60C for 3 hours. This inocyanate activation rate was washed with dimethyl sulfokilide and the isocyanate activation rate i807zeq/m
l ・gel % surface area 9 rn:/? A hydrophobic carrier with a protein removal limit of 450,000 yen was obtained. In addition to this, a negative charge 'f:. '4 => Taurine as a compound and tryptophan gold as an organic ligand, each with a molar ratio of 50
= 50, 25 near 5, 10290, at a ratio of 5:95,
Total amino group loading i 500 μmot/rn! ．．
-get conditions, Examples 1 and 2.

６、４の固定化反応ケ行った。反応は、常縣１６時間で
、実施後、充分お・の水および食塩水で抗ＮＩし、ナト
リウム塩の状態に調整した後、血液δ゛１価、リウマチ
因子吸着試験に供した。血液評ｊｉｌｌｉは、この吸着
材ｆ　３　ｒｒｔカラム（Ｌ／Ｄ＝５）に充填して、牛
新鮮全血（ヘパリン添加、５　０　０　Ｕ　／　１　０
　０　ｍｌ。6. The immobilization reaction in 4 was carried out. The reaction was carried out for a total of 16 hours, and after the reaction was carried out, anti-NI was thoroughly treated with water and saline, and the mixture was adjusted to a sodium salt state, and then subjected to blood delta monovalent and rheumatoid factor adsorption tests. For blood evaluation, fresh bovine whole blood (heparin added, 500 U/10
0 ml.

血液）　′ｆｆ：１　、Ｏ　ｍｌ　／　ｍｕ＋でシング
ルノくス法にて各１ｂｊ間通液した。いずれも充填体積
の低下、目づ１υ、流量低下はみられず、カラム前の圧
力計の裳ｆｉ．も１０　〜２．　０　１１１１１１　Ｈ
ｇであつ／こ。Blood) 'ff: 1, Oml/mu+ was passed for 1 bj each using the single flow method. In both cases, there was no decrease in packing volume, 1υ, or decrease in flow rate, and the pressure gauge in front of the column showed no decrease in filling volume. Also 10 ~ 2. 0 111111 H
G de Atsu/ko.

リウマチ因子吸着試験は、患者凍結血漿音用い、吸着材
０．５−と血漿１．５−の割合で、５７（：、５時間の
インキュベーションにて、上澄分相全実施しｌこ。リウ
マチ因子の分析は、Ｒ　Ａ　）Ｉ　Ａテス）　（ＨＡｂ
号）〔富士レビオ（株）製〕およびＲＡ（ＫＷ）キット
〔協和薬品工業（林）製〕を用い、患者１亀漿の段階希
釈液との混和によって生じる凝集反応の有無により、陽
性か陰性Ｉノ・を判断踵陽性を示すＪ＆尚希釈倍数をも
って抗体価をめた。結果を第１表に示すように、タウリ
ンとトリプトファンを固定した吸着材は、艮好なリウマ
チ因子の吸着を示した。The rheumatoid factor adsorption test was carried out using frozen patient plasma samples, with a ratio of 0.5% of the adsorbent to 1.5% of the plasma. The analysis of the factors was as follows: R A
No.) [manufactured by Fujirebio Co., Ltd.] and RA (KW) kit [manufactured by Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. (Hayashi)], and the result is positive or negative depending on the presence or absence of an agglutination reaction caused by mixing patient 1 turtle serum with a serially diluted solution. The antibody titer was determined based on the dilution factor of J&N, which indicates a positive heel. As the results are shown in Table 1, the adsorbent on which taurine and tryptophan were fixed showed excellent adsorption of rheumatoid factors.

比軟例１，２ 実施例１〜４と同じ方法で、タウリンとト１ノフ。Ratio example 1, 2 Taurine and To1nov in the same manner as Examples 1-4.

トファンの仕込みモル比全１００：０、Ｑ；１００にし
て、比軟例１，２の吸着劇會得た。このもの全同様に評
価を行った結果、血液評価では、いずれも良好な血液適
合性が示されたが、吸宥能は第１表の通り光分でなかっ
た。By setting the total molar ratio of tophan to 100:0 and Q: 100, the adsorption efficiency of soft ratio examples 1 and 2 was obtained. As a result of evaluating all of these in the same manner, all showed good blood compatibility in blood evaluation, but the absorption capacity was not measured by light as shown in Table 1.

第１表 実施例６ スチレン８０グ、ジビニルベンセン２ｏｆ／およびｉｆ
ｆ酸化ベンノイル１りより成る均一混合糸と、ポリビニ
ルピロリドン１重１１１°％、イ流酸カルシウム０．２
京搦゛襲、正リン酸カルシウム０．０４止知％ケ溶解し
た水５００　ｍｌと葡フラスコに入れ、８０ｃで１６時
間加熱撹拌して懸濁ＡＬ合葡何い＼枚状触水性担体を得
た。この平均粒径は４５０μｎビＣ１蛋白排除限界分子
量は６０万、細孔の表面種は３０ゴ／７であった。Table 1 Example 6 Styrene 80g, divinylbenzene 2of/and if
Uniformly mixed yarn consisting of 1 f benoyl oxide, 111% polyvinylpyrrolidone, and 0.2 calcium sulfate.
The mixture was placed in a flask with 500 ml of water in which 0.04% calcium orthophosphate was dissolved, and heated and stirred at 80°C for 16 hours to obtain a suspended AL composite sheet-like hydrophilic carrier. The average particle diameter was 450 .mu.m, the molecular weight limit for exclusion of BiC1 protein was 600,000, and the surface species of pores was 30 g/7.

この疎水性担体１０７と、濃硝酸１ｓｍｔ、ａ硫酸１３
　ｍｅを混合し、１５Ｃで２時間搦拌全すい、ニトロ基
を疎水性担体に尋人した後、場らに、０．２１の白金融
媒の荘任下、水素還元を行い、１．５ｍｅｑ／Ｓ’のア
ミノ基が導入されたスチレン・ジビニルベンゼン共１合
体を得た。This hydrophobic carrier 107, concentrated nitric acid 1smt, a sulfuric acid 13
After stirring for 2 hours at 15C and transferring the nitro group to the hydrophobic carrier, hydrogen reduction was carried out under the supervision of a 0.21 ml white medium, and 1.5 meq. A styrene/divinylbenzene comonomer into which an amino group of /S' was introduced was obtained.

続いて、この折体１０２に、ドデシルコー・り酸５７、
スルホン化酢酸５２と、水溶性カルボジイミド〔１−エ
ナルー６−（５−ジメチル−アミノプロビル）カルボジ
イミド〕５ｇ葡、ｐＨ４，０の４０チジメチルホルムア
ミド水溶液中で、室温２０時間の攪拌反応を行った。Subsequently, dodecylco-phosphoric acid 57,
Sulfonated acetic acid 52, water-soluble carbodiimide [1-enal-6-(5-dimethyl-aminoprobyl)carbodiimide] 5 g, and 40 tidimethylformamide aqueous solution at pH 4.0 were stirred at room temperature for 20 hours. .

得られた吸着月の負電荷密度ね、陽イオン交換能測定よ
り１．５μｅｑ　／　ｍであった。The negative charge density of the obtained adsorbed material was 1.5 μeq/m based on cation exchange capacity measurement.

実施例１と同様に牛幼鮮全血を、この吸着制全充填した
カラムに１時間通液したところ、充填体積の低下、目づ
筐９、流量低下もみられず、カラム前の圧力計の変化も
５１１１ｒａＨｇ以下であった。In the same manner as in Example 1, when young bovine whole blood was passed through this adsorption control fully packed column for 1 hour, there was no decrease in the packed volume, no drop in the volume, no decrease in flow rate, and no change in the pressure gauge in front of the column. It was below 5111raHg.

さらＩｃ、この吸着１１１ｎｌにＨｌｌｓ抗原陽性血漿
を３ｍ１．加え、３７ｃで３時間のインキュベーション
を行い、上清のＨＢｓ＆Ｌ原価全ＲＰ　ＨＡ法Ｗて測定
した。九血漿のＨＢｓ抗原価１ｏ２４に対震この吸府拐
上***は１６の値であり、良好な結果を得た。Furthermore, 3 ml of Hlls antigen positive plasma was added to 111 nl of this adsorption. In addition, incubation was performed at 37c for 3 hours, and the HBs&L of the supernatant was measured using the total RP HA method. The HBs antigen titer of the nine plasma was 1024, whereas the semen obtained from the semen had a value of 16, which was a good result.

比較例３，４ 実施例６と同じ方法で、ドデシルコハク酸を含壕ない吸
着制、スルポン化酢酸を含まない吸着材の比較例３，４
全作成した。各々のＨＢｓ抗原価は５１２．２５６であ
り、二者を共存させた吸着材ｐｃ比べ劣っていた。Comparative Examples 3 and 4 Using the same method as in Example 6, Comparative Examples 3 and 4 of an adsorbent that does not contain dodecylsuccinic acid and does not contain sulfonated acetic acid.
All created. The HBs antigen titer of each was 512.256, which was inferior to the adsorbent PC in which the two coexisted.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]

図面は本発明の血液油化吸着材を用いた吸着装置の形態
の一例全示す断面図である。 １・・・・・・吸着装置　２・・・・・・円筒　３，３
′・川・・フィルター４　、　、ｓ／叩、、バッキング
　５・・・・・・体液導入口６・・・・・・キャップ　
７・・曲体散４出口　８・・・・・・キャップ９・・・
・・・吸着制層 手枕補正書 昭和５９年１月５日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １　事件の表示 特願昭５８−１９４０８５号 ２　発明の名称 血液浄化吸着拐 ３　補正をする者 事件との関係・ｌ特許出願人 （００３）旭化成工業株式会社 ４代理人 東京都港区虎ノ門−丁目２番２９号虎ノ門産道ビル５：
嘴（／、８２３）　弁理士　ｍ　水 ５　補正の対壕 明冊１薔の発明の詳細な説明の欄 ６　補正の内容 明ａ書の記載を次のとおり補正する。 （１１第１頁１１〜１２行の 「直接ｌ徨流伊」を「直接血流法」と補正する。 （２１第６頁１９行の 「不溶性化体」を「疎水ａ相体」と補正する。 （：（）第６頁１９行〜第７責４行の 「押体に固定化した・・・・・・・・・・・・・・・・
・・また、さらに、」を削除する。 ＋４１：′ｐＪ７頁９〜１１行の 「すなわち、・・・・・・・・・・・・担体を与える。 」を削除する。 （５１第７頁１２行の 「ビニルアルコール単位」を ［ビニルアルコールの誘導体単位］ と補正する。 （６）第７頁１５行の ［ビニルアルコール単位」を 「ビニルアルコールの誘導体単位」 と補正する。 （７１第６頁６〜７行の ［評共重合体を・・・・・・・・・・・することによっ
て」を削除する。 （８）第８頁８行の 「不溶性担体」を「疎水性担体」 と補正する。 （９）第２１自１４行の 「吸着剤」を「吸着材」 と補正する。The drawing is a sectional view showing an example of the form of an adsorption device using the blood oil conversion adsorption material of the present invention. 1...Adsorption device 2...Cylinder 3,3
'・River...filter 4, ,s/beat,,backing 5...body fluid inlet 6...cap
7...Bent body scattering 4 exits 8...Cap 9...
...Adsorption control layer hand pillow amendment January 5, 1980 Commissioner of the Japan Patent Office Kazuo Wakasugi 1 Indication of the case Patent application No. 1984-194085 2 Name of the invention Blood purification adsorption and kidnapping 3 Person making the amendment Relationship with the case・l Patent applicant (003) Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd. 4 Agent Toranomon Sando Building 5, 2-29 Toranomon-chome, Minato-ku, Tokyo:
Beak (/, 823) Patent attorney m Water 5 Amendment countermeasures 1 Detailed explanation of Bara's invention Column 6 The statement in the statement of contents of the amendment a is amended as follows. (11 Correct “direct l-fluid” on page 1, lines 11-12 to “direct blood flow method”. (Correct “insoluble form” on page 6, line 19 of 21 to “hydrophobic a-phase”) (:() Page 6, line 19 to line 7, line 4, “Fixed to the press body...”
... Also, delete ". +41: 'Delete ``In other words, provide a carrier'' on page 7, lines 9-11. (51 Correct “vinyl alcohol unit” on page 7, line 12 to “vinyl alcohol derivative unit”). (6) Correct “vinyl alcohol unit” on page 7, line 15 to “vinyl alcohol derivative unit” (Delete 71, page 6, lines 6-7, ``by making the copolymer...''.) (8) Delete ``insoluble carrier'', page 8, line 8. Correct it to “hydrophobic carrier.” (9) Correct “adsorbent” in line 14 of the 21st line to “adsorbent.”

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 疎水性担体に、負゛電荷金有する化合物と、被吸着物質
と結合可能な官能部位全含有する有様化合物とが結合し
ていること’ｔ　％徴とする血液浄化吸着材。A blood purification adsorbent material characterized in that a compound having a negative charge and a compound containing all functional sites capable of binding to an adsorbed substance are bound to a hydrophobic carrier.