JPS6084214A - Production of sustained release type pharmaceutical of anticancer substance - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled pharmaceutical having improved sustained release property and local retention property, by fixing an anticancer substance and an anticoagulant on separate structures, and combining the structures together. CONSTITUTION:An anticancer substance is fixed on a structure having a form, e.g. fiber assembly, sponge, powder, monofilament, film or microcapsule, etc. and an anticoagulant, e.g. blood coagulation factor VIII, is fixed on a separate structure. The above-mentioned structures having the fixed anticancer substance and anticoagulant thereon are combined to give the aimed sustained release type pharmaceutical. The fixing of both the anticancer substance and the anticoagulant provides the sustained release type pharmaceutical capable of acting on cancers or tumors effectively for a long term, but the fixing of coexisting both will sometimes cause aggregation. The separate fixing and mixing by laminating, etc. provides the highly active pharmaceutical easily without causing aggregation.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗癌性物質徐放性剤の製造法に関するもので
ある。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing an anticancer substance sustained release agent.

本出願人は、長期間有効に癌又は腫瘍に作用し得る抗癌
性物質徐放性剤を得るべく検削を重ねた結果、抗癌性物
質と血液凝固剤の両者を構造物に固定化することにより
徐放性と局所滞留性を兼備させることができることを見
いだし、先に提案した（特開昭５８−１４００１１号）
。しかしながら、引続き行った研究により、使用する抗
癌性物質と血液凝固剤の組合せによってはこれらを共存
させて固定化するときに、凝集が起こる場合があるとい
う問題点が判明した。As a result of repeated exploration to obtain an anti-cancer substance sustained-release agent that can effectively act on cancer or tumors for a long period of time, the applicant has found that both an anti-cancer substance and a blood coagulant are immobilized in a structure. It was discovered that by doing so, it was possible to achieve both sustained release and local retention, and this was proposed earlier (Japanese Patent Application Laid-open No. 140011/1983).
. However, subsequent research has revealed that, depending on the combination of anticancer substance and blood coagulant used, aggregation may occur when they are immobilized together.

本発明者らは、かかる状況に鑑み、上記のごとき問題点
を解消すべく引続き検討を重ねた結果。In view of this situation, the inventors of the present invention have continued to conduct studies to solve the above-mentioned problems.

抗癌性物質と血液凝固剤をそれぞれ別々の構造物に固定
化し、そのようにしてｉＭられた構造物同志を重ね合わ
せて積層物としたり１又は混ぜ合わせて混合物とかにす
れば製造時の凝集の問題もなくしかも製剤全体として、
優れた徐放性と局所滞留性は保持されることを見いだし
１本発明に到達したものである。If an anticancer substance and a blood coagulant are immobilized on separate structures, and the iM structures are superimposed on each other to form a laminate or mixed together to form a mixture, aggregation during manufacturing can be avoided. There are no problems with this, and the entire formulation is
The present invention was achieved by discovering that excellent sustained release properties and local retention properties can be maintained.

すなわち本発明は、下記（伯、（ロ）及び（ハ）の工程
からなることを特徴とする繊維集合体、スポンジ、粉末
、モノフィラメント、フィルム、マイクロカプセルなど
の形状を有する構造物（Ａ）と抗癌性物質と血液凝固剤
とからなる抗癌性物質徐放性剤の製造法である。That is, the present invention provides a structure (A) having the shape of a fiber aggregate, sponge, powder, monofilament, film, microcapsule, etc. characterized by comprising the following steps (B), (B), and (C). This is a method for producing an anticancer substance sustained release agent comprising an anticancer substance and a blood coagulant.

（イ）構造物（Ａ）に抗癌性物質を固定化して抗癌性物
質が固定化された構造物（Ｂ）を得る工程。(a) A step of immobilizing an anticancer substance on the structure (A) to obtain a structure (B) on which the anticancer substance is immobilized.

（ロ）構造物（Ａ）に血液凝固剤を固定化して血液凝固
剤が固定化された構造物（Ｃ）を得る工程。(b) A step of immobilizing a blood coagulant on the structure (A) to obtain a structure (C) on which the blood coagulant is immobilized.

（ハ）得られた構造物（Ｂ）と構造物（Ｃ）とを組め合
せる工程。(c) A step of combining the obtained structure (B) and structure (C).

本発明において構造物を構成する素材としては例えばセ
ルローズ、セルローズ誘導体、蛋白質２合成ポリアミノ
酸、ポリエステル、ポリアミド。Examples of materials constituting the structure in the present invention include cellulose, cellulose derivatives, protein 2 synthetic polyamino acids, polyesters, and polyamides.

ポリオレフィン２　ジエンのポリ−７−２塩素化ポリオ
レフイン、Ｎ−ビニル化合物の重合体、芳香族ビニル化
合物の重合体、ポリビニルアルコール及びその誘導体、
不飽和アルデヒドの重合体、不飽和力／ｌ／ボン酸の重
合体、不飽和カルボン酸エステルの重合体、不飽和カル
ボン酸無水物の重合体。Polyolefin 2 Poly-7-2 chlorinated polyolefin of diene, polymer of N-vinyl compound, polymer of aromatic vinyl compound, polyvinyl alcohol and its derivatives,
Polymers of unsaturated aldehydes, polymers of unsaturated power/l/boxylic acids, polymers of unsaturated carboxylic acid esters, polymers of unsaturated carboxylic acid anhydrides.

不飽和二１〜リルの重合体、不飽和カルボン酸アミドの
重合体、ポリエーテル、シリコン樹脂、ポリウレタン、
天然ゴムなどを用いることができる。Unsaturated di-1-lyl polymers, unsaturated carboxylic acid amide polymers, polyethers, silicone resins, polyurethanes,
Natural rubber or the like can be used.

これらのなかでも適応した後、−これを除去する必要が
ないという利点から１例えばコラーゲン、ゼラチン、酸
化セルロース、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコー
ル酸−乳酸共重合体、ポリグルタミン酸、アミロース、
コハク酸アミロースなどの酸化アミロースなどの生体吸
収物質、なかでもゼラチン、アミロース、キチン、酸化
セルロースが好ましく用いられる。Among these, 1. For example, collagen, gelatin, oxidized cellulose, polyglycolic acid, polylactic acid, glycolic acid-lactic acid copolymer, polyglutamic acid, amylose,
Bioabsorbable substances such as oxidized amylose such as amylose succinate are preferably used, especially gelatin, amylose, chitin, and oxidized cellulose.

本発明にいう抗癌性物質とは、一般に抗癌剤又は制癌剤
又は抗腫瘍剤と呼ばれている物質並びに一般に免疫製剤
又は免疫賦活剤と呼ばれている物質を意味し、前者の物
質としては１例えば二１・ｌ」ケンマスタード。二Ｉ−
白ミン、うロラムブシル。The anticancer substance as used in the present invention refers to a substance generally called an anticancer agent, an anticancer agent, or an antitumor agent, and a substance generally called an immunopreparative or an immunostimulant, and examples of the former substance include, for example, 21.l” Ken Mustard. 2I-
Baimin, urorambucil.

サイクロフォスフアミド、メルフアラン、ウラシルマス
タード、マンノムスチン、ドーパン、　ＢＣＮＵ。Cyclophosphamide, Melphalan, Uracil Mustard, Mannomustine, Dopan, BCNU.

Ｉ−リエチレンメラミン、チオ−ＴＥＰＡ、八ｚａ−Ｔ
ＥＰＡ。I-lyethylenemelamine, thio-TEPA, 8za-T
EPA.

トレニモン、インプロキュオン、ブスルファン。Trenimon, Improcyon, Busulfan.

ジメチルミレラン、ビボスルファン、エトグルシｉ′、
エポキシプロピジン、エポキシピペラジン。dimethylmyleran, vivosulfan, etogluci i′,
Epoxypropidine, epoxypiperazine.

ヘキザメチルメラミン、ジブロモマンニトール。Hexamethylmelamine, dibromomannitol.

ピボブロマンなどのアルキル化剤２葉酸、アミノプテリ
ン、メトトレキセート、グアニン、８−アザガニン、６
−メルカブトプリン、アザチオプリン２　ウラシル、５
−フルオロウラシル、シクラビン、アザセリン、ジアヅ
マイシンなどの代謝拮抗剤、アクチノマイシンＤ、ザク
ロマイシン、マイトマイシンＣ，ダウノマイシン、プレ
オマイシン。Alkylating agents such as Pivobroman 2 Folic acid, Aminopterin, Methotrexate, Guanine, 8-azaganine, 6
-Mercabutpurine, Azathioprine 2 Uracil, 5
- Antimetabolites such as fluorouracil, cyclavine, azaserine, diazumycin, actinomycin D, zacromycin, mitomycin C, daunomycin, pleomycin.

クロモマイシン、カルジノフィリンアトレアマイシンな
どの抗生物質、５−ＨＰ、ＩＱ−１などの合成剤、チオ
テハシク口ボスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビ
シン、ネオカルチノスタンなどの植物成分、Ｈｇ−ヘマ
トポルフィリン、Ｃ。Antibiotics such as chromomycin, cardinophilin atreamycin, synthetic agents such as 5-HP, IQ-1, botanical ingredients such as thiotexacinbosfamide, doxorubicin, daunorubicin, neocarcinostane, Hg-hematoporphyrin, C.

−プロトポルフィリン、ステイル−＼ストロール。-Protoporphyrin, Steil-\stroll.

ヒドロキシウレア、プロカルバジン、メヂルグリヨキザ
ルービスーグアニルヒドラゾン、Ｌ−アスパラギナーゼ
などがあげられ、これらはそれぞれ単独にて用いても２
種以上を用いてもよいが、アルキル化剤から１種１代謝
拮抗剤から１種、抗生物質から１種を選んで組み合わせ
て使用する方法などは一般的であり、エンドキサン、５
−フルオロウラシル、マイトマイシンあるいはプレオマ
イシンの３者の組み合わせなどは特に一般的である。Examples include hydroxyurea, procarbazine, medylglyoxalubisguanylhydrazone, and L-asparaginase, and each of these can be used alone.
Although more than one type of alkylating agent may be used, it is common to use a combination of one type of alkylating agent, one type of antimetabolite, and one type of antibiotic.
- Triple combinations of fluorouracil, mitomycin or pleomycin are particularly common.

後者の物質としては９例えばチミノクボルモンとその関
連物質、ＢＣＧ、細胞壁スケ用１〜ン及びそのメタノー
ル不溶分画、コリネバクテリウムパルハム、　０Ｋ−４
３２などの細菌及び細菌成分、ピシパニール、レエンチ
ナン、ｓｐｃ、マンナン、レバン、グルカンなどの多糖
体、ムラミルジペプト及びその誘導体、レバミゾール、
ベスタチン、イソブリノシン、　ＮＰＴ１５３９２．ア
ジメクリン１１ランスフアーフアクター、リンホオカイ
ン、イムノＰＮへ５インタフェロン及びそのインデユー
ザー、丸山ワクチンなどのワクチン類などがあげられ、
これらはそれぞれ単独にて用いても２種以上用いてもよ
いが。Examples of the latter substances include 9, for example, thyminocbormon and its related substances, BCG, cell wall skeleton 1-1 and its methanol-insoluble fraction, Corynebacterium parham, 0K-4.
Bacteria and bacterial components such as 32, polysaccharides such as pisipanil, reentinan, spc, mannan, levan, glucan, muramyldipept and its derivatives, levamisole,
Bestatin, Isobrinosin, NPT15392. Vaccines such as azimecline 11 lansfactor, lymphokine, immunoPN to 5 interferon and its indie user, Maruyama vaccine, etc.
These may be used alone or in combination of two or more.

前述の抗癌剤又は制癌剤又は抗腫瘍剤と呼ばれている物
質と併用するのが一般的である。It is generally used in combination with the above-mentioned anticancer agents or substances called anticancer agents or antitumor agents.

本発明に用いられる血液凝固剤としては２例えば血液凝
固の第■因子、第■因子、第■因子、第１Ｖ因子、第Ｖ
因子、第■因子、第■因子、第■因子、第Ｘ因子、第Ｘ
Ｉ因子、第Ｘｎ因子及び第Ｘ１ｌｌ囚子、プレカリクレ
ン、高分子キニノーゲン。Examples of blood coagulants used in the present invention include blood coagulation factor ①, factor ①, factor ①, factor 1V, and
factor, factor ■, factor ■, factor ■, factor X, factor X
Factor I, factor Xn and Xlll prisoners, prekallikrene, polymeric kininogen.

ｉ・ロンビンなどがあげられる。これらは単独で用いる
ごともできるし、２種以上組み合わせて用いることもで
きる。本発明においては血液凝固第Ｘ１ｌｌ因子（以降
Ｆ　Ｘ１ｌｌと略記する。）、トロンヒンが好ましく使
用され、Ｆ　Ｘｌｌ＋’、ｌ−ロンビンの組の合わせが
特に好ましく使用される。Ｆ　Ｘ１ｌｌはフィブリン安
定化因子と呼ばれ、フィブリン分子間の・インペプチド
結合による安定化フィブリンの生成を促進する因子であ
る。Ｆ　ＸＩＩ［は人、牛などの血液あるいは胎盤より
分離されるが２人に４纂する場合には人由来のＦ　Ｘ１
ｌｌｌを用いるのが好ましい。Examples include i.Longbin. These can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, blood coagulation factor X111 (hereinafter abbreviated as F X111) and thrombin are preferably used, and a combination of F X11+' and l-thrombin is particularly preferably used. F X1ll is called a fibrin stabilizing factor, and is a factor that promotes the production of stabilized fibrin through in-peptide bonds between fibrin molecules. F
It is preferable to use lll.

トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンに転化す
ることができるタン自分解酵素である。トロンビンは人
、牛、豚などの血液より分離されるイ更 が１人に蘂用する場合には人トロンビンを用いるのが好
ましい。Thrombin is a proteinase that can convert fibrinogen to fibrin. Thrombin is isolated from the blood of humans, cows, pigs, etc. When the blood is used for one person, it is preferable to use human thrombin.

本発明に用いる抗癌性物質及び血液凝固剤は。The anticancer substance and blood coagulant used in the present invention are:

前記構造物に結合させるか、又は吸着さ−Ｕるか。Either attached to the structure or adsorbed to the structure.

又は内包させることにより固定化することができる。抗
癌性物質又は血液凝固剤を構造物に結合させるには２例
えば０．Ｚａｂｏｒｓｋｙ、　”　Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚ
ｅｄＩＥｎｚｙｍｅｓ　”　ＣＲＣＰｒｅｓｓ、１９７
３に記載されているような従来より公知の共有結合法や
イオン結合法を採用するごとができるし、また吸着さ−
Ｕるには、同じく物理的吸着法や抱括法を採用すること
が”ζきるし、また内包させるには構造物を１１１成す
る素（Ａを外壁として、公知のマイクロカプセル化法に
てマイクロカプセル化する方法を採用することができる
。Alternatively, it can be immobilized by encapsulating it. To attach an anti-cancer substance or a blood coagulant to the structure, for example 0. Zaborsky, ” Immobiliz
edIEnzymes” CRC Press, 197
It is possible to employ conventionally known covalent bonding methods and ionic bonding methods as described in 3.
To do this, it is possible to adopt a physical adsorption method or an encapsulation method, and for encapsulation, the elements that make up the structure (with A as the outer wall, and the well-known microencapsulation method are used) A method of microencapsulation can be adopted.

本発明においては２例えば次のようにして構造物に抗癌
性物質又は血液凝固剤を結合させることができる。すな
わち抗癌性物質や血液凝固剤が。In the present invention, an anticancer substance or a blood coagulant can be bound to the structure, for example, in the following manner. Namely anti-cancer substances and blood clotting agents.

アミノ基、カルボキシル基などの共有結合又はイオン結
合形成能を持つ官能基を有する場合には。When it has a functional group capable of forming a covalent bond or an ionic bond, such as an amino group or a carboxyl group.

これを含む溶液にて、これらの官能基と共有結合又はイ
オン結合し得る官能基を持つ構造物を処理することによ
り目的とする結合による固定化を行うことができる。ま
たこの際、構造物が抗癌性物質又は血液凝固剤の持つ官
能基と共有結合又はイオン結合し得る官能基を全く有し
ないか又は少ししか有しない場合には、あらかじめ構造
物にそれらの官能基を化学反応により導入した後、抗癌
性物質又は血液凝固剤をその構造物に結合することがで
きる。抗癌性物質又は血液凝固剤が官能基を有しない場
合には、前述の場合と同様に化学反応にて官能基を導入
して後、使用することも可能であるが、多くの場合この
ような化学反応にては抗癌性物質又は血液凝固剤の薬剤
としての特性が損なわれることとなるのでこの方法は好
ましく採用されることはない。なお共有結合させる場合
は。By treating a structure having a functional group capable of covalently or ionically bonding with these functional groups with a solution containing this, it is possible to perform immobilization through the desired bond. In addition, at this time, if the structure has no or only a few functional groups that can covalently or ionically bond with the functional groups of the anticancer substance or blood coagulant, those functional groups are added to the structure in advance. After introducing the groups by chemical reaction, anti-cancer substances or blood clotting agents can be attached to the structure. If the anti-cancer substance or blood coagulant does not have a functional group, it is possible to use it after introducing a functional group through a chemical reaction as in the case described above, but in many cases this is not possible. This method is not preferably employed because such a chemical reaction would impair the properties of the anticancer substance or blood coagulant as a drug. In case of covalent bonding.

ジシクロへキシルカーポジイミド、１−シクロへキシル
−３−（２−モルホリノエチル）−カーポジイミド〜メ
ｌ−−ｐ　−ｌ−ルエンスルボネートなどの脱水縮合剤
を用いるのが好ましい。It is preferable to use a dehydration condensation agent such as dicyclohexylcarposiimide, 1-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carposiimide to mer-p-l-luenesulfonate.

また２本発明においては次のようにして構造物に抗癌性
物質又は血液凝固剤を物理的吸着法や包括法などにより
吸着することができる。すなわち構造物を湿潤しうる溶
媒に抗癌性物質又は血液凝固剤を別々に溶解又は懸濁し
、この溶液により構造物を処理することにより抗癌性物
質又は血液凝固剤を物理的に吸着することができま。包
括法は抗癌性物質又は血液凝固剤をケルの微細な格子の
中に包み込んで脱離できないようにする方法である。こ
の吸着法及び包括法はとのよ・うな抗癌性物質、血液凝
固剤、構造物の組み合わせにも有りＪであり１節便でか
つ薬剤としての特性を損なうことも少ないので本発明に
おいてはこのましく採用される。In addition, in the present invention, an anticancer substance or a blood coagulant can be adsorbed onto a structure by a physical adsorption method, an entrapment method, or the like as follows. That is, the anticancer substance or blood coagulant is separately dissolved or suspended in a solvent that can wet the structure, and the structure is treated with this solution to physically adsorb the anticancer substance or blood coagulant. is possible. The entrapment method is a method in which an anticancer substance or a blood coagulant is encapsulated in a fine lattice of Kel so that it cannot be released. This adsorption method and entrapment method can also be applied to combinations of anticancer substances, blood coagulants, and structures such as Tono. I am glad to be hired.

本発明においては、前記のごとく構造物に抗癌性物質又
は血液凝固剤を結合させるか又は吸着させる方法のほか
に、まず構造物に加工する前の素材そのものに抗癌性物
質又は血液凝固剤を結合させるか又は吸着させ、しかる
のら抗癌性物質又は血液凝固剤が結合するか又は吸着し
た素祠を構造物に加工することもできる。In the present invention, in addition to the method of binding or adsorbing an anticancer substance or a blood coagulant to a structure as described above, the anticancer substance or a blood coagulant is first added to the material itself before being processed into a structure. It is also possible to bind or adsorb the anti-cancer substance or the blood coagulant, and process the clay to which the anti-cancer substance or the blood coagulant has been bound or adsorbed into a structure.

本発明の方法によって抗癌性物質徐放性剤を製造するに
は１次いで上記のいずれかの方法により得られた抗癌性
物質固定化構造物と血液凝固剤固定化柘造物とを組合せ
ればよい。例えば構造物の形状かスポンジ、フィルムあ
るいは織物９編物。To produce an anticancer substance sustained release agent by the method of the present invention, first, the anticancer substance immobilized structure obtained by any of the above methods and the blood coagulant immobilized structure are combined. Bye. For example, the shape of a structure, a sponge, a film or a knitted fabric.

不織布２紙など繊維集合体などの場合は３両者を積層す
るのが好ましく、また構造物の形状がモノフィラメント
の場合は混合するのが好ましい。また構造物の形状か綿
状の繊維集合体、マイクロカプセル、又は粉末の場合は
、積層、混合いずれも可能であるが積層の方が好ましい
。In the case of a fiber aggregate such as a non-woven fabric and paper, it is preferable to laminate the two, and in the case of a monofilament structure, it is preferable to mix them. In addition, in the case of a structure in the form of a flocculent fiber aggregate, microcapsule, or powder, either lamination or mixing is possible, but lamination is preferable.

本発明による徐放性剤の製造に際しては、抗癌性物質、
血液凝固剤の他にアンヂプラスミン、アルフミン、α２
−マクログロフリンなどのプロテア−＝セインヒヒター
２セルｌ：Ｊプラスミン、ハプトグロビン、コールドイ
ンソルブルグロブリンなとの血しょうたん白、ファイプ
ロネクチン、抗生物質などを構造物に固定化することが
できる。アンチプラスミンはフィブリン／８解酵素であ
るプラスミンの阻害剤であり、従ってプラスミンを阻害
することにより効果を発揮するものである。本発明にお
いてはアンチプラスミンとしては２例えばε−アミノカ
プロン酸、トラネキサム酸などが好ましく用いられる。When producing the sustained release agent according to the present invention, an anticancer substance,
In addition to blood coagulants, andiplasmin, alfumin, α2
- Proteas such as macroglobulin = Seinhibitor 2 Cell: Plasma proteins such as J plasmin, haptoglobin, cold insoluble globulin, phipronectin, antibiotics, etc. can be immobilized on the structure. Antiplasmin is an inhibitor of plasmin, which is a fibrin/8 degrading enzyme, and therefore exerts its effect by inhibiting plasmin. In the present invention, as antiplasmin, for example, ε-aminocaproic acid, tranexamic acid, etc. are preferably used.

本発明の方法にて型造された徐放性剤は癌又は腫瘍の治
療に好ましく使用されるが、特に血管閉塞法、穿刺法な
とに特に好ましく使用される。The sustained-release agent molded by the method of the present invention is preferably used in the treatment of cancer or tumors, and is particularly preferably used in vascular occlusion methods and puncture methods.

本発明の方法にて製造された徐放性剤の血管閉塞療法へ
の適用は５例えは血管を通し血管カテーテル先端を標的
癌又は腫瘍組織への栄養動脈まで到達させ、他端より塞
栓剤を生理食塩水なとに懸濁させたものを注入すること
によってなされる。The sustained-release agent produced by the method of the present invention can be applied to vascular occlusion therapy.For example, the tip of a vascular catheter is passed through a blood vessel to reach the feeding artery to the target cancer or tumor tissue, and the embolic agent is injected from the other end. It is done by injecting a suspension in physiological saline.

この際に徐放性剤は、一部は標的組織」−及びその近傍
組織にまで達し、到達部位に何着して留まり。At this time, a portion of the sustained-release agent reaches the target tissue and its surrounding tissues, and remains at the target site.

一部は栄養血管内部に留まり迅速に血清を閉塞する。ま
た閉塞された血管は再開通を起こさない。A portion remains inside the feeding blood vessels and quickly occludes serum. Also, occluded blood vessels do not recanalize.

さらに標的組織上及びその近傍組織及び血管閉塞部に留
まった徐放性剤からは抗癌性物質か徐放され、癌又は腫
瘍組織に局所的に長時間作用していき壊死を早めかつ確
実にする。このことは、すなわち本発明により製造され
た徐放性剤を使用した場合には迅速かつ正確に血管閉塞
療法を施術することが可能であり、また従来は並行して
行い得なかっノこ化学療法を、並行して行うことが可１
ｊにとなることを意味する。Furthermore, the anti-cancer substance is slowly released from the sustained-release agent that remains on the target tissue, its neighboring tissues, and the vascular occlusion, and acts locally on the cancer or tumor tissue for a long time, accelerating and ensuring necrosis. do. This means that when using the sustained-release agent produced according to the present invention, it is possible to perform vasoocclusive therapy quickly and accurately, and it is also possible to perform vaso-occlusive therapy, which could not be performed in parallel in the past. can be done in parallel1
It means to be j.

本発明の方法により製造された徐放性剤の穿刺法への適
用は９例えば標的とする癌又は腫瘍組織」二へ到達させ
た穿刺針を通じて徐放性剤を生理食塩水などに懸濁させ
たものを必要量注入した後。Application of the sustained-release agent produced by the method of the present invention to a puncture method is, for example, by suspending the sustained-release agent in physiological saline or the like through a puncture needle that has reached a target cancer or tumor tissue. After injecting the required amount of

さらにこのｐ　濁ｌＩｌを徐々に注入しなから抜針を行
うごとによってなされる。このことによって徐放性剤は
標的組織上及び穿刺針の経路付近の組織上に分１１シさ
れたその部位に何着して留まる。標的組織」−に留まっ
た徐放性剤は直ちに出血を停止させ血管損傷部位を修復
し、かつ抗癌性物質を徐放してｉ：；”又は腫瘍組織に
長時間有効に作用していく。Furthermore, this procedure is carried out by gradually injecting this liquid and removing the needle each time. This allows the sustained release agent to remain in place on the target tissue and on the tissue near the path of the puncture needle. The sustained-release agent that remains in the target tissue immediately stops bleeding, repairs the vascular damage site, and releases the anti-cancer substance in a sustained manner to effectively act on the i:;'' or tumor tissue for a long period of time.

一方、抜針時に注入され穿刺針の経路付近の組織上に分
１１にされ不着して留まった徐放性剤は近傍の血管の損
傷部位からの出血を直ちに押え修復を行い、かつ針の経
路付近に散布された癌又は腫瘍組織に長時間有効に作用
していく。一方、抜剣時に注入され穿刺針の経路付近の
組織上に分子ｆシされ不着して留まった徐放性剤は近傍
の血管の損傷部位からの出血を直ちに押え修復を１１い
、かつ釧の経路付近に散布された癌又は腫瘍組織に対し
て長時間有効に作用していく。On the other hand, the sustained-release agent that was injected at the time of needle removal and remained unattached on the tissue near the puncture needle path immediately suppresses bleeding from the injured site of the nearby blood vessel and repairs the needle. It effectively acts on cancer or tumor tissue scattered nearby for a long time. On the other hand, the sustained-release agent that was injected at the time of extraction and remained in the tissue near the puncture needle's path immediately suppressed bleeding from the damaged site of the nearby blood vessel, repaired it, and prevented the puncture needle's path. It acts effectively for a long time on cancer or tumor tissue scattered nearby.

以上のごとくに２本発明によれば抗癌性物質と血液凝固
剤の固定化の際に、これらの凝集が起こることがないの
で、活性の高い徐放性剤を容易に製造することかできる
。従って、そのよつにして胃られた徐放性剤は血管閉塞
療法及び穿刺法なとの施術に際して好ましく使用され、
医れた塞栓剤としての性能と抗癌性物質徐放性剤として
の性能を合わせもつものである。また、ごの徐放性剤は
直接散布法の用途も有する。ずなわら従来の抗癌性物質
徐放性剤を例えば切開手術を行い露出した癌組織上に散
布して局所的に作用するごとくに投与しても、徐放性剤
は血液２体液なとのため１１に布後直ちに局所から流れ
さってしまい効果が期待しにくいがこの徐放性剤を同様
に投与した場合には。As described above, according to the present invention, since aggregation of anticancer substances and blood coagulants does not occur during immobilization, highly active sustained-release agents can be easily produced. . Therefore, the sustained-release drug prepared in this way is preferably used in procedures such as vaso-occlusive therapy and puncture.
It has both the performance as a medical embolic agent and the performance as a sustained release agent for anti-cancer substances. The sustained release agent also has applications in the direct spray method. Even if conventional sustained-release agents for anticancer substances are administered locally, for example by spraying them onto cancerous tissues exposed through incisional surgery, sustained-release agents do not affect blood or other body fluids. Therefore, if this sustained-release agent was administered in the same manner, it would be difficult to expect an effect as it would wash away from the topical area immediately after applying the cloth.

局所に直ちに粘着し流れさってしまうことはない。It sticks to the local area immediately and does not wash away.

以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
。The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below.

実施例１ 粉末セルフォーム（吸収性粉末ゼラチン、日本アンプジ
ョン製）　１０ｍｇを、フイブロガミン水溶液〔人Ｆ　
Ｘ１ｌｌの濃縮乾燥製剤（ヘキスト製）１ビンを水８０
■１に溶解したもの。）１ｍｌ及びトロンピンの生理食
塩水溶液ｃ人トロンビンの濃縮乾燥製剤（ミドリ→−字
語）１ビンを生理食塩水５０ｍ１に溶解したもの。）１
ｍｌの混合液にＯ′Ｃ下２分間？ｄ　？Ｒ？した後、−
６０°Ｃにて凍結乾燥を１５時間行ってＦ　ＸＩＩＩと
１−ロンビンとが固定化された固定化粉末ゼルフメーム
を得た。Example 1 10 mg of powdered cell foam (absorbent powdered gelatin, manufactured by Nippon Amp John) was added to a fibrogamine aqueous solution [Human F
1 x 1 liter of concentrated dry preparation (manufactured by Hoechst) in 1 bottle with 80% water.
■Dissolved in 1. ) 1 ml and a physiological saline solution of trompin c A solution of 1 bottle of concentrated dry preparation of human thrombin (Midori → - character) dissolved in 50 ml of physiological saline. )1
ml of the mixed solution for 2 minutes under O'C? d? R? After that, −
Freeze-drying was performed at 60°C for 15 hours to obtain immobilized powder zelfmeme in which F XIII and 1-thrombin were immobilized.

一方、アトリアジン（アドリアマイシン、協和発酵＋＋
１　！　）水溶液（１０ｍｌ　（力ｌ１ｌｌｉ）を水２
ｍｌに溶解したもの）２ｍｌに、先に用いたのと同じ粉
末セルフォーム１０ｍｇをＯ′Ｃ下２分間浸漬した後、
上記の場合と同様にしてアトリアジンが固定化された固
定化粉末セルフオームを得た。On the other hand, atriazine (adriamycin, Kyowa Hakko ++)
1! ) aqueous solution (10 ml) in 2 ml of water
After immersing 10 mg of the same powdered cell foam as previously used in 2 ml of the solution (dissolved in 1 ml) under O'C for 2 minutes,
An immobilized powder cellohm on which atriazine was immobilized was obtained in the same manner as in the above case.

得られた２種頬の固定化粉末セルフオー＝ムを重ね合わ
せて積層物を得た。The obtained two kinds of fixed powder cellulomes were superimposed to obtain a laminate.

また、上記と同様にして２種頬の固定化粉末セルフオー
ムを得１両考゛を均一に混合して混合物を得ノこ　。Further, in the same manner as above, two types of fixed powder self-ohm were obtained, and one and both types were mixed uniformly to obtain a mixture.

一方、内（条４ｍｍのシリーＬン医用ヂュ　ブ３４ｃｍ
を用いてループを造り、２°Ｃの部屋において、これに
２ｍｌのへＣ１ｌ保存血にＣａＣｌ２のｌＯ０ｌｌ％水
溶液１ｍｌを添加したものを充填したのら、先に調製し
た積層物をデユープに加えた後、２３度の傾斜を持つ回
転板の上で１６回転／分にて回転させた。回転開始後１
分にて血中に祷血塊の形成か認められた。On the other hand, inside (series 4mm medical tub 34cm)
A loop was made using a 2 °C room, and it was filled with 2 ml of hemochloride-preserved blood to which 1 ml of a 100% aqueous solution of CaCl2 was added, and the laminate prepared earlier was added to the duplex. Thereafter, it was rotated at 16 revolutions/min on a rotary plate having an inclination of 23 degrees. After starting rotation 1
Blood clot formation was observed within minutes.

この時点において回転を停止させ、停止後１１１４５間
目に開−パーティスフ（東洋製作所製、抗生物質試験ペ
ーパーティスク＝　ｔＺ：　８　ｍｍ）をループ内の血
液又は凝血塊に十分に’／Ａ　ｌｒ、！さ−１，このも
のをザンプルとし、試験菌としてＢａｃｉｌｌｕｓ　５
ｕｂＬｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ６６３３を用い１円筒平板法
にて生ずる■正円の大きさをめ、この阻正円の大きさよ
り１時間目のアトリアジンの血中濃度をめたところ２１
μｇ　ｌ　ｍｇであった。同様にして５時間目、１０時
間目、２４時間目、１．５０目、２０目、３白目の血中
濃度をめたところそれぞれ３１μｇ　／　ｍｇ、　４４
μｇ　／　ｍに、　、８２μ（ｇ／ｍＢ、１６８．＃［
Ｔ／ｍｌ！、２３ｂ！ｇ／ｍｇ、４０１μｇ／町であっ
た。At this point, the rotation was stopped, and at 11,145 minutes after the stop, an open particulate cloth (manufactured by Toyo Seisakusho, antibiotic test paper disk = tZ: 8 mm) was thoroughly applied to the blood or clot in the loop. ! Sa-1. Use this as a sample and use Bacillus 5 as a test bacterium.
Using ubLilis ATCC6633, we determined the size of the perfect circle generated by the one cylinder plate method, and calculated the blood concentration of atriazine at 1 hour from the size of this inhibition circle.21
It was μg l mg. In the same way, the blood concentration at the 5th hour, 10th hour, 24th hour, 1.50th hour, 20th hour, and 3rd white eye was calculated and was 31 μg / mg, respectively.44
μg/m, , 82μ(g/mB, 168.#[
T/ml! , 23b! g/mg, 401 μg/town.

／Ｊ４合物についても同様の試験を行ったとごろ。A similar test was also conducted for the /J4 compound.

回転開始後１分にて凝血塊の形成が認められ、またアト
リアジンの血中濃度は１時間目１９μｇ／ｍｇであり、
以後それぞれ２９μｇ　／　Ｊ！＋　３９μｇ　／　ｍ
ｇ。Formation of a blood clot was observed 1 minute after the start of rotation, and the blood concentration of atriazine was 19 μg/mg after 1 hour.
After that, 29μg/J! +39μg/m
g.

７６μｇ／　”Ｌ　１５４μＢ／ｍｇ、２１１μｇ　／
　ｍｇ、３８６μｇ／ｍｇでありだ◇ 比較例１ 実施例１て用いたのと同しＦ　ｘ＋ｎの水溶液と１・１
コンヒンの生理食塩水液とアトリアジンの水溶液とを混
合したところ７Ｍ　”Ａ物が生成したので、このものを
用いて粉末セルフオームへの固定化を試めたが均一な固
定化は困難であった。76μg/”L 154μB/mg, 211μg/
mg, 386 μg/mg ◇ Comparative Example 1 The same aqueous solution of F x + n used in Example 1 and 1.1
When a physiological saline solution of Conhin and an aqueous solution of atriazine were mixed, 7M "A" was produced.We tried to use this product to immobilize it on powdered cellohm, but it was difficult to immobilize it uniformly. Ta.

比較例２，３ 実施例１と同様にしてＦ　Ｘ■とトロンピンか固定化さ
れた固定化粉末セルフオームを（Ｍた。このものを実施
例１と同一のアトリアジン水溶液に浸漬したところ比較
例１よりは軽度であったか、凝集物か生じた。また、実
施例１と同様にし−（１７たアトリアジン固定化１））
未セルフＡ　ムを、実施例１と同一のＩ”　ＸＩＩＩと
ｌ−ロンヒンの混合水溶液に浸漬した場合も同様であっ
た。Comparative Examples 2 and 3 In the same manner as in Example 1, an immobilized powder of self-ohm (M) in which F It was milder than 1, and some aggregates were formed.Also, in the same manner as in Example 1-(17 atriazine immobilization 1))
The same result was obtained when the non-self-contained AM was immersed in the same aqueous mixed solution of I''XIII and l-longhin as in Example 1.

実施例２ オキシセル綿（吸収性酸化セル口　ス綿型、三共株式会
社）　２０１ｍｇを０．４規定の耐酸カルシウム水溶液
４ｍｌに室温にて３０分浸品！後、取り出して水洗、風
乾した。Example 2 201 mg of Oxycell cotton (absorbent oxidized cell cotton type, Sankyo Co., Ltd.) was soaked in 4ml of a 0.4N acid-resistant calcium aqueous solution for 30 minutes at room temperature! Afterwards, it was taken out, washed with water, and air-dried.

粉末セルフオームにかえてこのオキシセル綿を用い、か
つトロンヒンを用いなかった他は実施例２と全く同様に
して、Ｆ　ＸＩＩ［の固定化されたオキシセル綿と、ア
トリアジンの固定化されたオキシセル綿とを得た。この
両者を均一に混合して混合物を得た。Oxycel cotton with immobilized F I got this. Both were mixed uniformly to obtain a mixture.

得られた混合を用いて実施例１と同様に回転ループによ
る凝血試験を行ったところ２回転開始後１分２０秒にて
凝血塊が形成され管内の血液の流動性は失われた。また
、１時間目、５時間目、１０時口重目、２４時間目、１
．５日目、２白目及び３０口日目おいての血中のアトリ
アジンの濃度はそれぞれ２４μ［／　ｍｇ、　３（ｉμ
ｇ　／　ｍｇ、　４９μｇ／ｍｇ、８９μｇ　／　ｍｇ
　＋１０２８ｇ　／　ｍｇ、　２２０μｇ　／　ｍｇ＋
　３９１μｇ　／　ｍｇ＋であった。Using the obtained mixture, a blood coagulation test using a rotating loop was conducted in the same manner as in Example 1. A blood clot was formed 1 minute and 20 seconds after the start of the second rotation, and the fluidity of blood in the tube was lost. Also, 1st hour, 5th hour, 10 o'clock mouth heavy, 24th hour, 1
．． The concentrations of atriazine in the blood on the 5th, 2nd and 30th days were 24μ[/mg and 3(iμ), respectively.
g/mg, 49μg/mg, 89μg/mg
+1028g/mg, 220μg/mg+
It was 391 μg/mg+.

実施例３ スボンセル（止血用ゼラチンスポンジ、山之内製薬０１
）製＋　５　Ｘ　２．５ｃｍ＞を３枚用意し、その１枚
をフィフ゛ロガミン水１８１１１（］ヒンを水ｌＧｍ１
にｌ容部１したもの）４ｍｌに、他の１枚をトロンヒン
の生理食塩水溶液（１ビンを生理食塩水２５ｍ　ｌに溶
解したもの）５ｍｌに、残りの１枚をアトリアジン水溶
液（４００ｍｇ　（力（ｉ［１ｉ）を水１５ｒＬ１１に
溶解したもの）１５ｍｌにそれぞれ室温にて３分間浸漬
したのち一３０’Ｃにて各々３枚を別々に半凍結状態に
してからフィブロガミンの固定化されたスボンセルを最
上段に。Example 3 Suboncell (gelatin sponge for hemostasis, Yamanouchi Pharmaceutical 01
) made of +5 x 2.5cm>, and one of them was added to 1Gm1 of filogamine water 18111 ()
4 ml of tronchin saline solution (1 bottle dissolved in 25 ml of saline), and the remaining one into 5 ml of atriazine aqueous solution (400 mg (1 bottle)). After immersing each cell in 15 ml of (i [1i) dissolved in 15 rL of water] for 3 minutes at room temperature, each of the three sheets was semi-frozen at -30'C, and then the fibrogamine-immobilized sponcells were placed. At the top.

アトリアジンの固定化されたスポンセルを中段に。Sponsel with immobilized atriazine is shown in the middle.

トロンビンの固定化されたスボンセルを最下段にして８
５し、このものを−６０℃にて凍イ：’ｊ　４’１２燥
を１５時間行って積層物を得た。この積層物から、積層
した方向に垂直に０．５ｃｍ角のものを切り取り、この
ものを用いて実施例１と同し回転ル　プによる凝血試験
を行ったところ２回転開始後１分にて凝血塊が形成され
た。また、１時間目、５時間目。8 with the thrombin-immobilized thrombin cell placed at the bottom.
5, and this product was frozen at -60°C: 'j 4'12 Drying was performed for 15 hours to obtain a laminate. A piece of 0.5 cm square was cut perpendicular to the laminated direction from this laminate, and a blood coagulation test using the same rotating loop as in Example 1 was performed using this piece. A lump formed. Also, 1st hour and 5th hour.

１０時間目、２４■寺間ロ、１．５日目、２０目及び３
０１コ目においての血中のアトリアジンの濃度はそれぞ
れ２０μｇ／ｍｇ、２７μｇ／ｍ８．４０μｇ／ｍｇ、
　７８μｇ／　ｍｇ、１５４μｇ　／　ｍｇ、２１８μ
ｇ　／　ｍＢ、３８９μｇ／ｍ８であった。10th hour, 24 ■ Terama Ro, 1.5th day, 20th and 3
The concentration of atriazine in the blood in the 01st child was 20 μg/mg, 27 μg/m, 8.40 μg/mg, and
78μg/mg, 154μg/mg, 218μ
g/mB, 389 μg/m8.

特許出願人　ユニ子力株式会社Patent applicant: Unikorikiki Co., Ltd.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）下記（イ）、（ロ）及び（ハ）の工程からなるこ
とを特徴とする繊維集合体、スポンジ。 ｉ＞）　末、モノフィラメント、フィルム、マイクロカ
プセルなどの形状を有する構造物（Ａ）と抗癌性物質と
血液凝固剤とからなる抗癌性物５ｆ徐放性剤の製造法。 （イ）構造物（Ａ）に抗癌性物質を固定化して抗癌性物
質が固定された構造物（Ｂ）を得る工程。 （ロ）構造物（Ａ）に血液凝固剤を固定化して血液凝固
剤が固定化された構造物 （Ｃ）を得る工程。 （ハ）得られた構造物（Ｂ）と構造物（Ｃ）とを組合せ
る工程。(1) A fiber aggregate, a sponge, characterized by comprising the following steps (a), (b), and (c). i>) A method for producing an anticancer substance 5f sustained release agent comprising a structure (A) having a shape such as a monofilament, a film, or a microcapsule, an anticancer substance, and a blood coagulant. (a) A step of immobilizing an anticancer substance on the structure (A) to obtain a structure (B) on which the anticancer substance is immobilized. (b) A step of immobilizing a blood coagulant on the structure (A) to obtain a structure (C) on which the blood coagulant is immobilized. (c) A step of combining the obtained structure (B) and structure (C).