JPS606957B2 - 抗生物質誘導体の製造方法 - Google Patents
抗生物質誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPS606957B2 JPS606957B2 JP48040094A JP4009473A JPS606957B2 JP S606957 B2 JPS606957 B2 JP S606957B2 JP 48040094 A JP48040094 A JP 48040094A JP 4009473 A JP4009473 A JP 4009473A JP S606957 B2 JPS606957 B2 JP S606957B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cephalexin
- water
- added
- butanol
- insoluble
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はセフアロスポリンなる共通名を有する抗生物質
の製造方法に関する。
の製造方法に関する。
セフレキシンは対人間治療用の抗生物質であ‐り、遊離
酸の1水和物の形で市販されている(すなわちzwMe
rion)。
酸の1水和物の形で市販されている(すなわちzwMe
rion)。
本物質に関しては例えばJ.Med.Chem.12,
310〜一313(1969)J.Crg.Chem3
母9},1259一1267(1971)およびJ.○
rg.Chem37(17),2765−2767(1
972)〔ベルギー特許765596;Fa皿doc6
7511S参照〕および米国特許3507861、英国
特許1174335およびカナダ特許85678飴等‘
こ記載されている。セフアレキシンの合成法あるいは精
製法に関しては多数の特許が存在する。
310〜一313(1969)J.Crg.Chem3
母9},1259一1267(1971)およびJ.○
rg.Chem37(17),2765−2767(1
972)〔ベルギー特許765596;Fa皿doc6
7511S参照〕および米国特許3507861、英国
特許1174335およびカナダ特許85678飴等‘
こ記載されている。セフアレキシンの合成法あるいは精
製法に関しては多数の特許が存在する。
例えば米国特許3筋4416;同36磯201:同36
斑202;同3671449(実施例3);同3676
434;同3676437;同3689483および同
3694437等である。セフアレキシンの結晶体ある
いは水和物についても多くの記述が存在する。
斑202;同3671449(実施例3);同3676
434;同3676437;同3689483および同
3694437等である。セフアレキシンの結晶体ある
いは水和物についても多くの記述が存在する。
例えばPfei船rらJ。mMlofPha肌aceu
tjCaISciencesD 59(I2)1809
一 1814 ( 1970 ), 則nd らPh
armaCeutiCaIJ。川旭1,210−214
(8月22日,1970)、米国特許35026$:同
3531481;同3655656:同3692781
ベルギー特許753910(Formdoc8214S
)、同777789(Fonndoc48556r)お
よびフランス特許2096117等である。本発明は以
下のX線回折データ面間隔d(A) 相対強度1/
1, 16.01 .1912.07
1.0010.82
.13 9.64 .03 8斑 .07 8.53 .13 8.10 .26 7.07 .08 6.10 .14 5.60 .22 5.43 .64 4.98 .17 4.76 .09 4.57 .17 4.39 .18 4.23 .18 4.02 .30 3.94 .13 3.86 .19 379 .04 3.70 .05 3.61 .18 3.44 .08 3.24 .10 3.20 .05 3.11 .31 2.99 .08 2.91 .09 2.80 .07 2.73 .07 2.67 .09 を示す比較的水に溶解しない結晶性セフアレキシン1水
和物の製造方法を与える。
tjCaISciencesD 59(I2)1809
一 1814 ( 1970 ), 則nd らPh
armaCeutiCaIJ。川旭1,210−214
(8月22日,1970)、米国特許35026$:同
3531481;同3655656:同3692781
ベルギー特許753910(Formdoc8214S
)、同777789(Fonndoc48556r)お
よびフランス特許2096117等である。本発明は以
下のX線回折データ面間隔d(A) 相対強度1/
1, 16.01 .1912.07
1.0010.82
.13 9.64 .03 8斑 .07 8.53 .13 8.10 .26 7.07 .08 6.10 .14 5.60 .22 5.43 .64 4.98 .17 4.76 .09 4.57 .17 4.39 .18 4.23 .18 4.02 .30 3.94 .13 3.86 .19 379 .04 3.70 .05 3.61 .18 3.44 .08 3.24 .10 3.20 .05 3.11 .31 2.99 .08 2.91 .09 2.80 .07 2.73 .07 2.67 .09 を示す比較的水に溶解しない結晶性セフアレキシン1水
和物の製造方法を与える。
その方法は以下の操作より成る。すなわち濃厚なセフア
レキシンの酸性水溶液(pH2.仏〆下、好ましくは1
.7〜2.3または2.3)を調製し、それに十分量の
nープタノールを加えて2相の液相を形成(水溶液1容
量に対してn−ブタノール0.球容量以上、また好まし
くは上記不溶性のセフアレキシン1水和物の種結晶も添
加する)させ、次いで上記2相系を斑4.0〜5.0(
好ましくはトリェチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムあるいは水酸化アンモニウムにより)まで除
々に中和(好ましくは45℃以下、約20一25℃で)
して上記の水不落・性の結晶性セフアレキシン1水和物
を沈でんさせる。低温(20一25℃)での操作は高温
操作の際発生する分解反応を抑制するため特に価値があ
る。pH値は中和過程においては蝿拝されつつある2相
系に、また中和の終期には水相にガラス電極を挿入する
ことにより測定される。好ましい中和剤は水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、および水酸化アンモニウムであ
る。
レキシンの酸性水溶液(pH2.仏〆下、好ましくは1
.7〜2.3または2.3)を調製し、それに十分量の
nープタノールを加えて2相の液相を形成(水溶液1容
量に対してn−ブタノール0.球容量以上、また好まし
くは上記不溶性のセフアレキシン1水和物の種結晶も添
加する)させ、次いで上記2相系を斑4.0〜5.0(
好ましくはトリェチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムあるいは水酸化アンモニウムにより)まで除
々に中和(好ましくは45℃以下、約20一25℃で)
して上記の水不落・性の結晶性セフアレキシン1水和物
を沈でんさせる。低温(20一25℃)での操作は高温
操作の際発生する分解反応を抑制するため特に価値があ
る。pH値は中和過程においては蝿拝されつつある2相
系に、また中和の終期には水相にガラス電極を挿入する
ことにより測定される。好ましい中和剤は水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、および水酸化アンモニウムであ
る。
ここに記載した水に水溶性のセフアレキシン1水和物の
大まかな溶解度は10雌/泌である。この値はかなり大
まかな方法で決定した。すなわち30の9を10の‘の
脱イオン水に懸だくさせ5分間振とうしたが懸だく物の
一部は残存した。それに更に1.0被‘の水を加え5分
間振とうしたがやはり全ては溶解しなかった。更に1.
0の‘の水(全部で3.0の‘の日20)を加えると透
明な溶液が得られた。従って溶解度は1泌あたり10の
9〜15の9である。本発明は水に不溶性のセファレキ
シン1水和物の特殊な結晶体およびその精造方法を与え
るものである。この結晶体の用途は前記の科学および薬
学文献に記載されているものと同一である。従って本発
明のセフアレキシン1水刺物の結晶体は人を含む動物に
おける抗生物質として有効であり、かつ良好な安定性を
有し、経口投与において効果的な血中濃度を与える。本
製造においては得られる製品の化学的および物理的性質
の再現性が良好であり、従って本物質の工業的製造およ
び調合に・適していると言えよう。以下実施例によって
本発明を説明するが、本発明はこれらによって限定され
るものではない。
大まかな溶解度は10雌/泌である。この値はかなり大
まかな方法で決定した。すなわち30の9を10の‘の
脱イオン水に懸だくさせ5分間振とうしたが懸だく物の
一部は残存した。それに更に1.0被‘の水を加え5分
間振とうしたがやはり全ては溶解しなかった。更に1.
0の‘の水(全部で3.0の‘の日20)を加えると透
明な溶液が得られた。従って溶解度は1泌あたり10の
9〜15の9である。本発明は水に不溶性のセファレキ
シン1水和物の特殊な結晶体およびその精造方法を与え
るものである。この結晶体の用途は前記の科学および薬
学文献に記載されているものと同一である。従って本発
明のセフアレキシン1水刺物の結晶体は人を含む動物に
おける抗生物質として有効であり、かつ良好な安定性を
有し、経口投与において効果的な血中濃度を与える。本
製造においては得られる製品の化学的および物理的性質
の再現性が良好であり、従って本物質の工業的製造およ
び調合に・適していると言えよう。以下実施例によって
本発明を説明するが、本発明はこれらによって限定され
るものではない。
例120−260におけるBUOH−日20系からの不
溶性セフアレキシン1水和物25.0夕の一級セフアレ
キシンを徐々に60の‘の水に加え、次いで州のHC1
(9.8奴‘)を滴下して最終pH1.7とした。
溶性セフアレキシン1水和物25.0夕の一級セフアレ
キシンを徐々に60の‘の水に加え、次いで州のHC1
(9.8奴‘)を滴下して最終pH1.7とした。
溶液は若干白濁した。2.59の脱色用活性炭(‘‘D
arkoKB’)を加えた。
arkoKB’)を加えた。
混合物を1粉ふ間婿拝した後炉過した。20夕のNaO
Hを熔解して100のとの20%NaOH溶液を調製し
た。
Hを熔解して100のとの20%NaOH溶液を調製し
た。
活性炭を水で洗浄して最終炉液110奴を得た。20−
25o0で欄拝しつつ2分間かけて3.5の‘の20%
NaOHを加え、最終pH2.3とした。
25o0で欄拝しつつ2分間かけて3.5の‘の20%
NaOHを加え、最終pH2.3とした。
。次いで不溶性セフアレキシン1水和物1.0夕を種結
晶として加えた。次いで50机上のn−ブタノールを加
え、さらに23qoで燈拝しつつ41/2時間かけて2
0%NaOHを8.65机と加えた。p靴ま2.4また
は最終pH4.5(あるいはそれより若干高い)に維持
し、温度は20一25o0に維持した。
晶として加えた。次いで50机上のn−ブタノールを加
え、さらに23qoで燈拝しつつ41/2時間かけて2
0%NaOHを8.65机と加えた。p靴ま2.4また
は最終pH4.5(あるいはそれより若干高い)に維持
し、温度は20一25o0に維持した。
分析結果は次のとおりである。K.F.日20=3.6
%,IPA=0.089%,BuOH=0.72%,C
hem.PoteMy8灘mcg/地;BioPoにn
cy=92仇hcg/奴90析出した不溶性のセフアレ
キシン1水和物を炉過回収し、次いでn−BuOH(5
0の【),水(40の‘),n−BuOH(50肌),
IPA(100の‘)で連続的に洗浄し、更に53一5
yo(常圧オーブン)で22時間乾燥した。
%,IPA=0.089%,BuOH=0.72%,C
hem.PoteMy8灘mcg/地;BioPoにn
cy=92仇hcg/奴90析出した不溶性のセフアレ
キシン1水和物を炉過回収し、次いでn−BuOH(5
0の【),水(40の‘),n−BuOH(50肌),
IPA(100の‘)で連続的に洗浄し、更に53一5
yo(常圧オーブン)で22時間乾燥した。
医薬グレードの結晶性不溶セフアレキシン1水和物20
.0夕(乾燥体)を得た。例2ブタノールー水再結晶法
によるセフアレキシン1水和物(不溶体)以下の方法は
目的結晶体と同一の高純度を有する極めて白色の生成物
を与えることが判明している。
.0夕(乾燥体)を得た。例2ブタノールー水再結晶法
によるセフアレキシン1水和物(不溶体)以下の方法は
目的結晶体と同一の高純度を有する極めて白色の生成物
を与えることが判明している。
プタ/−ル層から残留ジメチルアニリン(DMA)およ
び着色体を除き、水層より水溶性不純物を除去するc1
1000夕の−級セフアレキシンを徐々に40の‘の
6N HCIを含有する2400地の脱イオン水に加え
た。
び着色体を除き、水層より水溶性不純物を除去するc1
1000夕の−級セフアレキシンを徐々に40の‘の
6N HCIを含有する2400地の脱イオン水に加え
た。
6N HCIを加えることによりpHを1.6一1.8
に保持しつつ、添加は約15分かけて徐々に実施する。
に保持しつつ、添加は約15分かけて徐々に実施する。
斑は常にチェックし、完全な溶液を得るには統計390
〜400地の鮒HCIを必要とする。温度は約20qo
に維持する。2 100夕の脱色用活性炭(“Dare
oKB’)を溶液に加え、スラリーを30分間鷹拝する
。
〜400地の鮒HCIを必要とする。温度は約20qo
に維持する。2 100夕の脱色用活性炭(“Dare
oKB’)を溶液に加え、スラリーを30分間鷹拝する
。
スラリーをプレコートしたフィルターで炉適する。3
ケーキを充分な脱イオン水で洗浄し、炉液を4.0リッ
トルにした。
ケーキを充分な脱イオン水で洗浄し、炉液を4.0リッ
トルにした。
液量を多くすれば母液中の損失分は増大する。4 炉液
を約30一35机【のトリェチルアミン(TEA)を用
いてpH2.1−2.2に調整する。
を約30一35机【のトリェチルアミン(TEA)を用
いてpH2.1−2.2に調整する。
PH‘まモニターする必要がある。若干にごりが生じる
。5 2000地のn−ブタノールを上記水溶液に加え
、温度を40℃にする。
。5 2000地のn−ブタノールを上記水溶液に加え
、温度を40℃にする。
約100の‘のTEAを加え、そのバッチに種結晶を加
える。この操作により良好な結晶スラリーが得られる。
6 TEAは5分間かけて(温度を4030に保持しつ
つ)一定速度で加え、斑を4.4−4.6とする。
える。この操作により良好な結晶スラリーが得られる。
6 TEAは5分間かけて(温度を4030に保持しつ
つ)一定速度で加え、斑を4.4−4.6とする。
TEAの全必要量は345〜350*の‘である。7
スラリーをブフナーロートで炉遇し、ケーキを2そのブ
タノールまたは洗浄ブタノールの着色が認められなくな
るまで洗浄する。
スラリーをブフナーロートで炉遇し、ケーキを2そのブ
タノールまたは洗浄ブタノールの着色が認められなくな
るまで洗浄する。
*その濃度をチェックするためにPHを4.5にするに
必要なTEAの量は一定量の磯HCIをTEAであらか
じめ滴定することが必要である。
必要なTEAの量は一定量の磯HCIをTEAであらか
じめ滴定することが必要である。
滴定の前にHCIは8倍の脱イオン水で希釈する。この
操作により結晶化の際のTEAの過剰添加を防止し得る
。8 ケーキ一を0一5℃で1500の‘の脱イオン水
で洗浄する。
操作により結晶化の際のTEAの過剰添加を防止し得る
。8 ケーキ一を0一5℃で1500の‘の脱イオン水
で洗浄する。
9 ケーキ一を最終的に2000の‘のィソプロパノー
ルで洗浄する。
ルで洗浄する。
それを53−55qoで1晩(約16−2岬時間)乾燥
する。原料1000夕あたり800一820夕の不港性
セフアレキシン1水和物が得られる例3パイロットプラ
ント濃厚水からのBuOH−比○システムによる直接結
晶法のセフアレキシン1水和物(不溶体)1000の‘
のパイロットプラント部分濃縮酸性水溶液(セフアレキ
シンの)を減圧下で約200の‘まで濃縮した。
する。原料1000夕あたり800一820夕の不港性
セフアレキシン1水和物が得られる例3パイロットプラ
ント濃厚水からのBuOH−比○システムによる直接結
晶法のセフアレキシン1水和物(不溶体)1000の‘
のパイロットプラント部分濃縮酸性水溶液(セフアレキ
シンの)を減圧下で約200の‘まで濃縮した。
濃縮物のpHは1.1であた。温度は2がoであった。
10.0泌のTEAによりpHを2.1に調整した。
10.0泌のTEAによりpHを2.1に調整した。
セフアレキシン1水和物(不溶体)1.0夕を種結晶と
して添加し、さらに150の‘のn−プタ/ールを加え
た。極めて容易に濃厚な結晶が生成した。スラリーをか
くはんしつつ3時間かけてTEA(8.0の【)を滴下
(1.0の‘)した。スラリーを2000で1時間蝿拝
し、次いで固体生成物を炉過回収し、フィルターケーキ
を200叫の含水ブタノール次いで100の‘の袷(0
−5℃)脱イオン水で洗浄した。ケーキをさらに100
の上の乾燥ブタノール、次いで100の‘のィソプロパ
ノールで洗浄した。ケーキを5000で乾燥した。30
0夕のセフアレキシン1水和物(不溶体)を得た。
して添加し、さらに150の‘のn−プタ/ールを加え
た。極めて容易に濃厚な結晶が生成した。スラリーをか
くはんしつつ3時間かけてTEA(8.0の【)を滴下
(1.0の‘)した。スラリーを2000で1時間蝿拝
し、次いで固体生成物を炉過回収し、フィルターケーキ
を200叫の含水ブタノール次いで100の‘の袷(0
−5℃)脱イオン水で洗浄した。ケーキをさらに100
の上の乾燥ブタノール、次いで100の‘のィソプロパ
ノールで洗浄した。ケーキを5000で乾燥した。30
0夕のセフアレキシン1水和物(不溶体)を得た。
種結晶の1.0夕を考慮すれば収量は29.0夕となる
。分析値 K.F.H20=3.9%mA=0.15% BuOH=0.57%
。分析値 K.F.H20=3.9%mA=0.15% BuOH=0.57%
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 以下のX線回折データ 面間隔d(Å) 相対強度I/I_1 16.01 .19 12.07 1.00 10.82 .13 9.64 .03 8.83 .07 8.53 .13 8.10 .26 7.07 .08 6.10 .14 5.60 .22 5.43 .64 4.98 .17 4.76 .09 4.57 .17 4.39 .18 4.23 .18 4.02 .30 3.94 .13 3.86 .19 3.79 .04 3.70 .05 3.61 .18 3.44 .08 3.24 .10 3.20 .05 3.11 .13 2.99 .08 2.91 .09 2.80 .07 2.73 .07 2.67 .09 を示す比較的低い水溶解性を有する結晶性セフアレキシ
ン1水和物の製造法においてセフアレキシンの濃厚、酸
性水溶液を調製し、十分量のn−ブタノールを加えて2
相の液相を形成させ、次いで上記2相系を徐々に中和し
て上記の水に不溶性の結晶性セフアレキシン1水和物を
析出させることを特徴とする方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP48040094A JPS606957B2 (ja) | 1973-04-10 | 1973-04-10 | 抗生物質誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP48040094A JPS606957B2 (ja) | 1973-04-10 | 1973-04-10 | 抗生物質誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS49126811A JPS49126811A (ja) | 1974-12-04 |
JPS606957B2 true JPS606957B2 (ja) | 1985-02-21 |
Family
ID=12571278
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP48040094A Expired JPS606957B2 (ja) | 1973-04-10 | 1973-04-10 | 抗生物質誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS606957B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01159522A (ja) * | 1987-12-14 | 1989-06-22 | Eiken Kogyo Kk | ガスバーナー用燃焼装置 |
JPH01159523A (ja) * | 1987-12-14 | 1989-06-22 | Eiken Kogyo Kk | ガスバーナー用燃焼装置 |
JP2640950B2 (ja) * | 1987-12-14 | 1997-08-13 | エイケン工業株式会社 | ガスバーナー用燃焼装置 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5621395B2 (ja) * | 1973-07-18 | 1981-05-19 | ||
WO2003042215A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-05-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline imipenem |
-
1973
- 1973-04-10 JP JP48040094A patent/JPS606957B2/ja not_active Expired
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01159522A (ja) * | 1987-12-14 | 1989-06-22 | Eiken Kogyo Kk | ガスバーナー用燃焼装置 |
JPH01159523A (ja) * | 1987-12-14 | 1989-06-22 | Eiken Kogyo Kk | ガスバーナー用燃焼装置 |
JP2640950B2 (ja) * | 1987-12-14 | 1997-08-13 | エイケン工業株式会社 | ガスバーナー用燃焼装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS49126811A (ja) | 1974-12-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU632291A3 (ru) | Способ получени протеинов | |
JPH0643400B2 (ja) | トラセミドの安定な変態の製法 | |
KR820001606B1 (ko) | 7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도)데스아세톡시세팔로스포란산 이수화물의 제조방법 | |
JPS606957B2 (ja) | 抗生物質誘導体の製造方法 | |
JPH045038B2 (ja) | ||
SU847922A3 (ru) | Способ получени - - -( -окси- -метил-НиКОТиНАМидО)- -( -ОКСифЕНил)АцЕТАМидО - -( -МЕТилТЕТРАзОл- -ил)ТиОМЕТил- -цЕфЕМ- -КАРбОНОВОй КиСлОТы | |
TW424093B (en) | Process for the production of fludarabine-phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts and purification process for the production of fludarabine-phosphate and fludarabine-phosphate with a purity of at least 99.5% | |
JP4177471B2 (ja) | 混合グルコサミン塩の製造法 | |
JP2007238596A (ja) | アミノ酸の二塩酸塩の生成のための直接的なプロセス | |
JPH05222056A (ja) | セファロスポリン抗生物質の結晶性形状 | |
US3862186A (en) | Process for the production of cephalexin monohydrate | |
JPH04261176A (ja) | 醗酵法で製造されたリボフラビンの精製法 | |
KR100912214B1 (ko) | 세프디니르 세슘 염의 결정형 | |
JP2000070000A (ja) | 酸加水分解法によるd−マンノースの製造方法 | |
EP0007689B1 (en) | Production of sodium cephamandole derivatives | |
US3812188A (en) | Purification of 7-chlorotetracycline | |
SU1351915A1 (ru) | Способ получени госсипола из антранилата госсипола | |
US5391738A (en) | Process for the separation of folinic acids | |
US2763681A (en) | Chlortetracycline, purification and alkaline earth salts | |
JP2012197275A (ja) | 結晶性レボホリン酸及びその調製方法 | |
US3287352A (en) | Nu6-(2-hydroxyethyl) tubercidin and process therefor | |
NO144347B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en vannuopploeselig krystallinsk form av cefalexinmonohydrat | |
JP3532558B2 (ja) | L−アスパラギン酸カルシウム3水和物結晶の製造方法 | |
JPH0665254A (ja) | セフォラニド誘導体 | |
RU2038095C1 (ru) | Способ получения глюкозамина гидрохлорида, обладающего противоартрозной активностью |