JPH10504817A

JPH10504817A - ピロリノンベースのペプチド類似化合物

Info

Publication number: JPH10504817A
Application number: JP8506715A
Authority: JP
Inventors: ヒルシュマン，ラルフ・エフ; スミス，アモス・ビー，ザ・サード; スプレンゲラー，ポール; ホルコウム，ライアン・シー; キーナン，テレンス; ウッド，ジョン・エル; ガズマン，マーク; パスターナク，アレクサンダー
Original assignee: University of Pennsylvania Penn
Current assignee: University of Pennsylvania Penn
Priority date: 1994-08-02
Filing date: 1995-08-02
Publication date: 1998-05-12
Also published as: WO1996004277A1; EP0776326A4; US5770732A; EP0776326A1; CA2196608A1

Abstract

(57)【要約】ペプチドβ−ストランド配座を含んだペプチドの生物学的活性および／または化学的活性を模倣あるいは阻害する新規のピロリノンベース化合物。前記化合物は、標的ペプチドがもつ１種以上のアミノ酸の代わりに、官能化されたピロリノン単位を有する。

Description

【発明の詳細な説明】ピロリノンベースのペプチド類似化合物政府による支援発明者のうち何人かは、米国国立衛生研究所の補助金 GM-41821 によって支援された。関連特許出願本特許出願は、1993年２月17日付け提出の特許出願第 08/018,696 号の一部継続出願である。発明の分野本発明は、モノマーのおよびポリマーのピロリノンベース(pyrrolinone-based )化合物、天然または合成ペプチドにおいてアミノ酸の代わりにピロリノンベース化合物を使用すること、およびこのような化合物を製造する方法に関する。発明の背景ペプチドは、ヒトや他の哺乳動物において多様な生化学的プロセスに関与している。タンパク質分解酵素による分解を受けにくいペプチド類似物（peptide mi mics）の設計が、ペプチド化学者の大きな関心を引くようになっている。主要な目標は、標的ペプチドのもつ特定の望ましい生物学的、化学的、および／または物理的性質を維持しつつ、該類似物がペプチダーゼによる開裂と不活性化の影響を受けにくくすることである。この結果、ペプチドではないペプチド類似化合物（peptidomimetics）の設計と合成が、企業にまで広がった有機化学、生物有機化学、および医用化学として活気を帯びてきた。ペプチド類似物の開発に伴う設計および／または合成の上の問題は簡単には解決されない。たとえば、ペプチドホルモンとそれらの受容体のアミド主鎖を巻き込んだ水素結合は、受容体の結合または活性化にとって必要ではないという確かな証拠があり、しかしながらまた、アミド主鎖を巻き込んだ水素結合は、ペプチド阻害剤（peptidal inhibitor）のタンパク質分解酵素への結合において重要な役割を演じるという確かな証拠もある。非ペプチド酵素阻害剤（non-peptidal enzyme inhibitor）は、β−ストランド配座と、少なくとも一部はそれらのペプチド対応物質の水素結合能力を真似なければならないので、このような阻害物質の設計は、非ペプチドホルモン−受容体リガンド（non-peptidal hormone-receptor ligand）の設計よりかなり難しい。当業界においては、天然もしくは合成ペプチド（特に、β−ストランド配座を有するもの）の生物学的、化学的、および／または物理的性質を効果的に模倣する代謝的に安定な化合物に対するニーズがある。発明の目的本発明の目的は、ペプチドの生物学的および／または化学的活性を模倣するかあるいは阻害する化合物を提供することにある。本発明の他の目的は、特に人体中において見られるような条件下において、ペプチドより化学的に安定な化合物を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、β−プリーツペプチドストランド（β-pleated p eptide strand）の配座を仮定することのできる化合物を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、酵素阻害剤として機能する化合物を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、このような化合物を合成するための単純でしかも効率的な方法を提供することにある。発明の要約これらの目的および他の目的は、標的ペプチドの生物学的および／または化学的活性を模倣するかあるいは阻害するピロリノンベース化合物を提供する本発明によって達成される。一般的な意味では、本発明の化合物は、１つ以上のペプチドアミノ酸の代わりに官能化されたピロリノン単位を有するという点において、標的ペプチドとは異なる。本発明の化合物を使用して、酵素または他のペプチドの化学的および／または生物学的活性を調節することができる。実際、ピロリノン単位の共有結合配列を含んだ化合物は、タンパク質分解酵素の多くの天然ペプチド阻害剤のβ−ストランド配座を模倣していることが見いだされている。特定の実施態様においては、本発明のピロリノンベース化合物は、構造（１）および／または（２）（式中、Ｒ_AはＣ−末端アミノ酸、Ｃ−末端ペプチド、またはさらなるピロリノン単位であり；Ｒ_BはＮ−末端アミノ酸、Ｎ−末端ペプチド、またはさらなるピロリノン単位であり；Ｒ_Cは天然アミノ酸側鎖であり；そしてＲ_DはＨ、アミン保護基、または１〜約７個の炭素原子を有するアルキルである）を有する１つ以上のピロリノン単位を含む。本発明の特定の化合物は、構造（３）（式中、各Ｒ_Cは独立的にアミノ酸側鎖であり；各Ｒ_Dは独立的にＨ、アミン保護基、または１〜約７個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ_NPはＨまたはアミン保護基であり；Ｒ_APはＨまたはカルボキシル保護基であり；そしてｙとｚは独立的に０〜200である）を有する。本発明の化合物は、メタレート化イミノエステル（metalated imino esters）の分子内環化を含む３,５,５−トリ置換ピロリン−４−オンの二段階合成によって製造するのが好ましい。このイミノエステルはα−ジ置換アミノエステルから誘導され、このα−ジ置換アミノエステルは、オキサゾリジノンのエナンチオ保持アルキル化によって生成させるのが好ましい。特定の実施態様においては、構造（３）を有するピロノリン−４−オンは、構造（４）を有する第１のシントンと構造（５）を有する第２のシントンとを環化することによって製造される。本発明の化合物は、半減期の増大、免疫原性の欠如、および脳血液関門を移行できる能力などの有益な性質を有していると考えられる。本発明の化合物は、医薬技術、治療法、および診断法の開発に有用であると考えられるしたがって本発明は、医薬用として有効な量の本発明の１種以上の化合物を哺乳動物に投与することによって、哺乳動物における予防反応（prophylactic response）もしくは治療反応（therapeutic response）を得るための方法を提供する。好ましい実施態様によれば、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによって、そしてこれにより哺乳類酵素の活性を調節することによってこのような反応を得るための方法を提供する。図面の簡単な説明当業者は、添付の図面を参照することによって、本発明の多くの目的と利点をより深く理解することができる。図１は、本発明によるアクリル系オレフィン系シントン（acrylic olefinic s ynthon）の代表的な合成を示している。図２は、本発明による環化方法を示している。図３は、Ｎ−末端環化とＣ−末端環化を経由した、本発明の化合物の代表的な合成を示している。図４は、化学中間体（36）の代表的な合成を示している。図５は、化学中間体（44）の代表的な合成を示している。図６は、化合物（11）と（49）の代表的な合成を示している。図７は、化合物（53）と（54）の代表的な合成を示している。図８は、化合物（58）と（59）の代表的な合成を示している。図９は、化学中間体（64）の代表的な合成を示している。図10は、化合物（67）と（68）の代表的な合成を示している。発明の詳細な説明本発明によれば、ピロリノン単位の結合配列体（例えば構造６）を含んだ新たなクラスの化合物は、ペプチドβ−ストランドを模倣する主鎖配座をとることができること、またこのような単位の５−位置に付いたペプチド側鎖が、所望の垂直配向をとっていると仮定できることが見いだされた。たとえば、構造（７）（ウマのアンギオテンシンフラグメントの結晶質メチルエステル）はパラレルのβ−構造として存在する。構造（６）とのを比較すると、構造（６）におけるビニログアミドカルボニルの配置が、構造（７）におけるペプチドカルボニルの配向に密接に対応しており、ネイティブβ−ストランドの水素結合−受容体能力を保持していることがわかる。ピロリノンのＮ-Ｈ基は、主鎖に対してビニログ配置しているけれども、塩基性がアミド窒素に匹敵しており、分子内水素結合および分子間水素結合によって、必要なβ−ストランド配座やβ−構造配座を安定化させると考えられる。本発明の特定のピロリノンベース化合物は、構造（１）および／または（２）（式中、Ｒ_AはＣ−末端アミノ酸、Ｃ−末端ペプチド、またはさらなるピロリノン単位であり；Ｒ_BはＮ−末端アミノ酸、Ｎ−末端ペプチド、またはさらなるピロリノン単位であり；Ｒ_Cはアミノ酸側鎖であり；そしてＲ_DはＨ、アミン保護基、または１〜約７個の炭素原子を有するアルキルである）を有する１つ以上のピロリノン単位を含む。好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、ピロリノンベース構造（８ a）と（８b）（式中、Ｒ_A1はＣ−末端アミノ酸、Ｃ−末端ペプチド、アミン保護基、アミド保護基、本発明の化合物の薬物動力学的特性を改良する基、または本発明の化合物の薬力学的特性を改良する基であり；Ｒ_B1はＯＲ_D、ＮＲ_DＲ_D、Ｎ−末端アミノ酸、Ｎ−末端ペプチド、カルボキシル保護基、本発明の化合物の薬物動力学的特性を改良する基、または本発明の化合物の薬力学的特性を改良する基であり；各Ｒ_Cは独立的にアミノ酸側鎖であり；Ｒ_DはＨ、アミン保護基、または１〜約７個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ_EはＨまたはアミン保護基であるか、あるいはＲ_A1とＲ_Eが一緒になって、本発明の化合物の薬物動力学的特性を改良する基、または本発明の化合物の薬力学的特性を改良する基であり；各Ｑは独立的に、ＯＨまたは＝Ｏであり；ｎは０〜200であり；ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；そしてｘは０または１である）を含む。好ましい実施態様においては、Ｒ_A1は−Ｃ(Ｘ)−Ｘ−Ｒ_Fという構造をもち、このとき各Ｘは独立的にＯまたはＳであり、Ｒ_Fは、１〜約12個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜約６個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキルであって、このとき前記ヘテロ原子成分はＯ、ＮＨ、Ｓ、およびＳＯ₂から選ばれる。特に好ましいＲ_Fは、−Ｃ(ＣＨ₃)₃および以下のような構造（式中、各Ｒ_Gは独立的に、Ｈまたは１〜約12個の炭素原子を有するアルキルである）を含む。特定の実施態様においては、Ｒ_A1−Ｎ−Ｒ_Eは一緒になった状態で、（式中、Ｒ_HはＨまたは１〜約１２個の炭素原子を有するアルキルである）という構造を有する。Ｒ_B1はアミン基ＮＨＲ_Iであるのが好ましく、このときＲ_IはＨ、１〜約12個の炭素原子を有するアルキル、または１〜約12個の炭素原子を有するアルコキシである。特定の実施態様においては、Ｒ_B1は、環式または多環式で芳香族もしくは非芳香族の官能化された炭化水素、たとえばである。単一のピロリノン基だけが存在する実施態様においては（すなわちｎ＝１）、ｑとｒはそれぞれ０であるのが好ましい。本発明の代表的な化合物は、構造（６）〜（12）、（49）、（53）、（54）、（58）、（59）、（67）、または（68）を有する。3.5μMでの構造（９a）と10n Mでの構造（11）は、有効なHIV1阻害剤として作用することが見いだされている〔たとえば、ウロダワー（Wlodawer）らによる“サイエンス 1989，245，616” を参照のこと〕。700nMでの構造（10a）は、有効なレニン阻害剤として作用することが見いだされている。構造（12）は有効なセリンプロテアーゼ阻害剤であると考えられる〔たとえば、レナウド（Renaud）らによる“J ．Biol．Chem. 1983 ，258，8312”を参照〕。本明細書で使用しているアミノ酸は、当業界に知られている全ての天然および合成アミノ酸を含むものとする。言うまでもないが、アミノ酸はＣ−末端とＮ− 末端を有しており、これらのいずれも本発明の化合物に共有結合させることができる。アミノ酸は一般に、Ｈ₂Ｎ-ＣＨ(Ｒ_c)-Ｃ(Ｏ)ＯＨという構造をもち、このときＲ_cはアミノ酸側鎖である。代表的な天然側鎖を表１に示す。好ましい側鎖としては、(ＣＨ₃)₂-ＣＨ-、(ＣＨ₃)₂-ＣＨ-ＣＨ₂-、Ｃ₆Ｈ₅-ＣＨ₂-、およびＲ_JＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ₂)_z-Ｏ-Ｃ₆Ｈ₅-ＣＨ₂- などがあり、このときｚは１〜約10（好ましくは１〜６）であり、Ｒ_JはＨまたは１〜約12個の炭素原子を有するアルキルである。本発明に従ったペプチドは、少なくとも２つの共有結合したアミノ酸を含んだ、線状、枝分かれ状、または環状の構造である。個々のアミノ酸と同様、Ｃ−末端位置またはＮ−末端位置を介して本発明の化合物中に組み込むことができる。本発明に従ったアルキル基としては、直鎖、枝分かれ鎖、および環状の炭化水素が含まれ、たとえばメチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、２ -ブチル、イソブチル、２-メチルブチル、および１〜約12個の炭素原子（好ましくは１〜約７個の炭素原子）を有するイソペンチル成分などがあるが、これらに限定されない。保護基は、化合物がさらされる化学反応条件に対して官能基を不活性にするために、化合物中に存在する官能基（たとえばアミン基）に選択的に結合させることができ、そして該官能基から選択的に取り除くことのできる化学官能基としてそれ自体公知である〔たとえば、グリーンとウッツによる「“有機合成における保護基”第２版，John Wiley & Sons，ニューヨーク」を参照〕。種々のアミン保護基が当業界に知られており、例えばアリルオキシカルボニル（Alloc）、ベンジルオキシカルボニル（CBz）、クロロベンジルオキシカルボニル、ｔ-ブチルオキシカルボニル（Boc）、フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）、およびイソニコチニルオキシカルボニル（i-Noc）などがある〔たとえば、ヴェーバーとヒルシュマンによる“J ．Org．Chem. 1977，42，3286”、およびアテルトンらによる“The Peptide，Gross and Meienhofer，Eds．Academic Press; New York ，1983；Vol.9，pp.1-38”を参照〕。たとえばBoc基は、アミン基を塩基から、また還元性条件から保護することができ、酸によって除去できることが知られている。カルボキシル保護基も知られており、たとえば低級（すなわちＣ₁〜Ｃ₇）アルキルエステルおよびベンジルエステルなどが含まれる。好ましいカルボキシル保護基は、酸に対して安定であって、塩基で除去できるような基である。薬物動力学的特性を改良する基は、取り込み量を高め、耐崩壊性を高め、および／または酵素結合もしくは受容体結合を強めるような化学官能基である。薬物動力学的特性を高める基は、取り込み量、分配、代謝、または排出を改良する化学官能基である。実際、ペプチドの薬物動力学的特性および／または薬力学的特性を改良するための多くの基が当業者に知られている。たとえば、構造（10b）の末端モルホリノ基とＮＨ-ＣＨ(ＣＨ₂-Ｃ₆Ｈ₁₁)-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ₂ - ＣＨ(ＣＨ₃)₂は、それぞれイイヅカらによる“J ．Med．Chem. 1988，31，701” およびルーリィ（Luly）らによる“J ．Med．Chem．1988，31，2264”によって、レニン阻害ペプチドの結合親和性を改良することが明らかとなっている。さらに、マグラス（Magrath）とアベレス（Aboles）による“J ．Med．Chem．1992，35 ，4279”は、Ｃ−末端（Ｒ_B1）位置にトリフロオロメチル基およびジアゾメチル基を使用して、それぞれセリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼに対する選択性を高めることを開示している。言うまでもないことであるが、本発明の化合物におけるピロリノン単位の数と構造配列はかなり変化しうる。たとえば、天然テトラペプチド（７）に対する有用な類似化合物には、ポリ-ピロリノン（６）だけでなくモノ-ピロリノン（13）も含まれる考えられる。一連の少なくとも約３つの共有結合したピロリノン単位（たとえばｎ＝３）を有する化合物が、ペプチドストランドのβ−配座を最もよく模倣していると考えられるが、２単位でも充分である。しかしながら、構造は一般には、官能基関係（functional concerns）によって、あるいはより頻繁には、競合する官能基関係のバランスによって決定される。したがって、構造（６）と（13）が、ある与えられた酵素に対して同等の結合親和性を示すが、構造（６）のほうが極めて高い安定性を示すという仮定系においては、一般には構造（６）が好ましい。さらに、３,５,５-トリ置換ピロリン-４-オン単位（たとえば構造（１））と３,３, ５-トリ置換ピロリン-４-オン単位（たとえば構造（２））は互換的に使用することができる。特定の実施態様においては、本発明の化合物は、メタレート化イミノエステルの分子内環化を使用した、スケールミック（scalemic）３,５,５-トリ置換ピロリノン-４-オンの二段階合成によって製造される。イミノエステルはα−ジ置換アミノエステルから誘導され、α−ジ置換アミノエステルは、オキサゾリジノンのエナンチオ保持アルキル化によって容易に得られる。図１に示されているように、α−アルキル化アミノエステルの製造は、スィーバッハのプロトコルによるＤ-フェニルアラニン（15a）、Ｄ-ロイシン（15b）、およびD-バリン（15c）のビバルアルデヒドイミンの形成から始まる〔たとえば、スィーバッハ（Seebach ）らによる“Helv ．Chim．Acta 1985，68，1243”を参照〕。コレー（Corey）らによる“J ．Org．Chem．1973, 38，3223”にしたがってイミン（16c）をアリルクロロホルメートで処理すると、環化が起こってシス-オキサゾリジノン（17a-c ）が得られた。面白いことに、Boc無水物にさらしても、対応するオキサゾリジノンは得られなかった。スィーバッハによるエナンチオ保持アルキル化を行うと（すなわち、ＫＨＭＤＳ、臭化プレニル、ＴＨＦ、−78℃）、95％以上のジアステレオ選択性にてオキサゾリジノン（18a-c）が得られた。次いで、カラディー（Karady）らによる“Tetrahedron Lett．1984, 25，4337”に従って Alloc-保護されたアミノ酸への加水分解を行い（１ＮＮａＯＨ，ＭｅＯＨ，還流16時間）、得られた酸を直ちにメチル化して〔Ｋ₂ＣＯ₃（2.5当量），ＭｅＩ（２当量），ＤＭＦ，0.5時間〕エステル（20a-c）を得た。Alloc-保護基は、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄触媒とジメドン（５当量）を使用して、プレニル基の存在下で除去することができ（たとえば、クンツらによる“Angew ．Chem．Int．Ed．Engl．1968 ，7 ，7”を参照）、クーゲルロール蒸留（Kugelrohr distillation）後に所望のα −アルキルアミノエステルが得られた。このシーケンスは効率的であり（６工程シーケンスに対して収率42〜52％）、また大規模スケールの製造（約100ｇ）にも適している。図２に示すように、アミノエステル（21a）とヒドロシンナムアルデヒド（1.1 当量）とを、化合物のベンゼン溶液またはトルエン溶液の、室温での減圧濃縮によって凝縮反応させた。¹ＮＭＲ分析により、イミン（22a）の形成が確認された。ＫＨＭＤＳによるメタレート化により（ＴＨＦ，室温）、メタロイミン（23a ）が得られた。室温で15分攪拌すると、ＴＬＣ分析（20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、所望のピロリノン（24a）が形成されていることがわかった。（24a）は、（21a）から全体としての収率59％にて単離可能である。アミン（21b）と（21c ）から誘導されるイミンを同様に処理することにより、ヘテロ環化合物（24b）と（24c）を得た。メタレート化に対してリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を使用すると、ピロリノンの収率は低くなった。この方法をリンクしたピロリノンの繰り返し形成に拡げることにより（図３）、“Ｎ−末端”手順（“N-terminal″elaboration）または“Ｃ−末端”手順によってたとえば構造（30）を得ることができる。図からわかるように、Ｎ−末端手順は経路Ａによって実証され〔このときＸ＝Ｏ₂Ｍｅ（28a）またはＸ＝Ｏ（28 b）である〕、Ｃ−末端手順は経路Ｂによって実証される。ビルディングブロック（36）の合成は、ｔ-ブチルカルバメートで保護したＬ- フェニルアラニンから始めた。対応するウェインレブアミド（Weinreb amide）に転化させ〔Ｎ-メチル-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン、ベンゾトリアゾール− １−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、およびトリエチルアミン、89％）、次いで水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）還元（90％）を施すことによりアルデヒド（31）を得た。ピーターソンのオレフィン化法（Peterson Olefination）（トリメチルシリルメチルグリニャール試薬；ＢＦ₃・ＯＥｔ₂）にしたがって、対応する末端アルケンを得た。ＢＯＣ保護基（反応条件下で除去されている）を、ＢＯＣ-無水物を使用して置き換え、これによって化合物（32）を得た（３工程に対して55％）。引き続き末端アルケン（32）を、塩化メチレン中にてｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で処理して、エポキシド（33）を得た（78％）。オキサゾリジノン（34）（Ｄ−フェニルアラニンとピバルアルデヒドとの凝縮反応を、次いでＡｌｌｏｃ-Ｃｌによる環化を起こさせて得られる）をＫＨＭＤＳでメタレート化して対応するエノレートを生成させ、これを塩化ジエチルアルミニウムの存在下にてエポキシド（33）でアルキル化した（62％）。結合生成物のヒドロキシル基とカルバメートＮＨ基を同時に保護して〔ジメトキシプロパン、触媒作用のあるトシルアルコール（ＴｓＯＨ）、アセトン、77％〕アセトニド（35）を得た。オキサゾリジノン環の加水分解を行い〔１ＮＮａＯＨ/メタノール（１：１）、還流72時間〕、メチルエステルを形成させ〔Ｍｅｌ、Ｋ₂ＣＯ₃、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)〕、そしてアミンの保護基をはずして〔触媒Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄、ジメドン、ＴＨＦ、３工程に対して76％〕アミノエステルのビルディングブロック（36）を得た。図５に示すように、エバンスタイプ（Evans-type）のオキサゾリジノン（37）からスタートして、フラグメント（44）を合成した。塩化ヒドロシンナモイルで（37）をアシル化し、ナトリウム１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）で処理して対応するエノレートを生成させ、引き続き臭化プレニルでアルキル化して化合物（38）を得た（82％）。ベンジルチオレートで処理することによってキラル補助物（chiral auxillary）を除去し、次いで得られたチオエステルのＬＡＨ還元を行った（100％）。（39）の一級ヒドロキシル基をｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）エーテルとして保護した（ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、97％）。オゾン分解を行って（Ｏ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂、−78℃）アルデヒド（40）を得た（91％）。アルデヒド（40）とアミノエステル（41）とを凝縮させ、次いでＫＨＭＤＳで処理し、Ａｌｌｏｃ-ＣｌでクエンチすることによってＮ−保護されたピロリノン（42）を得た（59％）。（42）のプレニル側鎖を、ＯｓＯ₄とＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（ＮＭＯ）によりヒドロキシル化した。Ａｌｌｏｃ保護基（これらの条件下では酸化されている）をＮａＯＨの２％ジオキサン溶液で除去した（２工程に対して85％）。得られたジオール（43）を、Ｐｂ(ＯＡｃ)₄で処理することによってさらにアルデヒド（44）に酸化した（76％）。フラグメント（44）と（36）を凝縮によって結合させ（図６）、ＫＨＭＤＳで処理し、Ａｌｌｏｃ-Ｃｌでクエンチした（76％）。こうして得られたＡｌｌｏｃ保護されたビスピロリノン（45）をジョーンズ試薬で酸化し（75％）、脱保護処理し〔Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄、ジメドン、ＴＨＦ、85％〕、そしてイソブチルクロロホルメートを使用して生成させた無水物混合物のアミノリシスによって対応する第一アミドに変換させて、アミド（46）を得た（100％）。中間体（46）は、ＢＯＣ基とアセトニド基を脱保護処理することによって（メタノール中１ＮのＨＣｌ、 84％）、次いでｔ−ブチルカルバメート官能基を導入することによって（ＢＯＣ無水物、Ｅｔ₃Ｎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、76％）標的ＨＩＶ-１阻害剤（11）に転化させることができた。脱保護処理し（メタノール中１ＮのＨＣｌ、84％）、次いで対応するＮ−末端アミノ基を試薬（47）で処理することによって（85％）、同様の仕方で標的阻害剤（49）を合成することができた。阻害剤（11）と（49）の合成時に得られた化合物（40）（図６を参照）を、図７に示すように、無水物混合物中間体（イソブチルクロロホルメートを使用して生成させる）とｔ−ブチルアミンとの反応によって、その対応するｔ−ブチルアミド（51）に転化させた（81％）。アセトニド基とＢＯＣ保護基を除去することによりアミン（52）を得た（メタノール中１ＮのＨＣｌ、78％）。次いでアミン（52）をカーボネート試薬（47）で処理することによって標的阻害剤（53）に転化させた。阻害剤（54）は、アミン（52）とＢＯＣ無水物との反応によって合成することができた（２工程に対して78％）。化合物（55）〔（11）と（49）の合成時に得られたもの〕をメタノール中１ＮのＨＣｌで24時間処理して（図８）エステル（57）を得た（61％）。同じ反応を１時間だけ行って第一アミド（56）を生成させた。エステル（57）を、ＢＯＣ無水物と反応させることによって標的阻害剤（59）に（53％）、またカーボネート試薬（47）と反応させることによって標的阻害剤（58）に転化させた（62％）。ジクロロケテン（塩化トリクロロアセチルと亜鉛からその場で生成させる）のインデンへの付加環化を行い（80％）、次いで水素化トリブチル錫による還元を行って（85％）シクロブタノン（60）を得た（図９）。ケトン（60）とジョンソン・スルホキシミン（Johnson sulfoximine）のリチウムアニオンとのカップリングにより、ジアステレオマーアルコールである（61a）（37％）および（61b）（39％）との混合物を得た。これらのジアステレオマーは、分別結晶によって分離した。化合物（61a）をトルエン中で24時間加熱して光学的に純粋なシクロブタノン(-)-(60)を得た（95％）。次いで酸化を行って（Ｈ₂Ｏ₂、酢酸/水、９：１）ラクトン（62）を得た（90％）。ウェインレブアミドに転化させ、そして新たに生成したヒドロキシル基をＴＢＳエーテルとして保護して、化合物（63）を得た（２工程に対して88％）。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）で還元して（ＤＩＢＡＬ、ＴＨＦ、０℃、91％）アルデヒド（64）を得た。図10に示すように、凝縮させてからＫＨＭＤＳで処理することによって、アルデヒド（64）のアミノエステル（36）によるピロリノン環化を行った。こうして得られたピロリノン（65）を、メタノール中１規定塩酸で処理してアミン（66）を得た（91％）。次いで、カーボネート（47）およびＢＯＣ無水物で処理することによって、それぞれ標的ＨＩＶ-１プロテアーゼ阻害剤（67）（86％）および（68）（63％）を得た。本発明のピロリノンベース化合物はアミノ基を含み、したがって種々の無機酸や有機酸と塩を形成することができる。このような塩も本発明の範囲内である。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、マイイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（pamoate）、過硫酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩などがある。これらの塩は従来の手段によって、たとえば、塩が不溶であるような溶媒もしくは媒体中にて、あるいは後で減圧もしくは凍結乾燥によって除去できる水のような溶媒中にて、生成物の遊離塩基形態物と１当量以上の適切な酸とを反応させることによって形成することができる。これらの塩はさらに、適切なイオン交換樹脂上にて、存在する塩のアニオンを他のアニオンと交換することによって形成することもできる。本発明はさらに、１種以上のピロリノンベース化合物を含んだ予防用、診断用、および治療用組成物を提供する。このような組成物の有効量を投与することによって、たとえばヒトあるいは他の幾つかのタイプの哺乳動物において予防反応（prophylactic response）または治療反応（therapeutic response）を生成させることができる。予防反応または治療反応の生成には、望ましい反応の開始や高まりだけでなく、望ましくない反応の停止や抑制も含まれる。本発明の方法に使用するための組成物は、固体、半固体、または液体のいずれの形態であってもよく、１種以上のピロリノンベース化合物を、外用、腸溶用、あるいは非経口用に適した有機または無機のキャリヤーもしくは賦形剤との混合物の形で活性成分として含むことができる。活性成分は、たとえば、タブレット、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の全ての形態物にするための、無毒性で医薬用として許容しうる通常のキャリヤーと配合することができる。使用できるキャリヤーは、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、スターチペースト、トリケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、ポテトスターチ、ウレア、および固体、半固体、または液体の形で製剤を製造するのに適した他のキャリヤーであり、さらに補助剤、安定剤、増粘剤、着色剤、および香料も使用することができる。活性成分は、疾患のプロセスまたは状態に応じて、所望の効果を発揮するに足る量にて医薬用組成物中に組み込まれる。経口投与の場合、種々の賦形剤（たとえば、微結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、およびグリシン）を種々の崩壊剤〔たとえば、スターチ（好ましくはコーンスターチ、ポテトスタート、またはタピオカスターチ）、アルギン酸、および特定のケイ酸塩錯体〕と共に、そしてさらにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムのような造粒バインダーと一緒に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク等の滑剤は、タブレット化の目的に対して極めて有用であることが多い。類似タイプの固体組成物もゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。この点における好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどがある。経口投与に対して水性懸濁液および／またはエリキシルが求められる場合、活性成分を、種々の甘味剤もしくは風味剤、着色物質もしくは染料、ならびに必要に応じて乳化剤および／または懸濁剤と、そしてさらには水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの種々の組合せ物のような希釈剤と組み合わせて配合することができる。非経口投与の場合、ピロリノンベース化合物をゴマ油もしくは落花生油中に、あるいは水性プロピレングリコール中に溶解して得られる溶液を使用することができる。水性溶液は、必要に応じて緩衝剤で適切に処理しなければならず（好ましくはｐＨ>８）、また液体希釈剤を先ず最初に等張性にしなければならない。これらの水性溶液は静脈注射用として適している。油状溶液は、関節内注射用、筋内注射用、および皮下注射用として適している。これら全ての溶液の無菌状態での調製は、当業者によく知られている医薬技術によって容易に行うことができる。さらに、皮膚の炎症状態を治療する際に、本発明の化合物を局所的に投与することができる。こうした投与は、標準的な医薬上の仕方にしたがって、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏、およびこれらの類似物によって行うのが好ましい。単一の投与形態物を得るためにキャリヤー物質と組み合わせることのできる活性成分の量は、治療を受けるホストおよび投与方式の種類によって異なる。特定の患者に対する具体的な投与レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、規定食、投与の時間、投与の経路、排出の速度、薬物の組合せ、および治療を受ける特定の疾患の程度を含めた、種々のファクターによって異なる。場合によっては、上記範囲の下限未満の投与レベルで充分であることがあり、一方、他のケースにおいては、より高い投与レベルを一日全体を通して幾つかの少量投与に分けるならば、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、より多い投与量を使用することができる。本発明のさらなる目的、利点、および新規特徴は、以下の実施例（本発明がこれらの実施例によって限定されることはない）を考察すれば、当業者には明らかとなろう。実施例１オキサゾリジノンの製造Ａ．Ｄ−ロイシンから誘導されるオキサゾリジノン、構造（17b） 25.0ｇ（191ミリモル）のＤ−ロイシンを400mlの95％エタノール中に溶解して得られる溶液に、7.62ｇ（191ミリモル）のＮａＯＨを50mlのＨ₂Ｏ中に溶解して得られる溶液を加えた。溶液を穏やかに加熱して確実に溶解させ、沈殿が生じるまで減圧にて濃縮した。得られたスラリーを500mlのペンタンで希釈し、次いで3 1.1ml（286ミリモル）のピバルアルデヒドを加えた。フラスコにディーン-シュタルク・トラップと凝縮器を取り付け、水の捕集が停止するまで（48時間）、混合物を加熱還流した。混合物を自然冷却し、減圧下で濃縮して白色粉末を得た。トルエンを加え、減圧下で除去して乾燥プロセスを完了させ、固体を減圧にて一晩保存した。乾燥した塩を400mlのＣＨ₂Ｃｌ₂で処理し、混合物を０℃に冷却した。アリルオキシクロロホルメート（30.3ml，286ミリモル）を加え、スラリーを５℃で14 日、そして室温でさらに２日撹拌した。混合物を100mlの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と100mlのＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で希釈し、そして50mgのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えて、過剰のアリルオキシクロロホルメートの加水分解を触媒させた。混合物を３時間撹拌し、層を分離し、有機層を150mlの10％ＮａＨＳＯ₄水溶液とＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２×150ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して49.0ｇの黄色油状物を得た。この油状物をヘキサン中に溶解し、ドライアイス浴中で冷却して、23.49ｇの白色結晶質粉末を得た。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10 ％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)にて処理して、さらに4.47ｇの固体オキサゾリジノンを得た。単一ジアステレオマーとしての高純度オキサゾリジノンのトータル収量は 32.36ｇ（収率60％）であった。Ｂ．Ｄ−フェニルアラニンから誘導されたオキサゾリジノン、構造（17a）実施例１Ａの手順にしたがって、15.3ｇ(92.6ミリモル)のＤ−フェニルアラニン、3.70ｇ(96.6ミリモル)のＮａＯＨ、及び15.1ml(139ミリモル)のピパルアルデヒドを使用して、Ｄ−フェニルアラニンのシッフ-塩基塩を得た。14.7ml(139 ミリモル)のアリルオキシクロロホルメートを５℃で10日間、次いで室温で２日間使用してオキサゾリジノンの形成を促進させて、26.51ｇの粗製物（高いジアステレオマー純度を有する）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、 10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により22.50ｇ(収率77％)の高純度オキサゾリジノンを得た。Ｃ．Ｄ−バリンから誘導されたオキサゾリジノン、構造（17c）実施例１Ａの手順にしたがって、25.0ｇ(213ミリモル)のＤ−バリン、8.54ｇ( 213.4ミリモル)のＮａＯＨ、および34.8ml(320ミリモル)のピパルアルデヒドを使用して、Ｄ−バリンのシッフ-塩基塩を得た。34.0ml(320ミリモル)のアリルオキシクロロホルメートを５℃で14日間、次いで室温で一晩使用してオキサゾリジノンの形成を促進させて、高いジアステレオ選択性を有する粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により47.38ｇ (収率82％)の高純度オキサゾリジノンを得た。実施例２オキサゾリジノンのアルキル化Ａ．Ｄ−ロイシンから誘導されたオキサゾリジノンのアルキル化Ｄ−ロイシンから誘導された11.5ｇ(40.6ミリモル)のオキサゾリジノンを150m lのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解して得られる溶液を、ドライアイス/ エーテル浴で−78℃に冷却した。この溶液に、カリウム１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラジン（ＫＨＭＤＳ）の0.5Ｍトルエン溶液97.4ml(48.7ミリモル )を、滴下ロートにより内部温度を−70℃以下に保持するような速度で加えた。得られた黄色溶液を−78℃で15分撹拌し、それから12.1ml(81.2ミリモル)の１− ブロモ−３−メチル−２−ブテンを滴下し、この場合も温度を−70℃以下に保持した。本溶液を−78℃で30分撹拌し、次いで300mlの10％ＮａＨＳＯ₄水溶液でクエンチした。本混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×100ml）、有機相をＮａＨＳＯ₄ 10％水溶液（２×200ml）、ＮＡＨＣＯ₃飽和水溶液（１×200ml）、および200ml のＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧にて濃縮することにより、15.93ｇの粗製物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製して13.8ｇ（収率96 ％）の高純度アルキル化生成物〔構造（18b）〕を得た。Ｂ．Ｄ−フェニルアラニンから誘導されたオキサゾリジノンのアルキル化実施例２Ａに記載の手順にしたがって、Ｄ−フェニルアラニンから誘導された 6.00ｇ(18.9ミリモル)のオキサゾリジノン、45.4ml(22.7ミリモル)のＫＨＭＤＳの0.5Mトルエン溶液、および5.63g(37.8ミリモル)の１−ブロモ−３−メチル− ２−ブテンを使用して、5.19g(収率71％)のアルキル化生成物〔構造（18a）〕を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって精製した。Ｃ．Ｄ−バリンから誘導されたオキサゾリジノンのアルキル化実施例２Ａに記載の手順にしたがって、Ｄ−バリンから誘導された6.70ｇ(24. 9ミリモル)のオキサゾリジノン、60.0ml(29.9ミリモル)のＫＨＭＤＳの0.5Ｍトルエン溶液、および7.45g(50.0ミリモル)の１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを使用して、8.08g(収率96％)のアルキル化生成物〔構造（18c）〕を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって精製した。実施例３オキサゾリジノンの加水分解とエステル化Ａ．Ｄ−ロイシンから誘導されたＡｌｌｏｃ-保護アミノエステルＤ−ロイシンから誘導されたプレニル化オキサゾリジノン2.00ｇ(5.69ミリモル)を30mlのメタノールおよび30mlの１規定ＮａＯＨ水溶液中に溶解して得られた溶液を、16時間加熱還流した。溶液を自然冷却し、減圧下にて濃縮した。残留物を10％ＮａＨＳＯ₄水溶液で酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３×50m l）。有機相を合わせ、50mlの水および50mlのＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製残留物を得た。この粗製残留物を5.0mlのＤＭＦ中に溶解し、2.0ｇの無水Ｋ₂ＣＯ₃を加えた。本混合物を０℃に冷却し、0.71ml(11.4ミリモル)のヨードメタンを徐々に加えた。得られた黄色混合物を０℃で30分、次いで室温で30分撹拌した。10mlの水で反応をクエンチし、エーテルで抽出した（２×50ml）。有機相を合わせ、水（４× 50ml）、50mlのＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、および50mlのＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粘稠な油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって精製して、 1.31ｇ(収率78％)のエステル〔構造（20b）〕を得た。Ｂ．Ｄ−フェニルアラニンから誘導されたＡｌｌｏｃ保護アミノエステル実施例３Ａに記載の手順にしたがって、Ｄ−フェニルアラニンから誘導された 5.00ｇ(13.0ミリモル)のプレニル化オキサゾリジノンを使用し、次いで5.0ｇの無水Ｋ₂ＣＯ₃と1.62ml(26.0ミリモル)のヨードメタンを使用して3.76ｇ(収率85 ％)のエステル〔構造（20a）〕を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって精製した。Ｃ．Ｄ−バリンから誘導されたＡｌｌｏｄ保護アミノエステル実施例３Ａに記載の手順にしたがって、Ｄ−バリン誘導された30.0ｇ(111ミリモル)のプレニル化オキサゾリジノンを使用し、次いで30ｇの無水Ｋ₂ＣＯ₃と31. 6ｇ(222ミリモル)のヨードメタンを使用して20.0ｇ(収率63％)のエステル〔構造（20c）〕を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって精製した。実施例４Ｎ−Ａｌｌｏｃ保護アミノエステルの脱保護処理Ａ．Ｄ−ロイシンから誘導されるアミノエステルＤ−ロイシンから誘導されたＮ−Ａｌｌｏｃ保護アミノエステル3.33ｇ(11.2 ミリモル)、7.9g(56ミリモル)のジメドン、46mg（0.04ミリモル）のＰｄ(ＰＰｈ₃ )₄、および50mlのＴＨＦを含んだ混合物を室温で16時間攪拌し、100mlのエーテルで希釈し、そして１規定ＨＣｌ水溶液で抽出した（５×75ml）。水相を合わせ、固体Ｋ₂ＣＯ₃を加えることにより塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×100ml）。有機相を合わせ、100mlのＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および100mlのＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮して淡褐色の油状物を得た。この油状物をクーゲルロール蒸留（Kugelrohr distillation）によって処理して（ヒートガン、0.01mmHg）、2.30ｇ(収率96％) の高純度アミノエステル〔構造（21c）〕を無色油状物として得た。Ｂ．Ｄ−フェニルアラニンから誘導されたアミノエステル実施例４Ａに記載の手順にしたがって、Ｄ−フェニルアラニンから誘導された 11.9ｇ(35.9ミリモル)のＡｌｌｏｃ保護アミノエステル、15.1ｇ(108ミリモル) のジメドン、および750mg(0.65ミリモル)のＰｄ(ＰＰｈ₃)₄を使用して、8.18g (収率91％)の遊離アミノエステル〔構造（21a）〕を、クーゲルロール蒸留後に結晶質固体として得た。Ｃ．Ｄ−バリンから誘導されたアミノエステル実施例４Ａに記載の手順にしたがって、Ｄ−バリンから誘導された20.0g(70.3 ミリモル)のＡｌｌｏｃ保護アミノエステル、19.7ｇ(141ミリモル)のジメドン、および406mg(0.035ミリモル)のＰｄ(ＰＰｈ₃)₄を使用して、12.0ｇ(収率86％)の遊離アミノエステル〔構造（21c）〕を、クーゲルロール蒸留後に，粘性油状物として得た。実施例５アミノエステルのＢｏｃ保護Ａ．Ｄ−ロイシンンから誘導されたＢｏｃ保護アミノエステルＤ−ロイシンから誘導された1.72ｇ(8.06ミリモル)のアミノエステルと2.20ｇ (10.1ミリモル)のジ−tert−ブチルジカーボネートを15mlのＴＨＦ中に溶解して得られた溶液を、16時間加熱還流した。溶液を自然冷却し、15mlのＨ₂Ｏと20mg のＤＭＡＰを加えて、過剰のジ−tert−ブチルジカーボネートの加水分解を触媒させた。30分後に混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×25ml）、有機相を合わせ、 10％ＮａＨＳＯ₄水溶液（２×25ml）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２×25ml）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（２×25ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により、2.37ｇ(収率94％)のＢｏｃ保護アミノエステルを無色透明の油状物として得た。Ｂ．Ｄ−フェニルアラニンから誘導されたＢｏｃ保護アミノエステル実施例５Ａに記載の手順にしたがって、Ｄ−フェニルアラニンから誘導された 1.50ｇ(60.6ミリモル)のアミノエステルと1.65ｇ(75.8ミリモル)のジ−tert−ブチルジカーボネートを使用して操作を行い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）による精製後に、1.90g(収率90％)の高純度のＢｏｃ保護アミノエステルを得た。Ｃ．Ｄ−バリンから誘導されたＢｏｃ保護アミノエステル実施例５Ａに記載の手順にしたがって、Ｄ−バリンから誘導された632mg(3.17 ミリモル)のアミノエステルと864mg(3.96ミリモル)のジ−tert−ブチルジカーボネートを使用して操作を行い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）による精製後に、846mg(収率89％)の高純度のＢｏｃ保護アミノエステルを得た。実施例６末端オレフィンのアルデヒド中間体への酸化開裂Ａ．Ｄ−ロイシンから誘導されたアルデヒド中間体Ｄ−ロイシンから誘導された7.22ｇ(23.0ミリモル)のＮ−Ｂｏｃ保護アミノエステルを100mlのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解して得られた溶液を−78℃に冷却した。青色が現れるまで溶液中にオゾンを吹き込んだ。溶液をアルゴンでパージし、6.03 ｇ(23.0ミリモル)のトリフェニルホスフィンを加え、溶液を室温に自然上昇させた。溶液を減圧下で濃縮し、得られた油状物をクロマトグラフィー（シリカ、20 ％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）にて処理して6.40ｇ(収率97％)の、Ｄ−ロイシンから誘導された高純度アルデヒドを無色透明油状物として得た。Ｂ．Ｄ−フェニルアラニンから誘導されたアルデヒド中間体実施例６Ａに記載の手順にしたがって、Ｄ−フェニルアラニンから誘導された 5.27ｇ(15.2ミリモル)のＮ-Ｂｏｃ保護ジ置換アミノエステルを使用して、3.78 ｇ(収率78％)のＤ−フェニルアラニンから誘導された高純度アルデヒドを得た。本物質は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理後の静置で固化した。Ｃ．Ｄ−バリンから誘導されたアルデヒド中間体実施例６Ａに記載の手順にしたがって、Ｄ−バリン誘導された302mg（1.09ミリモル）のＮ-Ｂｏｃ保護ジ置換アミノエステルを使用して操作を行い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）処理後に、227mg (収率76％)のＤ−バリンから誘導された高純度アルデヒドを得た。実施例７Ｄ−フェニルアラニンから誘導されたカルボン中間体Ｄ−フエニルアラニンから誘導された650mg(2.02ミリモル)のアルデヒドを５ mlのＤＭＦ中に溶解して得られた溶液を1.90ｇ(5.06ミリモル)のピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）で処理し、20時間攪拌した。このあと80mlのＨ₂Ｏを加え、Ｅｔ₂Ｏで抽出した（３×25ml）。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残留物を得た。この粗製残留物を25mlのＥｔ₂Ｏ中に再び溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で抽出し（３×25ml）、次いで１Ｎ塩酸溶液を加えることによって酸性にしたこの酸性溶液をＥｔ₂Ｏで抽出し（３×200ml）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して6 17mg（収率90％）のＤ−フェニルアラニンから誘導された酸を得た。実施例８Ｄ−フェニルアラニンから誘導されたメチルエステル中間体Ｄ−フェニルアラニンから誘導された80.0mg（0.237ミリモル）のカルボン酸をＥｔ₂Ｏ中に溶解して得られた溶液を、ジアゾメタンの溶液（ca．xx mM）で０ ℃にて黄色が持続するようになるまで処理した。得られた溶液から溶媒を蒸発除去し、残留物をクロマトグラフィー処理して（シリカ、75％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）73.2mg（収率92％）のＤ−フェニルアラニンから誘導されたエステルを得た。実施例９Ｄ−フェニルアラニンか誘導されたモルホリノ中間体Ｄ−フェニルアラニンから誘導された100mg（0.296ミリモル）のカルボン酸を 10mlのＴＨＦ中に溶解して得られた溶液を、−８℃にて39.0mg（0.385ミリモル）のＮ−メチルモルホリンで処理し、次いで54.7mg（0.400ミリモル）のイソブチルクロロホルメートで処理した。５分攪拌した後、34.8mg（0.400ミリモル）のモルホリンを加え、反応混合物の温度を室温に自然上昇させた。室温にて15分後、50mlのＥｔ₂Ｏを加え、混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残留物を得た。これをクロマトグラフィー処理して（シリカ、勾配溶離30→100％：ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）112.8mg（収率94％）のＤ−フェニルアラニンから誘導されたモルホリノアミドを得た。実施例10 Ｄ−フェニルアラニンから誘導されたモルホリノ中間体Ｄ−フェニルアラニンから誘導された310mg（0.763ミリモル）のモルホリノアミドを５mlのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解して得られた溶液を、０℃にて164mg（1.53ミリモル）の２,６−ルチジンで処理し、次いで339mg（1.53ミリモル）のトリメチルシリルトリフルオロアセテート（TMSOTf）で処理した。得られた混合物の温度を室温に自然上昇させ、15分攪拌した。このあと反応混合物を、25mlのＣＨ₂Ｃｌ₂および25mlのＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で処理した。有機部分をさらにＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で抽出した（２×25ml）。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残留物を得た。これをＥｔ₂Ｏから結晶化させて213.5mg（収率91％）のＤ−フェニルアミンから誘導された脱保護処理アミンを得た。実施例11 [ ５(Ｓ)−プレニル−(５−ベンジル)ピロリン−４−オン−３]−[５(Ｓ)−(５− イソブチル)ピロリン−４−３]−(１ＲＲ)−シクロヘキシルメチル)−２(Ｒ),３ (Ｓ)−ジヒドロキシ−５−エチル−ヘキサンＡ．Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｂｏｃ誘導体、[５−(Ｓ)−プレニル−(５−ベンジル )ピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ)−ボラミン−２(−イソブチル)アセテートメチルエステルＤ−フェニルアラニンから誘導された1.00ｇ(4.04ミリモル)のアミンを20mlの乾燥トルエン中に溶解して得られた溶液を、Ｄ−ロイシンから誘導された1.28ｇ (4.45ミリモル)のアルデヒドの20mlトルエン溶液で処理した。減圧下でトルエンを除去し、残留物をさらなるトルエンでチェイスした（chased）（３×50ml）。こうして得られた油状物を40mlのＴＨＦ中に溶解し、ＫＨＭＤＳの0.5Ｍトルエン溶液の28.2ml（14.1ミリモル）を加えた。得られた溶液を10分攪拌し、200ml のＥｔＯＡｃと200mlの10％ＮａＨＳＯ₄水溶液を加えることによってクエンチした。有機抽出液を10％ＮａＨＳＯ₄水溶液で（２×100ml）、次いでＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液で（２×100ml）洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより（シリカ、30％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）、1.31ｇ(収率67％)の生成物をガラス状固体として得た。本物質は、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン混合物から０℃にて結晶化することができた。Ｂ．Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、[５(Ｓ)−プレニル−(５−ベンジル)ピロリン −４−オン−３]−２(Ｓ)−アミノ−(２−イソブチル)アセテートメチルエステル 300mg（0.619ミリモル）のＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ｂｏｃピロリノンを 5.0mlのＣＨ₂ Ｃｌ₂中に溶解して得られた溶液を、０℃にて331mg（1.48ミリモル）のＴＭＳＯＴｆで処理した.，反応混合物を室温に自然加温し、15分撹拌し、このあと25m lのＣＨ₂Ｃｌ₂を、次いで100mlのＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を加えることによって反応混合物をクエンチ処理した。有機層を100mlのＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、80％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で処理することにより、201mg（収率84％）の遊離アミノエステルを淡黄色油状物として得た。Ｃ．Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ビス−シリルイソステレ（silyl isostere） 92.0mg（0.239ミリモル）のＰｈｅ−Ｌｅｕアミンを５mlの乾燥トルエン中に溶解して得られた溶液を、120ｇ(0.239ミリモル)のアボットアルデヒド（Abbott aldehyde）の５mlトルエン溶液で処理した、トルエンを減圧下で除去し、残留物をさらにトルエンでチェイスした（３×５ml）。得られた油状物を4.0mlのＴＨＦ中に溶解し、ＫＨＭＤＳの0.5Ｍトルエン溶液1.90ml（0.956ミリモル）を加えた。この溶液を10分撹拌し、次いで10mlのＥｔＯＡｃと10mlの10％ＮａＨＳＯ₄ 水溶液を加えることによってクエンチした。有機抽出物を10％ＮａＨＳＯ₄水溶液で（２×10ml）、次いでＮａＨＳＯ₄飽和水溶液で（２×10ml）洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、20％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により、96.0ｇ（収率48％）の生成物を油状物として得た。Ｄ．Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ビス−ヒドロキシイソステレ（hdroxy isostere）、構造（７） 10.0mgのＰｈｅ−Ｌｅｕ−ビス−シリルイソステレをＨＯＡｃ:Ｈ₂Ｏ:ＴＨＦの３:１：１混合物中に溶解して得られた溶液を、50℃で５時間加温した。反応混合物を減圧下で濃縮して固体とし、残留物をクロマトグラフィー処理（シリカ、勾配溶離20→70％: ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）して4.5mg（収率62％）の生成物を固体として得た。これをＥｔＯＡｃ/ヘキサン混合物から０℃にて結晶化させた。実施例12 [ ５(Ｓ)−プレニル−(５−ベンジル)ピロリン−４−オン−３]−２(Ｒ)−イソブチルアセテート−[１−アミノ−１(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２(Ｒ)₃３(Ｓ) −ジヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン]−アミド、構造（10a）Ａ．メチルバレリアン酸支持体（methylvaleric acid substrate）、１−イソヘキシルアミド−５(Ｓ)−ベンジル−オキシゾリジノン 5.00ｇ(28.2ミリモル)のオキサゾリジノンを100mlのＴＨＦ中に溶解して得られた溶液を、ｎ−ブチルリチウムの1.6Ｍヘキサン溶液17.6ml（28.2ミリモル）で−78℃にて処理し、15分撹拌した。このあと3.80ｇ(28.2ミリモル)の塩化４− メチルバレリルを加え、混合物を30分攪拌した。本混合物を、50mlのＮａＨＣＯ₃ 飽和宇水溶液と200mlのＣＨ₂Ｃｌ₂でクエンチした。有機層をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で（２×50ml）、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で（２×50ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により、7.48 ｇ(収率96％)の生成物を油状物として得た。Ｂ．プレニル化メチルバレリアン酸支持体、１−(２(４)−プレニル−４− メチル−ペンタミン)アミド−５(Ｓ)−ベンジル−オキシゾリジノン 1.0ｇ(36.6ミリモル)のオキサゾリジノンを30mlのＴＨＦ中に溶解して得られた溶液を、ＮａＨＭＤＳの1.0ＭのＴＨＦ溶液4.36ml（43.6ミリモル）で−78℃ にて処理した。得られた溶液を−78℃でさらに15分攪拌し、このあと2.16ｇ(14. 5ミリモル)の１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを加えた。反応混合物を０℃ に自然加温し、20mlのＥｔＯＡｃと50mlのＮａＨＳＯ₄10％水溶液を加えることによってクエンチした。有機抽出物をＮａＨＳＯ₄10％水溶液で（２×50ml）、次いでＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で（50ml）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により、1.12ｇ(収率90％)の生成物を油状物として得た。Ｃ．プレニル化アルコール、２(Ｒ)−プレニル−４−メチル−ペンタノール 6.16gのアルキル化オキサゾリジノンを300mlのＴＨＦ中に溶解して得られた溶液を、ベンジルメルカプチドの溶液〔ｎ−ブチルリチウムの1.6Ｍヘキサン溶液1 6.8ml（26.90ミリモル）を、4.46ｇ(35.87ミリモル)のベンジルメルカプタンを含有した100mlのＴＨＦ溶液に加えることによって得られる〕で０℃にて処理した。本混合物を15分撹拌した後、1.02ｇ(26.90ミリモル)のＬＡＨを加えた。15 分後、1.0mlのＨ₂Ｏ、1.0mlの15％ＮａＯＨ水溶液、次いで3.0mlのＨ₂Ｏを加えることによって反応混合物をクエンチした。本混合物をさらに30分攪拌し、濾過し、フィルターケークをＴＨＦ（３×250ml）とエチルエーテル（３×250ml）で充分に洗浄した。有機抽出物を減圧したで濃縮して油状物を得た。クロマトグラフィー処理（シリカ、10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により、2.76ｇ(収率90％)の生成物を油状物として得た。Ｄ．プレニル化ＴＢＤＭＳ保護アルコール、２(Ｒ)−プレニル−４−メチル −１−tert−ブチルジメタノールシラノール−ペンタン 1.00ｇ(5.87ミリモル)のアルコールを10mlのＤＭＦ中に溶解して得られた溶液を、999mg(14.7ミリモル)のイミダゾールと1.06ｇ(7.05ミリモル)のＴＢＳＣｌで処理した。反応混合物を16時間撹拌し、250mlのＨ₂Ｏと50mlのＥｔ₂Ｏを加えた。有機相を減圧下で濃縮して油状物を得た。クロマトグラフィー処理（シリカ、２％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により、1.65ｇ(収率99％)の生成物を油状物として得た。Ｅ．アルデヒドアミノ酸等価体（aldehyde amino acid equivalent）、３( Ｒ)−tert−ブチルジメタノールシリルヒドロキシメチル)−５−メチル−ヘキサン−１−アール 2.50g(8.79ミリモル)のオレフィンを100mlのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解して得られた溶液を−78℃に冷却し、青色が現れるようになるまでオゾンを溶液中に吹き込んだ。本溶液を7.5mlのジメチルスルフィドで処理し、室温に自然加温した。本溶液を減圧下で濃縮し、得られた油状物をクロマトグラフィー処理（シリカ、５％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）して、1.52ｇ(収率85％)のアルデヒドを油状物として得た。Ｆ．Ｐｈｅ−“Ｌｅｕ″ＴＢＤＭＳ保護アルコール、[５(Ｓ)−(５−ベンジル)ピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ)−イソブチル−tert−ブチルジメチルシリルエーテルＤ−フェニルアラニンから誘導された1.00ｇ(4.04ミリモル)のアミンを25mlの乾燥トルエン中に溶解して得られた溶液を、1.10g(4.25ミリモル)のアルデヒド2 5mlトルエン溶液で処理した。減圧にてトルエンを除去し、残留物をさらなるトルエンでチェイスした(３×50ml)。得られた油状物を30mlのＴＨＦ中に溶解し、ＫＨＭＤＳの0.5Ｍトルエン溶液24.2ml（12.1ミリモル）を加えた。本溶液を10 分撹拌し、50mlのＥｔＯＡｃと50mlの10％ＮａＨＳＯ₄水溶液を加えることによってクエンチした。有機抽出物を10％ＮａＨＳＯ₄水溶液で（２×50ml）、次いでＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で（２×50ml）洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得たフラッシュクロマトグラフィーにより（シリカ、10→20％勾配溶離：ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）、75.61ng（収率7 3％）の生成物を無色固体として得た。Ｇ．Ｐｈｅ−“Ｌｅｕ″アルコール、[５(Ｓ)−プレニル−(５−ベンジル) ピロリン−４−オン−３]−２(Ｒ)−イソブチル−エタノール 1.15ｇ(2.52ミリモル)のＰｈｅ−“Ｌｅｕ″−保護アルコールをＨＯＡｃ:Ｈ₂ Ｏ:ＴＨＦの３:１:１混合物50ml中に溶解して得られた溶液を３時間攪拌した。本混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残留物をベンゼン/ヘキサンから０℃で結晶化させて820mｇ(収率95％)の無色結晶質固体を得た。Ｈ．アボットジヒドロキシイソステレアミン(Abbott dihy droxy isostere amine)のＯ−アセトニドＮ−Ｂｏｃ、１−ｂｏｃ−アミノ−１(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−２(Ｒ)₃３(Ｓ)−ジヒドロキシアセトニド−５−メチルヘキサン 500mg（1.46ミリモル）のアボットジオールを10mlのＴＨＦ/２,２−ジメトキシプロピン（１:１）混合物中に溶解して得られた溶液を24時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理（シリカ、10→20％勾配溶離: ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）して、534mg（収率96％）のアセトニドを得た。Ｉ．アボットジヒドロキシイソステレアミンのＯ−アセトニド、１(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２(Ｒ),３(Ｓ)−ジヒドロキシアセトアミド−５−メチルヘキサミン 300mg（0.782ミリモル）のアセトニドを５mlのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解して得られた溶液を、210mg（1.96ミリモル）の２,６−ルチジンで処理し、次いで348mg（1 .56ミリモル）のＴＭＳＯＴｆで処理した。反応混合物を15分撹拌し、25mlのＥｔ₂Ｏと25mlのＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で処理した。有機相をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液でさらに洗浄した（２×25ml）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー処理（シリカ、50→100％勾配溶離: Ｅｔ₂Ｏ/ヘキサン）して184mg（収率83％）のアミンを得た。実施例13 [ ５(Ｓ)−プレニル−(５−ベンジル)ピロリン−４−オン−３]−[５(Ｓ)−(５− イソブチル)ピロリン−４−オン−３−]−(５(Ｓ)−イソブチル)ピロリン−４− オン−３]−(５(Ｓ)−(５−イソプロピル)ピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ)− Ｂｏｃ−アミノ−(２−ベンジル)アセテートメチルエステルＡ．Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｂｏｃ、[５(Ｓ)−プレニル−(５−イソブチル)ピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ)−Ｂｏｃ−アミノ−(２−イソブチル)アセテートメチルエステルＤ−ロイシンから誘導された1.0ｇ(4.69ミリモル)のアミンを20mlの乾燥トルエン中に溶解して得られた溶液を、Ｄ−ロイシンから誘導されたアルデヒド1.41 ｇ(4.92ミリモル)の20mlトルエン溶液で処理した。減圧下にてトルエンを除去し、残留物をさらなるトルエンでチェイスした（３×50ml）。得られた油状物を75 mlのＴＨＦ中に溶解し、ＫＨＭＤＳの0.5Ｍトルエン溶液32.8ml（16.4ミリモル）を加えた。本溶液を10分撹拌し、次いで200mlのＥｔＯＡｃと200mlのＮａＨＳＯ₄10％水溶液を加えることによってクエンチした。有機抽出物をＮａＨＳＯ₄10 ％水溶液で（２×100ml）、次いでＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で（２×100ml）洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより処理して（シリカ、30％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）、2.36ｇ(収率90％)の生成物をガラス状固体として得た。Ｂ．Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、[５(Ｓ)−プレニル−(５−イソブチル)ピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ)−アミノ−(２−イソブチル)アセテートメチルエステル 335mg（0.743ミリモル）のＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ｂｏｃピロリノンを5.0mlのＣＨ₂ Ｃｌ₂中に溶解して得られた溶液を、０℃にて331mg（1.49ミリモル）のＴＭＳＯＴｆで処理した。反応混合物を室温に自然加温し、15分攪拌した。25mlのＣＨ₂ Ｃｌ₂を、次いで100mlのＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を加えることによって反応をクエンチした。有機層をさらに100mlのＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗製油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより処理して（シリカ、20％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）、236mg（収率90 ％）の遊離アミノエーテルを得た。これを０℃にてヘキサン/ＥｔＯＡｃから結晶化させた。Ｃ．Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃ、[５(Ｓ)−プレニル−(５−イソプロピル)ピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ)−Ｂｏｃ−アミノ−(２−ベンジル)アセテートメチルエステルＤ−バリンから誘導された886mg（4.45ミリモル）のアミンを25mlの乾燥トルエン中に溶解して得られた溶液を、Ｄ−フェニルアラニンから誘導されたアルデヒド1.50ｇ（4.67ミリモル）の25mlトルエン溶液で処理した。減圧下でトルエンを除去し、残留物をさらなるトルエンでチェイスした（３×50ml）。得られた油状物を40mlのＴＨＦ中に溶解し、ＫＨＭＤＳの0.5Ｍトルエン溶液35.6ml（17.8 ミリモル）を加えた。本溶液を10分攪拌し、100mlのＥｔＯＡｃと100mlのＮａＨＳＯ₄10％水溶液を加えることによってクエンチした。有機抽出物をＮａＨＳＯ₄ 10％水溶液で（２×100ml）、次いでＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で（２×100ml）洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮して油状物を得た。ヘキサン/ＥｔＯＡｃ（７:３）を溶媒系としたシリカゲルによる残留物のフラッシュクロマトグラフィー処理により、1.50ｇ(収率72％)の生成物を得た。これをエーテルに溶解し、エーテルを徐々に蒸発させて結晶化させた。Ｄ．Ｖａｌ(ａｌｄ)−Ｐｈｅ−Ｂｏｃ、[５(Ｓ)−エタナール−(５−イソプロピル)ピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ)−Ｂｏｃ−アミノ−(２−ベンジル)アセテートメチルエステル 1.25ｇ(2.66ミリモル)のＶａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃをアセトン/Ｈ₂Ｏ（８:１）混合物90ml中に溶解して得られた溶液を、622mg（5.31ミリモル）のＮＭＯおよび数粒のＯｓＯ₄結晶で処理した。反応混合物を24時間撹拌し、このあと25mlの1 0％ＮａＨＳＯ₄水溶液と50mlのＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした。有機層を10％ＮａＨＳＯ₃水溶液で（２×25ml）、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で（２×25ml）洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、50→10 0％勾配溶離: ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により処理して1.32ｇ(収率96％)の生成物を得た。本生成物を15mlのベンゼン中に溶解し、1.0ｇのＫ₂ＣＯ₃と1.47ｇ(3.32ミリモル)の四酢酸鉛で処理した。反応混合物を10分攪拌し、50mlのＨ₂Ｏと50mlのＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄し（３×50ml ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物にＥｔ₂Ｏを加え、そして５℃に保存することによって結晶化させて、904mgの無色結晶質固体を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィー処理して（シリカ、50％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）さらに73mg（オレフィンからの全体収率83％）の生成物を得た。本生成物をエチルエーテルから０℃にて結晶化させた。Ｅ．Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃ、[５(Ｓ)−プレニル−(５−イソブチル)ピロリン−４−オン−３]−[５(Ｓ)−(５−イソプロピル)ピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ)−Ｂｏｃ−アミノ−２−ベンジルアセテートメチルエステルＤ−ロイシンから誘導された600mg（2.81ミリモル）のアミンを25mlの乾燥トルエン中に溶解して得られた溶液を、Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃアルデヒド1.25ｇ（2.81ミリモル）の25mlトルエン溶液で処理した。減圧下でトルエンを除去し、残留物をさらなるトルエンでチェイスした（４×50ml）。得られた油状物を100m lのＴＨＦ中に溶解し、ＫＨＭＤＳの0.5Ｍトルエン溶液56.2ml（28.1ミリモル）を加えた。本混合物を10分攪拌し、100mlのＥｔＯＡｃと100mlのＮａＨＳＯ₄10 ％水溶液を加えることによってクエンチした。有機抽出物をＮａＨＳＯ₄10％水溶液で（２×100ml）、次いでＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で（２×100ml）洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、30→75％勾配溶離: ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により処理して744mg（収率44％）の生成物を得た。これをエーテルに溶解し、エーテルを徐々に蒸発させることによって結晶化させることができた。445m gの出発物質も回収できた（回収率36％）。Ｆ．Ｌｅｕ(ａｌｄ)−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃ、[５(Ｓ)−エタナール−５( −イソブタール)ピロリン−４−オン−３]−[５(Ｓ)−(５−イソプロパーピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ)−Ｂｏｃ−アミノ−２−ベンジルアセテートメチルエステル 750mg（1.23ミリモル）のＬｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃを45mlのアセトン/ Ｈ₂Ｏ(8:1)混合物中に溶解して得られた溶液を、289mg（2.47ミリモル）のＮＭＯと数粒のＯｓＯ₄結晶（約５mg）で処理した。本混合物を24時間攪拌してから、25mlのＮａＨＣＯ₃10％水溶液と50mlのＥｔＯＡｃで反応をクエンチした。有機層をＮａＨＳＯ₃10％水溶液で（２×25ml）、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で（２×25ml）洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、50→100 ％勾配溶離: ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により処理して生成物を得た。本生成物を 10mlのベンゼン中に溶解し、750mgのＫ₂ＣＯ₃と684mg（1.54ミリモル）の四酢酸鉛で処理した。反応混合物を10分撹拌し、次いで50mlのＨ₂Ｏと50mlのＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（３×50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物にエーテルを加え、５℃で保存することによって結晶化させて457mg（収率64％）の無色結晶質固体を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、50 ％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により処理して、さらに95mg（13％、トータル収率77 ％）の生成物を得た。これを０℃にてエーテルから結晶化させた。Ｇ．Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃ、[５(Ｓ)−プレニル−(５− イソブチル)ピロリン−４−オン−３]−[５(Ｓ)−(５−イソブチル)ピロリン− ４−オン−３][５(Ｓ)−(５−イソプロピル)ピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ) −Ｂｏｃ−アミノ−２−ベンジルアセテートメチルエステルＤ−ロイシンから誘導された175mg（0.819ミリモル）のアミンを25mlの乾燥トルエン中に溶解して得られた溶液を、Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃアルデヒド500mg（0.860ミリモル）の25mlクロロホルム溶液で処理した。減圧下にて溶媒を除去し、残留物をさらなるトルエンでチェイスした（４×50ml）。得られた油状物を30mlのＴＨＦ中に溶解し、ＫＨＭＤＳの0.5Ｍトルエン溶液16.4ml（8.19 ミリモル）を加えた。反応混合物を15分攪拌し、10mlのＥｔＯＡｃと100mlの10 ％ＮａＨＳＯ₄水溶液を加えることによりクエンチした。有機抽出物をＮａＨＳＯ₄10％水溶液で（２×100ml）、次いでＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で（２×100ml）洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配溶離 30→75％: ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により処理して397mg（収率59％）の生成物を得た。これをエーテルに溶解し、エーテルを徐々に蒸発させることによって結晶化させた。さらに、159m gの出発物質も回収された（回収率29％）。Ｈ．Ｌｅｕ(ａｌｄ)−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃ、[５(Ｓ)−エタナール−(５−イソブチル)ピロリン−４−オン−３]−[５(Ｓ)−(５−イソブチル) ピロリン−４−オン−３]−[５(Ｓ)−(５−イソプロピル)ピロリン−４−オン− ３]−２(Ｓ)−Ｂｏｃ−アミノ−２−ベンジルアセテートメチルエステル 340mg（0.456ミリモル）のＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃを20mlのアセトン/Ｈ₂Ｏ（8:1）混合物中に溶解して得られた溶液を、107mg（0.913ミリモル）のＮＭＯと数粒のＯｓＯ₄結晶（約５mg）で処理した。本混合物を48時間攪拌した後、20mlの10％ＮａＨＳＯ₄水溶液と20mlのＥｔＯＡｃで反応をクエンチした。有機層を10％ＮａＨＳＯ₃水溶液で（２×10ml）、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で（２×10ml）洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、50 →100％勾配溶離: ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により処理して得た生成物を10mlのベンゼン中に溶解し、350mgのＫ₂ＣＯ₃と253mg（0.571ミリモル）の四酢酸鉛で処理した。反応混合物を10分撹拌し、20mlのＨ₂Ｏと20mlのＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄し（３×20ml）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。これにＥｔ₂Ｏを加え、０℃にて保存することによって結晶化させて122mg（収率37％）の無色結晶質固体を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により処理して、さらに42mg（13％、トータル収率50％）の生成物を得た。本生成物をエチルエーテルから０℃にて結晶化させた。Ｉ．Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃ、[５(Ｓ)−プレニル−(５−ベンジル)ピロリン−４−オン−３]−[５(Ｓ)−(５−イソブチル)ピロリン−４−オン−３]−[５(Ｓ)−(５−イソブチル)ピロリン−４−オン−３]−[ ５(Ｓ)−(５−イソプロピル)ピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ)−Ｂｏｃ−アミノ−２−ベンジルアセテートメチルエステルＤ−ロイシンから誘導されたアミンを乾燥トルエン中に溶解して得られる溶液を、Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃアルデヒドのクロロホルム溶液で処理する。減圧にてトルエンを除去し、残留物をさらなるトルエンでチェイスする。得られる油状物をＴＨＦ中に溶解し、ＫＨＭＤＳの0.5Mトルエン溶液を加える。反応混合物を15分撹拌し、ＥｔＯＡｃと10％ＮａＨＳＯ₄水溶液を加えることによってクエンチした。有機抽出物を10％ＮａＨＳＯ₄水溶液で、次いでＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮して構造体（25）を油状物として得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配溶離、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により処理して得られる生成物にエーテルを加え、そしてエーテルを徐々に蒸発させることによって結晶化させることができ、このとき出発物質も回収される。実施例14 Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｂｏｃ、[５(Ｓ)−プレニル−(５−ベンジル)ピロリン−４−オン−３]−[５(Ｓ)−(５−イソブチル)ピロリン−４−オン−３]−２( Ｓ)−Ｂｏｃ−アミノ−イソブチルアセテートメチルエステル 225mg（0.586ミリモル）のＰｈｅ−Ｌｅｕアミンを10mlの乾燥トルエン中に溶解して得られた溶液を、Ｄ−ロイシンから誘導されたアルデヒド185mg（0.645ミリモル）の10mlトルエン溶液で処理した。減圧にてトルエンを除去し、残留物をさらなるトルエンでチェイスした（４×10ml）。得られた油状物をN,N,N',N'− テトラメチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）)/ＴＨＦ（1:1.5）混合物35ml中に溶解し、ＫＨＭＤＳの0.5Ｍトルエン溶液9.4ml（4.69ミリモル）を加えた。反応混合物を15分撹拌し、50mlのＥｔＯＡｃと50mlの10％ＮａＨＳＯ₄水溶液を加えることによってクエンチした。有機抽出物を10％ＮａＨＳＯ₄水溶液で（４×50ml）、次いでＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で（２×50ml）洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、20％: ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により処理して111mg（収率30 ％）の生成物を得た。実施例15 Ａ．Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂、[５(Ｓ)−プレニル−(５−イソプロピル)ピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ)−アミノ−２−ベンジルアセテートメチルエステル 200mg（0.425ミリモル）のＶａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃピロリノンを5.0mlのＣＨ₂ Ｃｌ₂中に溶解して得られた溶液を、91.1mg（0.850ミリモル）の２,６−ルチジンと189mg（0.850ミリモル）のＴＭＳＯＴｆで処理した。反応混合物を15分攪拌し、50mlのＣＨ₂Ｃｌ₂を、次いで50mlのＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を加えることによってクエンチした。有機層をさらにＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し（２×50m l）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、50→100％勾配溶離: ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により処理して32.2mg（収率77％）のアミンを得た。高分解能質量スペクトル（ＣＩ、メタン）ｍ/ｚ 371.2322［(Ｍ＋Ｈ)⁺；Ｃ₂ ₂ Ｈ₃₁Ｎ₂Ｏ₃に対する計算値: 371.2334］Ｂ．Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｃａｐ、[５(Ｓ)−プレニル−(５−イソプロピル)ピロリン−４−オン−３]−[５(Ｓ)−(５−ベンジル)ピロリン−４−オン−３]− ベンジル 530mg（1.43ミリモル）のＶａｌ−Ｐｈｅ−アミンを25mlの乾燥トルエン中に溶解して得られた溶液を、202mg（1.50ミリモル）のヒドロシンナムアルデヒドの25mlトルエン溶液で処理した。減圧下でトルエンを除去し、残留物をさらなるトルエンでチェイスした（２×50ml）。得られた油状物を50mlのＴＨＦ中に溶解し、ＫＨＭＤＳの0.5Ｍトルエン溶液14.3ml（7.16ミリモル）を加えた。反応混合物を15分攪拌し、100mlのＥｔＯＡｃと100mlの10％ＮａＨＳＯ₄水溶液を加えることによってクエンチした。有機抽出物を10％ＮａＨＳＯ₄水溶液で（２×100 ml）、次いでＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で（２×100ml）洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配溶離 30→50％: ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により処理して443ｇ(収率68％)の生成物を得た。これをエーテルに溶解し、エーテルを徐々に蒸発させることによって結晶化させることができた。Ｃ．Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂、[５(Ｓ)−プレニル−(５−イソブチル)ピロリン−４−オン−３]−[５(Ｓ)−(５−イソプロピル)ピロリン−４−オン−３]−２(Ｓ)−アミノ−２−ベンジルアセテートメチルエステル 50.0mg（0.743ミリモル）のＬｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃピロリノンを3.0 mlのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解して得られた溶液を、22.0mg（0.206ミリモル）の２,６ −ルチジンと36.6mg（0.165ミリモル）のＴＭＳＯＴｆで処理した。反応混合物を15分撹拌し、10mlのＥｔ₂Ｏを、次いで10mlのＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を加えることによってクエンチした。有機相をＮａＨＣＯ₃水溶液でさらに洗浄し（２×1 0ml）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、100％ＥｔＯＡｃ）により処理して32.2 mg（収率77％）のアミンを得た.。実施例16 本発明の化合物がＨＩＶ-１プロテアーゼの広がりを阻害・防止する程度を、トンプソンらによる“J ．Med．Chem．1992，35，1686”に記載の方法にしたがって大まかに決定した。ハイムバッハらによる“Biochem ．Biophys．Res．Commun ．1989, 164，955”にしたがって一般的に精製したＨＩＶ-１プロテアーゼを使用して、ＩＣ₅₀値とＣＩＣ₉₅値を求めた。以下のようなデータが得られた。当業者にとって、本発明の精神を逸脱することなく、本発明の好ましい実施態様に対する多くの変形や改良形が可能であることは言うまでもない。したがって、請求の範囲は、こうした全ての等価な変形も本発明の真の精神と範囲内に含めている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年３月４日【補正内容】請求の範囲１．構造（式中、Ｒ_A1は、Ｈ、Ｃ−末端アミノ酸、Ｃ−末端ペプチド、アミン保護基、アミド保護基、化合物の薬物動力学的特性を改良する基、または化合物の薬力学的特性を改良する基であり；Ｒ_B1は、ＯＲ_D、ＮＲ_DＲ_D、Ｎ−末端アミノ酸、Ｎ−末端ペプチド、カルボキシル保護基、化合物の薬物動力学的特性を改良する基、または化合物の薬力学的特性を改良する基であり；各Ｒ_Cは、独立的にアミノ酸側鎖であり；Ｒ_Dは、Ｈ、アミン保護基、または１〜約７個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ_Eは、Ｈまたはアミン保護基であるか、あるいはＲ_A1とＲ_Eが一緒になって、化合物の薬物動力学的特性を改良する基、または化合物の薬力学的特性を改良する基であり；各Ｑは、独立的にＯＨまたは＝Ｏであり；ｎは０〜200であり；ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；そしてｘは０または１である）を有する化合物。８．Ｒ_B1がである、請求の範囲第１項に記載の化合物。９．Ｒ_CがＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 10．Ｒ_Cが−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅−Ｏ−(ＣＨ₂)_z−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ_Jであって、このときｚが１〜約10であり、Ｒ_JがＨまたは１〜約12個の炭素原子を有するアルキルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 11．構造（39）、（40）、（44）、（45）、（50）、（49）、（68）、または（69）を有する、請求の範囲第１項に記載の化合物。 12．請求の範囲第１項に記載の化合物を医薬用として許容しうるキャリヤー中に含んだ組成物。 13．請求の範囲第１項に記載された少なくとも１種の化合物をペプチドの代わりに供給することを含む、ペプチドの化学活性を模倣するか又は阻害する方法。 14．請求の範囲第１項に記載された少なくとも１種の化合物と酵素とを接触させることを含む、酵素の化学活性を阻害する方法。 15．一緒になった状態のＲ_A1−Ｎ−Ｒ_Eがモルホリノである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 16．Ｒ_B1がＮＨ−ＣＨ(ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₁₁)−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₂ −ＣＨ(ＣＨ₃)₂である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 17．Ｒ_A1がＣ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブトキシルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 18．Ｒ_B1がＮＨ₂である、請求の範囲第１項に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者スミス，アモス・ビー，ザ・サードアメリカ合衆国ペンシルバニア州19066, メリオン，ジェネラル・ラファイエット・ロード 517 (72)発明者スプレンゲラー，ポールアメリカ合衆国ペンシルバニア州19146, フィラデルフィア，サウス・トゥエンティシックスス・ストリート 614 (72)発明者ホルコウム，ライアン・シーアメリカ合衆国ニュージャージー州07452, グレン・ロック，セイレム・コート 20 (72)発明者キーナン，テレンスアメリカ合衆国マサチューセッツ州02141, ケンブリッジ，スプリング・ストリート 62，アパートメント１エル (72)発明者ウッド，ジョン・エルアメリカ合衆国マサチューセッツ州02169, クインシー，サザーン・アーテリ 1035, アパートメント 301 (72)発明者ガズマン，マークアメリカ合衆国ペンシルバニア州19103, フィラデルフィア，ロンバード・ストリート 2101，アパートメント・エイ (72)発明者パスターナク，アレクサンダーアメリカ合衆国ペンシルバニア州19103, フィラデルフィア，スプルース・ストリート 2134，アパートメント１アール

Claims

【特許請求の範囲】１．構造（式中、Ｒ_A1は、Ｈ、Ｃ−末端アミノ酸、Ｃ−末端ペプチド、アミン保護基、アミド保護基、化合物の薬物動力学的特性を改良する基、または化合物の薬力学的特性を改良する基であり；Ｒ_B1は、ＯＲ_D、ＮＲ_DＲ_D、Ｎ−末端アミノ酸、Ｎ−末端ペプチド、カルボキシル保護基、化合物の薬物動力学的特性を改良する基、または化合物の薬力学的特性を改良する基であり；各Ｒ_Cは、独立的にアミノ酸側鎖であり；Ｒ_Dは、Ｈ、アミン保護基、または１〜約７個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ_Eは、Ｈまたはアミン保護基であるか、あるいはＲ_A1とＲ_Eが一緒になって、化合物の薬物動力学的特性を改良する基、または化合物の薬力学的特性を改良する基であり；各Ｑは、独立的にＯＨまたは＝Ｏであり；ｎは０〜200であり；ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；そしてｘは０または１である）を有する化合物。２．Ｒ_A1が−Ｃ(Ｘ)−Ｘ−Ｒ_Fであって、このとき各Ｘが、独立的にＯまたはＳであり、Ｒ_Fが１〜約12個の炭素原子を有するアルキル、または３〜約６個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒ_A1が−Ｃ(ＣＨ₃)₃であるか、あるいはからなる群から選ばれ、このとき各Ｒ_Gは、独立的にＨまたは１〜約12個の炭素原子を有するアルキルである、請求の範囲第２項に記載の化合物。４．一緒になった状態のＲ_A1−Ｎ−Ｒ_Eがであって、このときＲ_Hが、Ｈまたは１〜約12個の炭素原子を有するアルキルである、請求の範囲第１項に記載の化合物５．Ｒ_A1がアミン保護基である、請求の範囲第１項に記載の化合物。６．Ｒ_B1がＮＨＲ_Iであって、このときＲ_Iが、Ｈまたは１〜約12個の炭素原子を有するアルキルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。７．Ｒ_B1が１〜約12個の炭素原子を有するアルコキシである、請求の範囲第１項に記載の化合物。８．Ｒ_B1がである、請求の範囲第１項に記載の化合物。９．Ｒ_CがＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 10．Ｒ_Cが−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅−Ｏ−(ＣＨ₂)_z−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ_Jであって、このときｚが１〜約10であり、Ｒ_JがＨまたは１〜約12個の炭素原子を有するアルキルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 11．構造（39）、（40）、（44）、（45）、（50）、（49）、（68）、または（69）を有する、請求の範囲第１項に記載の化合物。 12．請求の範囲第１項に記載の化合物を医薬用として許容しうるキャリヤー中に含んだ組成物。 13．請求の範囲第１項にしたがった少なくとも１種の化合物をペプチドの代わりに供給することを含む、ペプチドの化学活性を模倣するか又は阻害する方法。 14．請求の範囲第１項にしたがった少なくとも１種の化合物と酵素とを接触させることを含む、酵素の化学活性を阻害する方法。