JPS6059208B2 - complex preparation - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な感圧接着性複合製剤に関する。[Detailed description of the invention] The present invention relates to a novel pressure-sensitive adhesive composite formulation.

さらに詳しくは単位面積当り皮膚に供給される薬物の量
を増大させると共に、より効率的な薬物の経度吸収を可
能にした感圧接着性複合製剤に関する。常温て感圧接着
性を有する高分子物質に薬物を含有させ、これを支持体
上に形成してなる経度吸収タイプの感圧接着性複合製剤
が種々提案されている。More specifically, the present invention relates to a pressure-sensitive adhesive composite preparation that increases the amount of drug delivered to the skin per unit area and enables more efficient longitudinal absorption of the drug. Various pressure-sensitive adhesive composite preparations of the longitudinal absorption type have been proposed, which are made by incorporating a drug into a polymeric substance that exhibits pressure-sensitive adhesive properties at room temperature and forming this on a support.

近時、薬理作用を確実に得るため、或いは単位面積当り
の薬物の量の増大を計るなどの理由により、感圧接着性
高分子物質中に有効成分を過飽和に配合する試みがなさ
れているが、このように有効成分を過剰に配合すると、
高分子物質層の表面に薬物が結晶化し、感圧接着性が著
るしく低下するという問題がある。Recently, attempts have been made to incorporate supersaturated active ingredients into pressure-sensitive adhesive polymer materials in order to ensure pharmacological effects or to increase the amount of drug per unit area. , when an excessive amount of the active ingredient is added in this way,
There is a problem in that the drug crystallizes on the surface of the polymeric material layer, resulting in a significant decrease in pressure-sensitive adhesion.

そこで、薬物の配合量を飽和溶解度以下とし、高分子物
質層の厚みを厚くすることによつて単位面積当りの薬物
量の増大を計ることも試みられているが、単位面積当り
の薬物量が少ないために充分な薬効が期待できなかつた
り、皮膚への接着性が増大して剥離時に痛みを伴つたり
、当該高分子物質が支持体からはみ出したりするなどの
問題がある。Therefore, attempts have been made to increase the amount of drug per unit area by lowering the amount of drug compounded to below the saturation solubility and increasing the thickness of the polymer material layer, but the amount of drug per unit area is There are problems such as insufficient medicinal efficacy cannot be expected due to the small amount, increased adhesion to the skin and pain when peeled off, and the polymeric substance protruding from the support.

従つて、本発明の目的は、重合物層に含有させた助剤と
の組合せにより単位面積当りに供給しうる薬物量を高分
子物質層の厚みを厚くすることなく増大せしめ、しかも
薬物の該物質層での結晶化をなくした新規な複合製剤を
提供することにある。Therefore, an object of the present invention is to increase the amount of drug that can be supplied per unit area by combining with an auxiliary agent contained in a polymer layer without increasing the thickness of the polymer layer, and to increase the amount of drug that can be supplied per unit area without increasing the thickness of the polymer layer. The object of the present invention is to provide a novel composite preparation that eliminates crystallization in the substance layer.

本発明の第２の目的は、単位面積当りに配合しうる経度
吸収を増大する助剤の量を増化せしめて薬物の経度吸収
性、拡散性、溶解性がよく、しかも当該助剤の結晶化を
なくした新規複合製剤を提供するにある。The second object of the present invention is to increase the amount of an auxiliary agent that increases longitudinal absorption that can be blended per unit area so that the axial absorption, diffusibility, and solubility of the drug are improved, and the auxiliary agent is crystallized. The purpose of the present invention is to provide a new composite preparation that eliminates the

ノ 本発明の第３の目的は、薬効速度、持続時間等を比
較的自由にコントロールしうる複合製剤を提供すること
にある。A third object of the present invention is to provide a composite preparation whose drug efficacy rate, duration, etc. can be controlled relatively freely.

本発明の他の目的は後述の記載、実施例から明らかとな
ろう。Other objects of the present invention will become clear from the description and examples below.

５ 本発明は、経度吸収されうる医薬有効成分（以下、
有効成分ともいう）を配合した高分子物質層（ただし、
当該高分子物質層は常温で感圧接着性を有し、かつ接触
した下記助剤が移行しうるものてある）と、当該高分子
物質層に接しておかれ、かつ有効成分の経皮吸収量を増
大させる助剤を配合した重合物層（ただし、当該重合物
層は接触した上記有効成分が移行しうるものである）を
有する感圧接着性複合製剤である。5. The present invention provides a medicinal active ingredient that can be absorbed longitudinally (hereinafter referred to as
A polymer material layer (also called an active ingredient) blended with it (however,
The polymer material layer has pressure-sensitive adhesive properties at room temperature, and the following auxiliary agents that come into contact with it may transfer), and the polymer material layer is in contact with the polymer material layer and has a pressure-sensitive adhesive property at room temperature, and is capable of transdermal absorption of the active ingredient. It is a pressure-sensitive adhesive composite preparation having a polymer layer containing an auxiliary agent to increase the amount of the active ingredient (provided that the polymer layer is one to which the above-mentioned active ingredient can be transferred upon contact).

本発明に関して、重合物層は有効成分および助剤と適当
な相溶性があること、接触した有効成分が移行しうるこ
と、フィルム状ないしシート状に形成されているという
条件を満足するものであれば特に制限はないが、一般に
ガラス転位温度（Ｔｙ）が−５０〜１２０℃、好ましく
は−４０〜７５℃の重合物（又は共重合物）単独か、あ
るいは該重合物を少なくとも１睡量％含む混合物からな
るフィルム（厚みは約１０〜１０００ＰＴｒＬが好まし
い）であつて、例えばポリ酢酸ビニル又は酢酸ビニルと
該ビニルと共重合可能な単量体との共重合物、アルコキ
シアクリレートを含有する重合物が挙げられる。Regarding the present invention, the polymer layer may satisfy the following conditions: it must have appropriate compatibility with the active ingredient and the auxiliary agent, the active ingredient may migrate upon contact with it, and it may be formed in the form of a film or sheet. Although there are no particular limitations, it is generally a polymer (or copolymer) having a glass transition temperature (Ty) of -50 to 120°C, preferably -40 to 75°C, or at least 1% by weight of the polymer. (The thickness is preferably about 10 to 1000 PTrL), such as a copolymer of polyvinyl acetate or a copolymer of vinyl acetate and a monomer copolymerizable with the vinyl, or a polymer containing an alkoxy acrylate. can be mentioned.

Ｔｇが−５０℃以下では助剤の添加により物理的強度が
極度に低下し、１２０℃以上では可撓性に欠け、皮膚に
対して刺激を与えるので好ましくないものである。When the Tg is below -50°C, the physical strength is extremely reduced due to the addition of auxiliary agents, and when it is above 120°C, it lacks flexibility and irritates the skin, which is undesirable.

前記重合物製層の一方の面には、実質的に有効成分およ
び助剤が移行しないフィルム（又はシート）を貼り合せ
ることは、複合製剤に自己支持性が付与されるので好ま
しいものであり、かかるフィルムとしてはポリアクリレ
ートポリエチレン、エチレンー酢酸ビニル共重合体ケン
化物、ポリプ．口ピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリエ
ステル、ポリアミド、セロファン、金属箔などからなる
ものが挙げられる。It is preferable to attach a film (or sheet) on one side of the polymer layer to which the active ingredient and the auxiliary agent do not substantially migrate, since this imparts self-supporting properties to the composite preparation. Such films include polyacrylate polyethylene, saponified ethylene-vinyl acetate copolymer, polyp. Examples include those made of pyrene, polyvinylidene chloride, polyester, polyamide, cellophane, metal foil, etc.

高分子物質としては、常温で感圧接着性を有すること、
製剤が皮膚に所定期間確実に密着してい。The polymer material must have pressure-sensitive adhesive properties at room temperature,
The preparation remains in close contact with the skin for a specified period of time.

ること、有効成分および助剤と適度な相溶性を有するこ
と、有効成分および助剤の放出性を阻害しないことなど
の条件を満足しうるものであれば特に制限されないが、
好ましくは−７０〜−１０℃のＴｙを有する合成樹脂及
び／又はコムの高分子物質・である。Ｔｇが−７０℃以
下の高分子物質では、基剤の保型性が低下すると共に皮
膚へ残留物ができ、しかも剥離時物理的な刺激を皮膚に
与えるので好ましくないものであり、−１０℃以上の高
分子物質では、物質中での有効成分および助剤の拡散移
動能が低下するために放出性が悪くなり、しかも皮膚へ
の密着性が低下するので好ましくないものである。There are no particular restrictions on the material as long as it satisfies the following conditions: compatibility with the active ingredient and the auxiliary agent, and not inhibiting the release of the active ingredient and the auxiliary agent.
Preferably, it is a synthetic resin and/or a polymeric substance having a Ty of -70 to -10°C. A polymer substance with a Tg of -70°C or lower is undesirable because it reduces the shape retention of the base, leaves a residue on the skin, and causes physical irritation to the skin when peeled off. The above-mentioned polymeric substances are undesirable because the diffusion and movement ability of the active ingredient and auxiliary agent in the substance is reduced, resulting in poor release properties and poor adhesion to the skin.

最も好ましいＴｙは、−５５℃〜２５℃である。The most preferred Ty is -55°C to 25°C.

Ｔｙが−７０Ｃ〜−１０℃の常温で感圧接着性を有する
高分子物質は、下記の合成樹脂及び／又はゴムの群から
選択された系のものから作られる。身 合成樹脂として
は、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリ
レート、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、エ
チレンー酢酸ビニル共重合体などが挙げられ、ゴムとし
ては、スチレンーイソプレンースチレンプロツク共重合
体ゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブテンゴム、
ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、シリコーンゴム、天
然ゴムなどが挙げられる。The polymer material having pressure-sensitive adhesive properties at room temperature with Ty of -70C to -10C is made from a system selected from the following synthetic resin and/or rubber group. Synthetic resins include polyvinyl alkyl ether, poly(meth)acrylate, polyurethane, polyester, polyamide, ethylene-vinyl acetate copolymer, etc. Rubbers include styrene-isoprene-styrene block copolymer rubber, styrene -butadiene rubber, polybutene rubber,
Examples include polyisoprene rubber, butyl rubber, silicone rubber, and natural rubber.

しかして、これらの系において単体では必要とするＴｙ
が得られないものは、他の系のものと組み合せたり、一
般に知られる配合剤を添加して必要とするＴｇに調整す
ることができる。However, in these systems, the required Ty
If the Tg cannot be obtained, the required Tg can be adjusted by combining with other systems or adding commonly known compounding agents.

本発明者の実験によれば、前述の密着性、相溶性、溶解
性及び放出性の各要件を、最も確実に且つ比較的簡単な
製造操作で満足しうる高分子物質は、アクリル系ハ重合
物であることが判明した。According to the inventor's experiments, the polymer material that can most reliably satisfy the requirements of adhesion, compatibility, solubility, and release properties with relatively simple manufacturing operations is acrylic polymer. It turned out to be a thing.

好ましいアクリル系共重合物は、次の配合組成からなる
ものである。即ち、アルキル基の平均Ｃ数が４以上の（
メタ）アクリル酸アルキルエステルを少なくとも５０重
量％含むアクリル系共重合物である。A preferred acrylic copolymer has the following composition. That is, the average C number of the alkyl group is 4 or more (
It is an acrylic copolymer containing at least 50% by weight of alkyl meth)acrylate.

該共重合物は、皮膚への密着性及ひ有効成分および助剤
に対する溶解性が良好てあり、しかも皮膚を刺激するこ
とが少なく、有効成分および助剤を安定的に保持する。The copolymer has good adhesion to the skin and good solubility of the active ingredient and auxiliary agent, is less irritating to the skin, and stably retains the active ingredient and auxiliary agent.

前記共重合物には（メタ）アクリル酸アルキルエステル
と他の共重合可能な官能性モノマーとの共重合物を含む
ものであり、該モノマーはＯ〜２０重量％、好ましくは
０．５〜１５重量％の範囲で配合される。該モノマーは
、その添加部数によつて共重合物の凝集性を変化させる
ことができるので、基剤からの有効成分および助剤の放
出速度又は量を制御でき、またモノマーの種類を選択す
ることによつて共重合物の親水能を高めることができる
。The copolymer includes a copolymer of a (meth)acrylic acid alkyl ester and another copolymerizable functional monomer, and the monomer contains O to 20% by weight, preferably 0.5 to 15% by weight. It is blended in a range of % by weight. The monomer can change the cohesiveness of the copolymer depending on the number of parts added, so the release rate or amount of the active ingredient and auxiliary agent from the base can be controlled, and the type of monomer can be selected. The hydrophilic ability of the copolymer can be increased by

さらに前記の共重合物には（メタ）アクリル酸アルキル
エステルと他の共重合可能なビニルエステルモノマーと
の共重合物をも含むものであり、該モノマーはＯ〜４鍾
量％、好ましくは１０〜３踵量％の範囲で配合される。
該モノマーを含む共重合物は有効成分および助剤の溶解
性が高いものである。したがつて少なくとも５鍾量％の
（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、０〜２唾量％
の前記エステル類と共重合可能な官能性モノマーと、０
〜４唾量％の前記エステル類と共重合可能なビニルエス
テルモノマーとを主体とするアクリル系共重合物は、助
剤および有効成分を担持する高分子物質として好適なも
のであることが理解されるであろう。Furthermore, the above-mentioned copolymer also includes a copolymer of (meth)acrylic acid alkyl ester and other copolymerizable vinyl ester monomer, and the monomer has a weight of 0 to 4%, preferably 10%. It is blended in a range of 3% to 3% by heel weight.
A copolymer containing the monomer has a high solubility of the active ingredient and the auxiliary agent. Therefore, at least 5% by weight of (meth)acrylic acid alkyl ester and 0 to 2% by weight
a functional monomer copolymerizable with the esters, and 0
It is understood that an acrylic copolymer mainly composed of ~4% by volume of the above-mentioned esters and a copolymerizable vinyl ester monomer is suitable as a polymer material supporting an auxiliary agent and an active ingredient. There will be.

また、上記高分子物質層および重合物層は、保型性不足
、有効成分放出性制御、接着性改良などのために、たと
えば化学的架橋、紫外線照射、電子線照射などの手段に
て架橋しておいてもよい。In addition, the polymer material layer and the polymer layer may be crosslinked by chemical crosslinking, ultraviolet irradiation, electron beam irradiation, etc. in order to prevent insufficient shape retention, control of release of active ingredients, and improvement of adhesion. You can leave it there.

助剤は、直接的にまたは間接的に有効成分の経皮吸収量
を増大する物質を指称するものてあり、直接的に経皮吸
収を増大するものとしてはたとえば角質（皮膚）の保水
性機能、角質の膨化又は硬化促進機能、角質のぬれ性向
上機能、毛孔開孔機能を有するものなどの吸収促進剤が
あげられ、これらの複数機能は一つの物質から得られる
ことが多い。また、間接的に経皮吸収量を促進するもの
としては各層における有効成分の拡散を大とする物質、
各層における有効成分の溶解性を向上させる物質などが
あげられる。Auxiliary agents refer to substances that directly or indirectly increase the amount of transdermal absorption of active ingredients, and examples of substances that directly increase transdermal absorption include the water-retaining function of the stratum corneum (skin). , absorption enhancers that have the function of promoting swelling or hardening of the stratum corneum, the function of improving the wettability of the stratum corneum, and the function of opening pores, and these multiple functions can often be obtained from one substance. In addition, substances that increase the diffusion of active ingredients in each layer can indirectly promote transdermal absorption;
Examples include substances that improve the solubility of active ingredients in each layer.

経皮吸収を間接的に増大させるものとしては、たとえば
流動パラフィン、ワセリン、ラノリン、オリーブ油、グ
リセリン、ベンジルアルコール、ブチルベンゾエート、
ミリスチン酸イソプロピル、オクタノール、１．３−ブ
タンジオール、（ポリ）プロピレングリコール、（ポリ
）エチレングリコールなど、その他のアルコールや界面
活性剤類そして低分子量（数平均分子量＝３００００以
下）ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニ
ルエーテルなどのオリゴマーなどがあげられる。経皮吸
収を直接的に増大させるものとしては、たとえば次の如
きものがあげられる。Examples of substances that indirectly increase transdermal absorption include liquid paraffin, petrolatum, lanolin, olive oil, glycerin, benzyl alcohol, butyl benzoate,
Other alcohols and surfactants such as isopropyl myristate, octanol, 1,3-butanediol, (poly)propylene glycol, (poly)ethylene glycol, and low molecular weight (number average molecular weight = 30,000 or less) polyacrylate, polymethacrylate , oligomers such as polyvinyl ether, etc. Examples of substances that directly increase transdermal absorption include the following.

ジメチルスルホキサイド、ドデシルスルホキサイド、メ
チルオクチルスルホキサイド、ジメチルデシルホスホキ
サイド、モノ又はジエチルアセタミド、Ｎ−ヒドロキシ
エチルラクタミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ●Ｎ−ジ
メチルドデカミド、ジメチルホルムアミド、トルイル酸
ジエチルアミド、テトラヒドロフルフリルアルコール、
テトラヒドロフラン、ソルビトール、ドデシルピロリド
ン、メチルピロリドン、尿素、アジピン酸ジエチル、ス
クアレン、スクアラン、アセチル化ラノリン、セチルラ
クテート、ジオクチルセバケート、エトキシ化ステアリ
ルアルコール、ラノリン酸、ラノリンアルコール、高級
脂肪酸アルコール、サルチル酸、流動パラフィン、ワセ
リン、アミノ酸、蛋白分解酵素、ニコチン酸メチル、ｌ
−メントール、カンフアー、サロコール、硫酸ラウリル
ソーダ、ラウリル酸ソーダ、ステアリングリセリンステ
アレート、高級脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシアル
キレングリコール、脂肪酸モノ（又はジ）エタノールア
ミド、エチレングリコールモノエチルエーテル、ポリオ
キシプロピレンアルキルエーテル、高級アルキルスルホ
ンなどがある。Dimethyl sulfoxide, dodecyl sulfoxide, methyl octyl sulfoxide, dimethyl decyl phosphooxide, mono- or diethylacetamide, N-hydroxyethyl lactamide, dimethyl acetamide, N●N-dimethyl dodecamide, dimethyl formamide, Toluic acid diethylamide, tetrahydrofurfuryl alcohol,
Tetrahydrofuran, sorbitol, dodecylpyrrolidone, methylpyrrolidone, urea, diethyl adipate, squalene, squalane, acetylated lanolin, cetyl lactate, dioctyl sebacate, ethoxylated stearyl alcohol, lanolic acid, lanolin alcohol, higher fatty acid alcohol, salicylic acid, liquid Paraffin, petrolatum, amino acids, protease, methyl nicotinate, l
- menthol, camphor, salokol, sodium lauryl sulfate, sodium lauryl acid, steering lycerin stearate, higher fatty acid triglycerides, polyoxyalkylene glycol, fatty acid mono(or di)ethanolamide, ethylene glycol monoethyl ether, polyoxypropylene alkyl ether, These include higher alkyl sulfones.

有効成分は、当該成分単独であるいは経皮吸収促進剤の
助けをともなつて、治療有効濃度にまで経皮吸収される
有効成分であれば特に制限はなく、たとえば次の如きも
のが列挙される。イ コルチコステロイド類：例えばハ
イドロコーチゾン、プレドニゾロン、パラメタゾン、ベ
クロメタゾンプロピオナート、フルメタゾン、ベータメ
タゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾン
、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フ
ルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノ
ロンアセトニドアセテート、プロピオン酸クロベタゾー
ルなど、口 鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフェン、
メフエナム酸、フルフエナム酸インドメタシン、ジクロ
フエナツク、アルクロフエナツク、オキシフエンブタゾ
ン、フエニルブタゾン、イブプロフエン、フルルブプロ
フエン、サリチル酸、１−メントール、カンフアー及び
それらの配合物など、ハ 催眠鎮静剤：例えばフエノバ
ルビタール、アモバルビタール、シクロバルビタールな
どのバルビタール類、二 精神安定剤：例えばフルフェ
ナジン、チオリダジン、ベンゾジアゼピン類（例ジアゼ
パム、ロラゼパム、フルニトラゼパム）、クロルプロマ
ジンなど、ホ 抗高血圧剤：例えばクロニジン、力リク
レインなど、へ 降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザ
イド、ベンドロフルメサイアザイドなど、卜 抗生物質
：例えばβ−ラクタム系抗生物質（ペニシリン類、セフ
アロスポリン類）、オキシテトラサイクリン、硫酸フラ
ジオマイシン、エリスロマイシン、クロラムフエニコー
ルなど、チ 麻酔剤：例えばリドカイン、ベンゾカイン
、アミノ安息香酸エチルなど、リ 抗菌性物質：例えば
ニトロフラゾン、ナイスタチン、アセトスルファミン、
クロトリマゾールなど、ヌ 抗真菌物質：例えばペンタ
マイシン、アムホテリシンＢ１ピロールニトリン、クロ
トリマゾールなど、ル ビタミン剤：例えばビタミンＡ
１エルゴカルシフエロール、コレカルシフエロール、オ
クトチアミン、リボフラビン酪酸エステルなど、オ 抗
てんかん剤：例えばニトラゼパム、メプロバメートなど
、ワ 冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、二フエ
ジピン、ジピリダモール、イソソルバイトジナイトレー
ト、エリスリトーステトラニトレイト、ペンタエリトー
ステトラニトレイトなど、力 抗ヒスタミン剤：例えば
塩酸ジフエンヒドラミン、クロルフエニラミン、シフエ
ニルイミダゾールなど、これらの薬物は必要に応じて２
種以上併用することができる。The active ingredient is not particularly limited as long as it can be absorbed through the skin to a therapeutically effective concentration, either alone or with the aid of a transdermal absorption enhancer, and examples include the following: . (a) Corticosteroids: For example, hydrocortisone, prednisolone, paramethasone, beclomethasone propionate, flumethasone, betamethasone, beclomethasone propionate, dexamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinolone, fluocinolone acetonide, fluocinolone acetonide acetate, Oral pain relievers, such as clobetasol propionate: e.g. acetaminophen,
Mefenamic acid, indomethacin flufenamic acid, diclofenac, alclofenamate, oxyphenbutazone, phenylbutazone, ibuprofen, flurbuprofen, salicylic acid, 1-menthol, camphor and combinations thereof, etc. (c) Hypnosedatives: e.g. Barbitals, such as barbital, amobarbital, and cyclobarbital; 2. Tranquilizers, such as fluphenazine, thioridazine, benzodiazepines (e.g., diazepam, lorazepam, flunitrazepam), and chlorpromazine. Antihypertensive agents, such as clonidine, cyclobarbital, etc. Antihypertensive diuretics: For example, hydrothiazide, bendroflumethiazide, etc. Antibiotics: For example, β-lactam antibiotics (penicillins, cephalosporins), oxytetracycline, fradiomycin sulfate, erythromycin, chloramphenicol, etc. Anesthesia Antibacterial agents: such as nitrofurazone, nystatin, acetosulfamine, etc.
Antifungal substances: such as pentamycin, amphotericin B1 pyrrolnitrine, clotrimazole, etc. Vitamins: such as vitamin A
1. Ergocalciferol, cholecalciferol, octothiamine, riboflavin butyrate, etc. Antiepileptic drugs: e.g. nitrazepam, meprobamate, etc. Coronary vasodilators: e.g. nitroglycerin, difedipine, dipyridamole, isosorbitinitrate Antihistamines: e.g. diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine, siphenylimidazole, etc. These drugs may be used as needed.
More than one species can be used together.

その他任意成分としては、高分子物質層の保型性を保つ
ために充填剤を配合することができる。As other optional components, a filler can be added to maintain the shape retention of the polymer layer.

また当該層には一般的な接着性付与樹脂、軟化剤の如き
配合剤を少量添加してもよい。充填剤としては、微粉末
シリカ、チタン白、炭酸カルシウムなどを挙げることが
でき、配合物に対して３濾量％以下の量で添加すること
ができる。Further, a small amount of compounding agents such as general adhesion-imparting resins and softeners may be added to the layer. Examples of the filler include finely powdered silica, titanium white, calcium carbonate, etc., and can be added in an amount of 3 filtration percent or less based on the formulation.

本発明製剤において、有効成分の配合量は、有効成分の
種類、その高分子物質及び重合物に対する溶解度、各層
の厚みなどによつて異なるが、両層のトータル重量に対
して通常約０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１
５重量％であり、また助剤の配合量は、通常１．０〜３
唾量％て好ましくは３．０〜２唾量％である。In the formulation of the present invention, the amount of active ingredient blended varies depending on the type of active ingredient, its solubility in high molecular substances and polymers, the thickness of each layer, etc., but is usually about 0.1% based on the total weight of both layers. ~20% by weight, preferably 0.5-1
5% by weight, and the amount of the auxiliary agent is usually 1.0 to 3.
The saliva amount % is preferably 3.0 to 2 saliva amount %.

高分子物質層の厚みは通常５〜５００ｐｍ，、好ましく
は２０〜２００μｍであり、重合物層の厚みは通ノ常１
０〜１０００μｍ１好ましくは３０〜５００μｍである
。The thickness of the polymer material layer is usually 5 to 500 pm, preferably 20 to 200 μm, and the thickness of the polymer layer is usually 1.
The thickness is 0 to 1000 μm, preferably 30 to 500 μm.

高分子物質層は重合物質層の全面あるいは部分的に形成
される。The polymeric material layer is formed entirely or partially on the polymeric material layer.

本発明製剤は、たとえば重合物層に高分子物質・層用配
合物を直接塗布するか又は予め離型ライナー上に高分子
物質層を形成しておき、これを重合物層に転着して層状
に形成することによつて調製される。The formulation of the present invention can be prepared, for example, by directly applying a polymeric substance/layer composition to a polymer layer, or by forming a polymeric substance layer on a release liner in advance and transferring this to the polymeric layer. It is prepared by layering.

本発明製剤は、有効成分と助剤とが別個の層中ｌに配合
されているので、１つの層に両者を配合する場合に比べ
てより多量の有効成分および助剤の配合が可能てある。In the preparation of the present invention, since the active ingredient and the auxiliary agent are blended in separate layers, it is possible to incorporate a larger amount of the active ingredient and the auxiliary agent than when both are blended in one layer. .

また、高分子物質層中に飽和溶解度以上の有効成分が配
合されておれば、当該過剰分の有効成分はそれが結晶化
するまてに高分子物質層中に移行する。もちろん飽和溶
解度以下の有効成分を配合した場合にもこの移行が生起
する。逆に助剤も飽和溶解度以上のものはもちろんのこ
と飽和溶解度以下のものも重合物層から高分子゛物質層
へ移行する。Furthermore, if an active ingredient with a saturation solubility or higher is blended into the polymeric material layer, the excess amount of the active ingredient will migrate into the polymeric material layer before it crystallizes. Of course, this transition also occurs when an active ingredient with a saturation solubility or less is blended. On the contrary, not only those having a saturation solubility or more but also those having a saturation solubility or less migrate from the polymer layer to the polymer material layer.

従つて、本発明製剤は経日ても有効成分および助剤の結
晶化のない複合製剤である。Therefore, the preparation of the present invention is a composite preparation in which the active ingredient and the auxiliary agent do not crystallize over time.

本発明の複合製剤は、皮膚面の適用部位に貼着すること
によつて、高分子物質中の有効成分が除々に経皮吸収さ
れると同時に、助剤も一部吸収、移動が起こり、助剤と
有効成分の存在比の変化が生じ、経皮吸収されて減少し
た薬物量そして助剤量だけ、重合物製フィルムから高分
子物質層へ有効成分及び助剤が供給されるから、複合製
剤の単位面積当りの有効成分及ひ助剤の量は実質的に増
大せしめられたのと同等の効果を発揮するものである。By applying the composite preparation of the present invention to the application site on the skin surface, the active ingredient in the polymer substance is gradually absorbed transdermally, and at the same time, the auxiliary agent is also partially absorbed and transferred. A change occurs in the abundance ratio of the auxiliary agent and the active ingredient, and the active ingredient and auxiliary agent are supplied from the polymeric film to the polymer material layer by the amount of drug and auxiliary agent that have been reduced through transdermal absorption. The amount of active ingredient and auxiliary agent per unit area of the formulation is substantially increased to achieve the same effect.

従つて、高分子物質に対する薬物の溶解度〉重合物製フ
ィルムに対する薬物の溶解度、及び高分子物質層の厚さ
く重合物製フィルムの厚さの関係を満足させることによ
つて、速効性の複合製剤が、また高分子物質に対する薬
物の溶解度く重合物製フィルムに対する薬物の溶解度、
及び高分子物質層の厚さ〈重合物製フィルムの厚さの関
係を満足させることによつて、遅効性の複合製剤が、さ
らにまた高分子物質層及び重合物製フィルム中の薬物量
を飽和溶解度（但し物質に対する薬物の溶解度〉フィル
ムに対する薬物の溶解度）とし、高分子物質層の厚さ〈
重合物製フィルムの厚さの関係を満足させることによつ
て、速効且つ持続型の複合製剤が夫々得られるもので、
さらに、助剤？の高分子物質層及び重合物層に対する溶
解性の大小、そしてそれによる平衡と助剤の有効成分に
対する溶解性を組合わせることによつて、より細かく目
的に合つた有効成分放出制御が出来ることが理解される
であろう。以下、実施例をもつて本発明をより明確にす
るが、本文中１部ョとあるのは重量部を意味する。Therefore, by satisfying the relationship between the solubility of the drug in the polymeric substance, the solubility of the drug in the polymeric film, and the thickness of the polymeric substance layer and the thickness of the polymeric film, rapid-acting composite preparations can be obtained. However, the solubility of drugs in polymeric substances, the solubility of drugs in polymeric films,
By satisfying the relationship between the thickness of the polymer layer and the thickness of the polymer film, the slow-acting composite preparation can further saturate the amount of drug in the polymer layer and the polymer film. The solubility (where the solubility of the drug in the substance is greater than the solubility of the drug in the film), and the thickness of the polymeric substance layer is
By satisfying the relationship between the thickness of the polymer film, a fast-acting and long-lasting composite preparation can be obtained.
Furthermore, an auxiliary agent? By combining the degree of solubility in the polymer material layer and the polymer layer, and the resulting equilibrium, and the solubility of the auxiliary agent in the active ingredient, it is possible to control the release of the active ingredient more precisely to suit the purpose. It will be understood. Hereinafter, the present invention will be made clearer with reference to Examples, and in the text, 1 part means parts by weight.

実施例１三つロフラスコに、９６ｆのイソオクチルアク
リレートと４クのアクリル酸を仕込むと共に０．２ｙの
アゾビスイソブチロニトリルを含む２５ｙの酢酸エチル
を添加し、不活性ガス雰囲気下で置換して、６０℃に昇
温して反応を開始すると共に酢酸エチルを滴下しつつ６
２〜６５開Ｃ中で５時間反応させ、さらに７５〜７７℃
で２時間熟成して、１９５ポイズ（３０゜Ｃ）で、固型
分３０重量％の共重合溶液を得る。Example 1 96f of isooctyl acrylate and 4g of acrylic acid were charged into a three-necked flask, and 25y of ethyl acetate containing 0.2y of azobisisobutyronitrile was added, and the mixture was replaced under an inert gas atmosphere. Then, the temperature was raised to 60°C to start the reaction, and ethyl acetate was added dropwise to 60°C.
React for 5 hours at 2-65°C and further at 75-77°C.
The copolymer solution was aged for 2 hours at 195 poise (30°C) to obtain a copolymer solution with a solid content of 30% by weight.

この溶液の固型分１００部に対して、５０ｙのフルニト
ラゼバムを添加して、離型ライナー上に乾燥後の厚みが
６０Ｐ７０となるように塗布乾燥して基剤フィルムを得
る。50y of flunitrazebam is added to 100 parts of the solid content of this solution, and the mixture is coated and dried on a release liner to a thickness of 60P70 after drying to obtain a base film.

一方、厚さ１２．７μｍのコロナ処理を施したポリエス
テルフィルムの一方の面に、ジエチルセバケートを重量
で４重量％を含有する薬物移行性のある重合物製フィル
ム層としての厚さ５０μｍのアクリル酸エチルー酢酸ビ
ニル共重合体フィルム（アクリル酸エチルニ酢酸ビニル
ニ２：１重量比）を貼り合せた積層フィルムを用意する
。On the other hand, on one side of the 12.7 μm thick corona-treated polyester film, a 50 μm thick acrylic film was applied as a film layer made of a drug-transferable polymer containing 4% by weight of diethyl sebacate. A laminated film having an ethyl acrylate-vinyl acetate copolymer film (ethyl acrylate/vinyl acetate in a weight ratio of 2:1) is prepared.

このフィルムの共重合体フィルム層面に、前記基剤フィ
ルムを貼り合せて圧着し、複合製剤を得実施例２実施例
１で用いた共重合物溶液の固型分１００部に対して、７
部のプロパチルニトレートを添加して、離型ライナー上
に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布乾燥して基
剤フィルムを得る。The base film was laminated and pressed onto the copolymer film layer surface of this film to obtain a composite preparation.Example 2
The mixture was coated on a release liner to a thickness of 40 μm after drying, and dried to obtain a base film.

一方、酢酸ビニル含有量４０重量％のエチレンー酢酸ビ
ニル共重合体オリーブ油１呼量部と、ポリエチレンとを
共押し出しして、１００ＰＴｒＬの積層フィルム（ＥＶ
Ａ製フィルム層の厚みは４０ｐｍ，）を用意する。この
フィルムの共重合体フィルム層面に、上記基剤フィルム
を貼り合せて圧着し、複合製剤を得る。On the other hand, 1 part by weight of ethylene-vinyl acetate copolymer olive oil containing 40% by weight of vinyl acetate was coextruded with polyethylene to form a 100 PTrL laminated film (EV
The thickness of the film layer made by A is 40 pm). The base film is laminated and pressed onto the copolymer film layer surface of this film to obtain a composite preparation.

実施例３ ポリイソプレンゴム４５部、流動パラフィン１５部、ラ
ノリン■部及び脂肪族系石油樹脂頷部からなる配合物を
不活性ガス下で５時間溶解（１１０〜１２５゜Ｃ）し、
８０℃に冷却後、プロピレングリコール７部で分散させ
た５部のインドメタシンを添加して、離型ライナー上に
１００ＰＴＬ，の厚みとなるように塗布して、基剤フィ
ルムを得る。Example 3 A blend consisting of 45 parts of polyisoprene rubber, 15 parts of liquid paraffin, 1 part of lanolin and 1 part of aliphatic petroleum resin was dissolved under inert gas for 5 hours (110-125°C),
After cooling to 80° C., 5 parts of indomethacin dispersed in 7 parts of propylene glycol is added and coated on the release liner to a thickness of 100 PTL to obtain a base film.

一方、サリチル酸モノエチレングリコール（サロコール
）４重量％含有した酢酸ビニル−アクリル酸ブチル−ア
クリル酸メトキシエヂル（４０：３０：３唾量比）共重
合体フィルム（厚さ４０ｐＴｒＬ）とポリ塩化ビニリデ
ンフィルム（厚さ５０Ｐ７Ｔ１．）とを加熱加圧して作
製した積層フィルムを用意する。On the other hand, a vinyl acetate-butyl acrylate-methoxyedyl acrylate (40:30:3 saliva weight ratio) copolymer film (thickness: 40 pTrL) containing 4% by weight of monoethylene glycol salicylate (Salocol) and a polyvinylidene chloride film (thickness: A laminated film produced by heating and pressurizing 50P7T1.) is prepared.

このフィルムの共重合体フィルム層面に、上記ノの薬剤
含有基剤フィルムを貼り合せて圧着し、複合製剤を得る
。The drug-containing base film described above is laminated and pressed onto the copolymer film layer surface of this film to obtain a composite preparation.

第１〜３表は、実施例１〜３の複合製剤についての試験
結果を示すもので、第１表は薬物が結晶化するまでの時
間を、また第２表は皮膚への接着７性、対ベークライト
板に対する接着力及び保持力を夫々示すものてある。Tables 1 to 3 show the test results for the composite preparations of Examples 1 to 3. Table 1 shows the time until the drug crystallizes, and Table 2 shows the adhesion to the skin. The graphs show the adhesion and holding power to the Bakelite plate, respectively.

第３図は各々のサンプルを貼付た時の血中濃度の経時変
化を示したものである。第１〜２表中の比較例１〜３は
、実施例１〜３に対応するものであつて、基剤フィルム
を重合物製層を設けないで夫々ポリエステルフィルム、
ポリエチレンフィルム及びポリ塩化ビニリデンフィルム
に貼り合せて圧着したものである。第２表中の測定法対
ベークライト板接着力ニ幅１２Ｔｓｎのサンプルをベー
クライト板に貼り付けて、２．０ｋ９ゴムローラで一往
復圧着して、３紛間保存後、サンプルを一端から引き剥
がして接着力を求めた（引き剥がし角度１８０度、引き
剥がし速度３００ｍ／Ｍｉｎ条件は２０℃で６５％Ｒ．
Ｈ．）。FIG. 3 shows the change in blood concentration over time when each sample was applied. Comparative Examples 1 to 3 in Tables 1 to 2 correspond to Examples 1 to 3, in which the base film was a polyester film without a polymer layer, respectively.
It is laminated and pressure-bonded to polyethylene film and polyvinylidene chloride film. Measurement method vs. Bakelite board adhesive strength in Table 2 A sample with a width of 12Tsn was pasted on a Bakelite board, pressed back and forth once with a 2.0k9 rubber roller, and after 3 days of storage, the sample was peeled off from one end and bonded. The force was determined (peeling angle: 180 degrees, peeling speed: 300 m/min, conditions were 20°C and 65% R.
H. ).

保持力ニサンプル（幅１ＣＭ１長さ１００Ｔｆｎ）の一
端をベークライト板の端部に２０ｗｎだけ貼り付けて２
紛間保存後、もう一端に３００ｙの荷重をかけて、サン
プルがベークライト板から剥れ落ちるまでの時間を測定
した（４０′Ｃの雰囲気中で測定）。Holding force: Paste one end of two samples (width 1CM, length 100Tfn) by 20wn to the end of the Bakelite board.
After storage, a load of 300y was applied to the other end, and the time until the sample peeled off from the Bakelite plate was measured (measured in an atmosphere of 40'C).

なお、第２表中の１破壊ョとは、基剤とフィルムとの間
の層間破壊又はベークライト板からの界面破壊を意味し
ている。血中濃度測定方法 各々の医薬製剤（６礪×６ｃｍ）を各々ウサギ（体重２
ｋ９）の背部を除毛して貼り付け、所定時間ごとに３ｍ
１採血した。Note that 1 failure in Table 2 means interlayer failure between the base and the film or interfacial failure from the Bakelite plate. Blood concentration measurement method Each pharmaceutical preparation (6 cm x 6 cm) was placed in a rabbit (body weight 2
Remove the hair from the back of k9) and paste it, and remove it for 3m at specified intervals.
1 blood sample was taken.

フルニトラゼパム 血液１ｍ１に対して、飽和塩化アンモニウム２ｍ１とト
ルエンニヘプタンニ８：２混合溶剤６ｍ１を加え混合し
、１紛間振とう後遠心分離し、有機層をとり、由−ＨＣ
ｅで抽出し、更にこれを遠心分離して抽出分画をとり、
氷で冷却しつつ？−ＮａＯＨで中和し、これに前記混合
溶剤を５ｍ１加えるそして有機層を蒸発させ、残留物を
２５０Ｐｅのエタノールに溶解し、プラゼパムを内部標
準としてガスクロマトグラフィーにて分析した。To 1 ml of flunitrazepam blood, add 2 ml of saturated ammonium chloride and 6 ml of toluene-niheptani 8:2 mixed solvent, mix the powder, shake it once, centrifuge it, take the organic layer, and add HC-HC.
e, and further centrifuged to collect the extracted fraction,
While cooling with ice? The organic layer was evaporated, the residue was dissolved in 250 Pe ethanol, and analyzed by gas chromatography using prazepam as an internal standard.

プロパチルニトレート血液３ｍιづつ採血を行い、血漿
を分離し、これを２ｍｔ（１）ｎ−ヘキサンで抽出して
遠心分離し、不活性ガス下で０．５７７！ｌに濃縮する
。Propatyl nitrate blood was collected in 3 mι portions, plasma was separated, extracted with 2 mt(1) n-hexane, centrifuged, and 0.577% of the blood was collected under inert gas. Concentrate to l.

さらに１ｍιのアセトニトリルで抽出して、アセトニト
リル層を不活性ガス下で乾固し、これを１００μｌのベ
ンゼンに溶解し、ガスクロマトグラフィーで測定した。
インドメタシン血漿１７７！ｌに０．５Ｍクエン酸塩緩
衝液（ＰＨ５．Ｏ）２ｍιを加え、１．２ジクロルエタ
ン１０ｍιで抽出した。The mixture was further extracted with 1 mι of acetonitrile, and the acetonitrile layer was dried under an inert gas, dissolved in 100 μl of benzene, and measured by gas chromatography.
Indomethacin plasma 177! 2 mι of 0.5M citrate buffer (PH5.O) was added to the solution, and the mixture was extracted with 10 mι of 1.2 dichloroethane.

有機層に内部標準物質として２，４，６−トリフェニル
ニトロベンゼンを加え溶媒留去したのち、ジアゾメタン
を加え、インドメタシンをメチルエステル体としてガス
クロマトグラフィーにより分析した。After adding 2,4,6-triphenylnitrobenzene as an internal standard to the organic layer and distilling off the solvent, diazomethane was added and indomethacin was analyzed as a methyl ester by gas chromatography.

このように本発明の製法によつて得られた複合製剤は、
全体として単位面積当りの有効成分及び助剤量が多いに
もかかわらず、高分子物質層（基剤層）の層面での薬物
の結晶化がなく、皮膚面に対して確実に接着して、良好
に薬物を経皮吸収させることができ、さらに重合物層中
の助剤又は重合物層より移行した助剤を含有する感圧接
着性である高分子物質により、より薬効を自由にコント
ロールすることができるという特徴を有する。The composite preparation thus obtained by the production method of the present invention is
Despite the large amount of active ingredients and auxiliary agents per unit area as a whole, there is no crystallization of the drug on the layer surface of the polymer material layer (base layer), and it adheres reliably to the skin surface. The drug can be absorbed transdermally well, and the drug efficacy can be controlled more freely by using a pressure-sensitive adhesive polymer material that contains an auxiliary agent in the polymer layer or an auxiliary agent that has migrated from the polymer layer. It has the characteristic of being able to

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] １ 経皮吸収されうる医薬有効成分を配合した高分子物
質層（ただし、当該高分子物質層は常温で感圧接着性を
有し、かつ接触した下記助剤が移行しうるものである）
と、当該高分子物質層に接しておかれ、かつ上記有効成
分の経皮吸収量を増大させる助剤を配合した重合物層（
ただし、当該重合物層は接触した上記医薬有効成分が移
行しうるものである）を有する感圧接着性複合製剤。1. A polymeric material layer containing a medicinal active ingredient that can be absorbed transdermally (provided that the polymeric material layer has pressure-sensitive adhesive properties at room temperature and that the following auxiliary agents that come into contact with it are transferable)
and a polymer layer that is in contact with the polymer material layer and contains an auxiliary agent that increases the amount of transdermal absorption of the active ingredient (
However, the polymer layer is one to which the above-mentioned pharmaceutically active ingredient that comes into contact can migrate).