JPS6053016B2 - 新規な3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 - Google Patents
新規な3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体Info
- Publication number
- JPS6053016B2 JPS6053016B2 JP51104091A JP10409176A JPS6053016B2 JP S6053016 B2 JPS6053016 B2 JP S6053016B2 JP 51104091 A JP51104091 A JP 51104091A JP 10409176 A JP10409176 A JP 10409176A JP S6053016 B2 JPS6053016 B2 JP S6053016B2
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- JP
- Japan
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- dihydrocarbostyryl
- reaction
- acetyl
- hydroxy
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な3・4−ジヒドロカルボスチリル誘導体
に関する。
に関する。
本発明の誘導体は一般式
0CH2CHCH2NR3R4
R ]。
Cl〕R、H
〔式中R、は水素原子又はハロゲン原子、R。
はアセチル基、並びにR。及びR、はいずれか一方が水
素原子を、他方が低級アルキル基、アルキル部分の炭素
数が1〜6であるフェニルアルキル基、フェニル環上に
低級アルコキシ基を有しアルキル部分の炭素数が1〜6
であるフェニルアルキル基又はフェニル環上に低級アル
コキシ基を有しアルキル部分の炭素数が1〜6であるフ
ェノキシアルキル基を示す。〕で表わされる。
素原子を、他方が低級アルキル基、アルキル部分の炭素
数が1〜6であるフェニルアルキル基、フェニル環上に
低級アルコキシ基を有しアルキル部分の炭素数が1〜6
であるフェニルアルキル基又はフェニル環上に低級アル
コキシ基を有しアルキル部分の炭素数が1〜6であるフ
ェノキシアルキル基を示す。〕で表わされる。
上記一般式〔I〕においてハロゲン原子としては、塩素
原子、臭素原子、沃素原子、弗素原子等・を例示できる
。
原子、臭素原子、沃素原子、弗素原子等・を例示できる
。
また上記一般式〔I〕において低級アルキル基としては
炭素数が1〜6個の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基
を例示でき、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソ9ブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を例示できる
。
炭素数が1〜6個の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基
を例示でき、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソ9ブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を例示できる
。
フェニル環に低級アルコキシ基を有し若しくは有さず且
つアルキル部分の炭素数が1〜6であるフェニルアルキ
ル基としては、炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状の
アルキレン基と、フェニル基または1〜3個の同一若し
くは相異なるアルコキシ基を有するフェニル基とが結合
したものを例示でき、該低級アルコキシ基としてはメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ等を例示できる。またフェニル環に低級アルコキシ基
を有するアルキル部分の炭素数が1〜6であるフェノキ
シアルキル基としては、上記フェニルアルキル基と同様
のアルキレン基と低級アルコキシ基を有するフェニル基
とが酸素原子を介して結合したものを例示でき、例えば
2−フェノキシエチル、2−(4ーメトキシフェノキシ
)エチル、1−メチルー3−フェノキシプロピル、3−
(3・4・5−トリメトキシフェノキシ)ブチル等を例
示できる。本発明はまた上記一般式〔1〕で表わされる
新規な3・4−ジヒドロカルボスチリル誘導体の酸−付
加塩、特に薬理的に許容される酸付加塩を包含する。本
発明の化合物はβ−アドレナリン作働阻害作用を有し、
不整脈、狭心症等の心臓病薬、抗高血圧薬等として有用
性の期待できるものである。以下本発明化合物の代表例
を挙げる。6−アセチルー5−(3−Tert−ブチル
アミノー2−ヒドロキシ)プロポキシー3●4−ジヒド
ロカルボスチリル、6−アセチルー5−〔3−(3●4
−ジメトキシフェネチルアミノ)−2−ζヒドロキシ〕
プロポキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル、6−ア
セチルー8−クロロー5−(3−Tert−ブチルアミ
ノー2−ヒドロキシ)プロポキシー3●4−ジヒドロカ
ルボスチリル、6−アセチルー8−クロロー5−〔3−
(3・4−ジメトキシフェネチルアミノ)−2−ヒドロ
キシ〕プロポキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル、
7−アセチルー8−ブロモー5−(2−ヒドロキシー3
−1S0−プロピルアミノ)プロポキシー3・4−ジヒ
ドロカルボスチリル、6−アセチルー5−〔2−ヒドロ
キシー3−(3・4・5−トリメトキシフェネチルアミ
ノ)〕プロポキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル、
8−アセチルー5−(3−Tert−ブチルアミノー2
−ヒドロキシ)プロポキシー3・4−ジヒドロカルボス
チリル、8−アセチルー6−クロロー5−(2−ヒドロ
キシー3−1S0−プロピルアミノ)プロポキシー3●
4−ジヒドロカルボスチリル、8−アセチルー6−ヨー
ドー5−(2−ヒドロキシー3一ISO−プロピルアミ
ノ)プロポキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル、6
−アセチルー5−(2−ヒドロキシー3−(1−メチル
ー3−フェニルプロピルアミノ)〕プロポキシー3・4
−ジヒドロカルボスチリル。
つアルキル部分の炭素数が1〜6であるフェニルアルキ
ル基としては、炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状の
アルキレン基と、フェニル基または1〜3個の同一若し
くは相異なるアルコキシ基を有するフェニル基とが結合
したものを例示でき、該低級アルコキシ基としてはメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ等を例示できる。またフェニル環に低級アルコキシ基
を有するアルキル部分の炭素数が1〜6であるフェノキ
シアルキル基としては、上記フェニルアルキル基と同様
のアルキレン基と低級アルコキシ基を有するフェニル基
とが酸素原子を介して結合したものを例示でき、例えば
2−フェノキシエチル、2−(4ーメトキシフェノキシ
)エチル、1−メチルー3−フェノキシプロピル、3−
(3・4・5−トリメトキシフェノキシ)ブチル等を例
示できる。本発明はまた上記一般式〔1〕で表わされる
新規な3・4−ジヒドロカルボスチリル誘導体の酸−付
加塩、特に薬理的に許容される酸付加塩を包含する。本
発明の化合物はβ−アドレナリン作働阻害作用を有し、
不整脈、狭心症等の心臓病薬、抗高血圧薬等として有用
性の期待できるものである。以下本発明化合物の代表例
を挙げる。6−アセチルー5−(3−Tert−ブチル
アミノー2−ヒドロキシ)プロポキシー3●4−ジヒド
ロカルボスチリル、6−アセチルー5−〔3−(3●4
−ジメトキシフェネチルアミノ)−2−ζヒドロキシ〕
プロポキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル、6−ア
セチルー8−クロロー5−(3−Tert−ブチルアミ
ノー2−ヒドロキシ)プロポキシー3●4−ジヒドロカ
ルボスチリル、6−アセチルー8−クロロー5−〔3−
(3・4−ジメトキシフェネチルアミノ)−2−ヒドロ
キシ〕プロポキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル、
7−アセチルー8−ブロモー5−(2−ヒドロキシー3
−1S0−プロピルアミノ)プロポキシー3・4−ジヒ
ドロカルボスチリル、6−アセチルー5−〔2−ヒドロ
キシー3−(3・4・5−トリメトキシフェネチルアミ
ノ)〕プロポキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル、
8−アセチルー5−(3−Tert−ブチルアミノー2
−ヒドロキシ)プロポキシー3・4−ジヒドロカルボス
チリル、8−アセチルー6−クロロー5−(2−ヒドロ
キシー3−1S0−プロピルアミノ)プロポキシー3●
4−ジヒドロカルボスチリル、8−アセチルー6−ヨー
ドー5−(2−ヒドロキシー3一ISO−プロピルアミ
ノ)プロポキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル、6
−アセチルー5−(2−ヒドロキシー3−(1−メチル
ー3−フェニルプロピルアミノ)〕プロポキシー3・4
−ジヒドロカルボスチリル。
本発明化合物は、例えば下記一般式〔■〕で表わされる
カルボスチリル誘導体を原料とし、之を下記反応式1又
は2に従いエピハロゲノヒドリン及び次いでアミン類と
反応させることにより製造し得る。
カルボスチリル誘導体を原料とし、之を下記反応式1又
は2に従いエピハロゲノヒドリン及び次いでアミン類と
反応させることにより製造し得る。
但し上記反応式中R1、R2、R3及びR4は上記と同
様の意味を有し、xはハロゲン原子を示すものとする。
様の意味を有し、xはハロゲン原子を示すものとする。
上記において出発原料とする一般式〔■〕で表わされる
化合物は、新規化合物であり、之等は置換基の種類及び
置換位置に応じて夫々下記反応式3に従い合成される。
但し上記においてR2は一般式〔1〕におけるそれと同
じ、及びXはハロゲン原子を示す。即ち公知の化合物5
−ヒドロキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル〔■〕
を常法に従いアセチル化して5−アセチルオキシー3・
4−ジヒドロカルボスチリル誘導体〔■〕とした後これ
を、経路4の如く塩化アルミニウム等を触媒としてフリ
ース転位反応を行なうか、経路8−Cの如く先にハロゲ
ン化後同様にフリース転位反応を行なうか、経路4→O
の如くフリース転位反応後ハロゲン化するか、又は経路
8→O→[F]の如くハロゲン化反応後フリース転位反
応せしめ最後に脱ハロゲン化を行なうことにより容易に
収得できる。上記において化合物〔■〕のアセチル化反
応は、アセチル化剤として酸ハロゲン化物もしくは酸無
水物を用い公知の方法に従い実施できる。この反応は通
常例えば塩基性化合物の存在下行なわれ、この際使用さ
れる塩基性化合物としては金属ナトリウム、金属カリウ
ム等のアルカリ金属及び之等アルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩、重炭酸塩或いはピリジン、ピペリジン等の芳香
族アミン化合物等が挙げられる。上記反応は無溶媒もし
くは溶媒中のいずれでも進行するが、通常は適当な溶媒
を用いて行なわれる。使用される溶媒として例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
エーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水等が挙げられ
るが、アセトン、水を用いるのが好ましい。アセチル化
剤の使用量は化合物〔■〕に対し等モル以上であればよ
いが通常1.5〜3倍モルとするのがよい。反応は0〜
150好ましくは0〜5CfCて進行する。フリース転
位反応は触媒として通常ルイス酸例えば塩化アルミニウ
ム、塩化亜塩、塩化鉄、塩化錫等を用いて公知の方法に
より実施できる。
化合物は、新規化合物であり、之等は置換基の種類及び
置換位置に応じて夫々下記反応式3に従い合成される。
但し上記においてR2は一般式〔1〕におけるそれと同
じ、及びXはハロゲン原子を示す。即ち公知の化合物5
−ヒドロキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル〔■〕
を常法に従いアセチル化して5−アセチルオキシー3・
4−ジヒドロカルボスチリル誘導体〔■〕とした後これ
を、経路4の如く塩化アルミニウム等を触媒としてフリ
ース転位反応を行なうか、経路8−Cの如く先にハロゲ
ン化後同様にフリース転位反応を行なうか、経路4→O
の如くフリース転位反応後ハロゲン化するか、又は経路
8→O→[F]の如くハロゲン化反応後フリース転位反
応せしめ最後に脱ハロゲン化を行なうことにより容易に
収得できる。上記において化合物〔■〕のアセチル化反
応は、アセチル化剤として酸ハロゲン化物もしくは酸無
水物を用い公知の方法に従い実施できる。この反応は通
常例えば塩基性化合物の存在下行なわれ、この際使用さ
れる塩基性化合物としては金属ナトリウム、金属カリウ
ム等のアルカリ金属及び之等アルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩、重炭酸塩或いはピリジン、ピペリジン等の芳香
族アミン化合物等が挙げられる。上記反応は無溶媒もし
くは溶媒中のいずれでも進行するが、通常は適当な溶媒
を用いて行なわれる。使用される溶媒として例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
エーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水等が挙げられ
るが、アセトン、水を用いるのが好ましい。アセチル化
剤の使用量は化合物〔■〕に対し等モル以上であればよ
いが通常1.5〜3倍モルとするのがよい。反応は0〜
150好ましくは0〜5CfCて進行する。フリース転
位反応は触媒として通常ルイス酸例えば塩化アルミニウ
ム、塩化亜塩、塩化鉄、塩化錫等を用いて公知の方法に
より実施できる。
この反応は無溶媒でも行われるが、溶媒として二硫化炭
素、ニトロベンゼン、エーテル、ジオキサン等を用いて
も行ない得る。反応は室温〜250℃で進行するが、一
般には50〜150℃で行うのが好ましい。ハロゲン化
反応は、酢酸、四塩化炭素、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、クロロホルム、ピリジン等の溶媒中で、塩素、臭素
、沃素、弗素、N−ブロムこはく酸イミド、N−クロロ
こはく酸イミド等のハロゲン化剤を使用して実施できる
。
素、ニトロベンゼン、エーテル、ジオキサン等を用いて
も行ない得る。反応は室温〜250℃で進行するが、一
般には50〜150℃で行うのが好ましい。ハロゲン化
反応は、酢酸、四塩化炭素、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、クロロホルム、ピリジン等の溶媒中で、塩素、臭素
、沃素、弗素、N−ブロムこはく酸イミド、N−クロロ
こはく酸イミド等のハロゲン化剤を使用して実施できる
。
ハロゲン化剤の使用量は原料1モルに対し通常等モル以
上好ましくは等モルとすればよく、反応は−50〜80
℃好ましくは−10℃〜室温下に約1〜2橋間で終了す
る。脱ハロゲン化反応は、公知の接触還元反応を応用で
きる。
上好ましくは等モルとすればよく、反応は−50〜80
℃好ましくは−10℃〜室温下に約1〜2橋間で終了す
る。脱ハロゲン化反応は、公知の接触還元反応を応用で
きる。
例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、エーテル、
ジオキサン等の溶媒中パラジウム黒、パラジウム炭素、
酸化白金、白金黒、ラネーニツケル等の触媒の存在下に
通常常温常圧下で接触還元すればよい。本発明化合物〔
1〕は、以上のようにして得られる化合物〔■〕をエピ
ハロゲノヒドリンと反応させることにより製造される。
ジオキサン等の溶媒中パラジウム黒、パラジウム炭素、
酸化白金、白金黒、ラネーニツケル等の触媒の存在下に
通常常温常圧下で接触還元すればよい。本発明化合物〔
1〕は、以上のようにして得られる化合物〔■〕をエピ
ハロゲノヒドリンと反応させることにより製造される。
該反応は、適当な塩基性化合物たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムメトキシド、水素化ナトリウム
、金属ナトリウム、金属カリウム等の無機塩基性化合物
あるいはプペリジン、ピリジン、トリエチルアミン等の
有機塩基性化合物等の存在下、無溶媒またはメタノール
、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、エーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類及び水等を溶媒として実
施できる。なかでも溶媒としてメタノール、エタノール
等を用いるのが有利である。エピハロゲノヒドリンとし
ては塩素原子、臭素原子または沃素原子等のハロゲン原
子を有する化合物がいずれも用いられ、これらエピハロ
ゲノヒドリンは化合物〔■〕に対して通常等モルないし
過剰量好ましくは5〜1@モル量用い得る。反応か0〜
150℃で進行するが、一般には50〜100℃で行な
うのがよい。エピハロゲノヒドリンは上記反応式1で示
される如く化合物〔■〕と反応し通常該化合物に(2・
3−エポキシ)プロポキシ基および3−ハロゲノー2−
ヒドロキシプロポキシ基を与え、一般に反応生成物は、
之等の混合物として得られる。本発明化合物はかくして
得られる反応生成物〔■〕+〔■〕を特に分離精製する
ことなく混合物のまま引き続き反応式1に従い一般式R
3R4NHで表わされるアミン類と反応させるか、又は
上記反応生成物に、一般に用いられる精製法例えば分別
再結晶法、カラムクロマトグラフィー等を適用して3−
ハロゲノー2−ヒドロキシプロポキシ基を有する化合物
〔■〕を分離精製し、これを上記反応式2の如く引き続
きR3R4NHで表わされるアミン類と反応させること
により製造できる。用いられるアミン類としては具体的
には、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、
イソプロピルアミン、Tert−ブチルアミン等の低級
アルキルアミン類、フェネチルアミン、3●4−ジメト
キシフェネチルアミン、2−p−メトキシフェノキシエ
チルアミン、3●4●5−トリメトキシフェネチルアミ
ン、N−ベンジルイソプロピルアミン、1−メチルー2
−フェノキシエチルアミン等のアミン類が挙げられる。
これらアミン類と上記反応生成物との反応は無溶媒でも
行なわれるが、たとえばジオキサン、テトロヒドロフラ
ン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素のほか水、ジメチルホルムアミド等さら
に好ましくはメタノール、エタノール等の極性溶媒中で
行なうのがよい。アミン類は上記反応生成物に対して過
剰量用いられるが、一般には約6〜8倍モル量を用いる
のがよい。本反応は特に加熱することなく進行するが、
好ましくは約50〜80℃で行なうのがよい。かくして
一般式〔1〕で表わされる本発明の3●4−ジヒドロカ
ルボスチリル誘導体が収得される。
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムメトキシド、水素化ナトリウム
、金属ナトリウム、金属カリウム等の無機塩基性化合物
あるいはプペリジン、ピリジン、トリエチルアミン等の
有機塩基性化合物等の存在下、無溶媒またはメタノール
、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、エーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類及び水等を溶媒として実
施できる。なかでも溶媒としてメタノール、エタノール
等を用いるのが有利である。エピハロゲノヒドリンとし
ては塩素原子、臭素原子または沃素原子等のハロゲン原
子を有する化合物がいずれも用いられ、これらエピハロ
ゲノヒドリンは化合物〔■〕に対して通常等モルないし
過剰量好ましくは5〜1@モル量用い得る。反応か0〜
150℃で進行するが、一般には50〜100℃で行な
うのがよい。エピハロゲノヒドリンは上記反応式1で示
される如く化合物〔■〕と反応し通常該化合物に(2・
3−エポキシ)プロポキシ基および3−ハロゲノー2−
ヒドロキシプロポキシ基を与え、一般に反応生成物は、
之等の混合物として得られる。本発明化合物はかくして
得られる反応生成物〔■〕+〔■〕を特に分離精製する
ことなく混合物のまま引き続き反応式1に従い一般式R
3R4NHで表わされるアミン類と反応させるか、又は
上記反応生成物に、一般に用いられる精製法例えば分別
再結晶法、カラムクロマトグラフィー等を適用して3−
ハロゲノー2−ヒドロキシプロポキシ基を有する化合物
〔■〕を分離精製し、これを上記反応式2の如く引き続
きR3R4NHで表わされるアミン類と反応させること
により製造できる。用いられるアミン類としては具体的
には、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、
イソプロピルアミン、Tert−ブチルアミン等の低級
アルキルアミン類、フェネチルアミン、3●4−ジメト
キシフェネチルアミン、2−p−メトキシフェノキシエ
チルアミン、3●4●5−トリメトキシフェネチルアミ
ン、N−ベンジルイソプロピルアミン、1−メチルー2
−フェノキシエチルアミン等のアミン類が挙げられる。
これらアミン類と上記反応生成物との反応は無溶媒でも
行なわれるが、たとえばジオキサン、テトロヒドロフラ
ン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素のほか水、ジメチルホルムアミド等さら
に好ましくはメタノール、エタノール等の極性溶媒中で
行なうのがよい。アミン類は上記反応生成物に対して過
剰量用いられるが、一般には約6〜8倍モル量を用いる
のがよい。本反応は特に加熱することなく進行するが、
好ましくは約50〜80℃で行なうのがよい。かくして
一般式〔1〕で表わされる本発明の3●4−ジヒドロカ
ルボスチリル誘導体が収得される。
該誘導体は之を酸付加塩とするに当つては常法に従い薬
理的に許容される酸例えば塩酸、硫酸、りん酸、臭化水
素酸等の無機酸、しゆう酸、7マレイン酸、フマール酸
、りんご酸、酒石酸、くえん酸、安息香酸等の有機酸と
反応させればよい。尚本発明の3●4−ジヒドロカルボ
スチリル誘7導体は、光学異性体を包含するものであり
、また9該誘導体からその3・4一位の水素を脱水素し
て、真性のカルボスチリル誘導体とすることもでき、ま
た該誘導体の1位に低級アルキル基、アラルキル基等の
置換基を導入することもでき、かくして得られる真性カ
ルボスチリル誘導体及びN−置換カルボスチリル誘導体
も本発明化合物と同様の薬理活性を期待できる。
理的に許容される酸例えば塩酸、硫酸、りん酸、臭化水
素酸等の無機酸、しゆう酸、7マレイン酸、フマール酸
、りんご酸、酒石酸、くえん酸、安息香酸等の有機酸と
反応させればよい。尚本発明の3●4−ジヒドロカルボ
スチリル誘7導体は、光学異性体を包含するものであり
、また9該誘導体からその3・4一位の水素を脱水素し
て、真性のカルボスチリル誘導体とすることもでき、ま
た該誘導体の1位に低級アルキル基、アラルキル基等の
置換基を導入することもでき、かくして得られる真性カ
ルボスチリル誘導体及びN−置換カルボスチリル誘導体
も本発明化合物と同様の薬理活性を期待できる。
以下本発明を参考例及び実施例を挙け説明する。
参考例1
5−アセトキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル20
.5y及び微粉砕した無水塩化アルミニウム26.6y
を密に混合し、油浴上で良くかきまぜながら200℃に
て3時間加熱する。
.5y及び微粉砕した無水塩化アルミニウム26.6y
を密に混合し、油浴上で良くかきまぜながら200℃に
て3時間加熱する。
反応終了後室温まで放冷し、10%塩酸及び氷500y
を加えて分解し1夜放置する。析出した結晶を枦取し、
水1eで洗浄の後、ジオキサンから再結晶して融点27
3〜275.0℃の無定形結晶の8−アセチルー5−ヒ
ドロキシー3・4−ジヒドロカルボスチル17.2fを
得る。参考例2 5−アセトキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル20
.5yをクロロホルム500m1に溶解し、室温で攪拌
しながら臭素16.0yをクロロホルム100m1に溶
解した溶液を滴加ロードより少づつ1時間を要して加え
る。
を加えて分解し1夜放置する。析出した結晶を枦取し、
水1eで洗浄の後、ジオキサンから再結晶して融点27
3〜275.0℃の無定形結晶の8−アセチルー5−ヒ
ドロキシー3・4−ジヒドロカルボスチル17.2fを
得る。参考例2 5−アセトキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル20
.5yをクロロホルム500m1に溶解し、室温で攪拌
しながら臭素16.0yをクロロホルム100m1に溶
解した溶液を滴加ロードより少づつ1時間を要して加え
る。
その後3紛加熱還流し、減圧下で濃縮する。エタノール
100m1を加えて放冷し、析出する結晶を枦取し、水
1fで洗浄の後乾燥することによつて無色針状結晶の5
−アセトキシー8ーブロモー3●4−ジヒドロカルボス
チリル24.26Vを得る。このようにして得られた5
−アセトキシー8−ブロモー3・4−ジヒドロカルボス
チリル18.9yを微粉砕無水塩化アルミニウムと密に
混合し、参考例1と同様に反応させ処理することによつ
て融点265〜267.0℃の無色無定形結晶.として
6−アセチルー8−ブロモー5−ヒドロキシー3・4−
ジヒドロカルボスチリル&74yを得る。参多例3 6−アセチルー8−ブロモー5−ヒドロキシー!3●4
−ジヒドロカルボスチリル0.28f1を1N−カセイ
ソーダ水溶液25m1に溶解し、パラジウム黒0.10
gを加え、室温、1気圧で3時間水素を吸収させる。
100m1を加えて放冷し、析出する結晶を枦取し、水
1fで洗浄の後乾燥することによつて無色針状結晶の5
−アセトキシー8ーブロモー3●4−ジヒドロカルボス
チリル24.26Vを得る。このようにして得られた5
−アセトキシー8−ブロモー3・4−ジヒドロカルボス
チリル18.9yを微粉砕無水塩化アルミニウムと密に
混合し、参考例1と同様に反応させ処理することによつ
て融点265〜267.0℃の無色無定形結晶.として
6−アセチルー8−ブロモー5−ヒドロキシー3・4−
ジヒドロカルボスチリル&74yを得る。参多例3 6−アセチルー8−ブロモー5−ヒドロキシー!3●4
−ジヒドロカルボスチリル0.28f1を1N−カセイ
ソーダ水溶液25m1に溶解し、パラジウム黒0.10
gを加え、室温、1気圧で3時間水素を吸収させる。
反応終了後触媒を枦別し、枦液を塩酸酸性として析出す
る結晶を枦取し、水洗の後エタノクールで洗浄して乾燥
することによつて無色無定形結晶として融点249.0
〜250.00Cの6−アセチルー5−ヒドロキシー3
●4−ジヒドロカルボスチリル0.14yを得る。参考
例4 8−アセチルー5−ヒドロキシー3●4−ジヒドロカル
ボスチリル7.0gを塩化メチレン200m1に溶解し
、氷冷下微粉砕無水塩化アルミニウム25yを加え激し
く攪拌する。
る結晶を枦取し、水洗の後エタノクールで洗浄して乾燥
することによつて無色無定形結晶として融点249.0
〜250.00Cの6−アセチルー5−ヒドロキシー3
●4−ジヒドロカルボスチリル0.14yを得る。参考
例4 8−アセチルー5−ヒドロキシー3●4−ジヒドロカル
ボスチリル7.0gを塩化メチレン200m1に溶解し
、氷冷下微粉砕無水塩化アルミニウム25yを加え激し
く攪拌する。
氷冷攪拌下、臭素7yを塩化メチレン100m1に溶解
した溶液を滴下ロードより少量づつ加える。添加終了後
1時間同温度で攪拌しその後還流し、臭化水素の発生が
止み、均一系となつた所で終点とし、減圧下で濃縮乾固
すフる。残渣に氷300fI1希塩酸50n1を加えて
分解し、析出した結晶を枦取し、水11で洗浄する。さ
らにメタノールで洗浄の後クロロホルム−メタノールか
ら再結晶して融点238.0〜240.0℃の無色無定
形結晶の8−アセチルー6−ブロモー5−ヒ門ドロキシ
ー・3●4−ジヒドロカルボスチリル6.1yを得る。
参考例5 5−アセトキシー8−クロロー3・4−ジヒドロカルボ
スチリル4.80y1微粉砕無水塩化アルミ・ニウム1
0.0yを密に混合し、油浴上で良くかきまぜながら2
00℃に加熱する。
した溶液を滴下ロードより少量づつ加える。添加終了後
1時間同温度で攪拌しその後還流し、臭化水素の発生が
止み、均一系となつた所で終点とし、減圧下で濃縮乾固
すフる。残渣に氷300fI1希塩酸50n1を加えて
分解し、析出した結晶を枦取し、水11で洗浄する。さ
らにメタノールで洗浄の後クロロホルム−メタノールか
ら再結晶して融点238.0〜240.0℃の無色無定
形結晶の8−アセチルー6−ブロモー5−ヒ門ドロキシ
ー・3●4−ジヒドロカルボスチリル6.1yを得る。
参考例5 5−アセトキシー8−クロロー3・4−ジヒドロカルボ
スチリル4.80y1微粉砕無水塩化アルミ・ニウム1
0.0yを密に混合し、油浴上で良くかきまぜながら2
00℃に加熱する。
4時間後室温まで放冷し、氷200f1濃塩酸20m1
を加えて分解し一夜放置する。
を加えて分解し一夜放置する。
析出した結晶を枦取し、水700m1で洗浄の後、エタ
ノール200m1で洗浄し、クロロホルム−エタノール
から再結晶して融点264.0〜265.0℃の無色無
定形結晶の6−アセチルー8−クロロー5−ヒドロキシ
ー3●4−ジヒドロカルボスチリル3.22fを得る。
参考例6 6−アセチルー8−ブロモー5−ヒドロキシー3・4−
ジヒドロカルボスチリル2.0fをメタノール50m1
に懸濁し、エピク曵レヒドリン20m1及び触媒として
2滴のピペリジンを加えて3時間加熱還流する。
ノール200m1で洗浄し、クロロホルム−エタノール
から再結晶して融点264.0〜265.0℃の無色無
定形結晶の6−アセチルー8−クロロー5−ヒドロキシ
ー3●4−ジヒドロカルボスチリル3.22fを得る。
参考例6 6−アセチルー8−ブロモー5−ヒドロキシー3・4−
ジヒドロカルボスチリル2.0fをメタノール50m1
に懸濁し、エピク曵レヒドリン20m1及び触媒として
2滴のピペリジンを加えて3時間加熱還流する。
反応終了後減圧下で濃縮し、残留物に水50m1を加え
て再度濃縮乾固する。残渣をメタノール50m1に溶解
し不溶部を枦別した後氷冷し析出する結晶を枦取し、冷
メタノールで洗浄の後乾燥して融点174.0〜177
.0℃の無色無定形結晶の6−アセチルー8−ブロモー
5−(3−クロロ2−ヒドロキシ)プロポキシー3・4
−ジヒドロカルボスチリル1.07gを得る。参考例7 6−アセチルー5−ヒドロキシー3●4−ジヒドロカル
ボスチリル4.0yをエピクロルヒドリン50m1に懸
濁させ、トリエチルアミン0.5m1を加え90′Cで
4時間攪拌する。
て再度濃縮乾固する。残渣をメタノール50m1に溶解
し不溶部を枦別した後氷冷し析出する結晶を枦取し、冷
メタノールで洗浄の後乾燥して融点174.0〜177
.0℃の無色無定形結晶の6−アセチルー8−ブロモー
5−(3−クロロ2−ヒドロキシ)プロポキシー3・4
−ジヒドロカルボスチリル1.07gを得る。参考例7 6−アセチルー5−ヒドロキシー3●4−ジヒドロカル
ボスチリル4.0yをエピクロルヒドリン50m1に懸
濁させ、トリエチルアミン0.5m1を加え90′Cで
4時間攪拌する。
反応終了後減圧下に濃縮し残留物を氷冷し少量のメタノ
ールを加え結晶化させる。析出した結晶を戸取し、冷メ
タノールで洗浄後メタノールから再結晶して融点173
.0〜176.0℃の無色無定形結晶の6−アセチルー
5一(3−クロロー2−ヒドロキシ)プロポキシー3・
4−ジヒドロカルボスチリル2.64fを得る。参考例
86−アセチルー8−クロロー5−ヒドロキシー3・4
−ジヒドロカルボスチリル2.83yをエピクロルヒド
リン50m1に懸濁し、トリエチルアミン3滴を触媒と
して加え75℃で6時間攪拌する。
ールを加え結晶化させる。析出した結晶を戸取し、冷メ
タノールで洗浄後メタノールから再結晶して融点173
.0〜176.0℃の無色無定形結晶の6−アセチルー
5一(3−クロロー2−ヒドロキシ)プロポキシー3・
4−ジヒドロカルボスチリル2.64fを得る。参考例
86−アセチルー8−クロロー5−ヒドロキシー3・4
−ジヒドロカルボスチリル2.83yをエピクロルヒド
リン50m1に懸濁し、トリエチルアミン3滴を触媒と
して加え75℃で6時間攪拌する。
反応後了後参考例7で同様に処理しメタノールから再結
晶して融点209.0〜210.0℃の無色無定形結晶
の6−アセチルー8−クロロー5−(3−クロロー2−
ヒドロキシ)プロポキシー3●4−ジヒドロカルボスチ
リル1.00yを得る。実施例1 6−アセチルー8−ブロモー5−(3−クロロー2−ヒ
ドロキシ)プロポキシー3・4−ジヒドロカルボスチリ
ル1.05Vをメタノール10m1に懸濁しIsO−プ
ロピルアミン20m1を加えて8時間加熱還流した。
晶して融点209.0〜210.0℃の無色無定形結晶
の6−アセチルー8−クロロー5−(3−クロロー2−
ヒドロキシ)プロポキシー3●4−ジヒドロカルボスチ
リル1.00yを得る。実施例1 6−アセチルー8−ブロモー5−(3−クロロー2−ヒ
ドロキシ)プロポキシー3・4−ジヒドロカルボスチリ
ル1.05Vをメタノール10m1に懸濁しIsO−プ
ロピルアミン20m1を加えて8時間加熱還流した。
反応終了後減圧下で濃縮乾固し、残渣に濃塩酸10m1
を加えて2時間加熱還流する。その後再度減圧下で濃縮
乾固し、残渣をメタノ−ルーエーテル(1:3)混合溶
媒20m1に加熱溶解する。不溶部を枦別した後、放冷
して結晶化させることによつて融点223.0〜226
.0℃の無色無定形結晶の6−アセチルー8−ブロモー
5−(2−ヒドロキシー3−1S0−プロピルアミノ)
プロポキシー3●4−ジヒドロカルボスチリルを塩酸塩
として0.28yを得る。実施例2 8−アセチルー6−ブロモー5−ヒドロキシー3・4−
ジヒドロカルボスチリル3.0yをエピクロルヒドリン
50m1に懸濁し、ピペリジン2m1を触媒として加え
70℃で4時間攪拌する。
を加えて2時間加熱還流する。その後再度減圧下で濃縮
乾固し、残渣をメタノ−ルーエーテル(1:3)混合溶
媒20m1に加熱溶解する。不溶部を枦別した後、放冷
して結晶化させることによつて融点223.0〜226
.0℃の無色無定形結晶の6−アセチルー8−ブロモー
5−(2−ヒドロキシー3−1S0−プロピルアミノ)
プロポキシー3●4−ジヒドロカルボスチリルを塩酸塩
として0.28yを得る。実施例2 8−アセチルー6−ブロモー5−ヒドロキシー3・4−
ジヒドロカルボスチリル3.0yをエピクロルヒドリン
50m1に懸濁し、ピペリジン2m1を触媒として加え
70℃で4時間攪拌する。
反応終了後減圧下で濃縮し残留タール状物に水100m
1を加え良くかきまぜた後再度減圧下で濃縮する。残留
物をメタノール100m1溶解し、不溶部を枦別した後
、50m1まで濃縮し氷冷する。析出した原料結晶をp
別する。かくして得られた枦液にIsO−プロピルアミ
ン50mLを加え7時間加熱還流する。反応終了後減圧
下で濃縮乾固し、残渣を希塩酸に溶解し不溶部を枦別す
る。枦液を脱色した後減圧下で濃縮乾固し、残渣をエタ
ノール50m1に溶解し、エーテルを白濁するまで加え
て放冷する。析出する結晶を枦別し、戸液を氷冷して結
晶化させることにより融点193.0〜196.0℃(
分解)の無色無定形結晶の8−アセチルー6−ブロモー
5−(2−ヒドロキシー3−1S0−プロピルアミノ)
プロポキシー3●4−ジヒドロカルボスチリルを塩酸塩
として1.2yを得る。実施例3 6−アセチルー5−(3−クロロー2−ヒドロキシ)プ
ロポキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル1.6yを
メタノール50m1に懸濁し、Tert−ブチルアミン
50m1を加えて7時間加熱還流する。
1を加え良くかきまぜた後再度減圧下で濃縮する。残留
物をメタノール100m1溶解し、不溶部を枦別した後
、50m1まで濃縮し氷冷する。析出した原料結晶をp
別する。かくして得られた枦液にIsO−プロピルアミ
ン50mLを加え7時間加熱還流する。反応終了後減圧
下で濃縮乾固し、残渣を希塩酸に溶解し不溶部を枦別す
る。枦液を脱色した後減圧下で濃縮乾固し、残渣をエタ
ノール50m1に溶解し、エーテルを白濁するまで加え
て放冷する。析出する結晶を枦別し、戸液を氷冷して結
晶化させることにより融点193.0〜196.0℃(
分解)の無色無定形結晶の8−アセチルー6−ブロモー
5−(2−ヒドロキシー3−1S0−プロピルアミノ)
プロポキシー3●4−ジヒドロカルボスチリルを塩酸塩
として1.2yを得る。実施例3 6−アセチルー5−(3−クロロー2−ヒドロキシ)プ
ロポキシー3・4−ジヒドロカルボスチリル1.6yを
メタノール50m1に懸濁し、Tert−ブチルアミン
50m1を加えて7時間加熱還流する。
反応終了後減圧下で濃縮乾固し残渣を希塩酸50TfL
tに溶解し不溶部を枦別する。淵液を10%カセイソー
ダ水溶液でPH約10に調整した後クロロホルム200
m1で抽出する。クロロホルム抽出液を水洗した後減圧
下でクロロホルムを留去し、残渣をエタノール100m
Lに溶解し脱色する。この溶液にしゆう酸のアセトン溶
液を加えてPH約4に調整し放冷する。析出する結晶を
洒別した後淵液を減圧下で濃縮乾固し残渣をエタノール
から再結晶することにより融点234.0〜237.0
℃の無色無定形結晶の6ーアセチルー5−(3−Ter
t−ブチルアミノー2ーヒドロキシ)プロポキシー3・
4−ジヒドロカルボスチリルをしゆう酸塩として0.6
1fを得る。・実施例4〜10上記実施例1〜3のいず
れかと同様にして下記第1表記載の各化合物を得る。
tに溶解し不溶部を枦別する。淵液を10%カセイソー
ダ水溶液でPH約10に調整した後クロロホルム200
m1で抽出する。クロロホルム抽出液を水洗した後減圧
下でクロロホルムを留去し、残渣をエタノール100m
Lに溶解し脱色する。この溶液にしゆう酸のアセトン溶
液を加えてPH約4に調整し放冷する。析出する結晶を
洒別した後淵液を減圧下で濃縮乾固し残渣をエタノール
から再結晶することにより融点234.0〜237.0
℃の無色無定形結晶の6ーアセチルー5−(3−Ter
t−ブチルアミノー2ーヒドロキシ)プロポキシー3・
4−ジヒドロカルボスチリルをしゆう酸塩として0.6
1fを得る。・実施例4〜10上記実施例1〜3のいず
れかと同様にして下記第1表記載の各化合物を得る。
第1表は得られた化合物を下記に従う置換基で示す。夫
々の化合物につきその製造方法、再結晶溶媒及び融点を
第2・表に示す。次に、本発明化合物及び従来化合物に
ついて、抗高血圧薬としての薬理試験(降圧作用の試験
)を行なつた。
々の化合物につきその製造方法、再結晶溶媒及び融点を
第2・表に示す。次に、本発明化合物及び従来化合物に
ついて、抗高血圧薬としての薬理試験(降圧作用の試験
)を行なつた。
薬理試験法
体重9.7〜19.0k9の雑種成犬5頭を雌雄の別な
く用いた。
く用いた。
ペントバルビタールナトリウムの30Tn91k9の静
脈内注射て麻酔して背位に固定し、左側の大腿動脈及び
大腿静脈を露出した。静脈にビニルカテーテルを挿入し
、へバリン100峰位/Kgを静注した。その後動脈内
に挿入したビニルカテーテルを電気血圧計に連結して血
圧(]C!Hg)を測定した。供試化合物は、0.9%
生理的食塩水に溶解し、その0.1、1.0、10及び
100μGlk9を5〜1紛間隔で累積的に静注により
投与した。試験結果を、第3表に示す。
脈内注射て麻酔して背位に固定し、左側の大腿動脈及び
大腿静脈を露出した。静脈にビニルカテーテルを挿入し
、へバリン100峰位/Kgを静注した。その後動脈内
に挿入したビニルカテーテルを電気血圧計に連結して血
圧(]C!Hg)を測定した。供試化合物は、0.9%
生理的食塩水に溶解し、その0.1、1.0、10及び
100μGlk9を5〜1紛間隔で累積的に静注により
投与した。試験結果を、第3表に示す。
表中の数値は、供試化合物の静注前の血圧から各投与量
を静注後の降圧値(MHg)を示す。− −ーーーー
ー − −]? 供試化合物 −ー −ーー − 1′ 0H 2JHCH2NHCH2−0 コ0 ・HC2− H 明化合物は従来化合物に比べ ある・ 用を有することが、明らかで Tg/Ki−ーー ? [ ” ? 従来化合物 012(特開昭49? 一101388号) [ ?
を静注後の降圧値(MHg)を示す。− −ーーーー
ー − −]? 供試化合物 −ー −ーー − 1′ 0H 2JHCH2NHCH2−0 コ0 ・HC2− H 明化合物は従来化合物に比べ ある・ 用を有することが、明らかで Tg/Ki−ーー ? [ ” ? 従来化合物 012(特開昭49? 一101388号) [ ?
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R_1は水素原子又はハロゲン原子、R_2はア
セチル基、並びにR_3及びR_4はいずれか一方が水
素原子を、他方が低級アルキル基、アルキル部分の炭素
数が1〜6であるフェニルアルキル基、フェニル環上に
低級アルコキシ基を有しアルキル部分の炭素数が1〜6
であるフェニルアルキル基又はフェニル環上に低級アル
コキシ基を有しアルキル部分の炭素数が1〜6であるフ
ェノキシアルキル基を示す。 〕で表わされる3・4−ジヒドロカルボスチリル誘導体
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP51104091A JPS6053016B2 (ja) | 1976-08-30 | 1976-08-30 | 新規な3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP51104091A JPS6053016B2 (ja) | 1976-08-30 | 1976-08-30 | 新規な3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5328180A JPS5328180A (en) | 1978-03-16 |
JPS6053016B2 true JPS6053016B2 (ja) | 1985-11-22 |
Family
ID=14371442
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51104091A Expired JPS6053016B2 (ja) | 1976-08-30 | 1976-08-30 | 新規な3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6053016B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61293241A (ja) * | 1985-06-20 | 1986-12-24 | Eiwa Kasei Kogyo Kk | 加硫粉末ゴムを用いた導電性エラストマ−組成物 |
JPS63290821A (ja) * | 1987-05-25 | 1988-11-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗不整脈剤 |
DK0660715T3 (da) * | 1992-09-18 | 1998-01-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater som antiarytmiske midler |
JPH07252153A (ja) * | 1995-01-25 | 1995-10-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗不整脈剤 |
-
1976
- 1976-08-30 JP JP51104091A patent/JPS6053016B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5328180A (en) | 1978-03-16 |
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