JPS6051174A - 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規アリールピペリジン誘導体、特に１．２．
４−）り置換−４−アリールピペリジン誘導体の製法に
関する。
４−）り置換−４−アリールピペリジン誘導体の製法に
関する。
本発明方法によって得られる化合物は、医薬または他の
ピペリジン誘導体の合成中間体として有用である。ここ
で提供される化合物は、特に麻薬拮抗性鎮痛剤（ｎａｒ
ｃｏｔｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ
）および麻薬拮抗剤（ｎａｒｃｏｔｉｃ ；ｎｔａｇｏ
ｎｉｓｔｓ）として有用である。
ピペリジン誘導体の合成中間体として有用である。ここ
で提供される化合物は、特に麻薬拮抗性鎮痛剤（ｎａｒ
ｃｏｔｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ
）および麻薬拮抗剤（ｎａｒｃｏｔｉｃ ；ｎｔａｇｏ
ｎｉｓｔｓ）として有用である。
痛みを除く薬剤とその製法を１指して広範な研究が行な
われてきた。最近、麻薬に拮抗ネる作用を発揮する化合
物について、主として二つの理由から興味が持たれつつ
ある。その第１の理由は、鎮痛作用を示すと同時に濫用
の可能性を著しく減少させた麻薬拮抗化合物が望まれて
いるためであり、その第２の理由は、麻薬中毒の治療に
有用な化合物が望まれているためである。Ｎ−アリルノ
ルコディンは、多分最初に合成され、検討された麻薬拮
抗剤である。本品は、１９１４年にジエイ・ボール（Ｊ
、Ｐｏｈｌ）によって合成された。さらにいくつかの類
似化合物が、作用持続性の経口拮抗剤を得る目的で合成
された。これら化合物のすへてについて一般的に言える
特徴は、作用持続が比較的短時間であること、経***性
が低いことおよびアフニスト効果が相互に異なっている
ことである。
われてきた。最近、麻薬に拮抗ネる作用を発揮する化合
物について、主として二つの理由から興味が持たれつつ
ある。その第１の理由は、鎮痛作用を示すと同時に濫用
の可能性を著しく減少させた麻薬拮抗化合物が望まれて
いるためであり、その第２の理由は、麻薬中毒の治療に
有用な化合物が望まれているためである。Ｎ−アリルノ
ルコディンは、多分最初に合成され、検討された麻薬拮
抗剤である。本品は、１９１４年にジエイ・ボール（Ｊ
、Ｐｏｈｌ）によって合成された。さらにいくつかの類
似化合物が、作用持続性の経口拮抗剤を得る目的で合成
された。これら化合物のすへてについて一般的に言える
特徴は、作用持続が比較的短時間であること、経***性
が低いことおよびアフニスト効果が相互に異なっている
ことである。
一方、ピペリジン系のいつくかの化合物が興味ある鎮痛
活性を示し、そのあるものが程度の異なる拮抗活性を示
すこ吉が発見された（例えば、Ｎｕｒｉｍｏｔｏ、 ）
Ｉａｙａｓｈｉ、 Ｊａｐａｎ Ｊ、Ｐｈａｒｍｃｏｌ
、 ２３．７４３（１９７３））。合衆国特許第３．０
４３．８４５号と同第２．８９２．８４２号を見ると、
多くの１．２．３−トリアルキル−３−アリ−ルビペリ
ジン類が鎮痛薬として製造され、評価されている。ラン
ベイン等（Ｌａｎｇｂｅｉｎ 、 ａｔａｌ、 、Ｎａ
ｒｃｏｔｉｃ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ 、 Ａｄｖａ
ｎｃｅｓ ｉｎ Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 Ｖｏｌ、 ８． Ｒ
ａｖｅｎＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７４．ｐ
ｐ、１５７−１６５）は、１群の１．４−ジ置換−４−
７す＝ルビベリジン類が極めて興味ある拮抗活性を示す
ことを記載している。また、マツケルベイン（ＭｃＥｌ
ｖａｉｎ ）は、数種の１−メチル−４−アルキル−４
−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン類を合成し、
鎮痛剤として評価している（米国特許第２．８９２．８
４２号）。
活性を示し、そのあるものが程度の異なる拮抗活性を示
すこ吉が発見された（例えば、Ｎｕｒｉｍｏｔｏ、 ）
Ｉａｙａｓｈｉ、 Ｊａｐａｎ Ｊ、Ｐｈａｒｍｃｏｌ
、 ２３．７４３（１９７３））。合衆国特許第３．０
４３．８４５号と同第２．８９２．８４２号を見ると、
多くの１．２．３−トリアルキル−３−アリ−ルビペリ
ジン類が鎮痛薬として製造され、評価されている。ラン
ベイン等（Ｌａｎｇｂｅｉｎ 、 ａｔａｌ、 、Ｎａ
ｒｃｏｔｉｃ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ 、 Ａｄｖａ
ｎｃｅｓ ｉｎ Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 Ｖｏｌ、 ８． Ｒ
ａｖｅｎＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７４．ｐ
ｐ、１５７−１６５）は、１群の１．４−ジ置換−４−
７す＝ルビベリジン類が極めて興味ある拮抗活性を示す
ことを記載している。また、マツケルベイン（ＭｃＥｌ
ｖａｉｎ ）は、数種の１−メチル−４−アルキル−４
−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン類を合成し、
鎮痛剤として評価している（米国特許第２．８９２．８
４２号）。
しかし、１，３．４−トリ置換−４−アリールピペリジ
ンの合成については、その合成が困難であるためか、殆
ど研究されていない。マツケルへイン等は、１，４−ジ
アルキル−４−アリールピペリジンを合成した際の副産
物とじτ１，３．４＝トリメチルー４−（２−メトキシ
フェニル）ピペリジンの合成について報告しているが（
Ｊ、ＡｍＣｈｅｍ、Ｓｏｃ、、８０．３９１８（１９５
８））、フェニル基上のオルトまたはバラメトキシはこ
の化合物全体としての鎮痛活性を失わせたとしている。
ンの合成については、その合成が困難であるためか、殆
ど研究されていない。マツケルへイン等は、１，４−ジ
アルキル−４−アリールピペリジンを合成した際の副産
物とじτ１，３．４＝トリメチルー４−（２−メトキシ
フェニル）ピペリジンの合成について報告しているが（
Ｊ、ＡｍＣｈｅｍ、Ｓｏｃ、、８０．３９１８（１９５
８））、フェニル基上のオルトまたはバラメトキシはこ
の化合物全体としての鎮痛活性を失わせたとしている。
また、ヤンセンＵａｎｓｓｅｎ）は、中枢神経抑制剤と
して有用な１−アロイル−３，４−ジアルキル−４−ア
リールピペリジン誘導体を合成している（米国特許第３
、０８０．３７２号）。
して有用な１−アロイル−３，４−ジアルキル−４−ア
リールピペリジン誘導体を合成している（米国特許第３
、０８０．３７２号）。
本発明の目的は、１，３および４位にアルキル基または
アルケニル基を有し、かつベンゼン環上にヒドロキシ基
を有する４−アリールピペリジン類を製造する方法を提
供することである。さらに、今ひとつの目的は、有用な
鎮痛作用を発揮し、かつまたある場合には強い麻薬拮抗
剤として有用なピペリジン類を提供することである。さ
らにまた、本発明は新規ピペリジン類の製造上有用な新
規中間体を提供することをも、その目的としている。
アルケニル基を有し、かつベンゼン環上にヒドロキシ基
を有する４−アリールピペリジン類を製造する方法を提
供することである。さらに、今ひとつの目的は、有用な
鎮痛作用を発揮し、かつまたある場合には強い麻薬拮抗
剤として有用なピペリジン類を提供することである。さ
らにまた、本発明は新規ピペリジン類の製造上有用な新
規中間体を提供することをも、その目的としている。
−Ｌ述の目的を達成するために提供する本発明の目的化
合物は式■で表わされる。
合物は式■で表わされる。
１■
１
（式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜８のアジレ炭素数次素
数３〜８のアルケニル、炭素数４〜８の（シクロアルキ
ル）アルキル、フェニルエステル、ベンゾイルエチルま
たは３−フェニル−３−ヒドロキシプロピ＆、Ｒ２は水
素または炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は炭素数１〜４
のアルキルを表わす。） 本発明の目的化合物にはまた、上記ピペリジン誘導体の
製薬的に許容される酸付加塩および四級アンモニウム塩
が含まれる。
数３〜８のアルケニル、炭素数４〜８の（シクロアルキ
ル）アルキル、フェニルエステル、ベンゾイルエチルま
たは３−フェニル−３−ヒドロキシプロピ＆、Ｒ２は水
素または炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は炭素数１〜４
のアルキルを表わす。） 本発明の目的化合物にはまた、上記ピペリジン誘導体の
製薬的に許容される酸付加塩および四級アンモニウム塩
が含まれる。
上記定義において炭素数１〜８のアルキルとは炭素数８
以下の直鎖または有枝のアルキルを意味し、具体例とし
てはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ペン
チル、３−メチルヘプチル、オクチルなどがある。炭素
数３〜８のアルケニルとは弐ＣＨ２Ａ（ただし、Ａは炭
素数２〜７のアルケニル）を意味し、具体的にはアリノ
呟 ３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２，３
−ジメチル−２−ブテニル、５−オクテニルなどがある
。炭素４〜８の（シクロアルキル）アルキルの典型的な
例としてはシクロプロピルメチル、１−シクロプロピル
エチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチ
ル、２−シクロブチルプロピル、（２−メチルシクロブ
チル）メチル、２−シクロへキシルエチルなどがある。
以下の直鎖または有枝のアルキルを意味し、具体例とし
てはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ペン
チル、３−メチルヘプチル、オクチルなどがある。炭素
数３〜８のアルケニルとは弐ＣＨ２Ａ（ただし、Ａは炭
素数２〜７のアルケニル）を意味し、具体的にはアリノ
呟 ３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２，３
−ジメチル−２−ブテニル、５−オクテニルなどがある
。炭素４〜８の（シクロアルキル）アルキルの典型的な
例としてはシクロプロピルメチル、１−シクロプロピル
エチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチ
ル、２−シクロブチルプロピル、（２−メチルシクロブ
チル）メチル、２−シクロへキシルエチルなどがある。
前記式■において、Ｒ２水素または次素数１〜４のアル
キルである。また、Ｒ３は次素数１〜４のアルキルであ
る。次素数１〜４のアルキルとし℃は、メチル、エチル
、イソブチルおよびｎ−ブチルが例示される。
キルである。また、Ｒ３は次素数１〜４のアルキルであ
る。次素数１〜４のアルキルとし℃は、メチル、エチル
、イソブチルおよびｎ−ブチルが例示される。
本発明方法によれば、式Ｉで表わされる目的化合物は、
下記式■で表わされる化合物から製造諮れる。
下記式■で表わされる化合物から製造諮れる。
１璽
１
（式中、Ｒは次素数１〜３のアルキ、ルを表わし、Ｒ１
、Ｒ２およびＲ３は前記を同意義を有する。） ここに言う次素数１〜３のアルキルとしては、メチル、
エチル、イソプロピルおよびプロピルがあげられる。
、Ｒ２およびＲ３は前記を同意義を有する。） ここに言う次素数１〜３のアルキルとしては、メチル、
エチル、イソプロピルおよびプロピルがあげられる。
本発明方法は、一般にフェニルアルキルエーテルの開裂
に用いられる常法によって実施きれる。
に用いられる常法によって実施きれる。
例えば、式■で表わされる化合物を、臭化水素酸−酢酸
、三臭化ホウ素などで処理すると式■で表わされるフェ
ノール型生成物が得られる。このようなエーテル開裂法
は当業者にはよく知られており、例えば米国特許第３．
３２４．１３９号が参照され得る。
、三臭化ホウ素などで処理すると式■で表わされるフェ
ノール型生成物が得られる。このようなエーテル開裂法
は当業者にはよく知られており、例えば米国特許第３．
３２４．１３９号が参照され得る。
前記式から明らかなように、本発明のピペリジン化合物
には、３位と４位の置換基による立体異性体が生しる。
には、３位と４位の置換基による立体異性体が生しる。
特に、例えば３位のアルキルは、４位のアルキルに対し
てシスまたはトランスの位置をとることができる。一般
に、前記の式においてＲ２ＣＨ２とＲ３が相互にシス型
となっているシスピペリジン化合物は麻薬拮抗性鎮痛活
性（ｎａｒｃｏｔｉｃａｇｏｎｉｓｔ ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ）を示す。トランス異性体は麻薬拮抗性鎮痛活性を示
すとともに、別の麻薬拮抗作用（ｎａｒｃｏｔｉｃ ａ
ｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示す。
てシスまたはトランスの位置をとることができる。一般
に、前記の式においてＲ２ＣＨ２とＲ３が相互にシス型
となっているシスピペリジン化合物は麻薬拮抗性鎮痛活
性（ｎａｒｃｏｔｉｃａｇｏｎｉｓｔ ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ）を示す。トランス異性体は麻薬拮抗性鎮痛活性を示
すとともに、別の麻薬拮抗作用（ｎａｒｃｏｔｉｃ ａ
ｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示す。
本発明のピペリジン化合物は、広範囲の無機および有機
の酸と、製薬的に許容され得る酸付加塩を形成する。造
塩のため使用される酸は特別のものである必要はないが
、得られる塩は動物体に対して実質上無毒でなければな
らない。一般に使用きれる代表的な酸は、硫酸、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、
クエン酸、酢酸、マレイン酸、リンコ酸、コハク酸、酒
石酸、ケイ皮酸、安息香酸、アスコルビン酸などである
。また、ピペリジン化合物は、広範囲の硫酸、ハロゲン
化水素酸および芳香族スルホン酸の有機エステルと四級
アンモニウム塩を形成する。
の酸と、製薬的に許容され得る酸付加塩を形成する。造
塩のため使用される酸は特別のものである必要はないが
、得られる塩は動物体に対して実質上無毒でなければな
らない。一般に使用きれる代表的な酸は、硫酸、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、
クエン酸、酢酸、マレイン酸、リンコ酸、コハク酸、酒
石酸、ケイ皮酸、安息香酸、アスコルビン酸などである
。また、ピペリジン化合物は、広範囲の硫酸、ハロゲン
化水素酸および芳香族スルホン酸の有機エステルと四級
アンモニウム塩を形成する。
この種のエステルには、塩化メチル、臭化エチル、ヨウ
化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化アリル、塩化イソブチ
ル、臭化ベンジル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ヘン
ゼンスルホン酸メチル、トルエンスルホン酸エチル、ヨ
ウ化クロチルなどが含まれる。
化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化アリル、塩化イソブチ
ル、臭化ベンジル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ヘン
ゼンスルホン酸メチル、トルエンスルホン酸エチル、ヨ
ウ化クロチルなどが含まれる。
ピペリジン化合物の塩は、アミン塩の製造に使用される
普通の方法によって製造きれる。特に、ピペリジン化合
物の酸付加塩は、ｐＫａ値が約４より小さい適当な酸と
ピペリジン化合物を、一般に非反応性有機溶媒中で反応
させることによって製造される。適当な酸には、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸なとの鉱酸が
含まれる。有機酸もまた使用でき、例えば酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、クロロ酢酸などが用いられる。この
反応に通常使用諮れる溶媒としては、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどがあ
る。四級塩は、一般に同様の方法でピペリジン化合物を
硫酸アルキルまたはハロゲン化アルキル（例えば硫酸メ
チル、ヨウ化メチル、臭化エチル、ヨウ化プロピルなど
）と反応させることにより製造される。
普通の方法によって製造きれる。特に、ピペリジン化合
物の酸付加塩は、ｐＫａ値が約４より小さい適当な酸と
ピペリジン化合物を、一般に非反応性有機溶媒中で反応
させることによって製造される。適当な酸には、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸なとの鉱酸が
含まれる。有機酸もまた使用でき、例えば酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、クロロ酢酸などが用いられる。この
反応に通常使用諮れる溶媒としては、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどがあ
る。四級塩は、一般に同様の方法でピペリジン化合物を
硫酸アルキルまたはハロゲン化アルキル（例えば硫酸メ
チル、ヨウ化メチル、臭化エチル、ヨウ化プロピルなど
）と反応させることにより製造される。
本明細書で新規ピペリジン類について述べるときは、同
時にその塩も含まれているものと理解されるべきである
。例えば１，３．４−トリアルキル−４−アリールピペ
リジンが記載されているときは、そのシス体、トランス
体、シス−トランスの混合物およびそれらの塩が包含さ
れる。
時にその塩も含まれているものと理解されるべきである
。例えば１，３．４−トリアルキル−４−アリールピペ
リジンが記載されているときは、そのシス体、トランス
体、シス−トランスの混合物およびそれらの塩が包含さ
れる。
一般に、本方法で製造される新規ピペリジン類は、人間
に対して使用するのに価値ある化合物である。近年、麻
薬中毒の治療のために強力な麻薬拮抗剤が強くめられて
いる。本発明のトランス−１，３，４−トリ置換−４−
アリールピペリジン類は、強い麻薬拮抗剤であり、かつ
鎮痛作用をも有している。また、シス−１，３，４−ト
リ置換−４−アリールピペリジン類は麻薬拮抗性鎮痛剤
（ｎａｒｃｏｔｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ）として特に有
用であり、殆んど耽溺性を示さない。これらの化合物は
、経口的もしくは非経口的に投与きれ得る。経口投与の
ためには、これらは錠剤または例えば水のような適当な
担体に溶解または懸濁した液剤の形に製剤される。一般
に、投与量は体重もしくは個々の必要性に応して決定さ
れる。有効性分を例えば錠剤の形にする場合において、
より低い用量もしくは分割した用量で使用きれるべきと
きは、錠剤には刻み目が入れられてもよい。皮下注射投
与は、活性物質を、例えば水中にアセトン分散懸濁液と
して実施することができる。
に対して使用するのに価値ある化合物である。近年、麻
薬中毒の治療のために強力な麻薬拮抗剤が強くめられて
いる。本発明のトランス−１，３，４−トリ置換−４−
アリールピペリジン類は、強い麻薬拮抗剤であり、かつ
鎮痛作用をも有している。また、シス−１，３，４−ト
リ置換−４−アリールピペリジン類は麻薬拮抗性鎮痛剤
（ｎａｒｃｏｔｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ）として特に有
用であり、殆んど耽溺性を示さない。これらの化合物は
、経口的もしくは非経口的に投与きれ得る。経口投与の
ためには、これらは錠剤または例えば水のような適当な
担体に溶解または懸濁した液剤の形に製剤される。一般
に、投与量は体重もしくは個々の必要性に応して決定さ
れる。有効性分を例えば錠剤の形にする場合において、
より低い用量もしくは分割した用量で使用きれるべきと
きは、錠剤には刻み目が入れられてもよい。皮下注射投
与は、活性物質を、例えば水中にアセトン分散懸濁液と
して実施することができる。
なお、本発明方法原料物質（Ｉ［）は、例えば、２．３
−ジ置換−３−アリールピロリン（Ａ＞から次に示すよ
うな経路で製造きれ得る。
−ジ置換−３−アリールピロリン（Ａ＞から次に示すよ
うな経路で製造きれ得る。
（以下余白）
すなわち、ピロリン（Ａ＞の１位をメチル化しエビロリ
ニウム（Ｂ）（Ｙはアニオン）とし、これにジアゾメタ
ンを作用させて二環系化合物（Ｃ）とする。この化合物
（Ｃ）を１００℃なｌ、’Ｌ、２５０°Ｃで熱分解する
とテトラヒドロピリジン（Ｄ）力（（得られる。これを
常法に従って水素化するとビペ１ノジン化合物（Ｅ）が
生成する。氷晶は、Ｒ１力曵メチルである本発明原料物
質（ＩＩ）である。これを常法に従って脱メチル化して
Ｎ非置換体（Ｆ）とし、必要に応じてアルキル化すれば
、Ｎｔ換体（Ｇ）力（得られる。（Ｒ′１は、Ｒ１と同
一である。但し、水素またはメチルである場合を除く。
ニウム（Ｂ）（Ｙはアニオン）とし、これにジアゾメタ
ンを作用させて二環系化合物（Ｃ）とする。この化合物
（Ｃ）を１００℃なｌ、’Ｌ、２５０°Ｃで熱分解する
とテトラヒドロピリジン（Ｄ）力（（得られる。これを
常法に従って水素化するとビペ１ノジン化合物（Ｅ）が
生成する。氷晶は、Ｒ１力曵メチルである本発明原料物
質（ＩＩ）である。これを常法に従って脱メチル化して
Ｎ非置換体（Ｆ）とし、必要に応じてアルキル化すれば
、Ｎｔ換体（Ｇ）力（得られる。（Ｒ′１は、Ｒ１と同
一である。但し、水素またはメチルである場合を除く。
）
化合物（Ｆ）および（Ｇ）も本発明方法の原料物質であ
る。
る。
下記の実施例は、本発明をより完全に説明するために示
されたものである。実施例はもつ４ｆらイ列示のためで
あって、発明の範囲を制限しようとするものではない。
されたものである。実施例はもつ４ｆらイ列示のためで
あって、発明の範囲を制限しようとするものではない。
実施例には、同定資料として、沸点もしくは融点と元素
分析値が示されてｌ／）る。
分析値が示されてｌ／）る。
実施例１
トランス−１−（２−フェニルエチル）−３゜４−ジメ
チル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン ４８％臭化水素酸１００ｃｃと酢酸１００ｃｃの混液に
トランス−１−（２−フェニルエチル）−３，４−ジメ
チル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン９．２
ｇを溶かして４時間カ♂熱還流した。反応混液を約２５
℃に冷し、水２００ｏｃを加え、水酸化アンモニウムで
塩基性とした。塩基性混液を酢酸エチルで抽出し、有機
抽出液を合し、水洗後乾燥した。溶媒を留去して得られ
る油状の生成物をジエチルエーテルに溶かし、塩化水素
ガスを加え、析出する白色結晶を濾取し、乾燥してトラ
ンス−１−（２−フェニルエチル）−３，４−ジメチル
−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩を
得た。Ｍｐ１６．６−１７０℃ 分析値 Ｃｔ＋Ｈ−ｍＮｏ Ｃｅ 計算値 Ｃ，７２，９２；Ｈ，８，１６；Ｎ、４．０５
実験値 Ｃ，７３，０７ｉＨ，８，２５ｉＮ、 ４．０
２実施例２−１８ 下記の化合物を、実施例１と同様にして、対応する４−
（３−メトキシフェニル）体から製造することができる
。
チル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン ４８％臭化水素酸１００ｃｃと酢酸１００ｃｃの混液に
トランス−１−（２−フェニルエチル）−３，４−ジメ
チル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン９．２
ｇを溶かして４時間カ♂熱還流した。反応混液を約２５
℃に冷し、水２００ｏｃを加え、水酸化アンモニウムで
塩基性とした。塩基性混液を酢酸エチルで抽出し、有機
抽出液を合し、水洗後乾燥した。溶媒を留去して得られ
る油状の生成物をジエチルエーテルに溶かし、塩化水素
ガスを加え、析出する白色結晶を濾取し、乾燥してトラ
ンス−１−（２−フェニルエチル）−３，４−ジメチル
−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩を
得た。Ｍｐ１６．６−１７０℃ 分析値 Ｃｔ＋Ｈ−ｍＮｏ Ｃｅ 計算値 Ｃ，７２，９２；Ｈ，８，１６；Ｎ、４．０５
実験値 Ｃ，７３，０７ｉＨ，８，２５ｉＮ、 ４．０
２実施例２−１８ 下記の化合物を、実施例１と同様にして、対応する４−
（３−メトキシフェニル）体から製造することができる
。
シス−１，３−ジメチル−４−エチル−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）ピペリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２２８
−２３２°Ｃ 分析値 Ｃ＋ ｓ Ｈ！ ａ Ｎ ＯＢ ｒ計算値 Ｃ
，５７，３３；Ｈ，７，７０；Ｎ、４．４６実験値 Ｃ
，５７，５４；Ｈ１７，５３ｉＮ、 ４．２４トランス
−１−シクロプロピルメチル−３，４−ジメチル−４−
（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩 Ｍｐ１
７９−１８１℃分析値 Ｃ、、Ｈ，、Ｎ ＯＣｊ！ 計算値 Ｃ，６９，０２；Ｈ，８，８６；Ｎ、 ４．７
３実験値 Ｃ，６８，８０；Ｈ，９，０７；Ｎ、４．９
９トランス−１，３，４−トリメチル−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩 Ｍｐ１８５−１８
７℃ 分析値 ＣＩＩＨ０Ｎｏｃ１２ 計算値 Ｃ，６５，７４；Ｈ，８，６７；Ｎ、５．４８
実験値 Ｃ，６５，７３；Ｈ，８，６９；Ｎ、５．３５
トランス−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）ピペリジン Ｍｐ１５９−１６４℃ 分析値 ＣＩｓ Ｈ＋ ＊ Ｎ Ｏ 計算値 Ｃ，７６，０６ｉＨ，９，３３ｉＮ、６．８２
実験値 Ｃ，７５，８７ｉＨ，９，２３；Ｎ、 ６．８
６トランスー１，３−ジメチル−４−ｎ−プロピル−４
−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン臭化水素酸塩
Ｍｐ２６１−２６２℃ 分析値 Ｃ＋５ＨｔｓＮＯＢｒ 計算値 Ｃ，５８，５４；Ｈ，７，９８；Ｎ、４．２７
実験値 Ｃ，５８，２８ｉＨ，７，７１ｉＮ、４．０４
トランス−１−（２−フェニルエチル）−３−メチル−
４−ｎ−プロピル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ１２４−１２８℃ 分析値 Ｃ＊ｈＨｓｘＮＯＢｒ 計算値 Ｃ，６６、０２；Ｈ，７，７１；Ｎ、 ３．３
５実験値 Ｃ，６６，２４；Ｈ，７，７０；Ｎ、３．０
６シスー１，３−ジメチル−４−ｎ−プロピル−４−（
３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン臭化水素酸塩 Ｍ
ｐ２２２−２２４℃ 分析値 Ｃ＋ ｓ Ｈ＊ ｓ Ｎ ＯＢ ｒ計算値 Ｃ
，５８，５４；）１．７．９８；Ｎ、４．２０実験値
Ｃ，５８，８３ｉＨ，８，０９；Ｎ、 ４．０２シス−
１−（２−フェニルエチル）−３−メチル−４−ｎ−プ
ロピル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
Ｍｐ１８２−１８４℃分析値 Ｃ＊ ｓ Ｈ−ＩＮ Ｏ 計算値 Ｃ，８１，８５ｉＨ，９，２６；Ｎ、４．１５
実験値 Ｃ，８２，１２；Ｈ，９，３２：Ｎ、 ４．０
４トランス−１−（２−ベンゾイルエチル）−３，４−
ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
マレイン酸塩 Ｍｐ７３−７４°Ｃ分析値 Ｃ！ ＠
Ｈ□Ｎｏ。
ロキシフェニル）ピペリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２２８
−２３２°Ｃ 分析値 Ｃ＋ ｓ Ｈ！ ａ Ｎ ＯＢ ｒ計算値 Ｃ
，５７，３３；Ｈ，７，７０；Ｎ、４．４６実験値 Ｃ
，５７，５４；Ｈ１７，５３ｉＮ、 ４．２４トランス
−１−シクロプロピルメチル−３，４−ジメチル−４−
（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩 Ｍｐ１
７９−１８１℃分析値 Ｃ、、Ｈ，、Ｎ ＯＣｊ！ 計算値 Ｃ，６９，０２；Ｈ，８，８６；Ｎ、 ４．７
３実験値 Ｃ，６８，８０；Ｈ，９，０７；Ｎ、４．９
９トランス−１，３，４−トリメチル−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩 Ｍｐ１８５−１８
７℃ 分析値 ＣＩＩＨ０Ｎｏｃ１２ 計算値 Ｃ，６５，７４；Ｈ，８，６７；Ｎ、５．４８
実験値 Ｃ，６５，７３；Ｈ，８，６９；Ｎ、５．３５
トランス−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）ピペリジン Ｍｐ１５９−１６４℃ 分析値 ＣＩｓ Ｈ＋ ＊ Ｎ Ｏ 計算値 Ｃ，７６，０６ｉＨ，９，３３ｉＮ、６．８２
実験値 Ｃ，７５，８７ｉＨ，９，２３；Ｎ、 ６．８
６トランスー１，３−ジメチル−４−ｎ−プロピル−４
−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン臭化水素酸塩
Ｍｐ２６１−２６２℃ 分析値 Ｃ＋５ＨｔｓＮＯＢｒ 計算値 Ｃ，５８，５４；Ｈ，７，９８；Ｎ、４．２７
実験値 Ｃ，５８，２８ｉＨ，７，７１ｉＮ、４．０４
トランス−１−（２−フェニルエチル）−３−メチル−
４−ｎ−プロピル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ１２４−１２８℃ 分析値 Ｃ＊ｈＨｓｘＮＯＢｒ 計算値 Ｃ，６６、０２；Ｈ，７，７１；Ｎ、 ３．３
５実験値 Ｃ，６６，２４；Ｈ，７，７０；Ｎ、３．０
６シスー１，３−ジメチル−４−ｎ−プロピル−４−（
３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン臭化水素酸塩 Ｍ
ｐ２２２−２２４℃ 分析値 Ｃ＋ ｓ Ｈ＊ ｓ Ｎ ＯＢ ｒ計算値 Ｃ
，５８，５４；）１．７．９８；Ｎ、４．２０実験値
Ｃ，５８，８３ｉＨ，８，０９；Ｎ、 ４．０２シス−
１−（２−フェニルエチル）−３−メチル−４−ｎ−プ
ロピル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
Ｍｐ１８２−１８４℃分析値 Ｃ＊ ｓ Ｈ−ＩＮ Ｏ 計算値 Ｃ，８１，８５ｉＨ，９，２６；Ｎ、４．１５
実験値 Ｃ，８２，１２；Ｈ，９，３２：Ｎ、 ４．０
４トランス−１−（２−ベンゾイルエチル）−３，４−
ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
マレイン酸塩 Ｍｐ７３−７４°Ｃ分析値 Ｃ！ ＠
Ｈ□Ｎｏ。
計算値 Ｃ，６８，８６；Ｈ，６，８９；Ｎ、３．０９
実験値 Ｃ，６８，６４ｉＨ，７，０８；Ｎ、 ２．８
５トランス−１−アリル−３，４−ジメチル−４−（３
−ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩Ｍｐ２００．
５−２０３℃ 分析値 ＣＩｇＨｌ、Ｎｏ（１ 計算値 Ｃ，６８，１９；Ｈ，８，５８；Ｎ、４．９７
実験値 Ｃ９６７，９４；Ｈ，８，７０τＮ、 ５．０
５トランス−１−（２−ベンゾイルエチル）−３，４−
ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
臭化水素酸塩 Ｍｐ ２００−２０３°Ｃ分析値 Ｃ！
＊ＨｔａＮＯＢ ｒ 計算値 Ｃ，６５，６７；Ｈ，７，０１；Ｎ、 ３．４
８実験値 Ｃ，６５，６０；Ｈ，７，０３；Ｎ、３．４
６トランスー１−［（３−ヒドロキシ−３−フェニル）
プロピル］−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン塩酸塩 Ｍｐ’＋６−８９℃ 分析値 ＣＩＩＨ３゜ＮＯ，ＣＩ２ 計算値 Ｃ，７０，２９；Ｈ，８，０４；Ｎ、 ３．７
３実験値 Ｃ，７０，１２；Ｈ，８，０２；Ｎ、 ３．
５７シスー１−（２−ベンゾイルエチル）−３、４−ジ
メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩
酸塩 Ｍｐ１４７−１４９．５℃分析値 Ｃ−ｒＨ□Ｎ
０ＣＰ 計算値 Ｃ，７０，６７；Ｈ，７，５５；Ｎ、３．７５
実験値 Ｃ，７０，８６；Ｈ，７，８４；Ｎ、３．５４
シス−１−シクロプロピルメチル−３，４−ジメチル−
４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩 Ｍ
ｐ２０７−２１０°Ｃ 分析値 Ｃ，、Ｈ，、ＮＯＣρ 計算値 Ｃ，６９，０２；Ｈ，８，８６ｉＮ、 ４．７
３実験値 Ｃ，６８，８９：Ｈ，８，７２；Ｎ、 ４．
７５シス−１−アリル−３，４−ジメチル−４−（３−
ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩Ｍｐ２０９−２
１１℃ 分析値 ＣＩａ Ｈ□ＮＯＣρ 計算値 Ｃ，６８，１９；Ｈ，８，５８；Ｎ、４．９７
実験値 Ｃ，６８，２４；）１，８．３１；Ｎ、４．８
０シス−１，３，４−トリメチル−４−（３−ヒドロキ
シフェニル）ピペリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２００−２
０３℃ 分析値 Ｃ＋ａＨｔ＊ＮＯＢ ｒ 計算値 Ｃ，５６，０１ｉＨ，７，３９ｉＮ、４．６７
実験値 Ｃ，５６，２２；Ｈ，７，２１；Ｎ、 ４．５
９シス−１−（２−フェニルエチル）−３、４−ジメチ
ル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩 Ｍｐ２２８−２３２℃（分解） 分析値 Ｃ□Ｈ＊ ＃ Ｎ ＯＣｐ
実験値 Ｃ，６８，６４ｉＨ，７，０８；Ｎ、 ２．８
５トランス−１−アリル−３，４−ジメチル−４−（３
−ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩Ｍｐ２００．
５−２０３℃ 分析値 ＣＩｇＨｌ、Ｎｏ（１ 計算値 Ｃ，６８，１９；Ｈ，８，５８；Ｎ、４．９７
実験値 Ｃ９６７，９４；Ｈ，８，７０τＮ、 ５．０
５トランス−１−（２−ベンゾイルエチル）−３，４−
ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
臭化水素酸塩 Ｍｐ ２００−２０３°Ｃ分析値 Ｃ！
＊ＨｔａＮＯＢ ｒ 計算値 Ｃ，６５，６７；Ｈ，７，０１；Ｎ、 ３．４
８実験値 Ｃ，６５，６０；Ｈ，７，０３；Ｎ、３．４
６トランスー１−［（３−ヒドロキシ−３−フェニル）
プロピル］−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン塩酸塩 Ｍｐ’＋６−８９℃ 分析値 ＣＩＩＨ３゜ＮＯ，ＣＩ２ 計算値 Ｃ，７０，２９；Ｈ，８，０４；Ｎ、 ３．７
３実験値 Ｃ，７０，１２；Ｈ，８，０２；Ｎ、 ３．
５７シスー１−（２−ベンゾイルエチル）−３、４−ジ
メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩
酸塩 Ｍｐ１４７−１４９．５℃分析値 Ｃ−ｒＨ□Ｎ
０ＣＰ 計算値 Ｃ，７０，６７；Ｈ，７，５５；Ｎ、３．７５
実験値 Ｃ，７０，８６；Ｈ，７，８４；Ｎ、３．５４
シス−１−シクロプロピルメチル−３，４−ジメチル−
４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩 Ｍ
ｐ２０７−２１０°Ｃ 分析値 Ｃ，、Ｈ，、ＮＯＣρ 計算値 Ｃ，６９，０２；Ｈ，８，８６ｉＮ、 ４．７
３実験値 Ｃ，６８，８９：Ｈ，８，７２；Ｎ、 ４．
７５シス−１−アリル−３，４−ジメチル−４−（３−
ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩Ｍｐ２０９−２
１１℃ 分析値 ＣＩａ Ｈ□ＮＯＣρ 計算値 Ｃ，６８，１９；Ｈ，８，５８；Ｎ、４．９７
実験値 Ｃ，６８，２４；）１，８．３１；Ｎ、４．８
０シス−１，３，４−トリメチル−４−（３−ヒドロキ
シフェニル）ピペリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２００−２
０３℃ 分析値 Ｃ＋ａＨｔ＊ＮＯＢ ｒ 計算値 Ｃ，５６，０１ｉＨ，７，３９ｉＮ、４．６７
実験値 Ｃ，５６，２２；Ｈ，７，２１；Ｎ、 ４．５
９シス−１−（２−フェニルエチル）−３、４−ジメチ
ル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン塩酸塩 Ｍｐ２２８−２３２℃（分解） 分析値 Ｃ□Ｈ＊ ＃ Ｎ ＯＣｐ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式■で表わされる化合物を脱アルキル化して、式■で表
わされる化合物を得ることを特徴上する新規アリールピ
ペリジン誘導体の製造方法。 （式中、Ｒは炭素数１〜３のアルキル、Ｒ１は水素、Ｒ
素数１〜８のアルキル、炭素数３〜Ｂのアルケニル、炭
素数４〜Ｂの（シクロアルキル）アルキル、フェニルエ
チル、ベンゾイルエチルマタは３−フェニル−３−ヒド
ロキシプロピル、Ｒ２は水素または炭素数１〜４のアル
キル、Ｒ３は炭素数１〜４のチルキルを表わす。）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50358174A | 1974-09-06 | 1974-09-06 | |
| US503581 | 1974-09-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6051174A true JPS6051174A (ja) | 1985-03-22 |
| JPS6026782B2 JPS6026782B2 (ja) | 1985-06-25 |
Family
ID=24002675
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50104476A Expired JPS5929588B2 (ja) | 1974-09-06 | 1975-08-28 | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製法 |
| JP58118043A Expired JPS6012350B2 (ja) | 1974-09-06 | 1983-06-28 | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 |
| JP59155134A Expired JPS6026782B2 (ja) | 1974-09-06 | 1984-07-24 | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50104476A Expired JPS5929588B2 (ja) | 1974-09-06 | 1975-08-28 | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製法 |
| JP58118043A Expired JPS6012350B2 (ja) | 1974-09-06 | 1983-06-28 | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4081450A (ja) |
| JP (3) | JPS5929588B2 (ja) |
| AR (1) | AR206937A1 (ja) |
| AT (1) | AT350567B (ja) |
| BE (1) | BE833044A (ja) |
| BG (2) | BG24950A3 (ja) |
| CA (1) | CA1069901A (ja) |
| CH (1) | CH625787A5 (ja) |
| CS (1) | CS188237B2 (ja) |
| DD (1) | DD121636A5 (ja) |
| DE (1) | DE2539452A1 (ja) |
| DK (1) | DK153397C (ja) |
| ES (1) | ES440771A1 (ja) |
| FR (2) | FR2283679A1 (ja) |
| GB (1) | GB1525584A (ja) |
| HU (1) | HU173057B (ja) |
| IE (1) | IE41610B1 (ja) |
| IL (1) | IL48003A (ja) |
| NL (1) | NL7510535A (ja) |
| NZ (1) | NZ178501A (ja) |
| PH (2) | PH12618A (ja) |
| PL (3) | PL117501B1 (ja) |
| RO (1) | RO68142A (ja) |
| SE (1) | SE425489B (ja) |
| SU (2) | SU629875A3 (ja) |
| YU (2) | YU221675A (ja) |
| ZA (1) | ZA755614B (ja) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284635A (en) * | 1978-11-29 | 1981-08-18 | Eli Lilly And Company | Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines |
| IL59553A0 (en) * | 1979-03-12 | 1980-06-30 | Lilly Co Eli | Phenylmorphans,intermediates and method for their preparation |
| ZA813127B (en) | 1980-05-13 | 1982-05-26 | May & Baker Ltd | A new phenylpropargylamine derivative |
| CH646696A5 (de) | 1980-11-28 | 1984-12-14 | Sandoz Ag | Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung. |
| FR2518093A2 (fr) * | 1980-12-15 | 1983-06-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'hydroxyphenyl tetrahydropyridine, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| US4931558A (en) * | 1983-09-21 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Processes for preparing intermediates of picenadol |
| US4581456A (en) * | 1983-09-21 | 1986-04-08 | Eli Lilly And Company | Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof |
| US4678638A (en) * | 1985-07-24 | 1987-07-07 | Petrolite Corporation | Highly branched amino hexahydropyridines |
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